Geenimutatsioonid: näited, põhjused, tüübid, mehhanismid. Geenihaigused: põhjused, näited, klassifikatsioon. Geenihaiguste esinemise mehhanism

Teiste elundite väärarenguid ja häireid esineb suhteliselt harva; need on suulaelõhe, nüstagm, strabismus, ptoos, katarakt, tortikollis koos skolioosiga, küfoos, kodade vaheseina defekt.

Riis. 4.34. Habras X-kromosoom Martin-Belli sündroomi korral: vasakul - naise X-kromosoomide komplekt (üks kromosoom on habras); paremal - meeste komplekt (habras X-kromosoom)

lümfotsüütide virion puudulikkuse tingimustes foolhape Seetõttu tuleb nõrkuse tuvastamiseks kasutada söödet, milles puudub foolhape, või lisada söötmesse foolhappe antagoniste. Kuid isegi sellistel tingimustel ei tuvastata X-kromosoomi haprust kõigis rakkudes (kuni 60%).

Pikka aega on arvatud, et sündroom pärineb X-seotud retsessiivsel viisil. Siiski esines sugupuudes naistel raskeid haigusi ja meestel kergeid haigusjuhtumeid. Heterosügootsetel naistel täheldati intelligentsuse kerget langust, mida sagedamini hinnati piiripealseks vaimseks alaarenguks. Mõnes neist leiti vähesel protsendil rakkudest habras X-kromosoom. Seega ei mahtunud Martin-Belli sündroomi pärand X-seotud retsessiivse pärimise rangesse raamistikku. Pealegi märgiti tõuraamatutesse ootusärevust. Selle haiguse etioloogia selgitati molekulaargeneetilise analüüsi meetodite abil. Geeni 5-tollises transleerimata piirkonnas tuvastati ebastabiilsete trinukleotiidide korduste (CGG) laienemine FMR1 (habras vaimne alaareng). Tavaliselt varieerub korduste arv selles geenis 6-st 42-ni. Premutatsiooniliste kolmikute korduste laienemise sagedus geenis FMR1 oogeneesi täieliku mutatsioonini sõltub heterosügootsel naisel esineva premutatsiooni alleeli pikkusest (joonis 4.35). 50-200 kordust sisaldavaid kromosoome peetakse premutatsiooniks. Seda seisundit iseloomustavad väikesed ilmingud: arengupeetus, autismi tunnused, ataksia. Järgmises põlvkonnas võib korduste arv suureneda (laienemine) 1000-ni või rohkemgi, mis toob sõltuvalt korduste arvust kaasa selgelt väljendunud kliinilise pildi. Korduste tsütosiini metüülimisel on samuti tohutu mõju. Seda seisundit nimetatakse täielikuks mutatsiooniks. Seega, kui naine on pärinud suure hulga kordusi, on ta haige. On avastatud veel kaks sündroomi, mis on põhjustatud Xq27.3 lookuse dünaamilistest mutatsioonidest, kuid need geenid (FMR1 Ja FMR2) on haiguse põhjuseks palju harvem. Sel juhul on kliiniline pilt sarnane Martin-Belli sündroomiga, kuid mitte identne.

Etioloogia

Geenihaigused on rühm haigusi, mis on kliiniliselt heterogeensed ja mis on põhjustatud geenitasandi mutatsioonidest. Nende üheks rühmaks ühendamise aluseks on etioloogilised geneetilised omadused ja vastavalt ka pärandumise mustrid perekondades ja populatsioonides. Kuna mutatsioonid üksikutes geenides on geenihaiguste etioloogiline tegur, siis nende pärandumise mustrid vastavad Mendeli järglaste segregatsioonireeglitele, s.t. geneetiliste pärilike haiguste formaalne geneetika ei erine "käitumisest" mis tahes Mendeli tunnuste perekondades. Mõnede patoloogiliste geenide “käitumine” võib fenotüübiliste mõjude (letaalsus, steriilsus) tõttu erineda Mendeli-Morgani reeglitest. Siiski on vaja viivitamatult selgitada mõistete "geenimutatsioonid" ja "Mendeli pärilikkus" sisu inimestel.

Esiteks võib paljude erinevate pärilike haiguste ja inimese genoomi kui terviku uuringute põhjal rääkida ühes ja samas geenis erinevat tüüpi mutatsioonidest, mis on pärilike haiguste põhjuseks. Inimestel on seda kirjeldatud geenimutatsioonide tüübid, pärilike haiguste põhjustamine: missense, nonsense, lugemisraami nihe, deletsioonid, insertsioonid (inserdid), splaissimise häired, trinukleotiidi korduste arvu suurenemine (laienemine). Kõik seda tüüpi mutatsioonid võivad põhjustada pärilikud haigused. Isegi sama geenihaiguse põhjuseks võivad olla erinevad mutatsioonid. Näiteks on tsüstilise fibroosi geenis kirjeldatud umbes 200 haigust põhjustavat mutatsiooni (kokku umbes 1000) järgmist tüüpi: deletsioonid, missense, nonsense, frameshift, splaissimise häired. Fenüülketonuuria geeni kohta on teada rohkem kui 30 patoloogilist mutatsiooni (missense, nonsense, deletsioonid, splaissimise häired).

Teiseks teeb kaasaegne geneetika, täielikult aktsepteerides mendelismi, teatud juhtudel korrektuure. See on domineerimise ja retsessiivsuse, heterogeensuse mõistete konventsioon

isalt või emalt päritud alleeli avaldumise võimalus (imprinting), geenide kompleksne koostoime, sugunäärmete mosaiikism jne. Veelgi enam, on kindlaks tehtud, et mutatsioonid sama geeni erinevates osades põhjustavad erinevaid haigusi. Näiteks mutatsioonid erinevates osades RET-onkogeenid põhjustavad 4 kliiniliselt erinevat pärilikku haigust: polüendokriinse adenomatoosi kaks vormi (ZA) ja (ZB), perekondlik medullaarne kilpnäärmekartsinoom, perekondlik Hirschsprungi tõbi.

Pärilikke haigusi põhjustavad mutatsioonid võivad mõjutada struktuurseid, transpordi- ja embrüonaalseid valke ja ensüüme.

Valgusünteesi reguleerimisel on mitu taset: transkriptsioonieelne, transkriptsiooniline, translatsiooniline. Võib eeldada, et kõigil neil tasemetel võivad vastavate ensümaatiliste reaktsioonide tõttu tekkida pärilikud kõrvalekalded. Kui nõustuda sellega, et inimesel on ligikaudu 30 000-40 000 geeni ja iga geen võib muteeruda ja juhtida erineva struktuuriga valgu sünteesi ning paljusid geene iseloomustab ka alternatiivse splaissimise nähtus, siis näib, et see peaks olema mitte vähem pärilike haiguste arv. Veelgi enam, tänapäevaste andmete kohaselt võib igas geenis esineda kuni mitusada variantmutatsiooni (eri tüübid geeni erinevates osades). Tegelikult põhjustavad enam kui 50% valkude muutused geneetilises olemuses (esmasstruktuuris) rakusurma ja mutatsioon ei muutu pärilikuks haiguseks. Selliseid valke nimetatakse monomorfne. Nad tagavad raku põhifunktsioonid, säilitades konservatiivselt selle raku liigilise organisatsiooni stabiilsuse.

Nii või teisiti on geenihaiguste hulk tõesti suur. Neid on juba tuhandeid (2004. aasta andmetel umbes 5000), kui vaadelda haigusi kliinilisest (fenotüübilisest) aspektist, ja geneetilises mõttes on neid mitu korda rohkem.

Kui käsitleda geenihaigusi kui organismi Mendeli omadusi me räägime umbes nn täisvormid, need. gameetiliste (sugurakkudes) mutatsioonide põhjustatud vormid. Need võivad olla uued või pärilikud mutatsioonid eelmistest põlvkondadest. Järelikult on sellistel juhtudel patoloogilised geenid kõigis keharakkudes. Siiski on teoreetiliselt võimalik ette kujutada mosaiikide, mitte ainult täielike vormide ilmnemise võimalust, nagu kromosomaalsed haigused. Mis tahes mutatsioonid, sealhulgas geenimutatsioonid, võivad esineda

sügoodi lõhustumise varases staadiumis ühes rakus ja seejärel individuaalne tahe mosaiik selle geeni jaoks. Mõnes rakus on sellel normaalne alleel, teistes on see mutantne või patoloogiline alleel. Kui see mutatsioon on domineeriv, avaldub see vastavates rakkudes ja toob ilmselgelt kaasa vähem raske haiguse arengu. Kui embrüo arengu varases staadiumis ühes rakus esinev mutatsioon on retsessiivne, siis avaldub selle mõju ainult homosügoodis. Kahe retsessiivse mutatsiooni esinemise tõenäosus ühes somaatilises rakus homoloogsete kromosoomide samas lookuses on äärmiselt madal.

Geenihaiguste mosaiikvormide probleemi nii geneetiliselt kui ka kliiniliselt ei ole piisavalt uuritud. Mosaiikvormide esinemissagedus ei saa olla suur, mistõttu on neid raske tuvastada. Kaasaegsed molekulaargeneetilised meetodid võimaldavad diagnoosida mosaiiksust raku- või koetasandil. Samast koest leitakse rakke, mis kannavad uuritava patoloogilise mutatsiooni jaoks erinevaid genotüüpe. Somaatilised mutatsioonid, mis ilmnevad organismi arengu algfaasis, omavad suuremat mõju kui mutatsioonid hilisemates staadiumides. Viimastel aastatel on somaatilist mosaiiksust tõestatud 30 geenihaiguse puhul, sealhulgas I tüüpi neurofibromatoos, müotooniline düstroofia, Duchenne'i lihasdüstroofia, hemofiilia A ja B, Alporti sündroom, Marfani sündroom, androgeenide tundlikkuse sündroom, tuberoosskleroos jne. Somaatiline mosaiikism on samuti esinenud on avastatud pahaloomulistes kasvajates ( pärasoolevähk ja eesnäärmevähk).

Sugunäärmete mosaiiksust ei tohiks segi ajada geneetiliste haiguste mosaiikvormidega. Sugunäärmete mosaiikism- erijuhtum elundite mosaiikism, mis esineb embrüonaalse arengu hilisemates etappides organogeneesi protsessi käigus. Sugunäärmete mosaiiklikkus kliiniliselt tervel inimesel võib põhjustada mitmeid domineeriva päriliku haiguse täieliku vormiga laste sündi.

Joonisel fig. Joonisel 4.1 on kujutatud ühe prantsuse akondroplaasiaga 3-lapselise pere põlvnemist tervete vanematega 4-st.

Akondroplaasia on autosoomne domineeriv haigus, millel on täielik geenide läbitungimine. Selle haiguse kliiniline ja radioloogiline diagnoos (eriti ülalmainitud perekonnas) on väljaspool kahtlust. Perekondlikud juhtumid on seletatavad isa sugunäärmete mosaiiklikkusega, kuna sündisid haiged lapsed

Riis. 4.1.Ühe põlvkonna jooksul kahest abielust 3 akondroplaasia juhtumiga perekonna sugupuu.

I: 1 - kõrgus 163 cm; 2 - kõrgus 166 cm; 3 - kõrgus 164 cm; ei olnud akondroplaasia kliinilisi ega radioloogilisi tunnuseid.

II: 1 - sündinud mitteseotud abielust (ema 17-aastane, isa 30-aastane). Akondroplaasiat kahtlustati sündides ja hiljem kinnitati; 2 - terve poiss; 3 - akondroplaasiaga patsient. Diagnoos tehtud pärast sündi; 4 - isa teises abielus tuvastati akondroplaasia diagnoos tema lapsel emakas 7. kuul (esmalt ultraheli, seejärel radiograafia abil). Sündides diagnoos kinnitati.

oma kahes abielus. Selliste juhtumite jaoks on võimalik veel üks seletus: haigus tekkis selle geeni ühe alleeli premutatsiooni tagajärjel vanemas, mis realiseerub mutatsioonina meioosi läbimise ajal. Siiski ei ole akondroplaasia geenis veel avastatud ennemutatsioonilisi seisundeid.

Kaasaegsed molekulaargeneetilised uuringud on näidanud, et vanemate mosaiikism (sh sugunäärmete) põhjustab vähemalt 5-15% domineerivate ja X-seotud retsessiivsete haiguste juhtudest. Tervete vanemate sugunäärmete mosaiiklikkus on veenvalt tõestatud osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlose sündroomi (IV tüüp), hemofiilia (VIII ja IX faktoriga) laste sünni puhul (vastavate geenide puhul).

Sama geeni mutatsioonide mitmekesisuse tõttu tekib küsimus haiguse kliinilise pildi etioloogilisest sõltuvusest mutatsioonide olemusest. Vastus sellele küsimusele on mitmetähenduslik ja mitte alati selge. Võime kindlalt öelda, et enamikul juhtudel sellist sõltuvust ei ole, kuigi mõnel juhul on. Selle seletuse võib leida geeniarengu esmastest mehhanismidest

haigused, s.t. mutantsete alleelide esmastes mõjudes. Kliinilisest geneetilisest aspektist lähtudes nimetatakse neid alleele patoloogilisteks, et eristada neid sama geeni teistest mutantsetest seisunditest, mis põhjustavad bioloogilisi indiviididevahelisi variatsioone ilma tunnuse patoloogiliste ilminguteta.

Mutantsete alleelide esmased mõjud võib avalduda 4 variandina: polüpeptiidahela (valgu) sünteesi puudumine; primaarstruktuuris ebanormaalse polüpeptiidahela (valgu) süntees; polüpeptiidahela (valgu) kvantitatiivselt ebapiisav süntees; polüpeptiidvalgu (valgu) kvantitatiivselt liigne süntees.

Olenemata primaarse geeniprodukti muutuste olemusest võib mutatsioonide mõju väljendada erinevat tüüpi düsfunktsioonid.

1. Valgu funktsiooni kadumine kas transkriptsiooni/translatsiooni protsesside pärssimise või struktuuri ja funktsionaalsete omaduste muutuste tagajärjel.

2. Uue funktsiooni ilmumine. Seda tüüpi mutatsioonidega omandab mutantvalk koos oma normaalse funktsiooniga uued tsütotoksilised omadused, mis põhjustab rakusurma.

3. Domineeriv negatiivne efekt ilmneb siis, kui mutantse alleeli esmane produkt inhibeerib normaalsete valkude funktsiooni.

4. Geeniannuse muutused (deletsioonid või dubleerimised) võivad viia molekulaarprodukti ruumilise struktuuri katkemiseni.

Tuginedes mutantse alleeli esmasele toimele, rullub lahti kogu geenihaiguse kompleksne patogenees, mis avaldub mitmesugustes fenotüüpsed mõjud või kliiniline pilt.

Patoloogilise mutatsiooni (fenotüüpse efekti) tagajärjeks võib olla eelkõige letaalsus embrüo arengu varases staadiumis, enne implanteerimist. Sellise letaalsuse tekkemehhanisme pole veel selgitatud, kuid selle olemasolu inimesel on väljaspool kahtlust. See väljendub ebaõnnestunud viljastumise (implantatsiooni) vormis normaalse seksuaaleluga viljakatel naistel. Noortel naistel toimub viljastumine keskmiselt pärast 3-kuulist regulaarset seksuaalelu (ilma rasestumisvastase vahendita). Ligikaudu 50% ebaõnnestunud viljastumistest on põhjustatud sügoodi surmast geneetilistel põhjustel (geeni-, kromosomaalsed ja genoomsed mutatsioonid). Kui embrüo areng patoloogilise geeniga mu-

mutatsioon ei peatunud varajases staadiumis, siis tekivad fenotüübilised efektid, olenevalt kaasatud geenist ja mutatsiooni olemusest, 3 variandi kujul: düsmorfogenees (kaasasündinud väärarengud), metabolismi häired, segamõjud (düsmorfogenees ja ebanormaalne ainevahetus ).

Patoloogiliste mutatsioonide mõju hakkab realiseeruma erinevatel ontogeneesi perioodidel - sünnieelsest kuni vanaduseni. Enamik patoloogilisi mutatsioone avaldub emakas (kuni 25% kõigist pärilikest patoloogiatest) ja puberteedieelses eas (45%). Veel 20% avaldub puberteedieas ja noorukieas ning vaid 10% monogeensetest haigustest areneb välja üle 20 aasta.

Geenihaiguste olemuse mõistmiseks on väga oluline mõista, et haiguse kliiniline pilt võib kujuneda erinevate patogeneetiliste seoste kaasamisel, mis võivad olla põhjustatud erinevate geenide mutatsioonide fenotüübilistest mõjudest. Järelikult kuuluvad ühte rühma haigused, mis on geneetiliselt erinevad (mutatsioonid erinevates lookustes). Selliseid juhtumeid nimetatakse geenikoopiad. Koos sellega, kuigi harva, võib esineda fenokoopiad geenihaigused. Need on juhtumid, kus kahjustavad välistegurid, mis toimivad reeglina emakas, põhjustavad haiguse, mille kliiniline pilt on üldiselt sarnane pärilikuga. Vastupidist seisundit, kui isendi mutantse genotüübiga keskkonnamõjude (ravimid, toitumine jne) tagajärjel haigus ei arene, nimetatakse nn. standardne kopeerimine.

Geno- ja fenokoopia mõisted aitavad kehtestada õige diagnoos, samuti määrata täpsemalt kindlaks patsiendi terviseprognoos või haige lapse saamise tõenäosus. Normide kopeerimise põhimõtete mõistmine annab arstile võimaluse ennetada haiguse arengut lapsel, kes on pärinud patoloogilise geeni.

Klassifikatsioon

Nagu iga haigusrühma puhul, on ka geenihaiguste klassifikatsioon tinglik ja mitmekomponentne. Geenihaiguste klassifikatsioon võib põhineda geneetilistel, kliinilistel või patogeneetilistel põhimõtetel.

Kooskõlas geneetilise klassifikatsiooni põhimõte Geenihaigused võib jagada rühmadesse pärilikkuse tüüpide järgi: autosoomne dominantne, autosoomne retsessiivne, X-seotud dominantne, X-seotud retsessiivne, Y-seotud (holandiline) ja mitokondriaalne. Haiguse määramine ühte või teise rühma aitab arstil orienteeruda perekonna olukorras ning määrata meditsiinilise ja geneetilise abi liigi. Eespool (vt 3. peatükk) käsitleti kõigi nende rühmade pärilikkuse tunnuseid.

Klassifikatsiooni kliiniline põhimõte geenihaigused võtavad arvesse patoloogilises protsessis kõige enam osalevat süsteemi või organit. Seega eristatakse pärilikke haigusi: närvi-, neuromuskulaarsed, naha-, silma-, lihas-skeleti-, endokriinsüsteemi-, vere-, südame-veresoonkonna-, vaimu-, urogenitaalsüsteemi, seedetrakti (GIT), kopsud. Mõne haigusrühma jaoks on kehtestatud isegi eriterminid: neurogeneetika, dermatogeneetika, oftalmogeneetika. Klassifitseerimise kliinilise põhimõtte konventsionaalsus on ilmne. Mõned haigused avalduvad mõnel patsiendil rohkem ühes süsteemis ja teistes teises. Näiteks võib tsüstiline fibroos mõjutada peamiselt seedetrakti või kopse. I tüüpi neurofibromatoosi võib väljendada kas naha muutused(pigmendilaigud, neurofibroomid) või närvitüvede ja aju kasvajad. Vaatamata mõningatele kokkulepetele aitab kliiniline klassifikatsioon vastava profiiliga arstil keskenduda oma praktikas esinevatele pärilikele haigustele.

Patogeneetiline klassifikatsioon Pärilikud haigused jagab need 3 rühma sõltuvalt sellest, kuidas avaldub peamine patogeneetiline seos. Haiguse patogenees võib põhjustada ainevahetushäireid, ebanormaalset morfogeneesi või mõlema kombinatsiooni. Selle kohaselt eristatakse pärilikke ainevahetushaigusi, kaasasündinud väärarenguid (monogeense iseloomuga) ja kombineeritud seisundeid. Pärilikud ainevahetushaigused jagunevad omakorda ainevahetuse tüübi järgi (süsivesikud, aminohapped, vitamiinid, lipiidid, metallid jne).

Patogeneesi üldised mustrid

Mis tahes geenihaiguse patogeneesi algus ja selle võtmepunkt on seotud mutantse alleeli esmase toimega, mistõttu

Geenihaiguste patogeneesi põhilülisid võib kujutada järgmiselt: mutantalleel → patoloogiline algprodukt (kvalitatiivselt või kvantitatiivselt) → järgnevate biokeemiliste protsesside ahel → rakud → elundid → organism. See on kogu nende mitmekesisusega geenihaiguste peamine ja üldine arengumuster.

Mutatsioonid võivad põhjustada haigusi paljude erinevate mehhanismide kaudu. Need võivad mõjutada translatsioonijärgset töötlemist, rakuliste sektsioonide moodustumist, valgu funktsiooni ja esmaste toodete koostoimeid. Enamiku haiguste patogeneesi molekulaarne alus pole veel täielikult mõistetav. On vaja jälgida mutatsiooni tagajärgi molekulaarsel tasandil avalduvatest mõjudest kuni haiguse füsioloogia ja kliinilise pildini.

Enamiku geenide funktsiooni määrab nende valguproduktide kolmemõõtmeline struktuur. Kuigi paljud geenide patoloogilised mutatsioonid paiknevad mittekodeerivates piirkondades, mõjutab enamik iseloomustatud mutatsioone valgu struktuuri ja funktsiooni. Üldiselt räägime haigustest, mis on seotud ühe geeni ja kõrge penetrantsusega. Suured deletsioonid, insertsioonid või inversioonid geeni valku kodeerivates piirkondades kahjustavad peaaegu paratamatult valgu funktsiooni. Pärilikke haigusi põhjustavad patoloogilised mutatsioonid, mis ei põhjusta varem heterosügootse kandja surma reproduktiivne vanus.

Haiguse patogenees molekulaarsel tasemel

Sõltuvalt konkreetse geeni poolt kontrollitavast tootest ja selle katkemise olemusest mutatsiooni ajal areneb haiguse patogenees molekulaarsel tasemel vastavalt.

Kui mutatsiooni tagajärjel toodetakse üleliigset kogust toode, siis on haiguse kui terviku patogenees tingitud suurenenud geeniaktiivsusest. Sellise variandi olemasolu võib oletada, kuid konkreetsete pärilike haiguste vormide puhul pole seda veel avastatud.

Teises mutantse geeni patoloogilise toime variandis sünteesitakse ebanormaalne valk. Sellele järgnevad süsteemi (raku, organi) häired, mille funktsioone tagab normaalne valk. Need rikkumised ilmnevad alguses

molekulaarsel tasemel. Sellise haiguse patogeneesi variandi näide võib olla sirprakuline aneemia. Guaniin-uratsiil-adeniini koodonis oleva uratsiili asendamise tulemusena adeniiniga sünteesitakse globiini molekuli ahel glutamiiniga, mis asendab valiini. Hemoglobiini funktsionaalsete omaduste muutmiseks (vähenenud lahustuvus, suurenenud polümerisatsioon) piisab ühe aminohappe asendamisest. Selline hemoglobiin ei suuda enam täita hapnikku vastuvõtvat funktsiooni ja kristalliseerub hapnikupuuduses ning punased verelibled omandavad sirbikujulise (siit ka haiguse nimetus), kleepuvad kokku, tromboosid kapillaare jne. (joonis 4.2).

Mutantse alleeli patoloogilise toime kolmas variant on esmase toote tootmise puudumine. See valik on ilmselt kõige levinum. Loomulikult on neil juhtudel üks või teine normaalse biokeemilise homöostaasi protsess häiritud. See väljendub toksiliste lähteproduktide kuhjumises (joonis 4.3). Diagramm näitab aminohapete fenüülalaniini ja türosiini pärilike häirete tulemusi. Fenüülketonuuriaga akumuleeruvad fenüülalaniin ja selle patoloogilise metabolismi tooted verre (1), kuna fenüülalaniini hüdroksülaasi puudumise tõttu ei muutu see türosiiniks. Türosiini metabolismi häire põhjustab melaniini (2) või türoksiini (4) patoloogilist moodustumist. Homogentisiinhappe oksüdaasi sünteesi (selle geeni mutatsiooni olemus) ebapiisav sünteesi põhjustab homogentiidhappe akumuleerumist veres

Riis. 4.2. Sirprakulise aneemiaga patsiendi vereproov (paremal) võrreldes normiga (vasakul). Patoloogia: sirbikujulised erütrotsüüdid, poikilotsütoos, anisotsütoos, liimitud erütrotsüüdid. Selgitused tekstis.

Riis. 4.3. Biokeemilised "plokid" aminohapete metabolismi pärilike häirete korral.

1 - fenüülketonuuria; 2 - albinism; 3 - alkaptonuuria; 4 - kaasasündinud türoksiini puudulikkus (düshormonogenees).

vi (3), mis on tingitud kõrge kontsentratsioon ladestub kõhredesse ja südameklappidesse. Lõppkokkuvõttes põhjustab see vanusega artriiti ja südamedefekte. Võimalikud on ka muud (bypass) metaboolsed rajad, sageli ka patoloogilise tulemusega. Primaarse geeniprodukti puudumise tõttu võib mõni oluline kehas pidevalt toimuv protsess viibida. Seega põhjustavad DNA parandavate ensüümide sünteesi määravate geenide mutatsioonid võimatuse taastada DNA struktuuris pidevalt esinevaid häireid, mis põhjustavad pahaloomuliste kasvajate (pigment-kseroderma, ataksia-telangiektaasia) arengut.

Tuntud on ka mutantse alleeli primaarse patoloogilise toime 4. variant – normaalse primaarprodukti (β-talasseemia, akatalasia) vähendatud koguse teke. Selliste haiguste patogenees on väga erinev, kuna koos normaalse metaboolse rajaga toimuvad ka patoloogilised protsessid.

Geenihaiguste patogeneesi üldmustreid molekulaarsel tasandil kirjeldati ülalpool, kasutades häirete näiteid

ainevahetus. Sama patogeneesi põhimõte (mutantne alleel → patoloogiline primaarne produkt) kehtib ka morfogeneetiliste kontrollgeenide kohta, mille mutatsioonid põhjustavad kaasasündinud väärarenguid (polüdaktüülia, Holt-Oram, Crouzoni, Noonani, Lawrence-Mooni, Meckeli, Robertsi, Ellise sündroomid). Van Creveld, Goltz; joonised 4.4 ja 4.5). Kaasasündinud väärarengu esialgne seos on seotud diferentsiaali rikkumisega

Riis. 4.4. Crouzoni sündroom. Ema ja poeg.

Riis. 4.5. Meckeli sündroom (entsefalotseel).

rakkude diferentseerumine. Rakkude diferentseerumine ja seejärel genoomis programmeeritud organogenees viiakse läbi teatud geenide aktiveerimise ja väljalülitamise protsesside muutmise teel rangelt piiratud ajavahemike järel (ontogeneesi suhtes). Kui morfogeneetilise geeni esmane saadus on ebanormaalne, on see vajalik edasiseks korralik areng elundirakkude diferentseerumist ei järgne. Loomulikult on morfogeneetilisi geene palju, need toimivad erinevatel ontogeneesi perioodidel. Sellest tulenevalt põhjustavad nende mutatsioonid spetsiifilisi kaasasündinud väärarenguid.

Geenihaiguste patogeneesi raku tase

Geenihaiguste patogenees ei lõpe molekulaarsel tasemel, isegi primaarsetes seostes. Paljude haiguste puhul on peamiseks lüliks patogeneesis rakk. Kõigis geneetilistes protsessides on rakk diskreetne isereguleeruv üksus ja selles toimuvad kõik geneetilise informatsiooni realiseerimise protsessid (transkriptsioon, translatsioon, valgusüntees). See pole ainult bioloogiline aksioom. Geenihaiguste patogeneesi rakuline tase tähendab, et teatud tüüpi rakkudes mängitakse läbi peamised patoloogilised protsessid, mis on omased konkreetsele nosoloogilisele vormile. Rakk justkui ei vabasta endast patoloogilisi nähtusi, vaid võtab enda peale geeni esmase patogeense toime löögi. Mutantse geeni esmase toime rakenduspunktiks on üksikud rakustruktuurid, erinevate haiguste puhul erinevad (lüsosoomid, peroksisoomid, membraanid, mitokondrid).

Patogeneetilised protsessid rakutasandil arenevad ladestus- (või lüsosomaalsetes) haigustes seoses lüsosomaalsete ensüümide aktiivsuse rikkumine. Seega kogunemine rakkudesse,

ja seejärel glükoosaminoglükaanide (mukopolüsahhariidide) peamises rakkudevahelises aines põhjustab tõsiste haiguste - mukopolüsahharidoosi - teket. Polümeeride - glükoosaminoglükaanide - liigse sisalduse põhjuseks on nende lagunemise puudumine lüsosoomides. Glükoosaminoglükaani lagunemise halvenemist seostatakse spetsiifiliste ensüümide rühma defektidega, mis katalüüsivad kogu lagunemistsüklit.

Teine säilitushaiguste näide on glükogenoos. Glükogeenpolümeerid kogunevad maksa- ja lihasrakkudesse, mis ei lagune isegi siis, kui organism vajab veres glükoosi. Glükogenoosi patogenees on põhimõtteliselt sama, mis mukopolüsahharidoosil. Maksa- ja lihasrakkudes puudub teatud ensüüm (paljud neist on juba teada), mis osaleb glükogeeni glükoosiks lagunemise tsüklis.

Mutantse geeni esmase toime rakenduspunktiks võivad olla ka teised rakusisesed struktuurid – peroksisoomid. Nendel juhtudel nn peroksisomaalsed haigused. 18 nosoloogilist vormi on juba kirjeldatud. Kõigi peroksisomaalsete haiguste peamine patoloogiline seos lokaliseerub peroksisoomides geenimutatsioonidest põhjustatud biokeemiliste häirete kujul. Paljude peroksisomaalsete haiguste biokeemiline olemus on juba ilmnenud mutantsete ensüümide tasemel. Kliiniliselt väljenduvad haigused mitmete kaasasündinud väärarengutena, mis on üldiselt sarnased erinevates nosoloogilistes vormides (multipluaalne kraniofatsiaalne düsmorfia, katarakt, nahavoldid kaelal, neerutsüstid jne). Peroksisomaalsed haigused on näide pärilikest ainevahetushaigustest, mille puhul molekulaarsele defektile omistatakse mitu väärarengut.

Peroksisomaalseid haigusi on 3 rühma: generaliseerunud muutunud peroksisoomide arvuga (näiteks tserebrohepatorenaalne sündroom või Zellwegeri sündroom); muutumatu arvu peroksisoomidega ja mitmete biokeemiliste funktsioonide rikkumisega (näiteks Zellwegeri-sarnane sündroom); muutumatu arvu peroksisoomidega ja ainsa biokeemilise funktsiooni rikkumisega (näiteks Refsumi tõbi).

Membraanid kuidas rakustruktuurid võivad olla ka võtmeelemendid geneetiliste haiguste patogeneesis. Seega põhjustab madala tihedusega lipoproteiine (LDL) siduvate spetsiifiliste valguretseptori molekulide puudumine rakupinnal perekondlikku hüperkolesteroleemiat.

Täieliku androgeenitundlikkuse sündroomi (sünonüüm: munandite feminiseerumise sündroom) põhjustavad mutatsioonid X-seotud geenis, mis kodeerib rakusisese androgeeniretseptori sünteesi. Rakkude tundlikkuse puudumine androgeenide suhtes viib XY-kromosoomikomplektiga naise fenotüübi väljakujunemiseni. Sellistel patsientidel on välissuguelundite naissoost struktuurist hoolimata kõhuõõnes munandid ja androgeenide tase veres normaalne.

D-vitamiini suhtes resistentse rahhiidi (autosoomne dominantne haigus) kliiniline pilt on põhjustatud 1,25-dihüdroksükolekaltsiferooli retseptorite defektist.

Tsüstilise fibroosi korral on kloriidi transpordi reguleerimine läbi epiteeliraku membraanide häiritud. Seda reguleerimist teostab tavaliselt geeniprodukti valk, mida nimetatakse tsüstofibroidse transmembraanse regulaatoriks (KFTR). Mõned mutatsioonid geenis KFTR viia selle valgu sünteesi vähenemiseni RNA mittetäieliku töötlemise tõttu, teised - kuni kvalitatiivsed muutused membraani kloorikanalid. Üks primaarne biokeemiline kõrvalekalle (kloriidi transpordi häire) põhjustab mitut elundit hõlmava patoloogilise protsessi tekkimist (hingamisteede progresseeruv kahjustus, krooniline sinusiit, kõhunäärme eksokriinse sekretoorse funktsiooni puudulikkus, meeste steriilsus).

Geenihaiguste patogeneesi rakuline tase võib avalduda mitte ainult spetsiifilistes organellides, vaid ka vormis. raku funktsioonide koordineerimise häired. Seega põhjustavad onkogeenide piirkondi mõjutavad mutatsioonid rakkude paljunemise kontrolli kaotamist (antionkogeenide represseerimine) ja vastavalt pahaloomulist kasvu (pärilik käärsoolevähk, retinoblastoom).

Rakk võib olla peamine lüli patogeneesi rakendamisel molekulaarsel tasandil. Seega viib lihasvalgu düstrofiini sünteesi seiskumine vastava geeni mutatsioonide tõttu järkjärgulise lagunemiseni. lihasrakud. See on raske päriliku haiguse patogeneesi käivitaja - Duchenne'i müopaatia.

Patogeneesi organite tase

Pärilike haiguste patogeneesi organitase tuleneb loomulikult molekulaarsest ja rakulisest tasemest. aastal uuesti

ajal primaarsete või sekundaarsete protsesside tulemusena mitmesugused haigused Patoloogilise protsessi sihtmärgid on mitmesugused elundid. Näiteks vase ladestumine maksas ja aju ekstrapüramidaalsüsteemis hepatolentikulaarse degeneratsiooni ajal (Wilson-Konovalovi tõbi) on esmane protsess ja hemosideroos. parenhümaalsed elundid primaarse hemokromatoosi või talasseemia korral areneb see sekundaarselt punaste vereliblede suurenenud lagunemise tõttu. Alkaptonuuria korral on homogentiishappe ladestumine liigesepindade ja südameklappide kõhre sekundaarne protsess, mis on põhjustatud homogentiidhappe kõrgest kontsentratsioonist veres (see ei muutu mutatsioonist tingitud puudumise tõttu maleüülatsetoäädikhappeks homogentisiinhappe oksüdaasi). See toob kaasa südamedefektide aeglase arengu ja liigeste jäikuse (umbes 40-aastaselt).

Organismi tase

Terves organismis avaldub patogeneetiliste protsesside omavaheline seos üheaegselt nii molekulaarsel, rakulisel kui ka elunditasandil. Patoloogiline protsess, mille käivitab mutantse alleeli esmane toime, omandab terviklikkuse loomulike indiviididevaheliste variatsioonidega. Haiguse raskusaste ja arengukiirus, kui muud asjaolud on võrdsed (lapse sugu, mutatsiooni identne iseloom), sõltuvad organismi genotüübist (somaatiline mosaiikism, modifikatsioonigeenid) ja keskkonnatingimustest.

Mis tahes päriliku haiguse patogenees erinevatel indiviididel, kuigi primaarsete mehhanismide ja etappide poolest on sarnane, kujuneb rangelt individuaalselt.

Kliinilise pildi peamised tunnused

Kliinilise pildi üldised omadused on määratud selle rühma haiguste geneetilise iseloomuga, s.o. ekspressiooni, repressiooni ja geenide interaktsiooni põhimõtted. Samas on ilmne, et ühes haiguses on raske täielikult jälgida kõiki kliinilise pildi ühiseid tunnuseid. Geenihaiguste üldtunnuste tundmine aitab ka sporaadilisel juhul kahtlustada pärilikku haigust.

Allpool on toodud 3 peamist geenihaiguste tunnust ja nende bioloogilist alust: kliinilise pildi tunnused, kliiniline polümorfism, geneetiline heterogeensus.

Kliinilise pildi tunnused. Selliste tunnuste hulka kuuluvad mitmesugused ilmingud, haiguse erinevad vanused, kliinilise pildi ja kroonilise kulgemise progresseerumine, kulgemise raskusaste, lapsepõlvest pärit puude põhjustamine ja lühem oodatav eluiga.

Iga geenihaiguse sümptomid on väga mitmekesised. Reeglina mõjutab patoloogiline protsess mitte ühte süsteemi või elundit, vaid mitut elundit juba haiguse kujunemise algstaadiumis. See puudutab haigusi, mis avalduvad embrüo arenguprotsesside katkemises (kaasasündinud väärarengud), pärilike ainevahetushaiguste ja kombineeritud haiguste puhul. Bioloogiline alus geenihaiguste mitmesugused ilmingud toimib primaarsete metaboolsete mehhanismide või morfogeneetiliste protsesside geenikontrollina.

Mõne haigusrühma puhul on paljude elundite ja kudede kaasamine patoloogilisesse protsessi tingitud asjaolust, et esmane defekt lokaliseerub paljude elundite raku- või rakkudevahelistes struktuurides. Näiteks pärilike sidekoehaiguste korral on häiritud igale haigusele omase ühe või teise kiulise struktuuri valgu süntees. Kuna sidekude esineb kõigis elundites ja kudedes, on nende haiguste kliiniliste sümptomite mitmekesisus sidekoe anomaaliate tagajärg. Seega on Marfani sündroomiga patoloogilises protsessis kaasatud luu-lihassüsteem, silmad, kardiovaskulaarsüsteem, välimine nahk, kopsud ja kesknärvisüsteem; Ehlers-Danlos sündroomiga - nahk, liigesed, silmad, süda, veresooned, rind, aju, hambad.

Geenihaiguste erinevate ilmingute arusaadavate mehhanismide kõrval on näiteid haiguse ebatavaliselt laiadest kliinilistest ilmingutest, mille mehhanismid on veel teadmata. I tüüpi neurofibromatoos avaldub vanuse laigud, naha-, subkutaansed ja pleksiformsed neurofibroomid, luumuutused, närvitüvede ja aju kasvajad, õppimisvõime langus. Neid erinevaid ilminguid ei ole veel suudetud siduda üheks patogeneetiliseks kompleksiks, kuigi geeni struktuur ja selle esmane toode on juba teada. Võimalik, et nii sellel kui ka teistel sarnastel juhtudel räägime primaarsest pleiotroopiast, s.o. geeni mitmekordne toime erinevates organites.

Geenihaiguste kliinilise pildi teine tunnus lisaks manifestatsioonide mitmekesisusele on erinevas vanuses haigused. Selle rühma jaoks tervikuna on haiguse algusaeg praktiliselt piiramatu: embrüonaalse arengu varasest staadiumist (kaasasündinud väärarengud) kuni vanaduseni (Huntingtoni korea, Alzheimeri tõbi). 25% kõigist geenihaigustest areneb emakas, s.o. kaasasündinud patoloogiana. Esimese 3 eluaasta jooksul ilmneb peaaegu 50% geenihaigustest (koos emakasisese moodustumisega - 70% kõigist haigustest). Lõpuks puberteet moodustab 99%.

Paljude geenihaiguste korral on haigestumise vanus erinev. Näiteks Huntingtoni korea (autosoomne dominantne haigus) võib alata igas vanuses: lapsepõlvest (kirjeldatud on 6-aastaselt alguse saanud juhtumeid) kuni 60. eluaastani, keskmine vanus haiguse algus 38-aastaselt. Müotoonilise düstroofia (autosoomne dominantne haigus) kliiniline pilt võib ilmneda emakas (kaasasündinud vorm), noorukieas (juveniilne) ja täiskasvanutel (klassikaline). Võimalik on hilise algusega kerge vorm.

Retsessiivsete haiguste puhul on erinev ka haiguse alguse vanus. Tsüstiline fibroos võib areneda emakas (meconeaalne iileus), imikueas või pärast 3-7 eluaastat.

Geenihaiguste rühma kui terviku erineva algusega bioloogiline alus seisneb geeniekspressiooni ontogeneetilise regulatsiooni rangetes ajalistes mustrites. Iga geeni funktsioneerimine algab ja lõpeb tavaliselt ontogeneesi suhtes rangelt määratletud ajal ja rangelt määratletud rakkudes. See reegel kehtib ka mutantse geeni kohta.

Põhjused erinevas vanuses Sama haiguse alguse võivad määrata patsiendi genoomi individuaalsed omadused. Teiste geenide mõju mutantse geeni mõjule (geenide interaktsioon) võib muuta haiguse ajastust. Mõned geenide kombinatsioonid aitavad kaasa patoloogiliste geenide toime varasemale avaldumisele, teised aga pärsivad seda. Patoloogiliste geenide ja keskkonnatingimuste avaldumine indiviidi ontogeneesis ei ole aja suhtes ükskõikne, eriti sünnieelsel perioodil.

Kõik need on hüpoteetilisemad oletused konkreetse geenihaiguse erinevas vanuses alguse põhjuste kohta. Samas võimaldavad molekulaarbioloogilised uuringud spetsiifilisi

kirjeldada kliiniliste ilmingute bioloogilist alust eraldi vormid geenihaigused erinevas vanuses. Seega on kindlaks tehtud, et Huntingtoni korea väljakujunemise ajastust võib seostada vastava geeni jäljendiga isasse (isalt geeni pärijad haigestuvad varem), müotoonilise düstroofia korral aga arvuga. naistel meioosis määratud trinukleotiidi kordustest (mida rohkem kordusi, seda varem areneb). haigus ja seda raskem on).

Iseloomustatakse geneetilisi haigusi kliinilise pildi progresseerumine, samuti pikaleveninud kulg koos retsidiividega.

Paljude haiguste korral süveneb patoloogilise protsessi arenedes kliiniline pilt ja kulgu raskusaste. Toome paar näidet.

I tüüpi neurofibromatoos algab kahjutute café-au-lait pigmendilaikude, tedretäppide ilmnemisega kaenlaalustes ja kubemepiirkonnad. Siis tekivad üksikud neurofibroomid, kasvajad või luumuutused jne. Fenüülketonuuriaga progresseerub vaimne alaareng ning naha ja juuste hüpomelanoos. Vere hüübimishäired hemofiilia korral ei nõrgene vanusega, vaid intensiivistuvad. GM2 gangliosidoosiga hakkab närvikiudude demüelinisatsioon arenema alates 6. elukuust, mis jätkub kuni surmani 2-4 aasta vanuselt. Paljud geenihaigused (tsüstiline fibroos, Rendu-Osler-Weberi tõbi, hepatolentikulaarne degeneratsioon jne) on pikaajalise või kroonilise kulgemisega.

Nagu ülaltoodud näidetest näha, täheldatakse erinevat tüüpi pärilikkusega geenihaiguste korral progresseeruvat kliinilist pilti ja kroonilist kulgu. Selle tunnuse esmaseks bioloogiliseks aluseks on patoloogilise geeni toimimise järjepidevus (või selle produkti puudumine). Sellega kaasnevad sekundaarsed protsessid (põletik, düstroofia, ainevahetushäired, hüperplaasia jne), mis intensiivistavad algselt alanud patoloogilist protsessi.

Loomulikult ei ole progresseerumine omane kõikidele haigustele. Mõnede haiguste arenguga saavutatakse lõplik fenotüüp teatud vanuseks. Näiteks akondroplaasia korral moodustub haigus täielikult, kui luud kasvavad (kondogenees on kahjustatud) proportsionaalselt vanusega. Haiguse areng on justkui programmeeritud ilma progresseerumiseta.

Enamiku geenihaiguste kulg raske, mis toob kaasa puude lapsepõlves ja eluea lühenemise

elu. Haiguse raskusaste ei ole alati seotud haiguse kaasasündinud olemusega. Täiskasvanutel arenevad sellised rasked vormid nagu Huntingtoni korea, hepatolentikulaarne degeneratsioon, müotooniline düstroofia ja primaarne kardiomüopaatia. Mida olulisem on elutegevuse tagamisel monogeenselt määratud protsess, seda kliiniliselt raskem on mutatsioon vastavas lookuses.

Kliiniline polümorfism ja selle põhjused.Üks põhilisi ja vanemaid aksioome kliiniline meditsiin taandub tõsiasjale, et mis tahes etioloogiaga haigus (nakkuslik, traumaatiline, toitumisalane, hormonaalne jne) avaldub erinevatel isikutel erinevalt, seega ei pea ravima haigust, vaid patsienti. Mõnel juhul varieerub sama haiguse kliiniline pilt kustutatud vormidest kuni raskete kliiniliste ilminguteni. Kliinilise pildi kujunemine on seotud etioloogiliste tegurite toime iseärasustega (näiteks patogeeni virulentsus), keha algseisundiga (immuunseisund, ainevahetus) ja kaasnevate seisunditega (stress, temperatuur). Lisaks tunnustatakse organismi kaasasündinud omaduste rolli haiguste patogeneesis ja kliinilises pildis.

Näib, et geenihaiguste mis tahes nosoloogilise vormi kohta võib oodata enam-vähem ühtset kliinilist pilti, kuna kõigi selle vormiga patsientide etioloogiline tegur on sama (vastava geeni mutatsioon) ja patogenees areneb taustal. geeni aktiivsuse rangelt kindlaksmääratud kontrollist. Sellele järeldusele viitas monogeenselt määratud sündmuste üldine geneetiline vaade. Kliiniline praktika on aga näidanud midagi muud: pärilike haiguste sümptomid on väga erinevad. Samade nosoloogiliste vormide vaatluste kogumisega selgus, et geenihaiguste kliiniline polümorfism ei ole vähem väljendunud kui mittepärilike patoloogiate oma.

Paljude haiguste puhul, mida on kliinilisel, geneetilisel ja molekulaarsel tasandil üsna hästi uuritud, puudub genotüübi ja fenotüübi vahel range seos. On ebaselge, miks on molekulaarsel tasandil rangelt tõestatud samade mutatsioonide põhjustatud haigustel erinevad kliinilised ilmingud, mõnikord isegi identsete kaksikute puhul. Geenivõrkude, transkriptsioonifaktorite aktiivsuse, transportvalkude ja muude geeniekspressiooni modifikaatorite analüüsimiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Geenihaiguste kliiniline polümorfism avaldub erinevatel haiguse alguse perioodidel, sümptomite täielikkuses ja raskusastmes -

tics (patoloogilise protsessi sügavus), haiguse kestus, puude aste, teraapiataluvus, oodatava eluea lühendamisel. Samas tuleb rõhutada, et geenihaigustel ei ole sujuvaid üleminekuid normaalsest patoloogiliseks. Isegi haiguse kõige kergemal vormil on tingimata minimaalsed diagnostilised kriteeriumid. Geneetiline reegel ütleb: normaalne genotüüp määrab normaalse fenotüübi ja mutantne genotüüp määrab mutantse fenotüübi (haiguse).

Praeguseks on kogunenud tohutul hulgal faktilist materjali üksikute vormide kliinilise polümorfismi fenomenoloogia ja seda määravate tegurite kohta. Kõigepealt tuleks arvestada konkreetse lookuse mutatsiooni olemuse olulisust haiguse avaldumisel või (mutantse) fenotüübi kujunemisel. Algselt tekkinud ja eelmistelt põlvkondadelt päritud mutatsioonidel on üsna sarnane fenotüübiline ilming, s.t. mutatsiooni pärimise kestus ei mõjuta geenihaiguste kliinilist polümorfismi. Nagu eespool rõhutatud, põhjustavad kümned ja isegi sajad erinevad mutatsioonid (ja isegi erinevat tüüpi) samas lookuses sama haiguseni. Enamikul juhtudel ei määra mutatsiooni iseloom haiguse kliinilist pilti. Fenotüüp määrab geeni esmase toime (produkt puudub või on vähe).

Üha enam aga koguneb andmeid fenotüübi (haiguse kliinilise pildi) sõltuvuse kohta genotüübist (erinevad mutatsioonid samas lookuses). Sellised haigusvormid, mille puhul mutatsioonid ei blokeeri täielikult esmase toote tootmist, on juba teada. Geno- ja fenotüübi korrelatsioonide dešifreerimine sai võimalikuks tänu geenide, mutatsioonide ja nende algproduktide struktuuri molekulaarbioloogilistele uuringutele.

Mutatsioonid samas lookuses, mis vastutavad düstrofiini sünteesi eest, põhjustavad kahte kliinilist vormi: Duchenne'i müopaatia (raske) ja Beckeri müopaatia (kerge). On kindlaks tehtud, et Duchenne'i müopaatia areneb täieliku blokaadiga ja Beckeri müopaatia düstrofiini RNA sünteesi osalise blokaadiga (koos Beckeri müopaatiaga, väiksemate geenide deletsioonidega).

Splaissingmutatsioonid reeglina ei blokeeri täielikult messenger-RNA moodustumist, seetõttu on haiguse vastavad vormid kliiniliselt ja kulgevalt kerged.

Selget seost genotüübi (mutatsiooni olemus) ja fenotüübi (haiguse kliiniline pilt) vahel on seni täheldatud ainult

ühte tüüpi mutatsiooniga - trinukleotiidi korduste amplifikatsioon geenis. Selle rühma peamised haigused ja nende mutatsioonilised omadused on esitatud tabelis. 4.1.

Mida rohkem kordusi mutantses alleelis, seda raskem on haigus. See on eriti ilmne vaimse alaarengu puhul, millega kaasneb habras X-kromosoom ja müotooniline düstroofia. Kuna korduste laienemine moodustub meioosis ühel vanemal (erinevatel haigustel mehel või naisel), põhjustab see ootusnähtuse - raskema kulgu.

Tabel 4.1. Inimeste haigused, mis on põhjustatud trinukleotiidi korduste amplifikatsioonist

* Kodeeriv/mittekodeeriv DNA järjestus. ** Premutatsiooni olek.

pärilike haiguste ennetamine järgmistel põlvkondadel. Enne seda tüüpi mutatsioonide (kolmikpaisumine) ja korduste arvu molekulaargeneetilise jälgimise avastamist põlvkondade kaupa peeti ootuse nähtust vaatlusartefaktiks. Nüüd on selgunud, et ootuse fenomen on olemas. Väikeses haiguste rühmas on selle bioloogiline alus juba avastatud.

Haiguse kliiniline pilt võib sõltuda geenide "doosist" (alleelide arvust). Seega määrab homosügootsus (kaks alleeli) autosomaalsete dominantsete haiguste korral raskema kliinilise pildi ja mõnikord isegi emakasisese loote surma (akondroplaasia, 1. tüüpi Ehlers-Danlosi sündroom). Autosomaalsed retsessiivsed haigused avalduvad täielikult mutantse alleeli homosügootse seisundi tingimustes. Kuid mõned haiguse tunnused võivad ilmneda ka heterosügootidel (üks alleel, kerge vorm), need intensiivistuvad provotseerivate tegurite mõjul kliinilisteks ilminguteks. Näiteks hapnikupuuduse sümptomid (ronimisel suurem kõrgus) esinevad sirprakulise haiguse korral heterosügootides; β-talasseemia heterosügootide rasedus põhjustab aneemia arengut.

Kliinilise polümorfismi geneetilisi põhjuseid saab määrata mitte ainult patoloogilise geeni, vaid ka genotüübi kui terviku järgi, s.t. genotüübiline keskkond modifikaatorigeenide kujul. Genoom tervikuna toimib hästi koordineeritud süsteemina. Koos patoloogilise geeniga pärib isik oma vanematelt teiste geenide kombinatsioonid, mis võivad patoloogilise geeni toimet tugevdada või nõrgendada. Selle positsiooni õigsuses pole kahtlust, kuigi tegelikkuses hakatakse modifitseerivaid geene alles tuvastama. Kliinilise pildi raskusastme võrdlus sama perekonna liikmetel ja erinevad perekonnad näitab, et peredevahelised erinevused on suuremad kui peresisesed erinevused, kuid on ka peresiseseid erinevusi.

Üks fenotüübilise varieeruvuse või erineva ekspressiivsuse tegureid võib olla somaatiline mosaiikism.

Kliinilisel tasemel patoloogilise geeni toime individuaalse modifitseerimise nähtus uurinud S.N. Davidenkov närvisüsteemi pärilike haiguste näidete kohta. Paljud "väikesed" tunnused, mis on päritud peamisest patoloogilisest geenist sõltumatult, suurendavad haiguse kliinilisi ilminguid. See on selge märk geenide koostoimest. S.N. Davidenkov (1947) väljendas

hüpotees "patoloogiliste närvikalduvuste tingimuslik tropism": "Lisaks otsesele mõjule närvisüsteemi arengule on patoloogilistel kalduvustel võime võimendada sarnaselt suunatud tropismiga ka teiste pärilike tegurite mõju."

Geenihaiguse, nagu iga inimese päriliku tunnuse, kujunemisel ei loe mitte ainult genotüüp, vaid ka väliskeskkond. Eespool käsitletakse selliste geneetiliste tegurite rolli nagu patoloogilise alleeli mutatsioonide olemus ja genotüüpne keskkond (geenide interaktsioonid) kliinilise polümorfismi kujunemisel. Samas on mõjus kahtlemata keskkond selle sõna laiemas tähenduses haiguse arengu kohta. Selle seisukoha kohta on palju tõendeid kliinilisest praktikast ja eriuuringud. Toome paar näidet.

Fenüülketonuuria sümptomid lapsel on raskemad, kui ema toidus oli emakasisese arengu ajal palju fenüülalaniinirikkaid toite. Pärilike lihasdüstroofiate ägenemist täheldatakse pärast stressi, külma ja ületöötamist. Lapse hemofiilia kliiniline pilt süveneb kukkumistest ja vigastustest tingitud hemorraagiate suurenemisega. I tüüpi neurofibromatoosiga naistel suureneb neurofibroomide kasv raseduse ajal järsult.

Geneetiline heterogeensus. Geneetilise heterogeensuse mõiste tähendab, et geenihaiguse kliinilist vormi võivad põhjustada mutatsioonid erinevates lookustes või erinevad mutatsioonid samas lookuses (mitu alleeli). Tegelikult on need etioloogilisest vaatepunktist erinevad nosoloogilised vormid, mis on ühendatud fenotüübi kliinilise sarnasuse tõttu.

Pärilike haiguste geneetilist heterogeensust märkas esmakordselt (ja võttis selle termini kasutusele) S.N. Davidenkov 30ndatel. Mõned väited haiguste geneetilise heterogeensuse kohta 50ndatel kuuluvad paljudele autoritele. 60ndatel sõnastas V. McKusick põhimõtte uurida haigusi nende geneetilise heterogeensuse seisukohast. See põhimõte on osutunud äärmiselt kasulikuks geenihaiguste nosoloogia ja nende fenotüübiliste erinevuste uurimisel.

Geneetilise heterogeensuse nähtus on üldist laadi, seda võib juba nimetada reegliks, kuna see kehtib kõigi keha valkude kohta, mitte ainult patoloogiliste, vaid ka normaalsete variantide kohta. Molekulaargeneetilisest ja biokeemilisest geneetikast on täiesti arusaadav, et erinev

patoloogilistel geenidel võib kliiniliselt hinnates olla ligikaudu sama fenotüüp. Mis tahes protsessi lagunemise lõplik mõju kliinilisel tasandil võib olla tingitud pärilikust häirest erinevate valkude või sama valgu erinevate variantide sünteesis.

Mis tahes päriliku haiguse geneetilise heterogeensuse määra kindlaksmääramine läbib kõik etapid: ilmingute kirjeldamine kliinilisel tasandil, pärilikkuse tüübi ja geeni lokaliseerimise uurimine, primaarse biokeemilise defekti selgitamine, mutatsiooni molekulaarse olemuse kindlakstegemine. DNA tase. Geneetiline heterogeensus, mis on põhjustatud mutatsioonidest erinevates lookustes - interlocuse heterogeensus- selgelt nähtav näiteks Ehlers-Danlos sündroomi (10 vormi), neurofibromatoosi (vähemalt 6 vormi), glükogenoosi (üle 10 vormi), hüpertroofilise kardiomüopaatia (11 vormi), D-vitamiini suhtes resistentse rahhiidi jne näitel. Nimetatud vormide heterogeensust saab jälgida isegi kliinilise ja genealoogilise meetodi kasutamisel. Nendes rühmades on autosoomselt domineerivad, autosoom-retsessiivsed ja X-seotud haiguse variandid, st. mutatsioonid erinevates kromosoomides paiknevates lookustes.

Geneetilise heterogeensuse allikas samas lookuses on intralookuse heterogeensus- võib esineda mitut alleelismi ja geneetilisi ühendeid. Erinevad mutantsed alleelid võivad avalduda fenotüüpiliselt erinevalt (näiteks erinevad β-talasseemiad, mõned mukopolüsahharidoosid).

geneetilised ühendid, mida mõnikord nimetatakse valesti topeltheterosügootideks, on kombinatsioon kahest erinevast patoloogilisest alleelist indiviidi samas lookuses. Geneetiliste ühendite fenotüübid erinevad homosügootsetest vormidest mõlema päriliku alleeli puhul (näiteks hemoglobinopaatia fenotüüp HbSC erineb mõlema mutantse homosügoodi fenotüübist - HbSS ja НbСС).

Mõnede haigusrühmade puhul avaldub geneetiline heterogeensus nii interlookuse kui ka intralookuse tasemel (mukopolüsahharidoosid, glükogenoosid).

Geenihaiguste heterogeensuse dešifreerimine jätkub intensiivselt üheaegselt nii kliinilises kui ka geneetilises suunas. Üldine ülesanne taandub genotüübi ja fenotüübi vahelise korrelatsiooni tuvastamisele.

Fenotüübi analüüs (haiguse kliiniline pilt) on geneetilise heterogeensuse dešifreerimise esimene etapp. Mida täpsemalt fenotüüpi uuritakse, seda suuremad on võimalused uue avastamiseks

haiguste vormid, jagades uuritud vormi mitmeks nosoloogiliseks ühikuks.

Kasutades klassikalisi kliinilisi meetodeid, on avastatud mitmeid neuromuskulaarsete düstroofiate vorme ja pärilikke kääbuse vorme. Pärilike mittesferotsüütiliste aneemiate, hemoglobinopaatiate ja glükogenooside eraldamiseks kasutati kliinilisi ja biokeemilisi meetodeid. Primaarsed immuunpuudulikkuse seisundid eristati immunoloogiliste meetoditega. Kliiniliste ja füsioloogiliste uuringute tulemuste põhjal kirjeldatakse hemofiilia ja värvipimeduse heterogeensust.

Kõiki ülaltoodud meetodeid koos mõningate parakliiniliste täiustustega kasutatakse endiselt pärilike haiguste olemuse dešifreerimiseks.

Fenotüübianalüüs ei tohiks piirduda organismi tasemega. Paljutõotav suund on rakutasandi uurimine, s.o. rakkude uurimine koekultuuris (rakkude hübridisatsioon, metaboolne koostöö, füsioloogiline komplementatsioon). Mitmete haigusrühmade geneetiline heterogeensus on avastatud rakukultuuritehnikate abil (mukopolüsahharidoosid, DNA parandamise haigused).

Geneetilised meetodid hõlmavad kogu haiguse geneetilise analüüsi arsenali alates kliinilise ja genealoogilise meetodi kasutamisest kuni geenide järjestamiseni. Mis tahes haiguse sugupuu kogumine ja nende geneetiline analüüs võimaldavad jagada eelnevalt kirjeldatud haigust tegelikult olemasolevateks vormideks, kui selles rühmas esinevad domineeriva ja retsessiivse pärilikkusega mutatsioonid. Nii eraldusid sarnase kliinilise pildiga (pikkpikkus, läätse subluksatsioon, rindkere deformatsioon) Marfani sündroom (dominantne pärand) ja homotsüstinuuria (retsessiivne pärand). Erinevat tüüpi pärilikkus esineb paljudes heterogeensetes haigusrühmades (Ehlers-Danlosi sündroom, mukopolüsahharidoos, D-vitamiini suhtes resistentne rahhiit, Charcot-Marie amüotroofia).

Retsessiivsete mutatsioonide alleelismi uurimine võimaldas kindlaks teha päriliku kurtuse heterogeensuse (kurdid vanemad sünnitavad normaalseid lapsi). Selle lähenemisviisi võimalused on praegu juba piiratud.

Kõige täielikuma teabe haiguse kliinilise vormi heterogeensuse kohta annab inimese geenide analüüsi kaasaegsete meetodite kasutamine. Geeni määramine ühte või erinevatesse aheldusrühmadesse

muutused, geeni lokaliseerimine, selle struktuur ja mutatsioonide olemus võimaldavad üheselt tuvastada nosoloogilisi vorme.

Geenihaiguste geneetilise heterogeensuse kontseptsioon avab palju võimalusi üksikvormide olemuse ja nende kliinilise polümorfismi põhjuste mõistmisel, mis on praktilise meditsiini jaoks äärmiselt oluline (õige diagnoos, ravimeetodite valik, meditsiiniline geneetiline nõustamine). Kui arst ei võta arvesse pärilike haiguste geneetilist heterogeensust, siis annab ta ebaõigeid või põhjendamatuid nõuandeid ja prognoose.

Mõnede geenihaiguste kliinik ja geneetikaNeurofibromatoos (Recklinghauseni tõbi)

See on raske multisüsteemne haigus, millel on autosoomne domineeriv pärilikkus. Närvisüsteem on kõige tugevamalt mõjutatud, seetõttu peetakse haigust neuroloogiliseks. Mõiste "neurofibromatoos" hõlmab vähemalt kahte haigust: I tüüpi neurofibromatoos ja II tüüpi neurofibromatoos, mida algselt peeti sama haiguse kaheks vormiks (perifeerne neurofibromatoos ja tsentraalne neurofibromatoos). See on ilmekas näide pärilike haiguste geneetilisest heterogeensusest. Allpool kirjeldatakse ainult I tüüpi neurofibromatoosi.

I tüüpi neurofibromatoosi sümptomid on erinevad ja patoloogilises protsessis osalevad mitmed süsteemid. I tüüpi neurofibromatoosi saab diagnoosida, kui esineb vähemalt kaks järgmistest sümptomitest, eeldusel, et need ei ole mõne muu haiguse sümptomid.

1. Helepruunid pigmendilaigud (joon. 4.6). Lastel peaks neid olema vähemalt 5 ja täppide läbimõõt peab olema vähemalt 5 mm. Täiskasvanutel peab täppide arv olema vähemalt 6 ja täppide läbimõõt peab olema vähemalt 15 mm. Plekkide tuvastamiseks on vajalik hea valgustus. Pigmendilaigud tekivad lapsepõlves ja nende arv suureneb koos vanusega. Neid esineb 95% patsientidest.

2. Otsustavaks tunnuseks on kaks või enam mis tahes tüüpi neurofibroomi või üks pleksiformne neurofibroom (vastavalt anamneesile või kliinilisele uuringule) (joonis 4.7). Neurofibroomid võivad tekkida kõikjal kehas, kaasates sageli nahanärve

Riis. 4.6. Tüüpilised helepruunid laigud I tüüpi neurofibromatoosiga noorel mehel.

Riis. 4.7. Arvukad erineva suurusega neurofibroomid I tüüpi neurofibromatoosiga mehel.

paiknevad piki närvitüvesid, hõlmates mõnikord suuri närve ja närvipõimikuid (pleksiformsed neurofibroomid). Ühel patsiendil võib olla tuhandeid neurofibroome ja nende kaal võib ulatuda 15 kg-ni või rohkemgi, kui neid õigel ajal välja ei lõigata. Lastel on selliseid neurofibroome vähe. Nende arv suureneb koos vanusega, eriti naistel raseduse ajal. 30. eluaastaks täheldatakse neurofibroome 95% patsientidest.

3. Mitmed tedretähnitaolised pigmendilaigud kaenlaaluses lohus (joon. 4.8), kubeme piirkonnas ja teistes voldikutega kehaosades. Tavaliselt tekivad need lapsepõlves ja nende arvu on raske kindlaks teha. Pigmendilaike leitakse 80% patsientidest.

4. Luu muutused (tiibade düsplaasia sphenoidne luu, kaasasündinud kõverus või hõrenemine pikk torukujulised luud, valeliiges). Orbitaalne düsplaasia on kombineeritud pleksiformse orbitaalse neurofibroomiga (joon. 4.9).

5. Nägemisnärvi glioom. See kasvaja on iseloomulik I tüüpi neurofibromatoosile. Kompuutertomograafia (CT) kasutamine

Riis. 4.8. I tüüpi neurofibromatoosiga naisel väikesed pigmendilaigud ja üks suur laik kaenlaaluses piirkonnas. Neurofibroomid on nähtavad ka kaelal ja rinnal.

Riis. 4.9. Lapse pleksiformne orbitaalne neurofibroom.

ja magnetresonantstomograafia (MRI) näitab nägemisnärvi paksenemist.

6. Lischi sõlmed (kaks või enam) iirisel. Sõlmed on hamartomatoossed kasvajad ja ei mõjuta nägemist. Pärast puberteeti täheldatakse peaaegu kõigil patsientidel Lischi sõlme. Sõlmede tuvastamiseks uuritakse silmi pilulambi abil.

7. I tüüpi neurofibromatoos vastavalt ülaltoodud kriteeriumidele esimese astme sugulasel (vanem, õde-vend, järeltulija). I tüüpi neurofibromatoos on täielikult penetrantne autosoomne dominantne haigus, mistõttu võib I tüüpi neurofibromatoos sugulasel kasutada diagnostilise kriteeriumina.

Haiguse kulg on progresseeruv, väga laia kliinilise pildiga. Koos ülalkirjeldatud sümptomitega (need on kas kaasasündinud või sõltuvad vanusest) kogevad 20-30% lastest kognitiivseid häireid (õpiraskusi).

NI). Kõige ohtlikumad ilmingud on kasvajad, mõnikord pahaloomulise kasvaja, mõnikord asukoha tõttu (kraniaalnärvid, vaagen, seedetrakt). I tüüpi neurofibromatoosi ebasoodsat kulgu täheldatakse 30% patsientidest.

Peamiste sümptomite kõrval tekivad neurofibromatoosiga patsientidel sageli tüsistused: lühikest kasvu 25-35% patsientidest, pleksiformseid neurofibroome 20%, skolioos 12-20%, peavalu 20%, nägemisnärvi glioom 7%. I tüüpi neurofibromatoosi harvemad tüsistused on epilepsia 1-2% patsientidest, vesipea 2%, pseudartroos 3%, neeruarteri stenoos 1-2%, feokromotsütoom alla 1%.

Haiguse patogenees on ebaselge, kuna raske on kombineerida kõige erinevamaid ilminguid: vanuselaigud, luumuutused, kognitiivsed häired jne. Tüsistused võivad tekkida igas kehasüsteemis, mis hõlmab ektodermist, mesodermist ja neuraaltorust pärinevaid kudesid. I tüüpi neurofibromatoosi fenotüübilised ilmingud erinevad märkimisväärselt isegi sama perekonna liikmete seas.

I tüüpi neurofibromatoosiga patsiente kohtab paljude erialade arstide praktikas. Patsiendid pöörduvad eelkõige nahaarstide poole kaebustega kosmeetiline defekt pigmendilaikude ja neurofibroomide näol. Kõige sagedamini on I tüüpi neurofibromatoosiga patsiendid neuroloogide ja neurokirurgide patsiendid. Teatud osa sellistest patsientidest ravivad kirurgid ja ortopeedid.

I tüüpi neurofibromatoosi geneetika genealoogilisel tasandil oli selge juba eelmise sajandi alguses. Viimastel aastatel on seda uuritud kuni geenitasemeni. I tüüpi neurofibromatoosi lookus paikneb kromosoomi 17q11.2 lühikesel käel. Geeni suurus on 350 000 aluspaari, sellel on 59 eksonit. Geen on täielikult sekveneeritud. See kuulub kasvaja supressorgeenide rühma, mis selgitab selle kasvaja mõju. On avastatud enam kui 100 tüüpi mutatsioone (translokatsioonid, deletsioonid, insertsioonid, punktiasendused). Kliinilise pildi korrelatsiooni mutatsiooni tüübiga ei ole siiski veel kindlaks tehtud. Primaarset geeniprodukti nimetatakse neurofibromiiniks.

I tüüpi neurofibromatoosi esinemissagedus on ligikaudu 1:3500-4000 vastsündinut ja see on mõlemast soost ja kõikidest rassidest ja etnilistest rühmadest ühesugune. Autosomaalset domineerivat pärimismustrit ei rikuta üheski populatsioonis. Sporaadiliste juhtumite osakaal on 50-70%. Selle geeni mutatsioonimäär on kõrge: 1 mutatsioon 10 000 suguraku kohta põlvkonna kohta.

Müotooniline düstroofia

Sünonüümid: Steinerti tõbi, düstroofiline müotoonia. Müotooniline düstroofia on autosoomne domineeriv multisüsteemne haigus, millel on väga varieeruv geeniekspressioon, mis põhjustab kliinilist polümorfismi haiguse alguses ja raskusastmes. Peamised kliinilised ilmingud: müotoonia, lihasnõrkus, katarakt, südame rütmihäired, kiilaspäisus otsaesist, glükoositaluvuse häired, vaimne alaareng. Lihaskrambid on eriti väljendunud kätes, lõualuudes ja keeles (fibrillatsiooni kujul). Samal ajal suureneb lihasnõrkus järk-järgult tursete lihasrakkude degeneratsiooni ja kiudude atroofia tõttu. Patsientide müotoonia ja lihasnõrkus on kombineeritud kõne- ja neelamishäiretega. Müotoonilise düstroofia esialgsed tunnused on erinevad. Müotoonia tuvastatakse esialgu ainult spetsiaalse testimisega. Lihaste tõmblused ja nõrkus on tavaliselt asümmeetrilised. Esiteks on patoloogilises protsessis kaasatud näo- ja oimuslihased (müotooniline nägu), seejärel emakakaela-, õla- ja reieluulihased suunaga proksimaalsest distaalsesse sektsiooni (joon. 4.10, 4.11).

Riis. 4.10. Müotoonilise düstroofia kaasasündinud vorm (lihaste hüpotoonia, sõbralik nägu, kolmnurkne suu - müotooniline nägu).

Riis. 4.11. Müotoonilise düstroofiaga täiskasvanud patsient (ptoos, näolihaste nõrkus, mälumislihaste atroofia).

Lisaks müotoonilise düstroofia neuromuskulaarsetele sümptomitele katarakt (väga varajane sümptom), hüpogonadism (munandite atroofia), amenorröa, düsmenorröa, munasarjatsüstid, otsmikul tekkiv kiilaspäisus, südamejuhtivuse muutused koos arütmiaga, kõhusümptomid (progresseeruvast koleliitiaasist) vaimne mahajäämus.

Kliiniliste ilmingute raskusaste on väga erinev, isegi samas perekonnas.

Müotoonilise düstroofia tekkimine on võimalik sünnieelsest perioodist kuni 50-60 aasta vanuseni. Haiguse tippea järgi eristatakse 4 vormi: kaasasündinud, juveniilne, klassikaline (20-30 aastat) ja minimaalne (50-60 aastat). Seda seletatakse erinevustega trinukleotiidi korduste arvus müotoonilise düstroofia lookuses (vt allpool).

Surm müotoonilise düstroofiaga toimub 50-60-aastaselt (klassikalise vormiga) kopsupõletiku, südame tüsistuste või muude kaasnevate haiguste tõttu.

Haiguse esinemissagedus võib etniliste rühmade ja populatsioonide lõikes olla erinev. Asutajaefekti on kirjeldatud kanadalaste prantsuse keeles. Iisraelis on haiguse levimus keskmiselt 1:6369, kusjuures kogukondade vahel on erinevusi: aškenazi juudid 1:17 544, sefardi juudid 1:5000, jeemeni juudid 1:2114. Üldiselt võib müotoonilise düstroofia levimust hinnata järgmiselt

1:7500-1:10 000.

Müotoonilise düstroofia geneetikat on hästi uuritud genealoogilisel, formaalsel geneetilisel ja molekulaargeneetilisel tasandil. Kõigist riikidest pärit patsientidel on lihasdüstroofia proteiinkinaasi geenis (geeni sümbol) sama mutatsioon DM-PK), lokaliseeritud kromosoomil 19q13.3. Mutatsiooni olemus on ebastabiilse laienemine (arvu suurenemine). STG- kordub geeni 3"-transleerimata piirkonnas. Normaalne arv STG-kordused jäävad vahemikku 5 kuni 30. Müotoonilise düstroofia korral suureneb see näitaja oluliselt ja ulatub 50-2500 või enamani. Leiti korrelatsioon raskusastme ja trinukleotiidi korduste arvu vahel. Mida rohkem kordusi, seda varem haigus algab ja seda raskem on haigus. Homosügootide kliiniline pilt on raskem.

Paljudes müotoonilist düstroofiat põdevates peredes täheldatakse ootusärevust mitmel põlvkonnal, s.t. haiguse raskema ilminguna ja nooremas eas igal järgneval põlvkonnal. Seda märki on kirjeldatud müotoonilise düs-

rofia pikka aega ja seda peeti 40ndatel statistiliseks artefaktiks. Teave molekulaarse defekti kohta viitab aga võimalusele suurendada kolmikute arvu põlvkondade kaupa.

Kirjeldatud on rohkem kui kolme põlvkonna müotoonilise düstroofiaga perekondi: 1. põlvkonnas - ainult katarakt, 2. põlvkonnas - mõõdukas lihasnõrkus, 3. põlvkonnas - kaasasündinud vorm.

Müotoonilise düstroofia korral on jäljend väljendunud. Patsientidel, kes on sündinud haigete emade käes, on haiguse raskem vorm, mis algab varem, kui haigetel isadel sündinud patsientidel. Müotoonilise düstroofia kaasasündinud vormi täheldatakse ainult haigete emade lastel. Imprintingu mehhanismi on selgitatud: kolmikute laienemine toimub naistel meioosi korral, kuid spermatogeneesi ajal see puudub.

Kerge kliinilise pildi või asümptomaatilise haigusega järglastel täheldatakse mutandi kordumise pikkuse vähenemist (peaaegu normaalseni), kui geen edastatakse isalt. Üks seletus sellele võib olla valik pikkade alleelide vastu meeste gametogeneesis.

Mõnel müotoonilise düstroofiaga perekonnal on trinukleotiidi geenisegmendi normaalne pikkus. Seda võib seletada asjaoluga, et esiteks võib müotoniini proteiinkinaasi geeni punktmutatsioon häirida transkriptsiooni/translatsiooni või mRNA stabiilsust, s.t. katkestada selle ensüümi sünteesi, mis põhjustab müotoonilist düstroofiat. Teiseks on tõendeid müotoonilise düstroofia lookuse geneetilise heterogeensuse kohta. Klassikalise distaalse müotoonilise düstroofia fenotüübi jaoks avastati teine lookus, mis kaardistati kromosoomiga 3q.

Perekondlik hüperkolesteroleemia

Seda geneetiliselt heterogeenset autosomaalset domineerivat haigust väljendab kliiniliselt äärmiselt kõrge hüperkolesteroleemia. Järelikult on kliiniliselt tegemist ühe nosoloogilise vormiga. Haigus on seotud LDL-retseptorit kodeerivate mutantsete geenide pärandusega.

Praegu on tuvastatud 4 LDL-retseptori mutatsioonide klassi. Nende mutatsioonide tulemusena on süntees häiritud,

Riis. 4.12. Kolesterooli biosüntees ja hüperkolesteroleemiat põhjustavad mutatsioonide tüübid.

HMG-CoA – β-hüdroksü-β-metüülglutarüülkoensüüm A; ACHAT - atsüülkolesterooli atsüültransferaas.

LDL-i transport, sidumine ja rühmitamine rakus (joonis 4.12). 1. klassi mutatsioonid muudavad vastavad alleelid kehtetuks, mis väljendub keeles täielik puudumine immunoloogiliselt tuvastatavad retseptorid. Klassi 2 mutantsete alleelide korral on kõigi sünteesitud LDL-retseptorite transport häiritud. Mutantsed klassi 3 alleelid põhjustavad funktsionaalselt defektsete retseptorite moodustumist, mis ei suuda LDL-i siduda. Klassi 4 alleelide mutatsioonid toodavad retseptoreid, mis on igas mõttes normaalsed, kuid nad ei saa koguneda ääristatud süvendites rühmadesse (klastritesse), mis takistab nende tõmbamist rakku (internaliseerimine) pärast LDL-i seondumist.

Seega perekondlik hüperkolesteroleemia - selge näide päriliku patoloogia geneetiline heterogeensus. Veelgi enam, iga mutatsiooniklassi jaoks, mis on tegelikult geneetilisest vaatepunktist (erineva etioloogiaga) eraldiseisvad nosoloogilised vormid, on juba avastatud kümneid patoloogilise toimega mutantseid alleele.

Perekondliku hüperkolesteroleemia täieliku (homosügootse) vormi kliiniline pilt hõlmab ebatavaliselt kõrget hüperkolesteroleemiat ning ksantoomide ilmnemist nahal ja kõõlustel juba lapsepõlves. Sarvkestale ilmub lipoidne kaar. Puberteedieas moodustuvad aordisuu ateromatoossed kahjustused, aga ka südame pärgarterite stenoos, mis väljendub süstoolse kahina aordis ja angiograafiliselt määratud aordijuure ahenemises ja koronaararterite stenoosis. Kliiniliselt arenev tüüpiline pilt südamereuma. Enne kaasaegseid ravimeetodeid surid perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid ägeda koronaarpuudulikkuse tõttu ootamatult enne 30. eluaastat. Patoloogiliselt tuvastatakse massiivne atematoos aordiklapp ja tõusev aordikaar. Suurtes arterites täheldatakse sarnaseid, kuid vähem väljendunud muutusi.

Kliinilise pildi raskusaste ja haiguse arenemise vanus määratakse LDL-retseptorite seisundiga. Selle biokeemilise omaduse põhjal võib kõik patsiendid jagada retseptornegatiivseteks ja retseptoripuudulikeks. Enamik varajane vorm südame isheemiatõbe täheldatakse retseptor-negatiivsetel homosügootidel. 10. eluaastaks haigestub neist 65% südame isheemiatõbi ja 20% patsientidest sureb enne 25. eluaastat. Retseptoripuudulikel homosügootidel tekib südame isheemiatõbi 10 aasta pärast ja 25. eluaastaks sureb 4% patsientidest.

Vastuvõtlikkus ateroskleroosile ja koronaarhaigus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga mõlema soo südamed on samad.

Perekondliku hüperkolesteroleemia heterosügootne vorm jääb sageli täiskasvanueas avastamata kuni südame-veresoonkonna haiguste tekkeni. Sellistel patsientidel on hüperkolesteroleemia, lipoidkaar sarvkestale, ksantelasmid või kolesterooli ladestused nahas (joonis 4.13, 4.14), kõõluste ksantoomid (käe seljaosa, küünarliiges, kanna ja põlve kõõlused). 50. eluaastaks haigestub 50%-l perekondliku hüperkolesteroleemia tõttu heterosügootidest meestest südame isheemiatõbi (20 aastat varem kui populatsioonis). Naistel, kes on perekondliku hüperkolesteroleemia tõttu heterosügootsed, ilmnevad esimesed südame isheemiatõve tunnused 9-10 aastat varem kui meestel.

Perekondliku hüperkolesteroleemiaga homosügootsete patsientide ravi on ebatavaliselt raske ülesanne. Dieet ja ravimid

Riis. 4.13. Lipoidkaar sarvkestal ja ksantelasmid 47-aastasel mehel, kellel on hüperkolesteroleemia heterosügootne vorm.

Riis. 4.14. Mitmed ksantelasmid perekondliku hüperkolesteroleemia homosügootse vormiga mehe jalgadel.

parathad on ebaefektiivsed. Plasmaferees kahenädalaste intervallidega võib olla tõhus meede. Radikaalsem meede on maksasiirdamine.

Perekondliku hüperkolesteroleemia heterosügootsete vormide korral kasutatakse ravimteraapiat, mille eesmärk on alandada kolesterooli taset, kõrvaldada südame isheemiatõve riskifaktorid (eriti suitsetamine) ja hiljem tehakse möödaviiguoperatsioon.

Mõlema perekondliku hüperkolesteroleemia vormi levimus on enamikus populatsioonides 0,2%. Peamiselt täheldatakse heterosügootset vormi. Kõigi 4 LDL-retseptorite klassi mutantsete geenide sagedus on 1:500 ja homosügootne vorm esineb sagedusega 1:250 000.

Marfani sündroom

Marfani sündroom on pärilik domineeriv sidekoehaigus. Sündroomi tuvastas kliiniliselt V. Marfan aastal 1886. Marfani sündroomi põhjuseks on fibrilliini geeni mutatsioonid (lokaliseerunud kromosoomile 15q21). Juba on tuvastatud mitut tüüpi mutatsioone (enamasti missense), mis põhjustavad fibrilliini sünteesi häireid. Fibrilliini geeni ja Marfani sündroomi vahelise seose avastamine võimaldab läbi viia molekulaargeneetilist testimist.

tehniline diagnostika, sealhulgas sünnieelne diagnostika. Marfani sündroomi sümptomid on multisüsteemsed ja mitmekesised: kergetest vormidest, mida on raske normist eristada, kuni invaliidistumiseni.

Marfani sündroomi kõige spetsiifilisemad tunnused on luustiku häired, läätse luksatsioon, kardiovaskulaarsed muutused ja kõva ektaasia.

1. Lihas-skeleti süsteem: arahnodaktüülia, dolihostenomeelia, pikk kasv, pikad jäsemed, selgroo deformatsioon (skolioos, rindkere lordoos, hüperküfoos), rindkere eesmise seina deformatsioon (vajunud rind, kanarind või mõlemad), liigeste ebanormaalne liikuvus (hüpermobiilsus, kongenitaalne kontraktsioon või mõlemad), lame jalg, kõrge kaarjas suulae, vähearenenud acetabulum, lihaste hüpotoonia (joon. 4.15-4.17).

2. Silmad: läätse luksatsioon, lühinägelikkus, võrkkesta irdumine, suur sarvkest, silmamuna piklik telg, sarvkesta lamenemine.

3. Kardiovaskulaarsüsteem: aordi regurgitatsioon, tõusva aordi aneurüsm, aordi dissektsioon, mitraalre-

Riis. 4.15. Kaks venda. Vasakul on tavaline 10-aastane poiss. Paremal on 8-aastane Marfani sündroomiga poiss (läätse subluksatsioon, mistõttu laps kannab prille, on pikk, nahaaluse koe puudumine, skolioos, rindkere deformatsioon).

Riis. 4.16. Käed ja jalad on normaalsed (vasakul) ja Marfani sündroomiga (paremal).

Riis. 4.17. Marfani sündroomi arahnodaktüülia diagnostilised kriteeriumid.

Gurgitatsioon, kongestiivsed südamehäired, mitraalklapi prolaps, mitraalava lupjumine, arütmia.

4. Väline nahk: kubemesong, atroofilised striad.

5. Kopsusüsteem: spontaanne pneumotooraks.

6. Närvisüsteem: kõva ektaasia, sh lumbosakraalne meningotseel, närvisüsteemi kõrvalekalded.

Marfani sündroomi diagnostilisi kriteeriume tuleb rangelt arvesse võtta, kuna mitmeid teisi kaasasündinud sidekoe düsplaasiaid (pärilik või teadmata päritolu) võib ekslikult pidada Marfani sündroomiks.

Kahtlemata Marfani sündroomi korral esimese astme sugulasel võib selle diagnoosi panna probandil, kellel on haiguse ilmingud kahes või enamas süsteemis (elundis). Diagnoosimisel on kõige spetsiifilisemad ilmingud läätse luksatsioon, aordi dilatatsioon, aordi dissektsioon ja duraalne ektaasia. Esimese astme sugulastel haiguse puudumisel tuvastatakse Marfani sündroomi diagnoos, kui probandis avastatakse skeleti häired ja patoloogilises protsessis on kaasatud vähemalt kaks teist kõige spetsiifilisemate ilmingutega süsteemi (silmad, luustik, süda). protsess ühes neist.

Marfani sündroomi korral täheldatakse meestel kasvuhoogusid ja luustiku kasvuplaatide sulgumist 2,4 aastat varem ja naistel 2,2 aastat varem. Täiskasvanud meeste pikkus on keskmiselt 191 cm, naiste - 175 cm.

Marfani sündroomi esinemissagedus populatsioonis on 1:10 000-1:15 000. Haiguse esinemissageduses ja kliinilises pildis populatsioonilised ja etnilised erinevused puuduvad.

Marfani sündroom on tüüpiline autosoomne dominantne haigus, mida on kliiniliselt ja geneetiliselt hästi uuritud. Kliiniline polümorfism on väga väljendunud, kuid selle põhjused on ebaselged. Haigetelt vanematelt päritud haigusjuhtude ja juhuslike juhtumite kliinilises pildis ei ole erinevusi. Isa vanuse kasvades (eriti pärast 35. eluaastat) suureneb Marfani sündroomiga lapse saamise tõenäosus.

Ehlers-Danlos sündroom

Ehlers-Danlosi sündroom on heterogeenne pärilik sidekoehaigus, millel on erinevat tüüpi pärilikkus. Osaline kliiniline kirjeldus Selle sündroomi tegi esmakordselt 1657. aastal Hollandi kirurg D. van Mekren patsiendi välimuse visandiga. Esimene dokumentaalfoto (patsient poseeris, venitades tugevalt nahka rinnal) pärineb aastast 1880 (joonis 4.18). Venemaal kirjeldas sündroomi üksikasjalikult A.N. Tšernogubov (1891), nimetades seda sidekoe üldistatud häireks. Neid tähelepanekuid ta aga ei jätkanud ja välismaal avaldati tema tööst vaid abstraktne. Seda sündroomi kirjeldasid hiljem E. Ehlers (1901) ja H.A. Danlos (1908) ja sai nime nende teadlaste järgi.

Ehlers-Danlosi sündroom avaldub sidekoe kaasasündinud hüperekstensibilises, mis on tingitud kollageeni sünteesi kahjustusest, mis on põhjustatud mitmesuguste kollageenigeenide mutatsioonidest. Kliiniliselt, biokeemiliselt, molekulaarselt ja geneetiliselt on tuvastatud 10 tüüpi Ehlers-Danlos sündroomi, mis kliinilisest ja geneetilisest vaatepunktist.

Riis. 4.18. Foto näituselt Ehlers-Danlos sündroomiga patsiendist (tüüp 3) (1885).

Riis. 4.19. Suurenenud näonaha venitatavus, armid otsmikul.

Riis. 4.20. Suurenenud naha venitatavus rangluu all.

Nahk: liigne venitus (põsed, rangluude välisotste all, küünarnukid, põlved), sametine, haprus, veritsus, tumepruunid tedretähnid (üle 20), armid (mitmekordsed, pehmepaberi tüüpi, keloidid), venitusarmid nimmepiirkonnas piirkond, nähtavad veenid, operatsioonijärgsete õmbluste eraldamine (joon. 4.19, 4.20).

Liigesed: väikese sõrme passiivne sirutamine 90° või rohkem, pöidla liitmine küünarvarre, küünarliigese hüperekstensioon 10° või rohkem, põlveliigese hüperekstensioon 10° või rohkem, peopesade vaba puudutamine. põrand painutamata põlvedega, interfalangeaalsete, randme-, pahkluu ja teiste liigeste hüperekstensioon, liigeste harjumuspärane nihestus, lamedad jalad (joonis 4.21,

Riis. 4.21. Viienda sõrme hüperekstensioon.

3. Silmad: ptoos, periorbitaalse koe liigne areng, võrkkesta irdumine, epikantuse jäänused, silmamuna rebend.

4. Kõrvad: ülipikendatavad.

5. Hambad: osaliselt hambutu, liigsed hambad, opalestseeruv email, periodontaalne haigus, hulgikaaries.

6. Rind: skolioos, kyphosis, lordosis, lame selg, rinnaku depressioon.

7. Kõht: herniad (naba-, linea alba-, kubeme-, diafragma-), spontaanne sooleperforatsioon.

8. Jäsemed: veenilaiendid, nahaalused liikuvad sõlmed jalgadel, lampjalgsus.

9. Süda: mitraalklapi prolaps, arütmiad, vegetovaskulaarne düstoonia.

10. Siseorganid: mao, neerude ja emaka ptoos.

11. Aju: ajuaneurüsmid, subarahnoidaalne hemorraagia.

12. Kiire töö. Nagu sümptomite loendist näha,

Ehlers-Danlos sündroomiga esineb häireid (primaarsed või sekundaarsed) kõigis kehasüsteemides. Kõige olulisemad diagnostilised tunnused on naha hüperelastsus; nahaalused sõlmed (sfäärid), kergemini palpeeritavad jala esipinnal; liigeste hüpertensioon; kudede suurenenud haavatavus; hemorraagilise diateesi sümptomid; mitraalklapi prolaps.

Erinevat tüüpi Ehlers-Danlos sündroomi kliiniline pilt kattub peaaegu kõigi sümptomitega. Diferentsiaali jaoks

Riis. 4.22. Põlveliigese hüperekstensioon. Armid põlveliigeste piirkonnas.

Fertiaaldiagnostika võtab arvesse sümptomite raskusastme ja tüsistuste kombinatsioone. See nõuab kaasasündinud sidekoehäiretega patsientide ravikogemust. Tabelis Tabelis 4.2 on toodud peamised diagnostilised kriteeriumid kõige levinumate Ehlers-Danlose sündroomi tüüpide jaoks. Tüübid 5 kuni 10 on väga haruldased ja tabelis. 4.2 ei kuvata. Kõige “raskemad” tüübid on 1. ja 4.; “kerget” tüüpi 2 on raske eristada kaasasündinud sidekoe düsplaasiast.

Ehlers-Danlos sündroomi geneetikat tuleb käsitleda iga 10 tüübi puhul eraldi. Nendest tüübid 1-4, 7 ja 8 on päritud autosomaalselt domineerivalt, tüübid 6 pärivad autosoomselt retsessiivselt ning tüübid 5 ja 9 on X-seotud. Tüübi 10 puhul ei ole pärimise mustrit kindlaks tehtud, kuna see on äärmiselt haruldane.

Ehlers-Danlosi sündroom on tüüpiline näide mitme lookuse heterogeensusest. Kõik lookused, milles mutatsioonid põhjustavad sündroomi, on seotud sidekoe kiuliste elementide (peamiselt kollageeni) valkude sünteesiga. Kollageenikiud on ebakorrapärase kujuga ja ebakorrapäraselt paigutatud (joon. 4.23).

Ehlers-Danlos sündroom mõjutab reproduktiivfunktsiooni vähe, kuigi patsientidel on järglaste arv vähenenud. Seal on iso-

Tabel 4.2. Sümptomite kombinatsioon erinevat tüüpi Ehlers-Danlos sündroomi korral (koos autosomaalse domineeriva uuringuga)

latt, millel on mitme põlvkonna jooksul väljendunud esivanemate efekt, mille puhul 1. tüüpi sündroomiga patsiendid moodustavad 10% kogu elanikkonnast.

Riis. 4.23. Kollageenkiudude kimbu struktuur Ehlers-Danlos sündroomi korral ja normaalsetes tingimustes (alumine parem nurk). Patsientidel kiud ebakorrapärane kuju, erineva suurusega ja juhuslikult paigutatud.

Fenüülketonuuria

Klassikaline fenüülketonuuria on autosoomne retsessiivne aminohapete metabolismi haigus. Fenüülketonuuria isoleeris kliiniliselt iseseisva vormina A. Fehling 1934. aastal. Patoloogilised ilmingud seotud maksaensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi puudulikkusega. Fenüülketonuuria ja healoomulise hüperfenüülalanineemia kerge vorm on põhjustatud mutatsioonidest teistes geenides, mis samuti mõjutavad fenüülalaniini metabolismi. Geneetilisest vaatepunktist on need iseseisvad vormid.

Ensüümipuudus põhjustab fenüülalaniini türosiiniks hüdroksüülimise protsessi katkemist. Selle tulemusena fenüülalaniini kogunemine verre (fenüülalanineemia), liigse koguse fenüülpüroviinamarihappe moodustumine, mis eritub uriiniga, ja kesknärvisüsteemi aksonite ümber müeliini ümbrise moodustumise katkemine.

Fenüülketonuuriaga lapsed sünnivad tervetena, kuid esimestel kuudel tekivad fenüülalaniini emapiima sattumise tõttu kliinilised ilmingud: suurenenud erutuvus, hüperrefleksia, lihastoonuse tõus, treemor, krambid epileptiformsed krambid ja iseloomulik “hiire” lõhn. Hiljem täheldatakse vaimset alaarengut ja mikrotsefaaliat. Kuna fenüülalaniini metabolismi halvenemine põhjustab türosiini taseme langust, on fenüülketonuuria üheks fenotüübiliseks ilminguks melaniini moodustumise taseme langus või lakkamine.

Riis. 4.24. Fenüülketonuuriaga patsient. Naha, juuste, iirise nõrk pigmentatsioon; mõõdukas aste oligofreenia.

peal, seetõttu väheneb naha, juuste ja silmade vikerkesta pigmentatsioon (joonis 4.24). Haiguse kulg on progresseeruv. Ilma ravita võib vaimne alaareng muutuda tõsiseks.

Diagnoos tehakse kliinilise pildi ja uriini (fenüülpüroviinhape) või vere (fenüülalanineemia) biokeemilise uuringu tulemuste põhjal.

Fenüülketonuuria varajane diagnoosimine ja ennetav ravi (kunstlik söötmine) takistavad haiguse kliinilise pildi kujunemist (vt ptk 10).

Fenüülketonuuria geneetika on hästi uuritud. Aasta pärast haiguse kliinilist kirjeldust tõestas L. Penrose pärilikkuse autosoom-retsessiivset olemust.

Fenüülketonuuria (fenüülalaniini hüdroksülaasi) lookus asub 12. kromosoomi (12q22-24) pikal käel. Geen on sekveneeritud. Enamiku perede jaoks on võimalik molekulaargeneetiline sünnieelne diagnoos ja heterosügootide tuvastamine.

Fenüülketonuuria populatsioonigeneetika, nagu enamiku autosoomsete retsessiivsete haiguste puhul, on keeruline. Fenüülketonuuria esinemissagedus enamikus Euroopa riigid keskmine on ilmselt 1:10 000 vastsündinut. Selle näitaja osas on aga populatsioonide vahel olulisi erinevusi: Türgis 1:2600, Iirimaal 1:4500, Valgevenes 1:6000, Hiinas 1:16 000, Rootsis 1:30 000, Jaapanis 1:119 000. Heterosügootide esinemissagedus enamikus Euroopa populatsioonides on 1:100. Heterosügootide populatsioonides akumuleerumise mehhanismid ei ole teada. Tõenäoliselt on see tingitud heterosügootide selektiivsest eelisest, sest homosügootid, s.o. patsientidel, kes ei olnud varem järglasi ravita jätnud, ja puuduvad tõendid suurenenud mutatsiooniprotsessi kohta vastavas lookuses.

Tsüstiline fibroos

Sünonüüm: tsüstiline fibroos. See on autosoomne retsessiivne haigus, mille patogenees põhineb kloori ja naatriumiioonide transpordi rikkumisel läbi rakumembraanide. Tsüstilise fibroosi geen määrab valgu sünteesi, mida nimetatakse tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatoriks.

Haiguse patogenees on tingitud asjaolust, et primaarse geeniprodukti (transmembraanse regulaatori) sünteesi puudumisel on kloriidide transport epiteelirakkudes häiritud. See põhjustab kloriidide liigset eritumist. Tulemuseks on hüpersekretsioon paks lima endokriinse pankrease, bronhide epiteeli ja seedetrakti limaskesta rakkudes. Pankrease erituskanalid ummistuvad, lima ei eritu ja tekivad tsüstid (sellest ka tsüstilise fibroosi teine nimetus – tsüstiline fibroos) (joon. 4.25). Pankrease ensüümid ei sisene soole luumenisse. Lima ületootmine bronhipuus põhjustab väikeste bronhide ummistumist ja sellele järgnevat nakatumist (joon. 4.26). Sarnased protsessid arenevad paranasaalsetes siinustes ja munandite tuubulites. Naatriumi- ja klooriioonide kontsentratsioon higivedelikus on suurenenud, see on peamine diagnostiline laboritunnus.

Kliiniliselt avaldub haigus suure kliinilise polümorfismiga neljas vormis (mõnikord samas sugupuus mitmel kujul) – alates kaasasündinud seisunditest kuni täiskasvanute kergete vormideni.

1. Vastsündinute mekooniumi iileus on haiguse kaasasündinud vorm, mille puhul sooled on sünnihetkel liigselt täitunud paksu mekooniumiga. Emakavälise elu esimestel päevadel on haigus pro.

Riis. 4.25. Pankrease patohistoloogiline pilt (tsüstid ja laienenud kanalid).

Riis. 4.26. Kopsu patohistoloogiline pilt tsüstilise fibroosi korral (bronhektaasia koos limaskesta põletikulise eksudaadiga luumenis).

on täieliku soolesulguse tunnused, mida on raske ilma operatsioonita lahendada. Kaasasündinud vorm on haruldane - mitte rohkem kui 1% kõigist juhtudest.

2. Soolevorm algab varases lapsepõlves, sageli pärast lapse üleviimist kunstlikule söötmisele pankrease ensüümide puudulikkuse tõttu. Seedehäired põhjustavad toitumise vähenemist, arengupeetust, rohket, halvalõhnalist väljaheidet, mis on heledat värvi ja sisaldab palju rasva. Lapse kõht on alati paistes. Aja jooksul osaleb maks patoloogilises protsessis (rasva infiltratsioon, kolestaatiline hepatiit, tsirroos). Intestinaalse vormi esinemissagedus on 5-10% kõigist tsüstilise fibroosiga patsientidest.

3. Bronhopulmonaalne vorm on põhjustatud viskoosse sekretsiooni hüperproduktsioonist bronhopulmonaarses süsteemis. Esimesed kliinilised nähud ilmnevad ägeda hingamisteede infektsiooni taustal. Viskoosne sekretsioon põhjustab obstruktiivset sündroomi ja sekundaarset infektsiooni. Korduvat kroonilist nakkus-põletikulist protsessi raskendavad mädane-obstruktiivne bronhiit ja raskekujuline kopsupõletik, mis esineb mitu korda aastas. Sekundaarseteks muutusteks on bronhektaasia, emfüseem, pneumoskleroos, cor pulmonale (joon. 4.27). Bronhide sisus tuvastatakse peamiselt Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus ja Haemophilus influenzae, sageli koos. Taimestik on sageli antibiootikumide suhtes resistentne. Lapsed surevad raskesse hingamis- ja südamepuudulikkusesse. Bronhopulmonaalne vorm esineb 15-20% kõigist tsüstilise fibroosiga patsientidest.

4. Segatud (kopsu-soolestiku) vorm - kõige levinum (65-75% kõigist tsüstilise fibroosiga patsientidest). Selle kliinilise pildi variandiga kombineeritakse soolestiku ja

Riis. 4.27. Tsüstiline fibroos. Kops lahkamisel (bronhektaasia ja pneumoskleroos).

ühe või teise erineva raskusastmega bronhopulmonaarsed sümptomid.

Tsüstilise fibroosi prognoos on alati tõsine. Arstilt on vaja suurt tähelepanu ja patsiendi (või lähedaste) suurt kannatlikkust. Peaaegu 50 aastat tagasi, kui tsüstilist fibroosi kirjeldati, surid patsiendid esimestel eluaastatel. Praegu on tänu efektiivsele antibiootikumravile, bronhopulmonaalsüsteemi regulaarsele loputamisele ja seedeensüümide süstemaatilisele kasutamisele patsientide eluiga keskmiselt 30 aastat.

Mitte kõik tsüstilise fibroosi geeni mutatsioonid ei too kaasa vastavat kliinilist pilti. Ilmselgelt on paljud mutatsioonid neutraalsed, nagu ka paljudes teistes geenides (globiinid, LDL-retseptor jne). Samal ajal on kindlaks tehtud, et rohkem kui 10 mutatsiooni, mis ei too kaasa tsüstilise fibroosi kliinilist pilti, aitavad kaasa tundmatu iseloomuga dissemineerunud bronhektaasia ja maksatsirrootiliste protsesside tekkele. Võimalik on ka seos emfüseemiga. Patoloogiliste mutatsioonide heterosügootsus esineb kroonilise pankreatiidiga patsientidel 2 korda sagedamini.

Tsüstilise fibroosi diagnoosimisel lähtutakse kliinilisest pildist, naatriumi- ja klooriioonide biokeemilise määramise tulemustest higis (naatrium üle 70 mmol/l, kloor 60 mmol/l). Rasketel juhtudel kasutatakse molekulaargeneetilist tehnoloogiat. Tsüstilise fibroosi prekliinilise diagnoosi sõeluuringuks on parim meetod immunoreaktiivse trüpsiini taseme mõõtmine filterpaberil kuivatatud veretilkades, mis võimaldab hinnata trüpsinogeeni aktiivsust. Sellise diagnostika jaoks on välja töötatud spetsiaalsed komplektid. Tsüstilise fibroosi massiuuringute osas on aga kaks seisukohta: tehakse esimesel elukuul ja üldse mitte. Teine punkt

Argument on see, et tsüstilise fibroosi varajane avastamine ei too patsientidele kasu. Ravi algab sisuliselt ainult haiguse ägenemisega, mis on kliiniliselt kergesti äratuntav. Ilmselt sel põhjusel pole üheski riigis tsüstilise fibroosi massilisi sõeluuringuprogramme.

Tsüstilise fibroosi geneetikat (formaalne, kliiniline, molekulaarne, populatsioon) on põhjalikult uuritud. Tsüstilise fibroosi geen paikneb 7. kromosoomil (7q31-32), selle suurus on 250 000 aluspaari, geen sisaldab 27 eksonit. Küps messenger RNA koosneb 6500 alusest ja kodeerib polüpeptiidahelat pikkusega 1480 aminohappejääki. Primaarse valgu (transmembraanse juhtivuse regulaatori) füsioloogiline roll ja struktuur on hästi uuritud, mis on võimaldanud dešifreerida paljusid tsüstilise fibroosi patogeneesi aspekte. Geeni ekspressioon piirdub peamiselt epiteelirakkudega. Ekspressioon on suurim eksokriinsetes näärmetes (sülje-, kõhunäärme- ja higinäärmetes), munandites ja sooltes. Kopsuepiteelis toimib geen nõrgalt, kuigi kloriidi transpordi defekt avaldub seal selgelt.

Tsüstilise fibroosi geenis on leitud umbes 1000 mutatsiooni, millest umbes 200-300 on patoloogilise toimega (missense, deletsioonid, nonsense, frameshift, splaissimise häired). Kõige tavalisem mutatsioon (kuni 70% kõigist juhtudest) on kolme aluspaari deletsioon, mis viib aminohappejäägi puudumiseni polüpeptiidahela positsioonis 508 (sellest ka selle mutatsiooni nimi: DF508).

Geograafilised ja etnilised erinevused tsüstilise fibroosi ja tsüstilise fibroosi geeni mutatsioonivariantide esinemissageduses on väga olulised. Euroopas on tsüstilise fibroosi esinemissagedus keskmiselt 1:2500 vastsündinut. Tsüstiline fibroos on haruldane idapoolsetes populatsioonides ja Aafrika mustanahalistes populatsioonides (1:100 000). Nende rahvastikuerinevuste põhjus on ebaselge. Heterosügootide esinemissagedus Euroopas on väga kõrge (kuni 5% populatsioonist), mis on seletatav heterosügootide selektiivse eelisega. Mis see eelis on, pole veel selgeks saanud. Võimalik, et tsüstilise fibroosi heterosügootid on tuberkuloosi suhtes resistentsed. Paljudes populatsioonides on asutajaefekti kirjeldatud kui mutantsete alleelide kõrge kontsentratsiooni põhjust.

Tsüstilise fibroosi molekulaargeneetiline diagnoos ja vastava geeni kandmine on polümeraasi ahelreaktsioonil (PCR) põhinevate mutatsioonide puhul võimalik. Prena-

tsüstilise fibroosi üksikasjalik diagnoosimine on muutunud laialt levinud praktikaks. 15–86 mutatsiooni (200–300-st) praimerite diagnostiline paneel võimaldab tuvastada 60–80% kaukaasia populatsiooni mutatsioonikandjatest. Venemaal on sellised laborid Moskvas, Peterburis ja Tomskis.

Adrenogenitaalne sündroom

Sünonüümid: neerupealiste koore kaasasündinud viriliseeriv hüperplaasia; kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia; neerupealiste koore kaasasündinud düsfunktsioon. Adrenogenitaalne sündroom kuulub pärilike biosünteesihäirete rühma steroidhormoonid. Nagu teada, on steroidide moodustumise protsess mitmeetapiline. Iga etappi katalüüsib vastav ensüüm. Teada on vähemalt 4 tüüpi steroidide sünteesi tagavate ensüümide (21-hüdroksülaas, 3-β-hüdroksüsteroiddehüdrogenaas, 11-β-hüdroksülaas, 17-α-hüdroksülaas) pärilikku puudulikkust, aga ka transport-StAR-valku, mis edastab. kolesterool sisemembraani mitokondritesse, kus algab kolesterooli ensümaatiline muundamine steroidideks. Kõik nende pärilike häirete variandid on päritud autosoomselt retsessiivselt.

Kõige tavalisem adrenogenitaalse sündroomi vorm (90–95% kõigist juhtudest) on põhjustatud ensüümi 21-hüdroksülaasi (tsütokroom P450c21) puudulikkusest, mis katalüüsib progesterooni muundumist deoksükortikosterooniks ja 17-hüdroksüprogesterooni muundamist 11-deoksükortisooliks. Selle haiguse kliinilised ilmingud on väga erinevad. Sellel haigusel on kaks klassikalist kliinilist varianti - soola raiskamine ja lihtsad viriilsed vormid.

Soola vorm mida iseloomustab ensüümi täielik defitsiit ja see väljendub soolade metabolismi häiretes (mineralokortikoidide puudulikkus). Patoloogilises protsessis osaleb reninaldosterooni süsteem. Kliiniline pilt ilmneb esimestel päevadel pärast sündi. Vastsündinul on regurgitatsioon, oksendamine, perifeerse vereringe puudulikkuse sümptomid, unisus ja kaalulangus. Dehüdratsioon põhjustab suurenenud janu, mis väljendub aktiivses imemises. Bio-

keemilisel uurimisel tuvastatakse hüperkaleemia, hüponatreemia, atsidoos.

Lihtne viriilne vorm millega kaasneb progresseeruv virilisatsioon, kiirenenud somaatiline areng ja neerupealiste hormoonide suurenenud eritumine. Kariotüübiga 46.XX vastsündinud tüdrukutel täheldatakse erineva raskusastmega maskuliiniseerumist – alates kliitori mõõdukast hüpertroofiast (joonis 4.28) kuni labioskrotaalsete voldikute täieliku sulandumiseni munandikotti ja peenise moodustumisega. Sisemised suguelundid moodustuvad õigesti vastavalt naise tüüp. Poistel ei tunta adrenogenitaalse sündroomi viriilset vormi tavaliselt sündides ära (suguelundid on normaalsed). Diagnoos pannakse paika alles 5.-7. eluaastal, kui ilmnevad esimesed enneaegse seksuaalarengu tunnused.

Mitteklassikaline vorm 21-hüdroksülaasi puudulikkus või hiline vorm, põhjustatud ensüümi aktiivsuse vähenemisest 40-80% võrreldes normaalväärtustega ja see avaldub kliiniliselt ainult noorukieas. Tüdrukutel täheldatakse kliitori mõõdukat suurenemist, piimanäärmete varajast arengut, luustiku kasvutsoonide varasemat sulgumist, menstruaaltsükli häireid ja hirsutismi. Poiste liigse androgeenide sümptomiks võib olla luude kasvutsoonide kiirenenud sulgumine. Mõlemast soost lastel on haiguse mitteklassikalise vormi kõige sagedasemaks sümptomiks varajane häbeme- ja kaenlaaluste karvakasv (adrenarhe).

Riis. 4.28. Välissuguelundite virilisatsioon adrenogenitaalse sündroomiga tüdrukul.

Latentne vorm ei oma kliinilisi ilminguid, kuid kortisooli prekursorite tase vereseerumis on mõõdukalt suurenenud. Mõned autorid ei määratle selliseid haigusseisundeid haiguse eraldi vormina.

21-hüdroksülaasi puudulikkuse keskmine esinemissagedus on 1:13 500 vastsündinut (Rootsis 1:9800, USA-s 1:11 000, Jaapanis 1:18 000), mõnel üksikul populatsioonil on see 5-10 korda suurem. Kuigi adrenogenitaalne sündroom on klassifitseeritud vastsündinute sõeldiagnostika alla kuuluvate haiguste rühma, ei ole see täielikult õigustatud. Haiguse varajane sünnitusjärgne diagnoosimine ei aita tüdrukute häireid korrigeerida. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse sünnieelset diagnoosimist ja sünnituseelset ravi on soovitatavam läbi viia peredes, kus mõlemad vanemad on heterosügootsed ja reeglina on neil juba haige laps. See võimaldab vanematel otsustada, kas rasedust jätkata. Kui otsustatakse rasedust jätkata, viiakse läbi emakasisene ravi glükokortikosteroididega (tüdruk vabaneb suguelundite kirurgilisest korrigeerimisest). Poistel diagnoositakse õigeaegselt soola raiskav vorm, mille diagnoosimine hilineb sageli sünnijärgsel perioodil.

Steroid 21-hüdroksülaasi geen (CYP21B) lokaliseeritud 6. kromosoomi lühikesel käel (6p21.3), on see osa tsütokroom P450 geenist. Selle mutantsed vormid põhjustavad 21-hüdroksülaasi puudulikkust. Erinevatel kliinilised vormid adrenogenitaalsel sündroomil on reeglina oma mutatsioonide spekter. Adrenogenitaalse sündroomi kliiniliste sümptomite suure varieeruvuse põhjused ei ole aga täielikult selged. Genotüübi ja fenotüübi (soola raiskav või lihtne viriilne vorm) vahel puudub range korrelatsioon. Samadel molekulaargeneetilisel tasemel tuvastatud mutatsioonidel on erinevad kliinilised ilmingud. Nii viidi läbi enam kui 200 adrenogenitaalse sündroomiga patsiendi DNA-uuring, mis kirjeldas naise välissuguelundite virilisatsiooni astet; androgeenide sekretsioon vastusena adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) stimuleerimisele; vastused soolavabale dieedile, hinnates aldosterooni puudulikkust ja soola kadu. Patsiendid jagati 26 rühma, millel olid täiesti identsed mutatsioonid. Selgus, et pooltes rühmades ei ole fenotüübilised ilmingud ja genotüüp korrelatsioonis.

21-hüdroksülaasi puudulikkuse mitteklassikaline vorm on aga 90% juhtudest põhjustatud kahest missense mutatsioonist tsütokroom P450c21 geenis. (SUR21).

Kliinilise polümorfismi põhjuste hulgas võib mutatsioonide tunnuste kõrval nimetada ka teiste geenide muutvat mõju. Seega on adrenogenitaalse sündroomi tõsine soola raiskav vorm seotud HLA süsteemi Ag-ga: A3, Bw47, DR7.

Duchenne-Beckeri lihasdüstroofia

See on paljude pärilike neuromuskulaarsete haiguste üks levinumaid vorme. Lihasdüstroofiat iseloomustavad progresseeruvad degeneratiivsed muutused vöötlihastes ilma primaarse perifeersete motoorsete neuronite patoloogiata.

Duchenne-Beckeri lihasdüstroofia on põhjustatud düstrofiini valgu sünteesi eest vastutava geeni mutatsioonist. Seda valku leidub suurtes kogustes sarkolemma piirkonnas, säilitades ilmselt membraani terviklikkuse (joonis 4.29). Sarkolemma struktuursed muutused põhjustavad tsütoplasmaatiliste komponentide degeneratsiooni, K + suurenenud sisenemist kiududesse, mis põhjustab müofibrillide surma.

Riis. 4.29. Lihaste histokeemiline pilt normaalsetes tingimustes ja Duchenne'i müopaatia korral.

Riis. 4.30. Säärelihaste pseudohüpertroofia.

Duchenne-Beckeri lihasdüstroofia geneetiliselt ühtlane vorm jaguneb kliiniliselt Duchenne'i lihasdüstroofiaks ja Beckeri lihasdüstroofiaks.

Duchenne'i lihasdüstroofia esineb sagedusega 3:10 000 poiste elussündi. Geneetiliselt on see X-seotud retsessiivne surmav haigus. Haigus avaldub varakult. Esimesed sümptomid ilmnevad enne 2-aastaseks saamist: lapsed hakkavad hiljem kõndima ega saa joosta ega hüpata. Sümptomid ilmnevad 2-3-aastaselt. Need on muutused kõnnakus (“pardi” kõnnak), säärelihaste pseudohüpertroofia (joon. 4.30). Lihaste atroofia protsess võtab järk-järgult ülespoole suuna: reielihased → vaagnavöö → õlavöötme→ käed. Pseudohüpertroofiat ei täheldata mitte ainult säärelihastel, vaid ka tuhara-, deltalihas-, kõhu- ja keelelihastel. Lastel areneb nimmepiirkonna lordoos ja tiivulised abaluud (joon. 4.31). Kaldusasendis on patsientidel raskusi sirgumisega, toetudes põlvedele (joon. 4.32).

Atroofiline protsess areneb ka südames (kardiomüopaatia). Äge südamepuudulikkus on surma põhjuseks. Seedetrakti motoorika on häiritud. Avastatakse sekundaarsed muutused luusüsteemis. Haigete laste intelligentsus väheneb. Puudub seos lihasdefekti raskuse ja intelligentsuse languse astme vahel. Kõige peal viimane etapp atroofia (nõrkus) mõjutab näo-, neelu- ja hingamislihaseid. Patsiendid surevad 2-3. elukümnendil.

Duchenne'i lihasdüstroofia biokeemilistest näitajatest on kõige iseloomulikum kreatiniinfosfokinaasi järsult suurenenud (10-100 korda) tase vereseerumis. Selle ensüümi aktiivsus suureneb emakavälise elu esimestel päevadel ja võib-olla isegi sünnieelsel perioodil.

Tüdrukute Duchenne'i lihasdüstroofia kliinilises pildis tuleks X-kromosoomi monosoomia (Ternai sündroom) välistada.

Riis. 4.31. Lordoos, säärelihaste pseudohüpertroofia, reielihaste atroofia.

Riis. 4.32. Raskused sirgumisel pärast kummardamist.

ra). Duchenne'i lihasdüstroofia harvaesinevat võimalust 46,XX karüotüübiga tüdrukutel ei saa välistada, kuna X-kromosoom inaktiveerub normaalse alleeliga kõigis (või peaaegu kõigis) rakkudes varases arengujärgus (16-32 raku blastotsüst ).

Duchenne'i lihasdüstroofia heterosügootsed kandjad võivad

on subkliinilised sümptomid: suurenenud vasika lihaseid, suurenenud väsimus füüsilise koormuse ajal, muutused elektromüogrammis. Enam-vähem väljendunud sümptomid

We Duchenne'i lihasdüstroofiat täheldatakse 70% heterosügootsete kandjate puhul.

Beckeri lihasdüstroofia- neuromuskulaarsete haiguste healoomuline vorm. Beckeri lihasdüstroofia esinemissagedus vastsündinud poistel on 1:20 000. Kliiniliste sümptomite järgi sarnaneb Beckeri lihasdüstroofia Duchenne’i lihasdüstroofiaga, kuid vähem väljendunud kujul. Haigus algab mitte varem kui 10-15 aasta pärast, kulg on kerge, patsiendid jäävad töövõimeliseks 20-30 aasta vanuselt. Viljakus ei vähene. Intellektuaalset kahjustust ega kardiomüopaatiat ei täheldatud. Kreatiinfosfokinaasi aktiivsus on märgatavalt suurenenud, kuid mitte samal määral kui Duchenne'i lihasdüstroofia korral.

Beckeri lihasdüstroofia kerge (või healoomuline) vorm on seletatav asjaoluga, et erinevalt Duchenne'i lihasdüstroofiast, kui düstrofiini süntees peatub täielikult, määratakse Beckeri lihasdüstroofia korral düstrofiini süntees, kuid kas toodetakse vähe valku või tekib ebanormaalne düstrofiin. toodetud.

Duchenne'i lihasdüstroofia ja Beckeri lihasdüstroofia geneetika hästi õppinud (alates 30ndatest). See on tüüpiline näide X-seotud retsessiivsest pärandist. Düstrofiini geen paikneb X-kromosoomi lühikesel käel ning on juba kloonitud ja sekveneeritud. See on pikim geen, mida kunagi uuritud. Sellel on rohkem kui 2 × 10 6 aluspaari (üle 60 introni); Messenger-RNA pikkus on 16 000 aluspaari. Geeni suure pikkuse tõttu täheldatakse sageli ümberkorraldusi, mis põhjustavad mutatsioone. Värskete mutatsioonide osakaal kõigist Duchenne-Beckeri lihasdüstroofia juhtudest on 30%. Kuna geen on sekveneeritud, on peaaegu kõigis perekondades võimalik hemi- ja heterosügootsete seisundite molekulaargeneetiline diagnoosimine.

Duchenne-Beckeri lihasdüstroofia on 60-70% juhtudest põhjustatud düstrofiini geeni suurtest deletsioonidest (vähemalt üks ekson). Suurte segmentide dubleerimist leitakse 10% patsientidest. Ülejäänud 30% juhtudest on põhjustatud punktmutatsioonidest (nukleotiidide asendused ja ühe nukleotiidi deletsioonid). Samuti on teatatud väikeste insertsioonide ja deletsioonide (2–5 bp) juhtudest. Deletsioonid eksonites, mis on suuremad kui 5 nukleotiidi, on äärmiselt haruldased.

Fragile X vaimse alaarengu sündroom

Sünonüüm: Martin-Belli sündroom. Varem nimetati seda haigust X-kromosoomi markeriga vaimse alaarengu sündroomiks. Martin-Belli sündroom on üks levinumaid (pärast

Riis. 4.33. Martin-Belli sündroomiga teismelise nägu.

Downi tõbi) vaimse alaarengu vormid. Haiguse esinemissagedus on 1:2000-1:5000 elussündi. Haigeid poisse on 2-3 korda rohkem kui tüdrukuid, poisid haigestuvad raskemini.

Patsientide välimus on mittespetsiifiline, kuid piklik nägu, kõrge väljaulatuv otsmik, makro- ja dolihhotsefaalia, hüpoplastiline keskosa nägu (eriti võrreldes väljaulatuvate ja sageli laienenud põskedega), väljaulatuv lõug (joon. 4.33). Suulae on tavaliselt kumer, huuled paksud, alahuul sageli tagurpidi. Samuti on laienenud väljaulatuvad kõrvad, suured käed ja jalad. Üks sündroomi tüüpilisi ilminguid on makroorhidism. Sündides on lastel munandid normaalse suurusega, kuid puberteediea saabudes suurenevad need sidekoe liigse kasvu ja vedeliku kogunemise tagajärjel oluliselt. Selliste patsientide seksuaalne aktiivsus on aga minimaalne, vaid vähesed on seksuaalseks tegevuseks võimelised.

Võimalik naha suurenenud venivus, liigeste sidemete nõrkus (mis viib spontaansete nihestusteni, tavaliselt sõrmedes), lampjalgsus; Paljudel patsientidel tekib mitraalklapi prolaps. Kõik need sümptomid on põhjustatud kaasasündinud sidekoe düsplaasiast.

Martin-Belli sündroomile omane vaimne alaareng on tavaliselt mõõdukas või raske, kuigi 10-15% patsientidest on sügav vaimne alaareng ja sama protsendil patsientidest on kerge vaimne alaareng. Enamik patsiente on sotsiaalselt kohanenud ja teevad lihtsat füüsilist tööd. Psühholoogid hindavad neid seltskondlikeks ja sõbralikeks. Ainult rasketel juhtudel tuleb sellised patsiendid paigutada spetsialiseeritud internaatkoolidesse. Neuroloogiliste sümptomite hulka kuuluvad lihaste hüpotoonia ja mõnel juhul krambid.

Teiste elundite väärarenguid ja häireid esineb suhteliselt harva; need on suulaelõhe, nüstagm, strabismus, ptoos, katarakt, tortikollis koos skolioosiga, küfoos, kodade vaheseina defekt.

Lisaks teatud kliiniliste kõrvalekallete kogumile kaasneb Martin-Belli sündroomiga iseloomulik tsütogeneetiline pilt: haprus X-kromosoomi pika käe distaalses osas (Xq tsoonis), mis väliselt meenutab kromosoomi "satelliiti". pikk käsi (joonis 4.34). See haprus tuvastatakse ainult siis, kui lümfotsüüte kasvatatakse foolhappe puudulikkuse tingimustes, seega tuleb nõrkuse tuvastamiseks kasutada söödet, milles puudub foolhape, või lisada söötmesse foolhappe antagoniste. Kuid isegi sellistel tingimustel ei tuvastata X-kromosoomi haprust kõigis rakkudes (kuni 60%).

Riis. 4.34. Habras X-kromosoom Martin-Belli sündroomi korral.

Vasakul on naise X-kromosoomide komplekt (üks kromosoom on habras); paremal -

meeste komplekt (habras X-kromosoom).

stabiilsed trinukleotiidi kordused (CGG) geeni 5" transleerimata piirkonnas FMR-I(habras vaimne alaareng). Tavaliselt varieerub korduste arv selles geenis 6-st 42-ni. 50-200 kordusega kromosoome peetakse premutatsiooniks. Järgmises põlvkonnas võib korduste arv suureneda (laienemine) 1000-ni või rohkemgi, mis toob sõltuvalt korduste arvust kaasa selgelt väljendunud kliinilise pildi. Seega, kui naine on pärinud suure hulga kordusi, on ta haige. On avastatud veel kaks geeni, mille mutatsioonid põhjustavad sama kliinilist pilti, kuid need geenid on haruldased.

Diagnoos tehakse kliinilise pildi ning kliiniliste, genealoogiliste ja tsütogeneetiliste uuringute tulemuste põhjal. Kõige täpsem meetod on molekulaargeneetiline diagnostika.

Selle sündroomi sünnieelne diagnoosimine on praegu võimalik. Etiotroopset ravi veel ei ole.

Epidemioloogia

Kliinilised ja genealoogilised vaatlused näitavad geenide standardset või omapärast käitumist perekondades, millest oli juttu eelmistes peatükkides. Need on kindlasti oluline teave tuleb täiendada teadmistega geenide saatusest populatsioonides ja nende populatsioonis levimise tegelikest mustritest. See on eriti oluline just praegu, sest toimuvad intensiivsed sotsiaalsed protsessid, millega inimesed pole peaaegu kunagi varem kokku puutunud: rahvastiku massiline ränne, abielude etniliste, rahvuslike, usuliste, klassi- ja geograafiliste piiride lagunemine, abielude suurenemine. planeedi rahvaarv (erinevates populatsioonides ebaühtlane), sünnituse planeerimine (laste arvu vähendamine), arstiabi parandamine. Kõik need tegurid võivad mõjutada geneetiliste haiguste levimust lähi- ja kaugemas tulevikus.

Geenihaiguste epidemioloogia sisaldab teavet nende haiguste levimuse, heterosügootse kandumise sageduste ja neid määravate tegurite kohta. Pärilike haiguste esinemise esmane alus on mutatsiooniprotsess ja haiguste levimuse (või haigestumise sageduse) populatsioonis määravad populatsioonimustrid: intensiivsus.

mutatsiooniprotsessi intensiivsus, selektsioonirõhk (eliminatsioonikiirus), mis määrab mutantide ja heterosügootide viljakuse konkreetsetes keskkonnatingimustes, populatsiooni migratsiooni, isolatsiooni ja geneetilise triivi.

Kõige objektiivsem hinnang pärilike haiguste levimusele erinevates populatsioonides on määrata nende esinemissagedus vastsündinute, sealhulgas surnult sündinud laste seas. Seejärel muutub pärilike haigustega laste esinemissagedus varases eas suurenenud suremuse tõttu. Laste suremus geneetilistesse haigustesse võib riigiti ja erinevatel aastatel erineda, kuna see näitaja sõltub paljudest teguritest (arstiabi tase, sotsiaal-majanduslikud tingimused, kultuuritraditsioonid jne). Pärilike haiguste teatud vormide esinemissageduse hindamine erinevates populatsioonides (lastehaiglates, puuetega inimeste spetsialiseeritud internaatkoolides, ambulatoorsetel vastuvõttudel jne) ei ole otseselt seotud geneetiliste haiguste epidemioloogiaga. Seda hinnangut saab kasutada ainult haiguste levimuse kaudseks arvutamiseks. Patsientide sotsiaalne ümberjaotumine erinevatesse elanikkonnarühmadesse sõltub loomulikult majanduslikust tasemest, religioonist, valitsussüsteemist ja muudest teguritest.

Tulenevalt geneetiliste haiguste nosoloogiliste vormide suurest arvust, nende harvaesinemisest, päriliku patoloogia kliinilisest ja patoloogilisest diagnoosimisest on puudulik, on andmed pärilike haiguste levimuse kohta üldiselt veel fragmentaarsed. Massdiagnostilistes või ennetusprogrammides kasutatavate vormide põhjal on aga kogutud veenvat materjali geenihaiguste epidemioloogia hindamiseks.

Geenihaigustega vastsündinute üldine esinemissagedus populatsioonides tervikuna on ligikaudu 1%, millest autosomaalse domineeriva päranditüübiga - 0,5%, autosomaalse retsessiivse päranditüübiga - 0,25%, X-seotud pärandiga - 0,25 %; Y-seotud ja mitokondriaalsed haigused on äärmiselt haruldased. Üksikute haigusvormide levimus on vahemikus 1:500 (esmane hemokromatoos) kuni 1:100 000 ja madalam (hepatolentikulaarne degeneratsioon, ataksia-telangiektaasia jne).

Geenihaiguse levimust võib pidada kõrgeks, kui 10 000 vastsündinu kohta esineb 1 patsient või sagedamini, keskmine - 1:10 000-1:40 000, madalaks - väga harva. Tavaliste gruppi kuulub mitte rohkem kui 15 geenihaigust

teda, kuid need moodustavad peaaegu 50% päriliku patoloogiaga patsientide kogusagedusest. Andmed mõnede enim uuritud geenihaiguste levimuse kohta on toodud tabelis. 4.3.

Nagu tabelist näha. 4.3, levimus erinevad vormid Geneetilised haigused on olenemata pärilikkuse tüübist väga erinevad. Nende erinevuste põhjused on suures osas ebaselged. Geenihaiguste levimuse määrab uute mutatsioonide esinemissagedus ning haigestunud vanemate ja heterosügootide laste arv. Domineerivate ja retsessiivsete haiguste levimuse bioloogiline alus ei ole sama.

Tabel 4.3. Geenihaiguste levimus

Märge. A - autosoomne, D - domineeriv, R - retsessiivne.

Paljude domineerivate haiguste levimuse määravad peamiselt uued mutatsioonid. Peaaegu kõik domineerivad haigused põhjustavad viljakuse vähenemist ja mõned isegi steriilsust. Patsientide reproduktiivfunktsioon on üldiselt vähenenud bioloogilistel või sotsiaalsetel põhjustel. Seega on ainult 10% akondroplaasia juhtudest perekondlikud. I tüüpi neurofibromatoosi perekondlikud vormid moodustavad 50–70%. Marfani sündroomi korral väheneb paljunemisvõime. Hilise algusega autosomaalsed dominantsed haigused (Huntingtoni korea, Alzheimeri tõbi) ei mõjuta paljunemisvõimet (laste arvu). Haiguse alguseks (pärast 35-40 aastat) on lapse kandmine juba lõppenud.

Retsessiivsete haiguste levimuse määrab heterosügootide esinemissagedus populatsioonides. Geeni- ja genotüübijaotuse populatsioonimustrid on sellised, et heterosügootide esinemissagedus on mitu korda suurem kui homosügootide sagedus mutantse alleeli puhul.

Heterosügootide kuhjumine populatsioonides on tingitud nende reproduktiivsest eelisest (järglaste jätmine) võrreldes homosügootidega normaalsete ja patoloogiliste alleelide osas. Kui eeliseid pole ja seda pole populatsiooni ajaloos olnud, peaks heterosügootide esinemissagedus lähenema mutatsioonisündmuste sagedusele (võrdne arv ilmnevaid ja kõrvaldavaid mutatsioone). Tegelikult jääb kõigi retsessiivsete mutatsioonide korral heterosügootide suurenenud sagedus, mis on justkui leitud paljunemiseks selektsiooni teel. Mitte ainult inimeste, vaid kõigi elusolendite populatsioonid on koormatud retsessiivsete mutatsioonide koormaga. Selle üldise bioloogilise mustri avastas vene geneetik S.S. Tšetverikov 1926. aastal

Geenihaiguste levimuse määravad üldiselt geenikäitumise populatsioonimustrid (vt allpool).

Mutatsiooniprotsess on iga liigi üks bioloogilisi tunnuseid. Seda esineb inimestel pidevalt idu- ja somaatilistes rakkudes ning see on aluseks inimese geneetilise mitmekesisuse tekkele ja säilimisele. Samal ajal on see pärilike haiguste esmane allikas. Erinevatel hinnangutel on mutatsioonide esinemissagedus (spontaansel tasemel) inimestel ligikaudu 1?10 -5 -1?10 -7 geeni põlvkonna kohta, s.o. mutatsioonisündmused igas geenis on üsna haruldased. Ainult mõnes geenis esinevad mutatsioonid sagedamini (1 10 4-st sugurakud). Need geenid on teistest ebatavaliselt erinevad

suured (360 000 aluspaari neurofibromatoosi geenis ja 2 × 10 6 Duchenne-Beckeri müopaatia geenis).

Seega ei saa praegune mutatsiooniprotsess geenitasemel ühe põlvkonna jooksul tagada populatsioonides täheldatud patoloogiliste alleelide kõrget sagedust. Ligikaudsete kaudsete hinnangute kohaselt (ja täpsed otsesed pole veel võimalikud) on mutatsiooniprotsessi kogupanus pärilike haiguste levimusse umbes 20%.

Valiku mis tahes populatsioonis määrab erineva genotüübiga indiviidide erinev suremus ja viljakus, mis viib teatud arvu põlvkondade järel erinevad kontsentratsioonid alleelid populatsioonides. Kuna valik (selle suund ja intensiivsus) on tihedalt seotud keskkonnatingimustega, siis selle alusel tekivad erinevates populatsioonides erinevad alleelide kontsentratsioonid. Eliminatsioon või eelistatud paljunemine sõltub heterosügootide, normaalsete või mutantsete homosügootide erinevast kohanemisest keskkonnatingimustega.

Selle mustri näide on autosomaalsete retsessiivsete hemoglobinopaatiate (sirprakuline aneemia, talasseemia, ebanormaalne Hb C, H, E) levik piirkondades, kus on kõrge malaaria esinemissagedus. Malaaria homosügootid normaalse hemoglobiini geeni jaoks lühendavad tervete inimeste eluiga ja paljunemist. Mutantsete alleelide homosügoodid (hemoglobinopaatiaga patsiendid) surevad päriliku haiguse tõttu, jätmata järglasi. Heterosügootid jäävad ellu, kuna Plasmodium falciparum ei mõjuta ebanormaalse hemoglobiinisisaldusega inimesi ja heterosügootsus ise ei põhjusta patoloogilist protsessi normaalsetes tingimustes. Heterosügootide eelistatud paljunemine põhjustas minevikus "malaaria" piirkondade (Kagu-Aasia, Aafrika, Itaalia, Kreeka, Küpros, Aserbaidžaan, Usbekistan) geenikandmise sageduse. See sagedus säilib.

Loomulikult toimib selektsioon inimpopulatsioonides praegu edasi, mitte ainult emakasisesel, vaid ka sünnijärgsel ontogeneesi perioodil, hoolimata sotsiaalsetest ja arstiabi haige. GM2 gangliosidoosi, Duchenne'i müopaatia ja monogeensete kaasasündinud väärarengutega patsiendid surevad lapsepõlves. Reproduktsioon väheneb hemofiilia, akondroplaasia, I tüüpi neurofibromatoosi jne patsientidel. Samal ajal on vaja pöörata tähelepanu rõhu langusele alates

boor sisse kaasaegsed tingimused(erinevate haiguste puhul erinev), mis populatsioonides mees kõnnib kahel viisil. Esiteks viib patsientide meditsiinilise ja sotsiaalabi parandamine (eriti pärilike haiguste ravi) selleni, et homosügootid (näiteks fenüülketonuuria, tsüstilise fibroosiga patsiendid), kes varem ei elanud sigimisperioodi, ei ole nüüdseks mitte ainult. elada 30-50 aastat või rohkem, aga abielluda ja lapsi saada. Järelikult täiendatakse populatsioone patoloogiliste geenide jaoks heterosügootidega. Teiseks muudab pereplaneerimine (sünnituse suvaline vähendamine, enamasti 1-2 või 3 last) selektsiooni mõju seoses reproduktiivkompensatsiooniga.

Selle nähtuse olemus tänapäevastes populatsioonides on järgmine. Pärilikult koormatud abielupaarid, kellel on suurenenud laste suremus pärilike haiguste tõttu pärilikult koormamata paaridega võrreldes suurema raseduste arvu tagajärjel, “saavutavad” sama palju lapsi. Seda olukorda illustreerib tabel. 4.4, koostatud vastavalt L.P. Bolšakova (1986).

Reproduktiivkompensatsiooni tagajärjed elanikkonnale on ilmsed, kuigi need arenevad aeglaselt (kümneid ja mõne geeni puhul sadu põlvkondi). Nendel juhtudel püsivad patoloogilised alleelid tõenäolisemalt ja sagenevad sagedamini kui erineva genotüübiga isendite loomuliku paljunemise ajal.

Geneetiline triiv- on mõne alleeli sageduse juhuslik suurenemine mitmete kokkulangevate sündmuste tagajärjel

Tabel 4.4. Reproduktiivkompensatsioon erinevates populatsioonides

olemuselt stohhastiline (sobiv abielu, suur pere, patoloogiliste geenide pärand lastel, jällegi nende laste “sobivad” abielud, hea majanduslik olukord jne). Seda nähtust täheldatakse haruldaste tunnuste (või haiguste) puhul, mida valik ei lükka tagasi. Tänu geneetilisele triivile võivad patoloogilised geenid püsida pikka aega perekonnas või väikeses populatsioonis, eriti isolaadis (500–1500 inimese suurune populatsioon, kus migratsioon praktiliselt puudub).

Patoloogiliste geenide ebaühtlane jaotus populatsioonides, täpsemalt nende kõrge sagedus, võib olla tingitud nn. asutaja efekt. See nähtus on oma populatsioonigeneetilises mõttes lähedane geneetilisele triivile – mis tahes geenihaiguse (või paljude) kuhjumisele, mis on päritud ühelt või mitmelt teise kohta kolinud indiviidilt. Inimese geneetikas on juba palju näiteid esivanemate mõjust, mis on ajalooliste materjalidega hästi dokumenteeritud.

17. sajandil saabusid Lõuna-Aafrikasse (tänapäeva Lõuna-Aafrika Vabariik) immigrandid Euroopast (Hollandist, Taanist, Saksamaalt). Nende hulgas olid porfüüria (kergelt kulgev autosoomne dominantne haigus), Huntingtoni korea (hilise algusega autosoomne dominantne haigus), perekondliku käärsoole polüpoosi (hilise algusega autosoomne dominantne haigus) ja lipoproteinoosi (autosoomne haigus) geenide kandjad. retsessiivne haigus). Sisserändajate pered olid suured (üle 10 lapse), mistõttu on Lõuna-Aafrikas praegu nende haigustega inimesi kordades rohkem kui Hollandis ja Taanis. Autosomaalsete dominantsete haigustega indiviidide põlvnemist saab tuvastada ühest immigrantide abielust ning lipoproteinoosi geenist saab teada venna ja õe, kes saabusid praeguse Lõuna-Aafrika alale 1652. aastal. Neil, nende lastel ja lastelastel olid suured pered, mis aitas kaasa selle retsessiivse geeni esinemissageduse suurenemisele.

Hiina immigrant saabub Lõuna-Aafrika, tal oli 7 naist. Ta põdes autosomaalset dominantset haigust – luude ja hammaste düsplaasiat, põhjustades täielik kaotus hambaid 20. eluaastaks ja andis selle geeni 4 põlvkonna jooksul edasi 70-le 356 järeltulijast.

Pennsylvania osariigis (USA) elavad 18. sajandil sinna elama asunud amišid (asukad Euroopast) isoleeritult. Kahekümnenda sajandi 60ndatel avastati nende asulast 82 inimest, kellel oli autosoomne retsessiivne haigus (kääbus ja 6 sõrme), kõik need inimesed on ühe abielupaari järeltulijad.

Seetõttu kiputakse loomuliku valiku kaudu populatsioonidest patoloogilisi geene elimineerima

asutajaefekt üksi ei suuda seletada patoloogilise geeni pikaajalist olemasolu populatsioonis.

Elanike ränne üle piirkondade või riikide, kus asutakse elama uude kohta, on praegu paljude sotsiaalsete protsesside (pagulased, tööotsingutel kolimine jne) vältimatu kaaslane. Ränne võib mõjutada geneetiliste haiguste epidemioloogiat. See vähendab või suurendab patoloogiliste geenide kandjate sagedust "doonor-" või "retsipient-" populatsioonides kuni esivanemaefekti või populatsioonide sageduste võrdsustamiseni.

Sugulusabielud on eriti olulised retsessiivsete geenihaiguste levimuses. Selliseid abielusid esineb lääneriikides umbes 1% tasemel nõod ja õed. Siiski on paljudes etnilistes rühmades sugulusabielude sagedus esimese nõo tasandil 10–20% ja isegi kuni 30%, kui kaasata teine nõbu tase.

Sugulaste abieludes suureneb patoloogilise retsessiivse geeni suhtes homosügootsete järglaste saamise tõenäosus märkimisväärselt võrreldes mitteseotud abielust pärit järglaste omaga. Paljud haruldased retsessiivsed haigused esinevad peamiselt sugulusabielude lastel (tabel 4.5). Pealegi on sünnijärgne suremus sugulusabielus sündinud laste puhul oluliselt kõrgem (joonis 4.35). Eriti ohtlikud on intsest abielud, need. abielud vanemate ja laste või venna ja õe vahel.

Geenihaiguste (etniline, geograafiline, populatsioon) levimuse varieeruvus on leidnud kinnitust paljudes uuringutes.

Tabel 4.5. Haruldaste autosoomsete retsessiivsete haiguste esinemissagedus Jaapanis

niyah. Eespool käsitleti geneetiliste haiguste levimust mõjutavaid tegureid. Igaüks neist võib konkreetses populatsioonis konkreetse nosoloogilise vormi suhtes toimida eraldi või toimib nende tegurite kombinatsioon. On kogunenud tõendeid selle kohta, et paljude geenidega seotud haiguste levimus on populatsioonide lõikes erinev. Haruldaste geenihaiguste kõrge esinemissagedus teatud etnilistes rühmades on seletatav esivanemate efekti ja geneetilise triiviga isoleeritud populatsioonides. Sellistel juhtudel on valik vähem oluline.

Tabelis 4.6. tuuakse näiteid pikaajalisest geneetilisest isolatsioonist tingitud pärilike haiguste kõrge esinemissageduse kohta.

Riis. 4.35. Sünnitusjärgne suremus ja sugulusabielud.

Tabel 4.6. Geneetilised isolaadid, millel on kõrge autosoomsete haiguste esinemissagedus

Tabeli lõpp 4.6.

Haruldasi pärilikke haigusi leitakse suhteliselt sageli (10-100 korda sagedamini kui teistes populatsioonides) paljudes populatsioonides. Armeenlastel, olenemata nende elukohast, esineb sageli perekondlikku Vahemere palavikku (perioodilist haigust). Soomes on levinud mitmed haruldased haigused: kaasasündinud nefroos, lüsinuuria

valgutalumatus, aspartüülglükosaminuuria, lipofustsinoos (laste tüüpi) jne. USA-s, Euroopas ja Iisraelis juba mitu põlvkonda püsivalt elanud aškenazi juutidel esineb kõrge ladestumise haigusi (GM2 gangliosidoos, Niemann-Picki tõbi, Gaucheri tõbi) ), Bloomi sündroom, perekondlik düsautonoomia, abetalipoproteineemia, brahüdaktüülia jne. Mõnes Jaapani piirkonnas on akatalasia, Ogashi tõbi ja pärilik düskromatoos levinud. Aserbaidžaanis on teatud piirkondades kõrge Ehlers-Danlosi sündroomi (tüüp 1), Huntingtoni korea ja hemofiilia esinemissagedus. Prantsuse päritolu kanadalaste seas on palju türosineemia ja GM2 gangliosidoosiga patsiente.

Nagu toodud näidetest näha (sarnast teavet on palju teiste populatsioonide kohta), on kõigil juhtudel üsna väljendunud abieluline isolatsioon, mõnikord isegi väljaspool geograafilisi piiranguid (aškenazi juudid, armeenlased).

Levimuse erinevused ei puuduta mitte ainult haruldasi, vaid ka levinud geenihaiguste vorme. Viimasel juhul on võimalik nii haiguse esinemissageduse vähenemine kui ka suurenemine. Seletusi sageli esinevate geenihaiguste levimuse kõikumiste kohta tuleks suure tõenäosusega otsida selektsioonitingimustest, nagu hemoglobinopaatiate puhul juba mainitud. Näiteks kaks levinud autosomaalset retsessiivset haigust, fenüülketonuuria ja tsüstiline fibroos, esinevad erinevates geograafilistes piirkondades või suurtes populatsioonides ebavõrdse sagedusega. Tsüstilist fibroosi esineb keskmiselt 1-l vastsündinul 2000-3000-st, mustanahaliste aafriklaste ja jaapanlaste seas on selle esinemissagedus 1:100 000. Fenüülketonuuria esinemissagedus enamikus populatsioonides on 1:10 000 ning Soomes, Iisraelis (aškenazi juutidel) Jaapanis on haigus üliharuldane (1:100 000-1:200 000). Valgevenes ja Iirimaal on selle sagedus 1:6000.

Kokkuvõtteks tuleb rõhutada, et geneetiliste haiguste epidemioloogia mõistmine on vajalik iga eriala arsti jaoks, kuna ta võib oma teenindatavas piirkonnas või elanikkonnas kokku puutuda haruldase päriliku haiguse "kimbuga". Geenihaiguste leviku mustrite ja mehhanismide tundmine aitab õigeaegselt välja töötada ennetusmeetmed (ekspertiis heterogeensuse tuvastamiseks, geneetiline nõustamine jne).

Võtmesõnad ja mõisted

Ladustamishaiguste ennetamine

Haigused koos tripleti korduste laienemisega Inimese geenimutatsioonide tüübid Intralookuse heterogeensus Haiguse alguse vanus Geneetiline heterogeensus Geneetilised ühendid Genokoopiad Geneetiline triiv

Imprinting geenitasandil Geenihaiguste klassifikatsioon Genotüüp-fenotüüp korrelatsioon Sugulaste abielud Mutatsioonide letaalne mõju Interlookuse heterogeensus Mutatsiooniprotsess ja haigused Normokoopiad

Geenihaiguste määratlus

Geenihaiguste kliinilise pildi tunnused

Mutantsete alleelide esmased mõjud

Haiguste terviklikud ja mosaiikvormid

Näited rakutasandi patogeneesist

Kliinilise polümorfismi põhjused

Kliinilise pildi progresseerumine

Kliinilise polümorfismi ilmingud

Reproduktiivkompensatsioon

Somaatiline ja sugunäärmete mosaiikism

Geenihaiguste patogeneesi tasemed

Fenokoopiad

Mutatsioonide fenotüüpsed mõjud Geenihaiguste epidemioloogia Asutajaefekt

Kontrollküsimused

1. Mutantse geeni mõju monogeenses patoloogias avaldub:

a) ainult kliinilised sümptomid;

b) kliinilisel, biokeemilisel ja rakulisel tasandil;

c) ainult teatud ainevahetuse etappidel;

d) ainult rakutasandil.

2. Neurofibromatoosi diagnoos põhineb:

a) iseloomulik kliiniline pilt ja biokeemiline analüüs;

b) kliiniline pilt;

c) kliiniline pilt, hormonaalse profiili uuringute tulemused, biokeemiline analüüs ja patomorfoloogiline uuring.

3. Monogeense päriliku patoloogia etioloogilised tegurid:

a) ühe kromosoomi lõigu ülekandmine teise;

b) muutus DNA struktuuris;

c) geneetiliste ja keskkonnategurite koostoime;

d) geenimutatsioonid;

e) kromosoomilõikude kustutamine, dubleerimine, translokatsioon.

4. Tõenäosus uuesti haige lapse sünniks abikaasade seas, kellel on haige fenüülketonuuriaga tüdruk:

b) nullilähedane;

5. Marfani sündroomi diagnoos põhineb:

a) patsiendi kaebused ja perekonnaloo andmed;

b) kliiniliste tunnuste iseloomulik kombinatsioon;

c) biokeemilise analüüsi tulemused;

d) kliinilised sümptomid, biokeemiliste ja patomorfoloogiliste uuringute andmed.

6. Geenihaiguste klassifitseerimine on võimalik järgmistel põhjustel:

a) haiguse alguse vanus;

b) valdav lüüasaamine teatud süsteemid ja elundid;

c) pärandi liik;

d) mutatsiooni olemus.

7. Tsüstilise fibroosi diagnoos tehakse järgmistel põhjustel:

a) uriini ja vere biokeemilise analüüsi tulemused;

b) oftalmoloogi, kardioloogi läbivaatuse ja parakliiniliste uurimismeetodite andmed;

c) kliinilised sümptomid, naatriumi- ja klooriioonide kontsentratsioonid

ulguv vedelik;

d) iseloomulikud kliinilised sümptomid, elektromüograafia andmed ja kreatiniinfosfokinaasi taseme määramine vereseerumis.

8. Adrenogenitaalse sündroomiga patsiendi perre sündimise tõenäosus eeldusel, et pojal (alates 1. rasedusest) on see sündroom ja tüdruk (alates 2. rasedusest) on terve, on:

b) umbes 0%;

9. Intralocuse heterogeensus hõlmab:

a) mutatsioonid erinevates geenides;

b) ühe geeni mitme mutantse alleeli olemasolu;

c) sama geeni kahe erinevate mutatsioonidega alleeli kombinatsioon konkreetsel patsiendil.

10. Ehlers-Danlos sündroomi tunnused:

a) naha hüpertensioon;

b) naha suurenenud haavatavus;

c) vaimne alaareng;

d) mitraalklapi prolaps.

11. Haige lapse saamise tõenäosus perekonnas, kus emal on fenüülketonuuria ja isa on normaalse alleeli suhtes homosügootne, on:

b) nullilähedane;

12. Geneetilised haigused on põhjustatud:

a) kromosoomi lõigu kaotus;

b) kromosoomi osa dubleerimine;

c) kahe või enama geeni kadu;

d) ühe geeni mutatsioon.

13. Duchenne'i lihasdüstroofia diagnoos põhineb:

a) naatriumi- ja klooriioonide kontsentratsioon higivedelikus;

b) neuroloogilised sümptomid, kulgemise aeg ja olemus, kreatiniinfosfokinaasi tase vereseerumis;

c) tüüpiline välimus, elektrofüsioloogiliste uuringute andmed ja molekulaargeneetilised meetodid;

d) histoloogilise uuringu tulemused.

14. Marfani sündroomiga lapse saamise tõenäosus, kui esimesel lapsel on see sündroom ja vanemad on terved, on ligikaudu:

b) nullilähedane;

15. Geenihaiguste kliinilise polümorfismi määravad:

a) geenimutatsioonide paljusus;

b) keskkonnategurite mõju;

c) modifitseerivate geenide olemasolu;

d) geeniannuse mõju.

16. Tsüstilise fibroosi diagnostilised kriteeriumid:

a) krooniline bronhoektaas, südame parempoolne asukoht, krooniline

nik sinusiit;

b) jämedad näojooned, küfoskolioos, rinnaku deformatsioon, lühike kasv, südameklappide haigus, vaimne alaareng;

c) korduv krooniline kopsupõletik, kõhunäärme talitlushäired, malabsorptsioon, rikkalik, ebameeldiva lõhnaga väljaheide;

d) kasvupeetus, hulgi düsostoos, sarvkesta hägusus,

glükoosaminoglükaanide (mukopolüsahhariidide) suurenenud eritumine uriiniga.

17. Neurofibromatoosi diagnostilised kriteeriumid:

a) kaasasündinud südamedefekt ja raadiuse väärareng ja selle derivaadid;

b) hulgi pigmendilaigud nahal, naha kasvajad, nahaalused ja piki närvikiude, skolioos, nägemisnärvi glioomid;

c) seborroilised adenoomid põskedel, depigmenteerunud laigud, “kohvi” laigud, krambid, vaimne alaareng;

d) aneemia, hepatosplenomegaalia, "torn" kolju, loote hüdrops.

18. Perekondliku hüperkolesteroleemia diagnoos tehakse järgmistel põhjustel:

a) perekonna ajalugu;

b) kliiniline pilt;

c) biokeemilise vereanalüüsi tulemused;

d) hormonaalsete analüüside andmed.

19. Marfani sündroom diagnoositi emal ja tüdrukul alates 2. rasedusest. Marfani sündroomiga lapse taastamise tõenäosus:

b) nullilähedane;

20. Monogeense haiguse levimust peetakse kõrgeks, kui selle esinemissagedus on:

21. Fenüülketonuuria diagnostilised kriteeriumid:

a) välissuguelundite kahekordne struktuur, oksendamine, dehüdratsioon

b) progresseeruv kahvatus ja alatoitumus, splenomegaalia, silmatorkavad põsesarnad ja eesmise mugulad, "torn" kolju, aneemia;

c) mitmed pigmendilaigud nahal, nahakasvajad, nahaalused ja piki närvikiude;

d) psühhomotoorse arengu pidurdumine, mikrotsefaalia, juuste ja naha hüpopigmentatsioon.

22. Iseloomulikud märgid Ehlers-Danlos sündroom:

a) liigeste hüpermobiilsus;

b) veenilaiendid;

c) mikrotsefaalia;

d) lihasnõrkus;

23. Duchenne'i lihasdüstroofia diagnoosimise kriteeriumid:

a) progresseeruv lihasnõrkus;

b) säärelihaste pseudohüpertroofia;

c) vaimne alaareng;

d) kreatiniinfosfokinaasi taseme tõus vereseerumis.

24. Monogeense päriliku patoloogia kliinilist polümorfismi põhjustavad:

a) mutantsete alleelide mõju erinevate genotüüpide taustal;

b) haiguse kliinilise pildi polülookuse ja/või polüalleelse määramine;

c) geenide erinev sagedus populatsioonis;

d) sugulusabielu;

e) teratogeensete tegurite toime.

25. Adrenogenitaalse sündroomi diagnoos tehakse järgmistel põhjustel:

a) kliiniline pilt ja hormoonide taseme määramine;

b) naatriumi- ja klooriioonide kontsentratsioon higivedelikus;

c) kliinilised sümptomid, tsütogeneetilise analüüsi andmed, parakliinilised uurimismeetodid;

d) molekulaargeneetiliste meetodite, biokeemilise analüüsi tulemused.

26. Tsüstilise fibroosiga lapsed sünnivad järgmiste sagedustega:

27. Hapra X vaimse alaarengu sündroomi diagnoos kinnitatakse lõplikult, tuginedes:

a) uriini ja vere biokeemiliste uuringute tulemused;

b) elektroentsefalograafia andmed;

c) molekulaargeneetiline analüüs;

d) psühholoogilise testimise tulemused;

e) perekonnaloo andmed.

28. Marfani sündroomi diagnostilised kriteeriumid:

a) psühhomotoorse arengu mahajäämus, mikrotsefaalia, hüpopigmentatsioon;

b) läätse subluksatsioon, liigeste hüpermobiilsus, rinnaku lehtrikujuline depressioon, suur kasv, ebanormaalne hammaste kasv;

c) vaimne alaareng, makroorhidism, pikk nägu, kõrge laup, massiivne lõug, väljaulatuvad kõrvad.

29. Haige lapse saamise tõenäosus perekonnas, kus mõlemad vanemad on fenüülketonuuria geeni homosügootid, on:

c) nullilähedane;

30. Adrenogenitaalse sündroomi diagnostilised kriteeriumid:

a) hüpertelorism, brahüdaktüülia, krüptorhidism, lühike kasv, kubemesong, mõõdukas vaimne alaareng;

b) sugunäärmeid esindavad munandid, moodustuvad välissuguelundid

Naistüüpi kaubikud, sekundaarsed seksuaalomadused on vähearenenud, karüotüüp 46, XY;

c) progresseeruv virilisatsioon, kiirenenud somaatiline areng, suurenenud

neerupealiste hormoonide suurenenud eritumine;

d) vaimne alaareng, makroorhidism, väljaulatuvad kõrvad, pikad

nägu, massiivne lõug.

31. Millised järeldused on valed:

a) geneetiliselt surmavateks loetakse ainult neid haigusi, mis põhjustavad inimese surma enne puberteediikka jõudmist;

b) vanematelt päritud mutantne geen on organismis emakas ja sündides, seetõttu on kõik pärilikud haigused kaasasündinud;

c) kui patsiendil ei ole sama haigusega sugulasi, on ebatõenäoline, et tema haigus on pärilik.

32. Tsüstilist fibroosi põdev naine on perekonnas ainus haigusjuht. Määrake mutantse geeni kandmise risk tema 1) isa jaoks; 2) emad; 3) tütred; 4) lapselaps; 5) vend; 6) vennapojad:

33. Valige loendist termin, mis vastab järgmisele olukorrale:

a) alleelne heterogeensus;

b) pleiotroopia;

c) muutuv ekspressiivsus;

d) ennetamine;

e) sugulusabielud;

e) lookuse heterogeensus.

1) 25-aastane atroofia ja nõrkusega tütar skeletilihased Müotoonilise düstroofia sümptomiteta kataraktiga 65-aastane mees sünnitas lapse, kellel oli tugev lihasnõrkus ja arengupeetus.

2) kirev porfüüria (porfüriini biosünteesi autosoomne domineeriv häire), naha valgustundlikkuse, kõhuvalu, perifeerse neuropaatia ja episoodide korral. vaimsed häired(psühhoos).

3) Raske skolioosi ja hulgi nahaaluste neurofibroomidega mehe õel on pleksiformsed neurofibroomid ning tema 30-aastasel pojal on Lischi sõlmed ja tedretähnid kaenlaalustes.

4) Autosomaalse retsessiivse kasvuhormooni puudulikkuse haruldane vorm on leitud ainult mõnes Šveitsi Alpide väikekülas.

5) Nii mõttetud mutatsioonid kui ka ornitiini transkarbamülaasi geeni deletsioonid põhjustavad surmava vastsündinute hüperammoneemia arengut, kuna puudub ornitiini transkarbamülaasi, mis on uurea tsükli oluline maksaensüüm.

6) Pigmentoosset retiniiti on nii autosomaalsed kui ka X-seotud vormid.

Neid ühendab nii etioloogiline hinnang kui ka üleminekumustrid perekonnas: põlvest põlve.

Mutatsioon

Geenimutatsioonid on haiguste arengut soodustavad tegurid. Nende pärand on allutatud Mendeli geenide jagamise põhimõtetele. Arvukad genoomi ja pärilike haiguste uuringud näitavad mitmesuguseid muutusi. Kaasaegsed uuringud on kirjeldanud mitut tüüpi geenimutatsioone, mis põhjustavad geneetilisi haigusi. Erinevat tüüpi geenimutatsioonid võivad põhjustada samu patoloogiaid.

Geeni- ja kromosomaalsed haigused

Sõltuvalt pärilike struktuuride tasemest eristatakse mitut tüüpi mutatsioone:

geneetiline;
kromosomaalne;
genoomne.

Kõik pärilikud haigused jagunevad kahte suurde rühma:

Kromosomaalsed, mis on määratud mutatsioonidega kromosomaalsel tasemel.
Geneetiline, põhjustatud geenimutatsioonidest.

Pärilike haiguste jagunemine kahte rühma on mitteametlik. Geenimutatsioonid on päritud, samas kui enamik kromosoomihaigusi on põhjustatud välismõjudest koos struktuuriliste ümberkorraldustega.

Valdav osa geenihaigustest on põhjustatud geenide mutatsioonidest. Igasugune geenimutatsioon põhjustab muutusi valgu koguses või struktuuris. Kui proovite skemaatiliselt määrata geenimutatsioone, siis esialgu tekib mutantne alleel, mis voolab modifitseeritud tootesse, mille tulemusena toimub rakus biokeemiliste protsesside ahel, mis viib järk-järgult muutusteni kudedes ja elundites.

Kui arvestada geenihaigusi molekulaarsel tasandil, saame tuvastada mitu varianti:

ebanormaalse valgu süntees;
vähem valku toota;
suurenenud valgukoguste tootmine;
tootmise täielik puudumine.

Geenihaigused ilmnevad molekulaarsel tasemel, kuid ei lõpe sellega, vaid jätkavad oma arengut. Muutunud geeni toime võib olla suunatud kudedele, elunditele ja rakustruktuuridele: peroksisoomidele, membraanidele, mitokondritele, lüsosoomidele.

Geenipatoloogiate oluline tunnus on see, et nende avaldumine, sealhulgas seisundite tõsidus ja arengukiirus, määratakse geenitasandil, samuti keskkonnatingimused, vanus ja muud omadused. Geenipatoloogiaid iseloomustab heterogeensus. Geenihaiguse avaldumist võivad põhjustada nii ühe geenisisesed mutatsioonid kui ka muutused erinevates geenides.

Geenimutatsioonide monogeensed vormid on päritud G. Mendeli seaduste järgi. Need jagunevad pärimise tüübi järgi:

autosoomne dominantne;
autosoomne retsessiivne;
seotud X- ja Y-kromosoomidega.

Geenihaigusi klassifitseeritakse mitmete tunnuste järgi. Suurim geenihaiguste rühm on ainevahetushäired. Mõnede patoloogiate põhjuseks on aminohapete sünteesi eest vastutava ensüümi ebapiisav kogus: okulokutaanne albinism, fenüülketonuuria, alkaptonuuria. Samuti on ainevahetusega otseselt seotud suur hulk haigusi: galaktoseemia, glükogeeni ladestumise haigus jne.

Geneetilised haigused jagunevad ka järgmistesse rühmadesse:

— Sidekoeprobleemidega seotud patoloogiad.
— ringlevate valkude pärilikud patoloogiad.
- Puriini ja pürimidiini metabolismi pärilikud haigused.
— haigused, mis on otseselt seotud punaste vereliblede ainevahetushäiretega.
- malabsorptsiooni sündroomid seedesüsteemis.
- metallide ainevahetuse patoloogiad.

Meditsiinistatistika näitab, et geenihaigused on üsna laialt levinud. Praeguseks on tuvastatud mitu tuhat geenihaigust. Patoloogiaid võivad põhjustada gameetilised mutatsioonid – mutatsioonid sugurakkudes või olla põhjustatud üleminekust eelmistelt põlvkondadelt. Viimasel juhul on patoloogilised geenid kõigis rakkudes.

Geenihaiguste alatüübid:

Enamik geneetilisi haigusi on rasked. Patoloogilised protsessid viivad individualiseerumiseni väga varases eas. Patoloogiad mõjutavad inimese elu. Kursuse raskusaste sõltub mutatsiooni tüübist ja välistest teguritest.

Haiguse olemuse kindlakstegemine on võimalik kliinilise ja genealoogilise meetodi abil.

Populaarsed artiklid

Konkreetse plastilise operatsiooni edukus sõltub suuresti sellest, kuidas...

Lasereid kasutatakse kosmetoloogias karvade eemaldamiseks üsna laialdaselt, nii et...

Geenihaigused (mõnede fotosid näidatakse artiklis hiljem) on erirühm Patoloogiad, mida iseloomustavad mitmesugused kliinilised ilmingud. Nende ühendamise aluseks on etioloogiline hinnang ja vastavalt nende ülemineku mustrid populatsioonides ja perekondades. Järgmisena vaatame lähemalt, mis on geneetilised ja kromosomaalsed haigused.

Üldine informatsioon

Kuna üksikute geenide mutatsioonid on haiguste arengu etioloogiline tegur, vastavad nende pärimise mustrid Mendelejevi põhimõtetele järglaste segregatsiooni kohta. Mõne mutatsiooni “käitumine” ei vasta mõnikord Mendelejevi-Morgani reeglitele. See võib olla tingitud fenotüübilistest teguritest (nt steriilsus, letaalsus). Vaatleme lähemalt geenihaiguste esinemise mehhanisme.

Mutatsioon

Vastavalt arvukatele uuringutele inimeste genoomi kohta üldiste ja pärilike haiguste korral räägivad teadlased mitmesugustest muutustest. Kirjeldatud on mitut tüüpi mutatsioone, mis põhjustavad patoloogiaid. Nende hulka kuuluvad eelkõige nonsense, missense, trinukleotiidi korduste arvu suurenemine, splaissimise häired, deletsioonid jne. Kõik need mutatsioonid võivad põhjustada geenihaigusi. Sama patoloogiat põhjustavad sageli erinevat tüüpi mutatsioonid. Seda tõendavad mõned näited geenihaigustest. Seega on tsüstilise fibroosi puhul kirjeldatud umbes kakssada mutatsiooni, mis seda esile kutsuvad. Ja kokku on neid tuhatkond. Fenüülketonuuria jaoks on tuvastatud enam kui kolmkümmend mutatsiooni.

Mendelejevi põhimõtted

Monogeensed haigused kanduvad mitmete seaduste kohaselt edasi järgmistele põlvkondadele. Seda arvesse võttes saab nende jaoks määrata ühe kolmest olemasolevad tüübid patoloogia ilmnemine. Monogeensed haigused moodustavad kõige ulatuslikuma rühma. Patoloogiate ülemineku tüüp võib olla autosoomne dominantne, autosoomne retsessiivne ja sooga seotud. Samuti on kindlaks tehtud, et mutatsioonid geeni erinevates osades kutsuvad esile erinevaid haigusi. Nii tekib perekondlik Hirschsprungi tõbi, kaks polüendokriinse adenomatoosi vormi ja perekondlik kilpnäärme medullaarne kartsinoom. Kõik need näited inimese geenihaigustest on seotud onkoelemendi mutatsiooniga erinevates piirkondades.

Valkude süntees

Selle reguleerimine toimub mitmel tasandil. Eelkõige on need translatsioonilised, transkriptsioonilised ja eeltranskriptsioonilised. Inimese geenihaigusi provotseerivad mutatsioonid võivad mõjutada embrüo-, transpordi- ja struktuurvalke, aga ka ensüüme. Arvatavasti on kõigil teatud ensümaatilistest reaktsioonidest põhjustatud tasanditel oht kaasasündinud anomaaliate tekkeks.

Kui arvestada, et inimesel on umbes 30-40 tuhat geeni, millest igaüks on võimeline muteeruma, kontrollima valgusünteesi ja paljusid neist iseloomustab alternatiivne splaissimine, siis võiks järeldada, et haigusi ei tohiks vähem olla. Tegelikult põhjustavad enam kui poolte elementide primaarstruktuuri muutused rakusurma. Seetõttu ei saa mutatsioonid muutuda geenihaigusteks. Seda tüüpi valgud pakuvad põhilisi rakulised funktsioonid, säilitades nii liigikorralduse stabiilsuse.

Patoloogiate arengu vormid

Statistika kohaselt leitakse tänapäeval inimese geenihaigusi suurel hulgal. Neid on mitu tuhat. See kogus vastab fenotüübilisele (kliinilisele) vaatepunktile. Geneetilises mõttes on neid palju rohkem. Arvestades patoloogiaid kui keha Mendeli tunnuseid, räägime täisvormidest. Neid põhjustavad gameetilised mutatsioonid – muutused sugurakkudes, mis võivad olla uued või edasi antud eelmistest põlvkondadest. Seetõttu on neil juhtudel patoloogiliste geenide olemasolu kõigis keharakkudes.

Küll aga on teoreetiliselt võimalik ette kujutada mosaiikvormide arengut. Nende välimus sarnaneb kromosomaalsete patoloogiatega. Mis tahes mutatsioonid võivad tekkida varajased staadiumidühe raku sügoodi killustumine. Sel juhul muutub haigus mosaiigiks. Mõne raku puhul on normaalne alleel patsiendil aktiivne, teiste puhul aga patoloogiline või mutantne. Kui muutus on domineeriv, ilmneb see teatud rakkudes ja põhjustab tõenäoliselt kergemaid geenihaigusi. Retsessiivse tüübi korral täheldatakse manifestatsiooni ainult sügoodis. Samuti tuleks öelda, et kahe retsessiivse muutuse võimalus homoloogsete kromosoomide ühes lookuses ühe somaatilise raku jaoks on väga väike.

Geenihaiguste klassifikatsioon

See, nagu ka teiste patoloogiarühmade puhul, on väga mitmekomponentne ja tingimuslik. Eraldamise aluseks võib olla patogeneetiline, kliiniline või geneetiline põhimõte. Nende kasutamisel võetakse arvesse erinevaid tegureid, mis võimaldab jaotada patoloogiad rühmadesse. See omakorda aitab igal konkreetsel juhul määrata abi liigi.

Geneetiline põhimõte

Vastavalt sellele jagunevad patoloogiad mitmeks rühmaks. Igal neist on oma pärimise tüüp. Seega eristatakse autosoom-retsessiivseid, autosoom-dominantseid, X-seotud retsessiivseid ja dominantseid, y-seotud ja mitokondriaalseid liike. Üht või teist tüüpi geneetilised pärilikud haigused nõuavad asjakohaseid ravimeetmeid.

Kliiniline hinnang

Selle kriteeriumi kohaselt jaotatakse geenihaigused, võttes arvesse patoloogilises protsessis kõige enam kaasatud elundit või süsteemi. Seega eristatakse närvilisi, neuromuskulaarseid ja kardiovaskulaarseid haigusi. Esinevad silmade, endokriinsüsteemi, luu- ja lihaskonna, urogenitaal- ja seedetrakti geneetilised haigused. Esineb ka vaimseid ja nahapatoloogiaid ning kopsukahjustusi.

Mitmete patoloogiliste rühmade jaoks on kehtestatud isegi eriterminid: oftalmo-, neuro-, dermatogeneetika ja teised. Kliiniline põhimõte on väga tingimuslik. Mõnedel patsientidel ilmnevad mitmed patoloogiad rohkem ühes süsteemis, teistes - teises. Inimese geenihaiguste kohta võib sel juhul tuua järgmised näited: tsüstiline fibroos mõjutab peamiselt kopse või seedetrakti, esimest tüüpi neurofibromatoos avaldub kas kasvajatena närviaju tüvedes või nahamuutustega (neurofibroomid, pigmendilaigud). ).

Kolmas patoloogiate eraldamise tüüp

Patogeneetilise põhimõtte alusel jagunevad haigused kolme rühma. Patoloogiad jaotatakse vastavalt sellele, milles peamine seos avaldub. Esinevad geenide ainevahetushaigused ja kaasasündinud arengudefektid. Samuti on kombineeritud patoloogilised seisundid. Esimesse rühma kuuluvad omakorda mitu kategooriat. Seega eristatakse aminohapete, süsivesikute, lipiidide, vitamiinide ja teiste ainevahetuse haigusi.

Üldised mustrid

Iga geenihaiguse patogeneesi algust ja selle võtmepunkti iseloomustab mutantse alleeli esmane toime. Sellega seoses saab põhilülisid kujutada teatud viisil: mutantne alleel - esmane patoloogiline toode (kvantitatiivselt või kvalitatiivselt) - edasiste biokeemiliste reaktsioonide ahel - rakud - organid ja süsteemid - keha.

Seda mustrit peetakse kõigi geneetiliste haiguste peamiseks ja ühiseks. Mutatsioonid võivad mitmesuguste hoobade kaudu provotseerida patoloogiaid. Seega on need seotud translatsioonijärgse töötlemise, rakuosade moodustumise, valguühendite funktsiooni ja primaarsete produktide interaktsiooniga. Patogeneesi molekulaarsel tasemel ei ole siiani piisavalt uuritud. Teadlased peavad veel jälgima mutatsioonide tagajärgi. Tuleb hinnata muutuste mõju molekulaarselt tasemelt kliinikusse ja patoloogilist füüsikat.

Valkude funktsioonid

Enamiku geenide aktiivsuse määrab valguühendite kolmemõõtmeline struktuur. Paljud mutatsioonid paiknevad mittekodeerivates piirkondades. Enamus kirjeldatud muutustest mõjutavad aga valgu funktsiooni ja struktuuri. Sel juhul räägime patoloogiatest, mis on seotud kõrge penetrantsusega ja ühe geeniga. Suured deletsioonid, inversioonid või insertsioonid valku kodeerivates piirkondades põhjustavad peaaegu vältimatult valgu funktsiooni häireid. Pärilikud patoloogiad on põhjustatud mutatsioonidest, mis ei põhjusta surma enne heterosügootse kandja reproduktiivset vanust.

Kliiniline pilt

Tunnuste hulgas tuleb märkida patoloogiate ilmingute mitmekesisust, nende arengu erinevat vanust, kroonilisust ja progresseerumist. Üks peamisi tegureid, mis mõjutab puude tekkimist varases lapsepõlves ja eluea lühenemist, on sümptomite tõsidus. Iga geenihaiguse kliiniline pilt on erinev. Nagu vaatlused näitavad, mõjutab patoloogiline protsess mitte ühte organit või süsteemi, vaid mitut keha elementi juba moodustumise varases staadiumis. Eelkõige puudutab see haigusi, mis väljenduvad embrüo arengu häiretes (kaasasündinud defektid), pärilikes ainevahetushäiretes ja kombineeritud tüüpi seisundites. Ilmumiste mitmekesisuse bioloogiline alus on kontroll protsesside esmaste mehhanismide üle.

Lokaliseerimisfunktsioonid

Paljude haiguste puhul on paljude kudede ja elundite kaasamine patoloogilisesse protsessi tingitud asjaolust, et esmase defekti lokaliseerimine on täheldatud rakkudevahelistes ja rakulistes struktuurides. Seega, kui sidekude on kahjustatud, on ühes või teises struktuuris valgusüntees häiritud. Sarnased kiud esinevad kõigis elundites. Sellega seoses on kliiniliste sümptomite mitmekesisus sidekoe kõrvalekallete tagajärg. Marfani sündroomi taustal levib patoloogiline protsess lihas- ja luustiku-, silma-, südame-veresoonkonna- ja närvisüsteemi. See hõlmab ka kopse ja nahka. Ehlers-Danlos sündroomi korral mõjutab patoloogiline protsess liigeseid, nahka, silmi, veresooni, südant, hambaid, aju ja rindkere.

Tundmatud tegurid

On patoloogiaid, mida iseloomustavad ebatavaliselt laiad kliinilised ilmingud ja ebaselged mehhanismid. Eelkõige räägime 1. tüüpi neurofibromatoosist. See haigus väljendub luumuutuste, pleksikujuliste, subkutaansete ja naha neurofibroomide, pigmendilaikude, kasvajaprotsesside ajus ja närvitüves ning õppimisvõime halvenemises. Eksperdid ei välista, et sel ja muudel juhtudel võib tekkida primaarne pleiotroopia – geeni mitmekordne toime erinevates organites.

Patoloogiate alguse erinevad vanused

Väärib märkimist, et üldiselt on geneetiliste haiguste esinemine peaaegu piiramatu. Patoloogiad võivad tekkida embrüo arengu varases staadiumis ja vanemas eas. Veerand kõigist haigustest areneb sünnieelsel perioodil ja on kaasasündinud. Esimese kolme eluaasta jooksul avastatakse ligikaudu pooled patoloogiatest. Koos nendega, mis ilmusid embrüonaalse arengu ajal, moodustavad nad umbes 70%. Puberteedi lõpus moodustab see statistika järgi umbes 99%.

Paljude geenihaiguste puhul on probleemi ilmnemise vanus erinev. Seega võib Huntingtoni korea hakata arenema igas vanuses. Näiteks kirjeldatakse haigusjuhtumeid kuueaastaselt ja kuuekümneaastaselt. Keskmine on kolmkümmend kaheksa aastat.

Autosoomne dominantne häire, müotooniline düstroofia, võib tekkida emakas, noorukieas või vanemas eas. Võimalik on ka hilinenud algusega kerge vorm. Retsessiivsete patoloogiate puhul on ka patoloogia alguse vanus erinev. Seega võib tsüstiline fibroos ilmneda emakas, imikueas või kolme kuni seitsme aasta pärast.

Patoloogiate alguse erineva vanuse põhjus

Põhjused võivad olla patsiendi genoomi individuaalsed omadused. Haiguse arengu aeg muutub sageli erinevate elementide koostoime tõttu. Eelkõige võivad mutandi toimet mõjutada teised geenid. Mõned kombinatsioonid soodustavad avaldumise varasemat algust, teised aeglustavad selle algust.

Vähese tähtsusega see küsimus on keskkonnatingimused, eriti kui emakasisene areng. Üldiselt seisneb bioloogiline alus ontogeneetilise iseloomuga geeniekspressiooni reguleerimise selgetes ajalistes mustrites. Iga elemendi tegevus algab ja lõpeb rangelt määratletud ajal ja konkreetsetes rakkudes. See reegel kehtib ka mutantse geeni kohta. Molekulaarbioloogiliste uuringute läbiviimisel on võimalik juba varases eas täpsustada mitmete patoloogiate vormide kliinilise pildi põhitõdesid. Näiteks on selgunud, et Huntingtoni korea alguse aeg võib olla määratud vastava isa geeni mõjuga. Müotoonilise düstroofia väljakujunemise ajastus on sageli seotud naiste meioosi korral tuvastatud trinukleotiidi korduste arvuga.

Progressioon ja pikaajaline retsidiiv

Paljude geenihaiguste taustal suureneb patoloogilise protsessi arenedes raskusaste ja kliinilised ilmingud. Seega on esimest tüüpi neurofibromatoosi tekkimine seotud kahjutute pigmenteerunud (kohvikoorevärvi) laikude ja tedretäppide ilmnemisega kubeme- või aksillaarpiirkonnas. Aja jooksul hakkavad ilmnema luumuutused, kasvajad ja üksikud neurofibroomid. Fenüülketonuuria taustal areneb juuste ja naha hüpomelanoos, aga ka vaimne alaareng. Hemofiilia korral suurenevad veritsushäired aja jooksul.

Krooniline või pikaajaline kulg on iseloomulik paljudele geenipatoloogiatele. Eelkõige võime märkida, nagu hepatolentikulaarne degeneratsioon, tsüstiline fibroos ja teised.

Ülaltoodud näited näitavad, et pikaajaline kulg ja manifestatsioonide progresseerumine on iseloomulikud erinevat tüüpi pärilikkusega patoloogiatele. Selle tunnuse esmane bioloogiline alus on patoloogilise struktuuri aktiivsuse järjepidevus (või selle produkti puudumine). Sellele tegurile lisatakse sekundaarset tüüpi protsessid. Nende hulka kuuluvad eelkõige hüperplaasia, metaboolsed protsessid, düstroofia, põletik ja teised. Nad intensiivistavad käivitatud primaarset patoloogilist protsessi.

Loomulikult ei ole progresseerumine omane kõikidele geneetilistele haigustele. Mitmete patoloogiliste seisundite tekkega teatud vanuseni jõudmisel moodustub lõplik fenotüüp. Näiteks kehtib see sellise haiguse kohta nagu akondroplaasia. Selle täielikku moodustumist täheldatakse, kui luud kasvavad proportsionaalselt vanusega. Selle patoloogiaga on kondrogenees häiritud. Haiguse areng on mingil moel programmeeritud ilma progresseerumiseta.

Lõpuks

Tuleb märkida, et enamik geenihaigusi on väga rasked. Sageli põhjustavad patoloogilised protsessid varases eas puude. Samal ajal väheneb patsientide eeldatav eluiga oluliselt. Kursuse raskusaste on kõigil juhtudel tihedalt seotud patoloogilise protsessi kaasasündinud olemusega. Paljud rasked vormid arenevad täiskasvanutel. Nende hulka kuuluvad näiteks müotooniline düstroofia, hepatolentikulaarne degeneratsioon, Huntingtoni korea ja primaarne kardiomüopaatia.

Sissejuhatus

Inimese tervise ja geneetika probleem on omavahel tihedalt seotud. Geeniteadlased püüavad vastata küsimusele, miks mõned inimesed on sellele vastuvõtlikud mitmesugused haigused, samas kui teised jäävad sellistes või veelgi hullemates tingimustes terveks. Seda eelkõige iga inimese pärilikkusest, s.t. kromosoomides sisalduvate geenide omadused.

Viimastel aastatel on inimese geneetika ja meditsiinigeneetika areng olnud kiire. Seda seletatakse paljude põhjustega ja eelkõige päriliku patoloogia osakaalu järsu suurenemisega elanikkonna haigestumuse ja suremuse struktuuris. Statistika näitab, et 1000 vastsündinust diagnoositakse 35-40 erinevat tüüpi pärilikke haigusi ja alla 5-aastaste laste suremuses moodustavad kromosomaalsed haigused 2-3%, geneetilised haigused - 8-10%, multifaktoriaalsed haigused. haigused - 35-40%. Igal aastal sünnib meie riigis 180 tuhat pärilike haigustega last. Üle pooltel neist on kaasasündinud defektid, umbes 35 tuhat. - kromosomaalsed haigused ja üle 35 tuhande - geenihaigused. Tuleb märkida, et pärilike haiguste arv inimestel kasvab iga aastaga ja täheldatakse uusi päriliku patoloogia vorme. 1956. aastal oli teadaolevaid pärilike haiguste vorme 700 ja 1986. aastaks oli see arv kasvanud 2000. 1992. aastal oli teadaolevate pärilike haiguste ja tunnuste arv kasvanud 5710-ni.

Kõik pärilikud haigused jagunevad kolme rühma:

1. Geneetiline (monogeenne – patoloogia aluseks on üks alleelsete geenide paar).

2. Kromosomaalne.

3. Päriliku eelsoodumusega haigused (mitmefaktorilised)

GEENI HAIGUSED

Geneetilised haigused on suur hulk haigusi, mis tulenevad DNA kahjustusest geeni tasandil.

Üldine geenihaiguste esinemissagedus populatsioonis on 1-2%. Tavaliselt peetakse geenihaiguste esinemissagedust kõrgeks, kui see esineb sagedusega 1 juhtu 10 000 vastsündinu kohta, keskmiselt - 1 juhtu 10 000–40 000 kohta ja seejärel madalaks.

Geenihaiguste monogeensed vormid on päritud vastavalt G. Mendeli seadustele. Pärilikkuse tüübi järgi jagunevad nad autosoomseks dominantseks, autosoomseks retsessiivseks ja seotud X- või Y-kromosoomiga.

Enamik geenipatoloogiaid on põhjustatud mutatsioonidest struktuursetes geenides, mis täidavad oma funktsiooni polüpeptiidide – valkude sünteesi kaudu. Iga geenimutatsioon viib valgu struktuuri või koguse muutumiseni.

Mis tahes geenihaiguse tekkimine on seotud mutantse alleeli esmase toimega. Geenihaiguste põhiskeem sisaldab mitmeid lülisid: mutantne alleel - muudetud primaarprodukt - raku järgnevate biokeemiliste protsesside ahel - elundid - organism.

Molekulaarsel tasemel toimuva geenimutatsiooni tulemusena on võimalikud järgmised võimalused:

1) ebanormaalse valgu süntees;

2) geeniprodukti ülemäärase koguse tootmine;

3) esmatoote tootmise puudumine;

4) tavalise esmatoote vähendatud koguses tootmine.

Lõppemata molekulaarsel tasemel primaarsetes lülides, jätkub geenihaiguste patogenees raku tasandil. Erinevate haiguste korral võivad mutantse geeni toime rakenduspunktiks olla kas üksikud rakustruktuurid – lüsosoomid, membraanid, mitokondrid, peroksisoomid või inimese elundid. Geenihaiguste kliinilised ilmingud, nende arengu raskusaste ja kiirus sõltuvad organismi genotüübi omadustest (modifikaatorgeenid, geenidoos, mutantse geeni toime kestus, homo- ja heterosügootsus jne), patsiendi vanusest, seisunditest. väliskeskkond(toitumine, jahutamine, stress, ületöötamine) ja muud tegurid.

Geneetiliste (nagu üldiselt kõigi pärilike) haiguste tunnuseks on nende heterogeensus. See tähendab, et haiguse sama fenotüübiline ilming võib olla põhjustatud mutatsioonidest erinevates geenides või erinevatest mutatsioonidest samas geenis. Pärilike haiguste heterogeensuse tuvastas esmakordselt S.N. Davidenkov 1934. aastal

Inimeste geneetilised haigused hõlmavad paljusid ainevahetushaigusi. Neid võib seostada süsivesikute, lipiidide, steroidide, puriinide ja pürimidiinide, bilirubiini, metallide jne ainevahetushäiretega. Pärilike ainevahetushaiguste ühtset klassifikatsiooni veel ei ole. WHO teadusrühm pakkus välja järgmise klassifikatsiooni:

1) aminohapete metabolismi haigused (fenüülketonuuria, alkaptonuuria jne);

2) süsivesikute ainevahetuse pärilikud häired (galagoseemia, glükogeeni ladestumise haigus jne);

3) lipiidide ainevahetuse häiretega seotud haigused (Niemanni-Picki tõbi, Gaucher' tõbi jne);

4) steroidide ainevahetuse pärilikud häired;

5) puriini ja pürimidiini metabolismi pärilikud haigused (podagra, Lesch-Nayani sündroom jne);

6) sidekoe ainevahetushäirete haigused (Marfani tõbi, mukopolüsahhariidid jne);

7) heem- ja porfüriini pärilikud häired (hemoglobinopaatiad jne);

8) erütrotsüütide ainevahetushäiretega kaasnevad haigused (hemolüütiline aneemia jne);

9) bilirubiini metabolismi pärilikud häired;

10) metallide ainevahetuse pärilikud haigused (Konovalov-Wilsoni tõbi jne);

11) pärilikud sündroomid malabsorptsioon sisse seedetrakt(tsüstiline fibroos, laktoositalumatus jne).

Vaatleme kõige levinumaid ja praegu geneetiliselt enim uuritud geenihaigusi.

Aminohapete ainevahetuse pärilikud haigused

See on suurim pärilike ainevahetushaiguste rühm. Peaaegu kõik neist on päritud autosoomselt retsessiivselt. Haiguse põhjuseks on ühe või teise aminohapete sünteesi eest vastutava ensüümi puudus. Haigusega kaasneb oksendamine ja vedelikupuudus, letargia või agitatsioon ja krambid. Hilisemas eas avaldub vaimse ja füüsilise arengu langus.

Häiritud aminohapete metabolismiga pärilikud haigused on fenüülketonuuria, albinism jne.

Fenüülketonuuria (PKU) esmakordselt kirjeldas A. Fehling 1934. aastal. Patsientidel on aminohappe fenüülalaniini muundumine türosiiniks häiritud, kuna järsk langus ensüümi fenüülalaniinhüdroksülaasi aktiivsus. Selle tulemusena suureneb oluliselt fenüülalaniini sisaldus patsientide veres ja uriinis. Järgmisena muundatakse fenüülalaniin fenüülpüroviinamarihappeks, mis on neurotroopne mürk ja häirib müeliinkesta moodustumist kesknärvisüsteemi aksonite ümber.

Fenüülketonuuriat esineb maailmas keskmiselt 1-l 1000-st sünnist. Selle näitaja osas on aga populatsioonide vahel olulisi erinevusi: Türgis 1:2600, Iirimaal 1:4500, Rootsis 1:30 000, Jaapanis 1:119 000. Heterosügootse kandumise sagedus enamikus Euroopa populatsioonides on 1:100.

Lookus (fenüülhüdroksülaas) asub 12. kromosoomi pikal käel. Praegu on enamiku perede jaoks võimalik molekulaargeneetiline diagnoos ja heterosügootse kande tuvastamine. Haigus pärineb autosoomselt domineerival viisil. On mitmeid fenüülketonuuria vorme, mis erinevad haiguse raskusastme poolest. Selle põhjuseks on geeni 4 alleeli ja nende kombinatsioonide olemasolu.

Fenüülketonuuriaga laps sünnib tervena, kuid juba esimestel nädalatel emapiima kaudu organismi sattunud fenüülalaniini tõttu tekib suurenenud erutuvus, krambisündroom ja kalduvus dermatiidile, patsientide uriinil ja higisel on iseloomulikud omadused. "hiire" lõhn, kuid PKU peamised sümptomid on krambid ja vaimne alaareng.

Enamik patsiente on heleda naha ja siniste silmadega blondid, mille põhjuseks on melaniini pigmendi ebapiisav süntees. Haiguse diagnoos tehakse kliiniliste andmete ning uriini (fenüülpüroviinamarihappe) ja vere (fenüülalaniini) biokeemilise analüüsi tulemuste põhjal. Sel eesmärgil kromatografeeritakse mõni tilk verd filterpaberil ja määratakse fenüülalaniini sisaldus. Mõnikord kasutatakse Raietesti - 2,5 ml värskele lapse uriinile lisatakse 10 tilka raudkloriidi 5% lahust ja äädikhape. Sinise-rohelise värvuse ilmumine näitab haiguse esinemist.

Fenüülketonuuria ravi on nüüdseks hästi arenenud. See seisneb patsiendile dieedi (juurviljad, puuviljad, moos, mesi) ja madala fenüülalaniinisisaldusega spetsiaalselt töödeldud valguhüdrolüsaatide (lofelak, ketoniil, minafeen jne) määramises. Nüüdseks on välja töötatud sünnieelsed diagnostikameetodid. Varajane diagnoosimine ja ennetav ravi takistavad haiguse arengut.

Albinism (okulokutaanne) kirjeldatud 1959. Haiguse põhjuseks on ensüümi türosinaasi puudumine. Seda iseloomustab naha, juuste, silmade värvimuutus, olenemata rassist ja vanusest. Patsientide nahk on roosakaspunane ja ei pruunistu üldse. Tal on eelsoodumus pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Juuksed on valged või kollakad. Iiris on hallikassinist värvi, kuid võib silmapõhjast valguse peegeldumise tõttu olla ka roosakas. Patsiente iseloomustab tõsine fotofoobia, nende nägemine on vähenenud ja vanusega ei parane.

Albinism esineb sagedusega 1: 39 000 ja see pärineb autosoomselt retsessiivselt ( vaata lisa joon. 1). Geen paikneb 11. kromosoomi pikal käel.

Süsivesikute ainevahetuse häiretega seotud pärilikud haigused

On teada, et süsivesikud on osa paljudest bioloogiliselt aktiivsetest ainetest – hormoonidest, ensüümidest, mukopolüsahhariididest, mis täidavad energia- ja struktuurifunktsioone. Süsivesikute ainevahetuse halvenemise tagajärjel areneb glükogeeni ladestumise haigus, galaktoseemia jne.

Glükogeeni säilitamise haigus seotud glükogeeni - loomse tärklise - sünteesi ja lagunemise rikkumisega. Glükogeen moodustub paastu ajal glükoosist; Tavaliselt muutub see tagasi glükoosiks ja imendub kehas. Kui need protsessid on häiritud, tekivad inimesel tõsised haigused - erinevat tüüpi glükogenoos. Nende hulka kuuluvad Gierke tõbi, Pompe tõbi jne.

Glükogenoos (I tüüp - Gierke tõbi). Patsientidel koguneb see maksas, neerudes ja soole limaskestas. suur hulk glükogeen. Selle muundumist glükoosiks ei toimu, sest puudub ensüüm glükoo-6-fosfataas, mis reguleerib vere glükoosisisaldust. Selle tulemusena tekib patsiendil hüpoglükeemia ja glükogeen koguneb maksas, neerudes ja soole limaskestas. Gierke tõbi pärineb autosoomselt retsessiivselt.