Endokrinoloogia. Adrenogenitaalse sündroomi laboratoorne diagnoos

1. Levimus. Kirjeldatud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia juhtudest on 5–8% tingitud 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkusest. See defekt esineb ligikaudu 1-l 100 000 valgenahalise sünni kohta. Samal ajal on sefardide (Põhja-Aafrikast pärit juutide) seas selle esinemissagedus kõrgem. Võimalik, et teistes populatsioonides on see levinud, kui seni arvati.

2. Patogenees ja kliiniline pilt. 11-beeta-hüdroksülaas on mitokondriaalne ensüüm, millel on tugev 11-hüdroksülaasi ja mõõdukas 18-hüdroksülaasi aktiivsus. 11-beeta-hüdroksülaasi geen CYP11B1 asub 8. kromosoomis. 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse korral on 11-deoksükortisooli konversioon kortisooliks ja 11-deoksükortikosterooni muundumine kortikosterooniks häiritud. Nagu 21-hüdroksülaasi puudulikkuse korral, tekib ka neerupealiste androgeenide liigne sekretsioon, mis põhjustab tüdrukutel emakasisese virilisatsiooni ning tüdrukute ja poiste sünnijärgse virilisatsiooni. Selle haigusega kaasneb sageli arteriaalne hüpertensioon, mida peetakse 11-deoksükortikosterooni hüpersekretsiooni, naatriumi ja veepeetuse ning veremahu suurenemise tulemuseks. Võib tekkida hüpokaleemia. Glükokortikoidravi pärsib kortikosteroidide (11-deoksükortisool, 11-deoksükortikosteroon, androsteendioon) liigset sekretsiooni ning takistab seeläbi edasist viriliseerumist ja põhjustab remissiooni arteriaalne hüpertensioon. Nagu 21-hüdroksülaasi puudulikkuse puhul, võib pakkuda ka õiget ravi normaalne kõrgus, normaalne seksuaalne areng ja viljakus. Virilisatsiooniga tüdrukute välissuguelundid on kirurgiliselt korrigeeritavad.

3. Diagnostika. 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse diagnoos tehakse siis, kui 11-deoksükortisooli, 11-deoksükortikosterooni ja androgeenide (eriti androsteendiooni) baas- ja ACTH-stimuleeritud seerumitasemed on glükokortikoidraviga tõusnud ja vähenenud. Diagnoosi kinnitamiseks määratakse tetrahüdro-11-deoksükortisooli, tetrahüdro-11-deoksükortikosterooni ja 17-ketosteroidide tase uriinis. Nagu juba öeldud, peavad igal laboril olema oma kontrollandmed. Kirjanduse andmetel jääb 11-deoksükortisooli normaalne tase seerumis vahemikku 11-160 ng% ja 11-deoksükortikosterooni tase 3-60 ng%. 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse klassikalise vormiga patsientidel suureneb 11-deoksükortisooli baastase seerumis 10–40 korda (1400–4300 ng%) ja 11-deoksükortikosterooni baastase 10–10. 15 korda (183-2050 ng%). Ilma ravita väheneb aldosterooni ja ARP tase sageli naatriumi ja veepeetuse tõttu (11-deoksükortikosterooni liia mõju). 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse kliinilist pilti ning hormonaalseid ja metaboolseid muutusi iseloomustab märkimisväärne varieeruvus. Eelkõige ei ole alati täheldatud arteriaalse hüpertensiooni, hüpokaleemia ja virilisatsiooni kombinatsiooni või 11-deoksükortisooli ja 11-deoksükortikosterooni suurenenud taseme kombinatsiooni.

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkusega Maroko juutide perekondades leiti CYP11B1 koodonis 448 punktmutatsioon, mis viis arginiini asendamiseni histidiiniga. 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse korral on kirjeldatud teisi CYP11B1 mutatsioone.

E. 18-hüdroksülaasi puudulikkus (kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia soola raiskav vorm). 18-hüdroksülaas on tugeva 18-hüdroksülaasi ja nõrga 11-hüdroksülaasi aktiivsusega mitokondriaalne ensüüm. 18-hüdroksülaas muudab kortikosterooni järjestikku 18-hüdroksükortikosterooniks ja seejärel aldosterooniks. 18-hüdroksülaasi geen CYP11B2 asub 8. kromosoomis. 18-hüdroksülaasi aktiivsuse puudulikkuse korral tekib aldosterooni puudulikkus, mis põhjustab soolade kadu.

IV. Mitteklassikalised vormid

A. Kliiniline pilt. 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi, 21-hüdroksülaasi ja 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse mitteklassikalised vormid esinevad vanematel lastel, puberteedieas ja täiskasvanutel. Iseloomulikud nähud: liigne androgeenide hulk, varajane häbeme- ja kaenlaaluste karvakasv, pikk kasv, passi vanusest pikem luuiga, akne, hirsutism, oimu kiilaspäisus, amenorröa, viljatus. Kuna need nähud vastsündinutel ja väikelastel puuduvad, nimetati varem kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia mitteklassikalisi vorme. algab hilja(edasilükatud) või omandatud, neerupealiste koore hüperplaasia. Mitteklassikalisi vorme esineb sagedamini naistel, kuid neid tuvastatakse ka meestel.

B. Molekulaarbioloogilised uuringud. Kõige üksikasjalikumalt on uuritud 21-hüdroksülaasi puudulikkusest põhjustatud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia mitteklassikalisi vorme (mõlemad kaasnevad kliiniliste sümptomitega ja asümptomaatilised). On kindlaks tehtud, et 21-hüdroksülaasi puudulikkuse mitteklassikalisi vorme võivad põhjustada:

1. Raske 21-hüdroksülaasi puudulikkuse mutantse geeni ja mutantse geeni kombinatsioon kerge puudus 21-hüdroksülaas (heterosügootsed patsiendid).

2. Kahe mutantse geeni kombinatsioon kerge 21-hüdroksülaasi puudulikkuse korral (homosügootsed patsiendid).

Leiti, et mutantne CYP21B alleel, mis määrab suhteliselt kerge defekti, on seotud HLA-B14 haplotüübiga. Selle haplotüübiga patsientidel leiti CYP21B punktmutatsioone, konversioone ja dubleerimist.

B. Hormonaalsed häired. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia mitteklassikaliste vormide hormonaalsed muutused on sarnased klassikaliste vormide omadega, kuid on vähem väljendunud (vt tabel 15.2). Mitteklassikaliste vormide korral püsib 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi ja 21-hüdroksülaasi puudulikkus ööpäevane rütm hormoonide taseme kõikumine: prekursorhormoonide sisaldus muutub vastavalt kortisooli taseme dünaamikale.

D. Levimus. Arvatakse, et 21-hüdroksülaasi puudulikkuse mitteklassikaline vorm on inimestel kõige levinum autosoom-retsessiivne pärilik haigus. Valge rassi inimeste seas on selle vormi esinemissagedus 0,01%. Kõige sagedamini esineb see haigus Ashkenazi juutide seas - 3,7% (1:27). Virilisatsiooniga naiste hulgas esineb mitteklassikalist 21-hüdroksülaasi puudulikkust ligikaudu 9% juhtudest, mitteklassikalist 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkust 17% ja mitteklassikalist 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkust 6,5% juhtudest. Varajase puberteedieas laste uuringu tulemused näitavad, et mitteklassikaline 21-hüdroksülaasi puudulikkus esineb neil sagedusega 6,6% ja mitteklassikaline 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkus sagedusega 10%.

V. Ravi

A. Üldreeglid ravimeetodeid on lühidalt kirjeldatud tabelis. 15.2. Viimase 30 aasta jooksul on peamiseks meetodiks jäänud supressiivne glükokortikoidravi. Rohkem tõhusaid viise uimastiravi pole veel välja töötatud.

B. Glükokortikoidid. Kasutatakse hüdrokortisooni, kortisoonatsetaati, prednisooni või prednisolooni, deksametasooni või nende kombinatsioone; Nad kasutavad nende ravimite manustamiseks erinevaid ajakavasid. Vaieldavaks jääb küsimus, milline ravirežiim on eelistatavam: kaks või kolm võrdset annust päevas või koguannus hommikul või pärastlõunal. Glükokortikoidide vajadus on tavaliselt võrdne hüdrokortisooni annusega 10-15 mg/m2/päevas. Androgeenide või mineralokortikoidide liigse sekretsiooniga vormides tuleks kasutada minimaalseid glükokortikoidide annuseid, mis pärsivad piisavalt nende hormoonide tootmist.

B. Mineralokortikoidid. Soola raiskamise sündroomiga lastele määratakse mineralokortikoidid, tavaliselt suukaudne fludrokortisoon, 0,1-0,3 mg/päevas.

D. Soolakao kompenseerimine. Väikelaste puhul, kellel on kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia soola raiskav vorm, lisatakse toidule lauasoola (1-3 g/päevas), et kompenseerida organismi naatriumipuudust ja normaliseerida ARP-d.

D. Suguhormoonid. Kui kaasasündinud neerupealiste hüperplaasiaga kaasneb suguhormoonide vaegus, tehakse androgeeni- või östrogeeniasendusravi, et stimuleerida sekundaarsete seksuaalomaduste kujunemist puberteedieas.

E. Kirurgiline ravi. Selleks, et välissuguelundite struktuur vastaks kasvatuse soole või geneetilisele soole, vahepealse tüüpi välissuguelunditega, korrigeeritakse neid kirurgiliselt. Operatsioon tehakse ainult esimesel eluaastal ja siis, kui lapse seisund on stabiilne.

G. GnRH analoogid. IN Hiljuti 21-hüdroksülaasi puudulikkuse ja tõelise enneaegse puberteedieaga laste raviks kasutatakse GnRH analooge kombinatsioonis glükokortikoididega. Veel pole selge, kas sellise raviga on võimalik saavutada patsientide lõpliku pikkuse tõusu.

VI. Vastsündinute massiline läbivaatus. Filterpaberile kantud kanna veretilgas 17-hüdroksüprogesterooni määramise meetodi väljatöötamine võimaldas teha vastsündinute massiuuringuid 21-hüdroksülaasi puudulikkuse tuvastamiseks. Saadi USA, Euroopa ja Jaapani enam kui 1 miljoni vastsündinu uuringu tulemused. Selgus, et 21-hüdroksülaasi puudulikkus on kõige levinum Alaska edelaosas elavate yup'ik-eskimote (1:282) ja Prantsusmaal Reunioni saare elanike seas (1:2141). Keskmine esinemissagedus kogu Maa elanikkonna seas on 1:14 500 ja valge elanikkonna seas 1:13 500 vastsündinut. 21-hüdroksülaasi puudulikkusest tingitud soola raiskamise sündroom tuvastatakse ligikaudu 77% haigetest lastest. Võrdlev analüüs uuringute ja ravi maksumus näitab vastsündinute massilise läbivaatuse majanduslikku otstarbekust 21-hüdroksülaasi puudulikkuse tuvastamiseks.

VII. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelne diagnoosimine ja sünnieelne ravi

A. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelse diagnoosimise meetodid. Sünnieelne diagnoos 21-hüdroksülaasi puudulikkus saab teha esimesel trimestril HLA alleelide genotüpiseerimise või koorioni villi rakkude DNA analüüsiga, samuti koorioni villi uurimisel saadud lootevee proovides 17-hüdroksüprogesterooni ja androsteendiooni määramisega. Teisel trimestril saab diagnoosi panna amniootilise vedeliku hormoonide määramise, HLA genotüpiseerimise ja amnionivedeliku rakkude DNA molekulaargeneetilise analüüsi tulemuste põhjal. IN lootevesi Võimalik on määrata mitte ainult 17-hüdroksüprogesterooni ja androsteendiooni, vaid ka 11-deoksükortisooli. See suurendab uuringu väärtust, eriti kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia lihtsa viriliseeriva vormi sünnieelse diagnoosimise puhul.

Puuduse sünnieelne diagnoos 11-beeta-hüdroksülaas võib põhineda tetrahüdro-11-deoksükortisooli sisalduse määramisel ema uriinis, samuti tetrahüdro-11-deoksükortisooli sisalduse ja tetrahüdro-11-deoksükortisooli/(tetrahüdrokortisool + tetrahüdrokortisooni) suhte määramisel lootevees. Ilmselt ilmuvad peagi meetodid DNA analüüsimiseks koorioni villirakkudes ja looteveerakkudes 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse sünnieelseks diagnoosimiseks.

B. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse sünnieelne ravi. Kirjeldatud on enam kui 20 21-hüdroksülaasi puudulikkusega naisloote sünnieelset ravi. Ligikaudu 2/3 juhtudest suudeti välissuguelundite virilisatsiooniastet vältida või vähendada.

1. Soovitatav raviskeem. Sünnieelse diagnoosimise ja ravi üldtunnustatud skeem on esitatud joonisel fig. 15.2. Alates 5. rasedusnädalast määratakse deksametasoon (maksimaalne annus 20 mcg/kg/päevas ühes annuses või 0,5 mg 2-3 korda päevas). Sünnieelne diagnoosimine ja loote geneetilise soo määramine koorioni villi testimise tulemuste põhjal tehakse esimesel trimestril ning kui geneetilise defektiga loode osutub emaseks, jätkatakse deksametasooni manustamist kuni sünnini. Kui sünnieelne diagnoos esimesel trimestril ei õnnestu, võib ravi deksametasooniga jätkata ning teisel trimestril sünnieelseks diagnoosimiseks HLA genotüpiseerimise, molekulaargeneetilise analüüsi ja amnionivedeliku rakkude karüotüübi määramise teel teha amniotsenteesi. Kui geneetilise defektiga loode osutub naissoost, jätkatakse ravi deksametasooniga kuni sünnini.

2. Ema kõrvalmõjud. Mõnedel rasedatel naistel põhjustas see ravi olulisi kõrvaltoimeid, sealhulgas liigset kaalutõusu ja turset, seedetrakti düsfunktsiooni, hüperglükeemiat, hüpertensiooni, suurenenud ärrituvust või ärrituvust ning moonutavate venitusarmide ilmnemist. Nende tüsistuste põhjused ei ole hästi teada.

3. Vaatlus. Kuna kõrvaltoimed on võimalikud, jälgige hoolikalt rase naise seisundit ja hormonaalset seisundit. Loote neerupealiste supressiooni astme hindamiseks tehakse amniotsentees ning määratakse 17-hüdroksüprogesterooni, androsteendiooni, testosterooni ja 21-deoksükortisooli tase lootevees, samuti östriooli tase ema seerumis. Kui ema seerumi östriooli tase on oluliselt vähenenud, võib deksametasooni annuseid raseduse teisel poolel vähendada, et minimeerida selle kõrvaltoimeid.

B. 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse sünnieelse ravi katse. Rasedale, kellel oli risk sünnitada 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkusega laps, määrati deksametasoon annuses 0,5 mg 3 korda päevas alates 8. nädalast pärast menstruatsiooni lõppemist. 20. rasedusnädalal katkestati ravi 5 päevaks amniotsenteesi tõttu ja lõpetati 24. nädalal, kui saadi andmed steroidide normaalsete kontsentratsioonide kohta lootevees. Vaatamata ravile olid vastsündinud tüdrukul väljendunud viriliseerumise tunnused. Diagnoositi 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkusest põhjustatud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia. Aruande autorid usuvad, et 5-päevane ravipaus ei olnud loote neerupealiste funktsiooni täpseks hindamiseks piisav. 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse sünnieelse ravi efektiivsuse määramiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

D. Järeldus. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelse ravi tõhusus ja ohutus nõuab põhjalikku hindamist. Sellist ravi tuleks läbi viia ainult juhul, kui lapseootel ema on täielikult teadlik ravi võimalike eeliste ja riskide vahelisest seosest ning nõustub, et teda jälgitakse hoolikalt kogu raseduse vältel. Sünnieelse diagnoosimise ja kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia ravi eeliste ja riskide lõplikuks hindamiseks on vajalik nende protseduuride läbivate patsientide tulevane jälgimine.

Kirjandus

1. Azziz R et al. Pseudogeeni / funktsionaalse geeni suhe hilise algusega 21-hüdroksülaasi puudulikkusega neerupealiste hüperplaasia korral. Am J Obstet Gynecol, 162:633, 1990.

2. Biglieri EG, Kater CE. 17-alfa-hüdroksüülatsiooni puudulikkus. D. H. Nelson (toim), Neerupealiste koorehaiguse uued aspektid. Endocrinol Metab Clin North Am 20:257, 1991.

3. Bongiovanni AM. Omandatud neerupealiste hüperplaasia, pöörates erilist tähelepanu 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasile. Fertil Steril 35:599, 1981.

4. Bongiovanni AM. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkuse tõttu. Väljaandes MI New, L. S. Levine (toim.), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:72, 1984.

5. Bouchard M, et al. Observation familiare d "hyperplasie congenitale des surrenales par deficit en 11 beeta hydroksülaas. Echec de la prevent de l"ambiguite sexuelle et du diagnostic antenatal. Pediatric, 44:647, 1989.

6. Cravioto MDC et al. 3-beeta-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasi-isomeraasi puudulikkuse sündroomi uus pärilik variant: tõendid kahe isoensüümi olemasolu kohta. J. Clin. Endocrinol Metab, 62:360, 1986.

7. Cutler GB, Lane L. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia 21-hüdroksülaasi puudulikkuse tõttu. N Engl J Med 323:1806, 1990.

8. Degenhart HJ. Praderi sündroom (kaasasündinud lipoidne neerupealiste hüperplaasia). MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:125, 1984.

9. Dupont B, et al. Tihe geneetiline seos HLA ja kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia (21-hüdroksülaasi puudulikkus) vahel. Lancet 2:1309, 1977.

10. Eldar-Geva T, et al. Sekundaarsed biosünteetilised defektid naistel, kellel on hilise algusega kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia. N Engl J Med. 323:855, 1990.

11. Feuillan P, et al. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste telg osalise (hilise algusega) 21-hüdroksülaasi puudulikkuse korral. J Clin Endocrinol Metab 67:154, 1988.

12. Gueux B, et al. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelne diagnoos 21-deoksükortisooli ja 17-hüdroksüprogesterooni samaaegse radioimmuunanalüüsi abil amnionivedelikus. J Clin Endocrinol Metab 66:534, 1988.

13. Keenan BS, et al. Neerupealiste androgeenide ebasobiv sekretsioon koos kord päevas manustatava kortikosteroidraviga kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia korral. J Pediatr 116:133, 1990.

14. Kohn B et al. Hiline algusega steroid 21-hüdroksülaasi puudulikkus: klassikalise kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia variant. J. Clin. Endocrinol Metab, 55:817, 1982.

15. Lachance Y et al. Inimese 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi / DELTA 5-DELTA 4-isomeraasi geeni ja selle ekspressiooni iseloomustus imetajarakkudes. J Biol. Chem. 265:2046, 1990.

16. Levine LS, Pang S. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelne diagnoosimine ja ravi. Raamatus A Milunsky (toim), Geneetilised häired ja loode. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1992. Lk. 425.

17. Levine LS, et al. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse geeni geneetiline kaardistamine HLA sidestusrühmas. N Engl J Med 299:911, 1978.

18. Linder B et al. Alternatiivne päevane prednisoonravi kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia korral: neerupealiste androgeenide supressioon ja normaalne kasv. J Clin Endocrinol Metab 69:191, 1989.

19. Mantero F, Scaroni C. Steroidogeneesi ensümaatilised defektid: 17-alfa-hüdroksülaas. Väljaandes MI New, L. S. Levine (toim.), Neerupealiste haigused lapsepõlves. Basel: Karger, 13:83, 1984.

20. Matteson KJ et al. Kolesterooli külgahela lõhustamise (20,22 desmolaasi) defitsiidi uuring, mis põhjustab kaasasündinud lipoidse neerupealiste hüperplaasiat, kasutades veise järjestuse P450scc oligodeoksüribonukleotiidsonde. Endocrinology 118:1296, 1986.

21. Mendonca BB et al. Meeste pseudohermafroditism, mis on tingitud mittesoolava 3 beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkusest: soorolli muutus ja günekomastia puudumine puberteedieas. J Steroid Biochem. 28:669, 1987.

22. Migeon CJ. Kommentaarid 21 hüdroksülaasi puudulikkusest tingitud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelse ravi vajaduse kohta (Toimetaja). J Clin Endocrinol Metab 70:836, 1990.

23. Miller WL. Steroidhormooni sünteesi molekulaarbioloogia. Endocr Rev 9:295, 1988.

24. Miller WL, Levine LS. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia molekulaarsed ja kliinilised edusammud. J Pediatr 111:1, 1987.

25. Miller WL, Morel Y. 21 hüdroksülaasi puudulikkuse molekulaargeneetika. Annu Rev Genet 23:371, 1989.

26. Morel Y et al. CYP21B geeni 8 teadaoleva kahjuliku punktmutatsiooni esinemissagedus enam kui 100 21-hüdroksülaasi puudulikkusega (CAH) perekonnas: mõju sünnieelsele diagnoosile. Programm ja kokkuvõtted; Endokriinsüsteemi Aastakoosolek, 1991, lk 375.

27. Morel Y et al. P450c21 geenide ümberkorraldusi ja punktmutatsioone eristavad viis restriktsiooniendonukleaasi haplotüüpi, mis tuvastati uue sondeerimisstrateegiaga 57 kaasasündinud neerupealiste hüperplaasiaga perekonnas. J Clin Invest 83:527, 1989.

28. Mulaikal RM, et al. Fertiilsus naispatsientidel, kellel on 21-hüdroksülaasi puudulikkusest tingitud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia. N Engl J Med 316:178, 1987.

29. Oberfield SE et al. Neerupealiste steroidogeenne funktsioon mustanahalise ja hispaanlasest populatsioonis, kellel on enneaegne pubarche. J Clin Endocrinol Metab 70:76, ​​1990.

30. Pang S, Clark A. Vastsündinu sõeluuring, sünnieelne diagnostika ja 21-hüdroksülaasi puudulikkusest tingitud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sünnieelne ravi. Trends Endocrinol Metab 1:300, 1990.

31. Pang S et al. Puberteet kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia korral. M. M. Grumbach, P. C. Sizonenko, M. L. Aubert (eds), Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. Lk. 669.

32. Pang S et al. Hiline algusega neerupealiste steroidi 3 beeta-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasi puudulikkus. I. Hirsutismi põhjus puberteedieas ja postpuberteedieas naistel. J. Clin. Endocrinol Metab, 60:428, 1985.

33. Pang S et al. Sünnieelse deksametasoonravi ema kõrvaltoimed loote kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia korral. J Clin Endocrinol Metab 75:249, 1992.

34. Pang S et al. Mikrofilterpaberi meetod 17-alfa-hüdroksüprogesterooni radioimmuunanalüüsiks: selle rakendus kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia kiireks skriinimiseks. J Clin Endocrinol Metab 45:1003, 1977.

35. Pang S et al. 3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkusest tingitud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia, mis ei kao soola ja normaalse glomeruloosi funktsiooniga. J Clin Endocrinol Metab 56:808, 1983.

36. Pang S et al. Ülemaailmne kogemus vastsündinute sõeluuringul klassikalise kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia osas, mis on tingitud 21-hüdroksülaasi puudulikkusest. Pediatrics 81:866, 1988.

37. Pescovitz OH, et al. Tõeline enneaegne puberteet, mis komplitseerib kaasasündinud neerupealiste hüperplaasiat: ravi luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni analoogiga. J. Clin. Endocrinol Metab, 58:857, 1984.

38. Rheaume E et al. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia, mis on tingitud II tüüpi 3 beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi geeni punktmutatsioonidest. Nature Genet 1:239, 1992.

39. Rosler A, Lieberman E. Steroidogeneesi ensümaatilised defektid: 11 beeta-hüdroksülaasi puudulikkus, kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia. Väljaandes MI New, L. S. Levine (toim.), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:47, 1984.

40. Rosler A et al. 11 beeta-hüdroksülaasi puudulikkusega kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia: sünnieelse diagnoosi ajakohastamine. J. Clin. Endocrinol Metab, 66:830, 1988.

41. Speiser PW, uus MI. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia värskendus. Väljaandes F Lifshitz (toim), Pediatric Endocrinology. New York: Dekker, 1990. Lk. 307.

42. Speiser W et al. HLA-B14, DR1-ga seotud mitteklassikalise steroidi 21-hüdroksülaasi puudulikkuse molekulaargeneetiline analüüs. N Engl J Med 319:19, 1988.

43. Strachan T. Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia molekulaargeneetika. Trends Endocr Metab 1:68, 1989.

I. Epidemioloogia. Arteriaalset hüpertensiooni peetakse peamiseks südame isheemiatõve ja tserebrovaskulaarsete õnnetuste riskiteguriks – arenenud riikide peamisteks surmapõhjusteks. Diagnostiline kriteerium arteriaalne hüpertensioon: keskmine süstoolne vererõhk või keskmine diastoolne vererõhk üle 95-protsentiili teatud vanuse ja soo kohta vähemalt kolm uuringut (igal juhul mõõdetakse vererõhku vähemalt kaks korda). 8-18% Ameerika täiskasvanutest on vererõhk üle 160/95 mm Hg. Art. Ligikaudu samal osal USA elanikkonnast on piiripealne arteriaalne hüpertensioon (BP vahemikus 140/90 kuni 160/95 mm Hg). Levimus ja pikaajalisi tagajärgi Vererõhu tõus alla 18-aastastel on vähem arusaadav, kuna Ameerika Ühendriikides alustati laste iga-aastaseid BP mõõtmisi alles kakskümmend aastat tagasi. Tulevased vaatlused näitavad, et arteriaalse hüpertensiooni risk täiskasvanutel on korrelatsioonis vererõhu tõusu astmega lapsepõlves.

B 11-deoksükortisool (joonis 1-5 ser).

21-hüdroksülaasi puudulikkus on kõige levinum CAH põhjus (rohkem kui 90% juhtudest). 11-deoksükortisooli süntees 17-hüdroksüprogesteroonist põhjustab kortisooli puudulikkust, ACTH taseme tõusu, neerupealiste hüperplaasiat ja suurenenud neerupealiste androgeenide sekretsiooni. Androgeenide, eriti androsteendiooni liigne tootmine põhjustab virilisatsiooni, mis on selle CAH-i vormi tunnuseks. Teisest küljest põhjustab 11-deoksükortikosterooni süntees progesteroonist aldosterooni puudulikkust, seega on 75% selle CAH vormiga vastsündinutel soola raiskamise sündroom.

Kliiniline pilt. Tüdrukute virilisatsioon algab sünnieelsel perioodil. Virilisatsiooni aste võib olla erinev: alates kliitori hüpertroofiast koos labiaal-munandivoltide osalise sulandumisega - kuni häbeme-munandivoltide täieliku sulandumiseni ja peenise kehasse avaneva ureetra moodustumiseni. Pärast sündi ilmnevad liigse androgeenide nähud tugevamalt nii poistel kui tüdrukutel: täheldatakse peenise ja kliitori suurenemist, kiirenenud kasvu, aknet ja varajast häbemekarva. Luude kasv 3 kuni 10 aastat ületab tavaliselt keha kasvu; 11-12-aastaselt sulguvad epifüüsi kasvutsoonid ja seetõttu jäävad ravimata lapsed lühikeseks.

Aldosterooni puudulikkuse korral võivad tekkida soolakadu kriisid; need esinevad tavaliselt esimestel elunädalatel, kuid võivad tekkida ka hiljem (sellistel juhtudel provotseerivad kriisi kaasuvad haigused). Seksuaalse arengu häired ja viljatus on tavalised, kuid raviga saab tagada normaalse seksuaalarengu ja viljakuse. Kui glükokortikoidi supresseerivat ravi alustatakse, kui luu vanusüle 10 aasta, võib tekkida tõeline enneaegne puberteet.

Diagnostika. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse diagnoos tehakse siis, kui 17-hüdroksüprogesterooni ja neerupealiste androgeenide (eriti androsteendiooni) basaal- ja ACTH-stimuleeritud seerumitasemed on glükokortikoidraviga tõusnud ja vähenenud. Diagnoosi kinnitamiseks määratakse pregnanetriooli ja 17-ketosteroidide tase uriinis. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse korral on 17-hüdroksüprogesterooni baastase vahemikus 10 000-100 000 ng%; pärast tetrakosaktiidi manustamist suureneb see 25 000-100 000 ng%-ni ja kõrgemale. Androsteendiooni tase on vahemikus 250–1000 ng%. Nii kerge kui ka kliinilise soola raiskamise sündroomi korral on ARP/aldosterooni suhe kõrgenenud ja seda tuleb perioodiliselt jälgida, et hinnata naatriumi asendamist.

Glükokortikoidravi põhjustab kortikosteroidide taseme kiiret langust (tabel 15.2).

21-hüdroksülaasi puudulikkuse molekulaarbioloogilised uuringud:

Seos HLA alleelidega. 21-hüdroksülaasi geen CYP21B paikneb 6. kromosoomil – samas kohas, kus asuvad HLA geenid. On leitud teatud HLA alleelide seos teatud CAH vormidega. Näiteks CAH soola raiskav vorm, mis on põhjustatud CYP21B defektist, on HLA-Bw47 kandjatel tavalisem. Seega võimaldab HLA genotüübi analüüs arvutada CAH-i riski pereliikmetel, kus see haigus avaldub. Kui sugulane on patsiendiga täiesti identne HLA alleelid, peaks sellel olema ka 21-hüdroksülaasi defekt. Kui sugulane on HLA alleelide poolest patsiendiga haploidentne (s.t. kannab ainult ühte geeni, mis määrab CAH tekke), siis on ta defekti heterosügootne kandja (CAH ei arene või esineb kustutatud kujul). Sugulane, kellel ei ole patsiendiga samu alleele, on ilmselt terve homosügootne normaalsete CYP21 geenide kandja. CAH riski ja raskusastme prognoose HLA genotüübi järgi kinnitavad hormonaalsed uuringud. Näiteks heterosügootsetes kandjates defektne geen 17-hüdroksüprogesterooni CYP21B tase tõuseb pärast ACTH stimuleerimist ligikaudu 1000 ng%-ni, samas kui üldpopulatsioonis või normaalse CYP21B geeni suhtes homosügootsete sugulaste puhul tõuseb see vaid 250 ng%-ni.

Molekulaargeneetika. Inimestel on leitud kaks geeni, mis kodeerivad 21-hüdroksülaasi järjestust – CYP21B ja CYP21A. Need geenid on homoloogsed, kuid ainult üks neist on transkriptsiooniliselt aktiivne – CYP21B. CYP21A geen sisaldab mitmeid mutatsioone, mis takistavad selle ekspressiooni. CYP21B ja CYP21A asuvad neljanda komplemendi komponendi (C4A, C4B) kahe geeni kõrval. 21-hüdroksülaasi puudulikkusega patsientidel leiti asendusi, deletsioone ja punktmutatsioone CYP21B geenis. Ligikaudu 70–75% kõrge riskiga HLA haplotüüpidega patsientidest on normaalne CYP21B geen. Ilmselt on sellistel patsientidel CYP21B geeni punktmutatsioonid, mida lihtsate DNA hübridisatsioonimeetoditega tuvastada ei saa. Paljude mutantsete CYP21B geenide nukleotiidjärjestuste kloonimine ja dekodeerimine näitas, et CYP21B nukleotiidjärjestused, mis sisaldavad punktmutatsioone, on identsed samu mutatsioone sisaldava CYP21A geeni järjestustega. Eeldati, et 21-hüdroksülaasi puudulikkust võivad põhjustada mitte CYP21B geeni punktmutatsioonid, vaid CYP21B geeni osaline või täielik konversioon (asendamine üksikud alad või kogu CYP21B geen koos CYP21A geeni elementidega). Molekulaargeneetika meetodite (PCR, millele järgnes hübridisatsioon spetsiifiliste oligonukleotiididega) abil tuvastati enam kui 100 21-hüdroksülaasi puudulikkusest põhjustatud CAH perekonna liikmetel CYP21B geeni punktmutatsioonid. Samuti on selgitatud nende mutatsioonide funktsionaalseid mõjusid. 21-hüdroksülaasi puudulikkuse lihtsa (klassikalise) viriliseeriva vormiga patsientidel leitud mutatsioon põhjustab ensüümi sünteesi, mille aktiivsus on alla 2% normaalsest aktiivsusest. Ühe aminohappe asendamine, mis esineb 21-hüdroksülaasi puudulikkuse mitteklassikalise vormiga patsientidel, põhjustab ensüümi aktiivsuse vähenemist 50-80%. Ühel patsiendil, kellel oli 21-hüdroksülaasi puudulikkuse soola raiskav vorm, tuvastati suur mutatsioon ja ensüümi aktiivsus puudus.

Kaasasündinud neerupealiste düsfunktsiooni ravi üldised eesmärgid on järgmised:

Asendage steroidide defitsiit, mille sekretsioon on ensümaatilise defekti tagajärjel vähenenud;

Vähendada steroidide taset, mille sekretsioon on ensümaatilise defekti tagajärjel suurenenud;

Supresseerida liigset ACTH sekretsiooni minimaalselt efektiivsete glükokortikoidide annustega;

Patsientide kasvu optimeerimine;

Vältida suguelundite virilisatsiooni;

Tagada normaalne puberteet ja viljakus.

Peamine 21-hüdroksülaasi puudulikkuse ravimeetod on glükokortikoidide kasutamine, mis pärsivad ACTH hüpersekretsiooni ja normaliseerivad androgeenide tootmist neerupealiste poolt. Kasutatakse erinevaid glükokortikoidse toimega ravimeid: prednisoloon, kortisoon, deksametasoon. Küll aga need sünteetilised analoogid kortisool avaldab negatiivset mõju kasvuprotsessidele, nende pikaajaline toime võib kiiresti põhjustada üleannustamise sümptomeid. Lahtiste kasvuplaatidega lastele, eriti noorematele, tuleks kõige optimaalsemateks ravimiteks pidada hüdrokortisooni tableti analooge (Cortef, Pharmacia). Hüdrokortisooni päevane esialgne annus, mis on vajalik AKTH allasurumiseks esimesel eluaastal, võib ulatuda 20-25 mg/m2-ni. Siiski tuleks vältida nende annuste pikaajalist kasutamist lapsel. Keskmiselt peaks üle 1-aastastel lastel olema hüdrokortisooni ööpäevane annus 10-15 mg/m2. Ravimit manustatakse kolm korda päevas võrdsetes annustes. Hüdrokortisooni suuremad annused põhjustavad püsivat kasvupeetust ja muid Cushingoidi ilminguid. Lastel, kelle kasvuplaadid on sulgemise lähedal, tuleks kasutada pikatoimelisi glükokortikoidravimeid, millel on tugevam ACTH-d pärssiv toime. Nende ravimite päevane annus peaks vastama samaväärsele hüdrokortisooni annusele 10-15 mg/m2 päevas (prednisoloon - 2-4 mg/m2, deksametasoon - 0,25-0,35 mg/m2). ACTH sekretsiooni maksimaalseks pärssimiseks määratakse 1/3 prednisolooni päevasest annusest hommikul ja 2/3 annusest enne magamaminekut (tabel 7).

Tabel 7

Võrdlevad omadused bioloogiline aktiivsus

kortikosteroidsed ravimid

Kõik lapsed, kellel on 21-hüdroksülaasi puudulikkuse soola raiskav vorm, vajavad täiendavaid mineralokortikoidravimeid. Mineralokortikoidravi näidustused on järgmised:

Soola raiskamise kriisi kliiniliste sümptomite tekkimine;

Kõrge seerumi K+ tase soolakaotuse kliiniliste sümptomite puudumisel;

Kõrge reniini aktiivsus vereplasmas normaalse K+ tasemega ja soolakao kliiniliste sümptomite puudumine.

Fludroksükortisooni (Cortinef) annus on 0,05-0,3 mg päevas. See teraapia võimaldab kompenseerida mineralokortikoidide puudust ja saavutada ACTH liigse sekretsiooni kiirem mahasurumine glükokortikoidide väiksemate annuste kasutamisel. Mineralokortikoidide vajadus on maksimaalne esimesel eluaastal ja on 0,1-0,3 mg päevas. Päevane annus määratakse kolmes annuses (7.00-15.00-23.00). Lisaks lisatakse dieeti liigne kogus lauasool- kuni 2 g päevas.

Edaspidi põhineb mineralokortikoidravi jätkamise vajadus plasma reniini aktiivsuse näitajatel. Vanematel lastel vähendatakse mineralokortikoidide annust 0,05-0,15 mg-ni päevas. Päevane annus määratakse kahes annuses (kell 8.00 ja 18.00).

Prognoos elule ja intellektile eeldusel, et sellega alustatakse õigeaegselt ja piisav ravi– soodne, paljunemiseks – suhteliselt soodne
Galaktoseemia(GAL) on kliiniliselt ja geneetiliselt heterogeenne pärilike haiguste rühm, mis on põhjustatud galaktoosi glükoosiks muutumise rikkumisest, millega kaasneb ebanormaalsete saaduste kogunemine kehasse. süsivesikute ainevahetus põhjustab tõsist maksakahjustust, närvisüsteem, silmad ja muud organid.

Sõltuvalt sellest, ebanormaalse ensüümi tüüp Galaktoseemiat on kolme tüüpi. Ensüümi galaktoos-1-fosfaat-uridüültransferaasi (GALT) täieliku puudumise tõttu areneb I tüüpi galaktoseemia ehk klassikaline galaktoseemia. Kui ensüümi GALT aktiivsus väheneb 5-lt 50%-le, areneb välja Los Angelese või Duarte tüüpi galaktoseemia. Kui galaktokinaasi (GAK) aktiivsus muutub, tekib II tüüpi galaktoseemia.

Rahvastiku sagedus. Erinevat tüüpi galaktoseemia sagedus varieerub vahemikus 1:667000 kuni 1:3800. Keskmine sagedus Klassikaline I tüüpi galaktoseemia varieerub vahemikus 1:23500 Iirimaal ja 1:44000 vastsündinu Ühendkuningriigis kuni 1:101000 Rootsis ja 1:667000 Jaapanis.

Duarte tüüpi ja süsteemsest GALE puudulikkusest tingitud galaktoseemiad on tavalisemad ja esinevad elanikkonnas keskmiselt 1:10 000 vastsündinutega (Saksamaal 1:9200, Austraalias 1:3800, Jaapanis 1:23000). GALE puudulikkuse esinemissagedus ei ole täiesti selge ja on ligikaudu defineeritud kui 1: 100 000 vastsündinut.

Usaldusväärne teave galaktoseemia levimuse kohta Venemaa populatsioonides aastal praegu puuduvad ja kirjanduse kokkuvõtlike andmete kohaselt on selle esinemissagedus ligikaudu 1:16242. Heterosügootse kandumise hinnanguline populatsiooni sagedus on 1:300.

Etioloogia. Galaktoseemiat põhjustavad mutatsioonid galaktoosi operoni ensüüme kodeerivates struktuurigeenides. Tsütosoolse ensüümi GALT geen kaardistatakse 9p13-ga, mikrosomaalse ensüümi GALE geen 1p36-p35 ja GALA geen 17q24-ga. Praegu on kinnitatud vähemalt 10 mutatsiooni olemasolu GALE geenis, umbes 20 GALC geenis ja umbes 200 geenis GALT.

Galaktoosi metabolism on normaalne. Galaktoos kuulub süsivesikute hulka, on rakkude jaoks oluline energiaallikas ja on vajalik plastmaterjal glükoproteiinide, glükolipiidide ja muude komplekssete ühendite sünteesil, mida organism kasutab rakumembraanide moodustamiseks. närvilõpmed, neuronite müeliniseerumise protsessides jne. Peamiseks toidust saadava või eksogeense galaktoosi allikaks on laktoosi (glükoosi ja galaktoosi disahhariid) sisaldavad piimatooted ning vähemal määral juur- ja puuviljad. Teatud kogused endogeenset galaktoosi moodustuvad glükosahhariidide, glükoproteiinide ja glükolipiidide intratsellulaarsete katabolismireaktsioonide käigus.

U terved inimesed galaktoos ensüümi GALA mõjul fosforüülitakse galaktoos-1-fosfaadiks, millest koos UDP-glükoosiga moodustuvad bifunktsionaalse ensüümi GALT toimel glükoos-1-fosfaat ja UDP-galaktoos, mis koos UDP-galaktoosiga. GALE ensüümi osalusel redutseeritakse pöörduvalt UDP-glükoosiks ja edasi glükoos-1-fosfaadiks. Fosfoglükomutaasi toimel muudetakse osa glükoos-1-fosfaadist glükoos-6-fosfaadiks, mida kasutatakse aktiivselt rakusiseste ainevahetusprotsesside käigus või akumuleerub glükogeeni kujul (joonis 4).

GALAKTOOSI HÜDROGENAAS

See on rühm haigusi, mis põhinevad ühe neerupealise koores kortisooli sünteesiks vajaliku ensüümi defektil.

KORTISOOL - neerupealiste hormoon, mis on meie kehas vajalik:

Kortisool moodustub kolesteroolist mitmete biokeemiliste reaktsioonide kaudu

Rahulikus olekus on kortisooli tase veres üsna madal, kuid kui oleme närvis või stressis, tõuseb selle tase järsult mõne minuti jooksul. Kortisoolitaseme piisavad ja kiired muutused tagavad mitmed ensüümid, mis muudavad kolesterooli kortisooliks.

Ühe sellise ensüümi sünteesi defekt (mis viib vastava rikkumiseni, põhjustab CAH-i): STAR-valgu defekt, 17a-hüdroksülaasi puudulikkus, 17,20-lüaasi puudulikkus, 21-hüdroksülaasi puudulikkus, 11b-hüdroksülaasi puudulikkus, 3b-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkus, P450 oksüreduktaasi puudulikkus.

Nendest vormidest esineb 21-HÜDROKSÜLAASIDE PUUDUS enam kui 90% kõigist CADC juhtudest.

Neerupealiste toimimine

Neerupealised on paaris, umbes suuruses Pähkel, otse neerude kohal paiknevad elundid (sellest ka nende nimetus NEEREPULISED), mis toodavad mitmeid hormoone või aktiivseid kemikaale, mis vereringesse sattudes mõjutavad teiste organite tööd. Neerupealised koosnevad kahest kihist, mis esindavad kahte eraldiseisvat sisesekretsiooninääret: sisemine (medullaarne kiht) ja välimine (kortikaalne kiht). Medullaarses kihis sünteesitakse adrenaliini, kortikaalses osas (tavaliselt) sünteesitakse kolme tüüpi hormoone - mineralokortikoidid (vee-soola ainevahetuse regulaator - aldosteroon), glükokortikoidid (kortisool) ja androgeenid (meessuguhormoonid - dehüdroepiandrosteroonsulfaat ja rosteneeritud ioon)

MINERALOKORTIKOIDID- selle esindaja aldosteroon - vastutab peamiste elektrolüütide - kaaliumi ja naatriumi - tasakaalu säilitamise eest kehas, mis osalevad peaaegu kõigis meie keha eluprotsessides. Kui mineralokortikoidide tootmine on häiritud, kaotab keha soola ja vett, mis toob kaasa soolapuuduse ja dehüdratsiooni.

ANDROGEENID(meessuguhormoonid) – mängivad rolli puberteedieas. Neerupealised on naise kehas peamine androgeenide allikas.

NERENAPUKOORUSE REGULEERIMINE

Kuigi kortisooli toodetakse neerupealiste koores, kontrollib selle tootmise piisavust ajuripats, keskne organ, mis reguleerib paljude eelistatud endokriinsete näärmete funktsiooni. Hüpofüüs asub ajus.

Hüpofüüsi rakkudes asuvad spetsiaalsed retseptorid hindavad kortisooli taset veres ja kui sellest ei piisa, sünteesitakse hüpofüüsist ADRENOKORTIKOTROOPILINE (ACTH) hormoon, mis stimuleerib neerupealiste koort, "sunnides" neid tootmist suurendama. hormoonidest. Tavaliselt põhjustab kortisooli taseme tõus hüpofüüsi edasise ACTH tootmise pärssimist ja sellest tulenevalt kortisooli sünteesi vähenemist neerupealistes.

VDKN

21-HÜDROKSÜLAASI PUUDUS

Kliinilise pildi põhjustavad kolm peamist häiret neerupealiste koore toimimises:

KORTISOOLI PUUDUS:

Kortisooli puudumine veres suurendab ACTH tootmist hüpofüüsi poolt, mis püüab iga hinna eest normaliseerida kortisooli taset. Liigne AKTH toob kaasa neerupealiste suuruse kompenseeriva suurenemise (hüperplaasia), kuid ensüümi defekt ei võimalda piisaval hulgal kortisooli toota, mistõttu organism EI SAA GLÜKOOSI VARUsid ENERGIAKULUDE KATTAMISEKS MOBILISEERIDA, ON VÄHENEMINE GLÜKOOSITASEMEGA, mis omakorda võib viia arenguni NÕRKUSED JA KOOMA.

MINERALOKORTIKOLIIDI PUUDUS

Mõnel juhul on VDC niinimetatud SOOLAKAOTAVA VORMI korral häiritud mineralokortikoidide süntees, mille tulemuseks on soola (naatriumi) ja vee kadu organismis; naatriumsoolad erituvad neerude kaudu kaaliumi eest, mis põhjustab hüperkaleemiat - eluohtlikku seisundit, mille raskusastme määrab kontrollimatu oksendamise ja südame juhtivuse häired.

LIIGNE ANDROGEENID

Neerupealiste koore hüperstimulatsioon (liigne stimulatsioon) ACTH-ga põhjustab nende hormoonide suurenenud tootmist, mille sünteesis defektne ensüüm ei osale. sel juhul, ANDROGEENID, st. hormoonid, mis aitavad kaasa meeste seksuaalomaduste arengule - kare hääl, liigne karv näol, kõhul, enneaegne välimus häbeme- ja kaenlakarvad lastel.

TÄHTIS MEELES pidada neerupealised töötavad juba emakas ja koos CADC-ga toodavad nad juba emakas liiga suures koguses androgeene, mis mõjutab tüdrukute VÄLISTE SUGULUGUDE TEKKIMIST, mis viib selleni, et sündides näevad tüdrukute välised suguelundid välja nagu poiste omad. sest esineb suurenemine (kliitori hüpertroofia) ja häbememokkade täielik või osaline sulandumine, mis sageli viib ekslikule soo tuvastamisele) (sisemised suguelundid - emakas, munasarjad - ei muutu).

Ilma ravita jätkab kliitori suurenemist, muutudes peenise sarnaseks. Meessuguhormoonide liig lapsepõlves põhjustab kiiret kasvu ja karvade ilmumist häbeme- ja aksillaarpiirkonnas. Samuti panustavad androgeenid (seda enam nende metaboliidid – östrogeenid) rohkem kiire küpsemine luude otsas paiknevad kasvuplaadid, mistõttu ravita lapsed kuni 5-7 eluaastani on oma eakaaslastest pikkuselt ees, kuid siis lakkavad kasvamast ning lõppkõrgus sellistel patsientidel ei ületa 150-160 cm.

Vanemas eas, puberteedieas (12-16 aastat) kõrge tase meessuguhormoonide prekursorid viib normaalse puudumiseni menstruaaltsükli tüdrukutele, sest nende liig rikub tavaline töö munasarjad ja piisava spermatogeneesi puudumine noortel meestel munandite piisava funktsioneerimise rikkumise tõttu.

Sõltuvalt haiguse alguse ajast ja kliiniliste tunnuste raskusastmest eristatakse järgmist:

1. 
   KLASSIKALISED VORMI (haiguse kliinilised tunnused esinevad sünnist saati), mille hulgas on:

VIRIL – ainult kliinilised ilmingud meessuguhormoonide aktiivsete prekursorite liig

1. 
   MITTEKLASSIKALINE VORM - ensüümi defekt on ebaoluline, seetõttu ilmnevad kliinilised tunnused mitte sünnist, vaid vanemas eas (kuni hüperandrogenismi ilmnemiseni ainult puberteedieas, 10-12 aastat)

VDKN on üks haigusi, mida ei saa täielikult välja ravida, ELLUKS on vaja ravimeid.

VDKN-i peamine ravimeetod on selle sissetoomine väljastpoolt, mida kahjustatud neerupealised ei tooda – CORTISOL (kõikide VDKN-i vormide puhul) ja ALDOSTERONE (soola raiskav vorm).

Kortisooli meditsiinilised analoogid on hüdrokortisoon, prednisoloon, deksametasoon. Nende erinevus seisneb toime kestuses ja kõrvaltoimete esinemises. Seega on hüdrokortisoon glükokortikoid lühinäitlemine, seega tuleks seda anda vähemalt kolm korda päevas, kuid lastel on see eelistatavam, sest ei pärsi kasvuplaadi arengut, mis on tüüpiline deksametasoonile ja vähemal määral ka prednisoloonile.

Aldosterooni meditsiiniline analoog on Cortineff.

Ravimite annus valitakse iga lapse jaoks individuaalselt ja seda tuleb lapse kasvades muuta.

RAVI EESMÄRK:

kortisooli ja aldosterooni puuduse täiendamine

Meessuguhormoonide aktiivsete prekursorite liigse tootmise pärssimine, mis toob peagi pärast ravi algust kaasa kasvu aeglustumise, poiste erektsiooni lakkamise ja tüdrukute kliitori vähese vähenemise. Kahjuks on tüdrukutel sageli võimatu vältida välissuguelundite feminiseerivat plastilist kirurgiat, mis seisneb kokkusulanud häbememokkade lõikamises ja hüpertrofeerunud kliitori eemaldamises.

Operatsiooni või haiguse ajal, kui kõrge temperatuurühe-kahe päeva jooksul on vaja kahekordistada võetud kortisooli analoogi annust, see aitab lapsel kiiremini taastuda, kuid kui laps oksendab ja kõhulahtisusega, on vajalik intramuskulaarsed süstid HÜDROKORTISOON

KUI KAHTLEB, KAS LÕPETADA SUURENDATUD DOOSI ANDMINE VÕI JÄTKADA, SIIS ON PAREM ANNA ROHKEM

Ravimite annused muutuvad tingimata lapse kasvu ja arengu käigus, annuse adekvaatsuse hindamiseks on vaja igal aastal hinnata lapse pikkust, kehakaalu ning mõõta ka elektrolüütide (kaalium, naatrium), 17-hüdroksüprogesterooni ja kui vajalikud muud hormoonid. Vastsündinutel tuleks hormoonide ja elektrolüütide taseme, samuti kasvukiiruse ja kaalutõusu piisavuse jälgimist läbi viia vähemalt kord 1-3 kuu jooksul. Korrapäraselt piisavas annuses ravimeid saades võib laps viia täisväärtuslikku elu, ilma piiranguteta. Vaimse arengu häireid ei ole selle haiguse puhul kirjeldatud. Naised, kellel on CAH, koos õige ravi, võib lapsi saada.

PÄRILIKUD (miks lapsel on CHD)

CVD on geneetiline haigus, mis tähendab, et laps pärib selle vanematelt. Pärilikud haigused, koos kogu päriliku teabega, edastatakse lastele ema munaraku ja isa sperma kaudu. Mis tahes geen (sellest moodustub valk, CDCN-i puhul see valk-ensüüm) koosneb kahest alleelist (identsetest osadest), millest üks pärineb emalt ja teine ​​isalt. Sageli, kui ühel neist osadest on mutatsioon (st ei moodustu terviklikku valku), vastab teine ​​täielikult organismi vajadustele ja haigus ei avaldu kliiniliselt (mutatsiooni kandmine), vt pilti.

Seega on CDCN-i puhul ema ja isa mutatsiooni kandjad CYP21 geenis, mis kodeerib valguensüümi 21-hüdroksülaasi. Ja 25% juhtudest võib laps pärida osa mutatsiooniga CYP21 geenist emalt ja osa mutatsiooniga CYP21 geenist isalt. Ja sel juhul sünnib laps haigena.

PSÜHHOLOOGILISED JA SOTSIAALSED KÜSIMUSED

Kui laps sündis välissuguelundite ebanormaalse ehitusega võite sõpradele ja sugulastele öelda, et lapsel on väike väline defekt, mis ei võimalda lapse sugu täpselt määrata.

Vastsündinu perioodil ja lapse edasisel kasvul võib piisava ravi korral tekkidatäisväärtuslikku elu.Pole tarviskaitsta teda sõprade eest kehaline aktiivsus, valjuhäälsed ja aktiivsed mängud, samutiPole tarvisluua talle steriilsed tingimused.

ajal noorukieas (9-11) aastat, peate oma lapsele selgitama, mis haigus tal on, miks on nii oluline tablette võtta. Peaasi, et laps peab aru saama, et puberteedieas toimuvate muutuste õigeks kasvuks ja arenguks on tal vaja regulaarne tarbimine tabletid.

Vanemteadur, Pediaatrilise Endokrinoloogia Uurimise Instituut, ENC Rosmedtekhnologii, Ph.D. Kalinchenko N. Yu.

Telefonid vihjeliin VDKN-i probleemide kohta:

8-916-684-43-62 8-916-835-53-36

[e-postiga kaitstud]

Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia (CAH või CAH) on üldine termin, mida kasutatakse rühma kirjeldamiseks haruldased haigused, millega kaasneb adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) tootmise suurenemine hüpofüüsi poolt ja neerupealiste hüperplaasia.

Üks võimalikest CAH-i põhjustest on olulise ensüümi - 11-beeta-hüdroksülaasi - defitsiit, mida täheldatakse 5-8% selle haiguse juhtudest.

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkusega patsientidel ilmnevad androgeenide liigsuse nähud, sealhulgas poistel varajane puberteet ja vastsündinud tüdrukutel maskuliiniseerumise nähud.

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse põhjused

Haiguse arengu mehhanism

See tähendab, et mida rohkem kortisooli, seda vähem on vaja seda toota, seda vähem toodab hüpofüüs ACTH-d.

Ensüüm 11-beeta-hüdroksülaas osaleb kortisooli sünteesis. Selle ensüümi aktiivsuse kaotus viib kortisooli taseme languseni veres. Vastuseks sellele hakkab hüpofüüs intensiivselt tootma ACTH-d, mis põhjustab neerupealiste liigset stimulatsiooni ja hüperplaasiat.

Teisisõnu, 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkusega on tagasiside mehhanism häiritud.

Samal ajal kogunevad patsiendi kehasse kortisooli prekursorid, mida ei saa muundada kortisooliks. Neid aineid kasutatakse teiste hormoonide – mineralokortikoidide ja androgeenide (meessuguhormoonide) – tootmiseks, mida tavaliselt toodavad neerupealised väikestes kogustes.

Selle tulemusena kogevad haiged tüdrukud virilisatsiooni ja meeste sekundaarsete seksuaalomaduste olemasolu. Pärast sündi kogevad mõlemast soost imikud kiiret kasvu, kiirenenud luustiku arengut ja kehakarvade enneaegset ilmumist. Haiged poisid kogevad enneaegset puberteeti. Sageli on pidev tõus vererõhk. Mõnel patsiendil suureneb soolade eemaldamine kehast.

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse kerge, hilise algusega mitteklassikaline vorm on väga haruldane. Sellega kaasneb ka androgeenide liig, kuid patsiendid ei põe hüpertensiooni. See haigusvorm ei põhjusta naistel olulist virilisatsiooni.

Haiguse levimus maailmas

Arvatakse, et haiguse esinemissagedus ei sõltu soost. Tõsi, virilisatsiooni nähud on naistel väga märgatavad, mistõttu diagnoositakse neil sagedamini 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkust.

Diagnoos tehakse kõige sagedamini vahetult pärast sündi või kell varases lapsepõlves. Kerge (mitteklassikalise) haigusega naistel võivad ainsad sümptomid olla menstruaaltsükli häired ja hirsutism, mistõttu diagnoositakse tavaliselt täiskasvanueas.

Haiguse ilmingud

2. 2-4-aastastel poistel tuvastatakse androgeenide liigsuse tunnused, sh keha- ja häbemekarvade kiirenemine, skeleti ja lihaste kiire areng, peenise suurenemine, agressiivne käitumine. Hilisemas eas võib meestel spermatogenees halveneda (asoospermia, oligospermia), mis viib viljatuseni.

3. Hilise algusega 11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkus täiskasvanud naistel põhjustab lihasmassi suurenemist, käitumise muutusi, menstruaaltsükli häireid ja kehakarva kasvu (hirsutism).

4. Ligikaudu 60-70% haiguse klassikalise variandiga patsientidest tekib hüpertensioon noores eas. Tavaliselt areneb see esimestel eluaastatel. Rõhu tõus on enamasti mõõdukas, kolmandikul juhtudest komplitseerib seda neerukahjustus, retinopaatia, vasaku vatsakese hüpertroofia ja muud tüsistused. Hüpertensiooni täpne põhjus jääb ebaselgeks.

5. Mineralokortikoidhormoonide liig võib põhjustada hüpokaleemiat (madal kaaliumisisaldus veres) ja metaboolset alkaloosi, mis avaldub lihaste nõrkus ja väljaheitehäired.

6. Haiguse haruldane ilming võib olla naatriumi suurenenud eritumine organismist. See väljendub hüponatreemia, hüperkaleemia ja raske hüpovoleemiana (veremahu vähenemine). Täpne arengumehhanism pole teada.

7. Kõrgenenud ACTH taseme tagajärjel võib tekkida naha hüperpigmentatsioon (tumenemine), mis on sarnane Addisoni tõve puhul täheldatule. Poistel on tüüpiline munandikotti naha tumenemine.

Haiguse diagnoosimine

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse diagnoos põhineb kortisooli prekursorainete liigsel sisaldusel veres. Mõõdetakse 11-deoksükortiili taset, mis on haiguse klassikalise vormi korral oluliselt kõrgenenud (kuni mitu tuhat ng/dl). Mitteklassikalises vormis võib see olla normaalne, kuid pärast ACTH stimuleerimist tuvastatakse ikkagi selle taseme tõus. Klassikalise vormi korral tuvastatakse ka androgeenide ja nende derivaatide suurenenud sisaldus patsiendi uriinis.

2. DNA analüüs.

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse geneetilist testimist kasutatakse laialdaselt Iisraelis, USA-s ja mitmes lääneriigis. See meetod võimaldab haigust diagnoosida isegi perioodi jooksul emakasisene areng laps. See võimaldab alustada ravi deksametasooniga sünnieelsel perioodil, mis tähendab suguelundite ebanormaalse arengu ja paljude muude probleemide vältimist.

3. Visualiseerimine.

Neerupealiste hüperplaasia kinnitamiseks ja sellega seotud häirete tuvastamiseks kasutatakse kompuutertomograafiat ja ultraheli.

11-beeta-hüdroksülaasi puudulikkuse ravi

See teraapiasuund on ülioluline, sest normaalne tase glükokortikoidhormoonid pärsivad ACTH sünteesi ja kõik selle kõrvaltoimed.

Ameerika eksperdid soovitavad suukaudseid hüdrokortisooni vorme (Hydrocort, Cortef) kui ideaalset võimalust, eriti asendusravi lastel. Kui efekti pole, määratakse täiskasvanutele rohkem tugevad ravimid nagu metüülprednisoloon ja isegi deksametasoon.

Glükokortikoidide annuse peab valima arst. Jälgige hoolikalt ravi ebaõnnestumise (virilisatsioon) või glükokortikoidide liigse (Cushingi tõbi) nähtude suhtes, isegi kui annused jäävad soovitatud annuste piiresse.

Tuleb meeles pidada, et ebapiisav glükokortikoidravi on seotud mitmete tõsiste kõrvaltoimetega:

Suurenenud vererõhk.
. Kehakaalu tõus.
. Aeglane kasv lastel.
. Hüperlipideemia.
. Osteoporoos ja teised.

2. Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Vajadusel määratakse patsientidele järgmised ravimirühmad:

Kaaliumi säästvad diureetikumid (spironolaktoon).
. Kaltsiumikanali blokaatorid (nifedipiin, verapamiil).

Resistentse hüpertensiooni raviks võib kasutada ka teiste rühmade ravimeid, kuid ülaltoodud ravimid on selle haiguse esmavaliku ravimid.

3. Virilisatsiooninähtuste kõrvaldamine.

Eliminatsiooniks kosmeetilised defektid, nagu intensiivne kehakarvakasv, võib naistele määrata naissuguhormoone sisaldavaid suukaudseid kontratseptiive (OC). Need ravimid kõrvaldavad kerged virilisatsiooni nähud.

4. Sünnieelne ravi.

Sünnieelset ravi (loote arengu ajal) on viimasel ajal kasutatud paljudes lääneriikides. See ravi on vastuoluline, kuna puuduvad andmed selle pikaajalise mõju kohta sündimata lapsele.

Sünnieelne ravi on ette nähtud ainult juhtudel, kui mõlemad vanemad on usaldusväärselt haiguse geenide kandjad. Samuti määratakse see, kui loote geneetiline analüüs (pärast amniotsenteesi) kinnitab lapse haigust.

Sünnieelseks raviks määratakse emale deksametasoon annuses 20 mcg/kg päevas, jagatuna mitmeks annuseks. Ravi algab 4 rasedusnädalal. Vajalik on loote seisundi pidev jälgimine.

5. Kirurgiline ravi.

Kirurgiline ravi seisneb peamiselt naispatsientide välissuguelundite rekonstrueerimises. Kirurgilised protseduurid hõlmavad klitoroplastikat ja vaginoplastikat varases lapsepõlves ja noorukieas.

Üks läänes pakutavaid radikaalseid ravivõimalusi on kahepoolne adrenalektoomia – mõlema neerupealise eemaldamine. Seda ravi peetakse endiselt eksperimentaalseks. Soovitatav ainult neile patsientidele, kelle haigust on raske ravimitega kontrolli all hoida.

6. Dieet.

Kaasasündinud neerupealiste hüperplaasiaga patsiendid tavaliselt ei vaja eriline toitumine. Kuid püsiva vererõhu tõusu korral soovitatakse madala soolasisaldusega dieeti, mis sarnaneb hüpertensiivsete patsientide dieediga.

Konstantin Mokanov