Амонякът е токсичен за тялото. ITEB знае как да преодолее хиперамонемията

1. Амонякът се превръща в урея само в черния дроб, следователно, в случай на чернодробни заболявания (хепатит, цироза и др.) или наследствени дефекти в ензимите за неутрализиране на амоняка, повишени нива на амоняк в кръвта (хиперамонемия),който има токсичен ефект върху тялото.

Хиперамонемията се придружава от следните симптоми:

Гадене, повръщане;

Замаяност, конвулсии;

Загуба на съзнание, мозъчен оток (в тежки случаи).

Всички тези симптоми са причинени от ефекта на амоняка върху централната нервна система и главно върху мозъка.

2. Механизми на токсично действие на амонякаса свързани с факта, че:

Амонякът причинява намаляване на концентрацията на α-кетоглутарат,защото

измества катализираната реакция глутамат дехидрогеназа,към образуването на глутамат:

Това причинява потисничеството на TCA(хипоенергийно състояние) и аминокиселинен метаболизъм (трансаминиране);Високите концентрации на амоняк причиняват синтез на глутаминот глутамат до нервна тъкан:

намалена концентрация на глутаматпотиска метаболизма на аминокиселините и по-специално синтеза на невротрансмитери γ-аминомаслена киселина (GABA),

основен инхибиторен медиатор:

Това нарушава проводимостта нервен импулс, предизвиква конвулсии. Натрупването на глутамин в нервните клетки повишава осмотичното налягане и във високи концентрации може да причини мозъчен оток;

В кръвта и цитозола амонякът се превръща в NH йон 4 +:

Натрупването на NH 4 + нарушава трансмембранния транспорт на едновалентни катиони Na + и K +, което също засяга проводимостта на нервните импулси.

3. Има пет известни наследствени заболявания, причинени от дефект на пет ензима от орнитиновия цикъл(Таблица 9.5). Нарушаване на цикъла на орнитин се наблюдава при хепатит и някои други вирусни заболявания; например, грипният вирус инхибира синтеза на карбамоилфосфат синтетаза I.

Всички нарушенияорнитин цикъл водят до значителни повишаване на кръвнотоконцентрации:

амоняк;

глутамин;

Аланина.

ДиагностикаРазличните видове хиперамонемия се правят чрез определяне на:

Метаболити от орнитиновия цикъл в кръвта и урината;

Ензимна активност в чернодробни биопсии.

Основният диагностичен признакслужи за повишаване концентрацията на амоняк в кръвта. Въпреки това, в повечето хронични случаи нивата на амоняк могат да се повишат само след протеиново натоварване или по време на остри усложнени заболявания.

За намаляване на концентрацията на NH 3 в кръвтаи за облекчаване на състоянието на пациентите се препоръчва:

Диета с ниско съдържание на протеини;

Въвеждане на метаболити от орнитиновия цикъл (аргинин, цитрулин, глутамат), които стимулират екскрецията на амоняк, заобикаляйки нарушените реакции (фиг. 9.13), например в състава на фенилацетилглутамин и хипурова киселина.

Тема 9.8. Биосинтез на неесенциални аминокиселини

1. Въглероден скелет на осемте несъществени аминокиселини (Ala, Asp, Asn, Ser, Gli, Pro, Glu, Gln)И цистеинможе да се синтезира от глюкоза (фиг. 9.15).

α-аминогрупата се въвежда в съответните α-кето киселини чрез реакция на трансаминиране. Универсалният донор на α-аминогрупата е глутаматът.

Директно чрез трансаминиране на OPA метаболитите с глутамат се синтезират:

Ориз. 9.15. Пътища за биосинтеза на неесенциални аминокиселини

2. Частично заменими аминокиселини Arg и Hisсинтезиран в малки количества, които не отговарят на нуждите на организма, което е особено забележимо при детство. Синтез на аргининвъзниква при реакции на орнитиновия цикъл. Хистидинсинтезиран от АТФ и рибоза.

Условно незаменими аминокиселини Tyr и Cysсе образуват с помощта на есенциални аминокиселини:

Фенилаланинът се превръща в тирозинпод влияние на фенилаланин хидроксилаза;

За образование цистеиннеобходима е сяра, чийто донор е метионин. Синтезът използва въглеродния скелет и α-амино групата на серина.

EMA 9.9. МЕТАБОЛИЗЪМ НА СЕРИИН И ГЛИЦИН.

РОЛЯТА НА ФОЛИЕВАТА КИСЕЛИНА

В допълнение към метаболитните пътища, характерни за повечето аминокиселини, които изграждат протеините, за почти всички аминокиселини има и специфични пътищатрансформации. Нека разгледаме метаболизма на някои аминокиселини, чиито специфични пътища на трансформация водят до синтеза на биологично важни продукти и до голяма степен определят физиологично състояниечовек.

1. Серин- неесенциална аминокиселина, синтезирана от междинен продукт

продуктът на гликолизата - 3-фосфоглицерат в последователността от реакции на дехидрогениране, трансаминиране и хидролиза под действието на фосфатаза

В тялото серинът се използва за синтеза на:

Фосфолипиди (фосфатидилсерини, сфингомиелини);

Аминокиселини (глицин, цистеин).

Основен път на серинов катаболизъм- дезаминирането му с образуване на пируват (вижте тема 9.3).

2. Глицинът се образува от серин под действието на серин оксиметилтрансфераза. Коензимтози ензим е тетрахидрофолиева киселина (H4-фолат),

който добавя β-въглеродния атом на серина, образувайки метилен - Н4-фолат

Глицинът е предшественик на:

Порфирини (хем),

Пуринови основи

коензими,

Глутатион и др. Катаболизъм на глицинсе случва

също и с участие Н 4 -фолат,който свързва a-CH 2 групата на глицина (виж фиг. 9.18).

3. н 4 -фолатобразувани в черния дроб от фолиева киселина(фолат) с участието на ензимите фолат редуктаза и дихидрофолат редуктаза (фиг. 9.19). Коензимът на тези редуктази е NADPH.

Метиленова група - CH 2 - в молекула метилен-Н 4 -фолатможе да се трансформира в други групи с един въглерод:

н 4 -фолате в състояние да прехвърли тези групи към други съединения и играе роля междинен носител на едновъглеродни групи.

Фрагменти с един въглерод се използват за синтезиране на нуклеотиди и редица съединения (виж фиг. 9.18).

Ориз. 9.17. Синтез на серин от глюкоза

Ориз. 9.18. Биологична роляедновъглеродни групи

Ориз. 9.19. H схема на синтез 4 -фолат в черния дроб

4. Фолиева киселинае витамин за хората и повечето бозайници (витамин В СЪСили IN 9 ). Той е широко разпространен в храните и се синтезира от чревни бактерии. ХиповитаминозаПри хората се среща доста рядко. Причините за това могат да бъдат:

Лошо хранене - недостатъчна консумация на зеленчуци, плодове и месни продукти;

Нарушена абсорбция на фолиева киселина в червата;

Хепатит, цироза и други чернодробни лезии, които причиняват намаляване на активността на фолиевата редуктаза.

Хиповитаминозата на фолиевата киселина води до нарушаване на синтеза на нуклеинови киселини в организма, което засяга предимно бързо делящите се кръвни клетки и развитието мегалобластна анемия.

5. много патогенни микроорганизмиспособен да синтезира фолиева киселина от пара-аминобензоена киселина, която е интегрална частфолат. Въз основа на това бактериостатичен ефект на сулфонамидни лекарства,които са структурни аналози n-аминобензоена киселина:

Лекарствата са конкурентни инхибитори на ензимите за синтеза на фолиева киселина в бактериите или могат да се използват като псевдосубстрати, в резултат на което се образува съединение, което не изпълнява функцията на фолиевата киселина, което прави деленето на клетките невъзможно, бактериите спират да се размножават и умират . Сулфонамидите се наричат антивитамини.

Край. Начало в № 80 Продължение в № 81 Продължение в № 82. Сред различни формиНай-честите хиперамонемии са следните (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит на карбамил фосфат синтетаза (хиперамонемия тип I) Б

Е. Я. Гречанина, д-р, професор, ръководител на Харковския междурегионален център за клинична и пренатална диагностика

Край.
Започва от номер 80
Продължава в № 81
Продължава в № 82.

Сред различните форми на хиперамонемия най-честите са следните (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит на карбамил фосфат синтетаза (хиперамонемия тип I)

В повечето случаи дефектът се проявява спорадично, но не може да се изключи автозомно-рецесивен тип предаване.

Клиничните прояви зависят от тежестта ензимен дефицит. При пълно отсъствие на ензима заболяването прогресира бързо и смъртта може да настъпи в рамките на 2-3 дни. При новородени с непълен блок на ензима протичането на заболяването е по-леко. Известни са късни форми на дефицит на карбамил фосфат синтетаза, проявяващи се с умствена изостаналост, пристъпи на повръщане и летаргия.

Тежестта на неврологичните разстройства се обяснява не само с интоксикация, но и с увреждане на кората на главния мозък и малкия мозък, увреждане на невроните, пролиферация на фибриларни астроцити и склеротични промени.

Лабораторна диагностика:

хиперамонемия без повишаване на нивото на специфични аминокиселини в плазмата;
вторично повишаване на глутамин и аланин;
оротова киселина в урината липсва или съдържанието й е намалено.

Лечение. Ниско протеинова диета - 0,6 g/kg/ден на ден натурален продукти 0,6 g/kg/ден като незаменими аминокиселини. При дефицит на N-ацетилглутамат синтетаза пероралното приложение на карбамил глутамат е ефективно.

Прогноза. Децата, които оцелеят, може да имат забавяне в развитието.

Дефицит на орнитин транскарбамилаза (хиперамонемия тип II)

Ензимът катализира производството на цитрулин. Ензимният дефект се унаследява по Х-свързан доминантен начин.

Хомозиготните мъжки са по-тежко засегнати от хетерозиготните женски. Новородените момчета имат същото клинични проявления, както при тежка хиперамонемия. Изтритите форми симулират синдрома на Reye. Промени нервна системаса причинени от дегенеративни процеси в сивото и бялото вещество на мозъчните хемисфери. Откриват се много анормални астроцити, бледи ядра и промени в цитоплазмата на невроните.

Лабораторна диагностика:

повишени нива на глутамин и оротова киселина, намален цитрулин;
при хетерозиготни момичета, след протеиново натоварване, амоняк и орнитин могат да бъдат открити в кръвната плазма и освобождаване на оротова киселина в урината.

Диагнозата може да бъде потвърдена чрез определяне на активността на ензим, който обикновено се намира само в черния дроб. Пренатална диагностикаизвършва се с помощта на чернодробна биопсия на плода.

Лечение. Подобно на дефицита на карбамилфосфат синтетаза, с изключение на това, че може да се използва цитрулин вместо аргинин.

Прогноза. Ако ензимният дефицит е по-малък от 2% от нормата при новородени, подобрението настъпва през първата седмица; с активност под 14% и навременна диета, умствена и физическо развитиеможе да продължи задоволително. Асимптомните носители имат умерена дисфункция на централната нервна система в сравнение със здрави индивиди.

Цитрулинемия (дефицит на синтеза на аргинин янтарна киселина)

Заболяването се основава на дефицит на аргинин сукцинат синтетаза, което води до рязко увеличениецитрулин в плазмата и повишена екскреция на тази аминокиселина в урината. Заболяването се унаследява автозомно рецесивен тип.

Има значителен клиничен и генетичен полиморфизъм от безсимптомни форми до тежки и фатални форми.

Всички форми се характеризират с умствена изостаналост и неврологични симптоми. При пълен блок на ензима, летаргия, хипотония, конвулсии и кома се появяват още в първия ден от живота след кърмене. Смъртта може да настъпи през първия ден от живота. Морфологичното изследване на мозъка на починали деца разкрива неврална дегенерация и нарушения в миелинизацията. Глиалните клетки са уголемени и съдържат значителни липидни включвания.

Лабораторна диагностика:

повишаване на плазмената концентрация на цитрулин. Диагнозата се потвърждава чрез определяне на ензимната активност в левкоцитите, фибробластите и чернодробните клетки;
Хиперамонемията не винаги се открива при новородени с цитрулинемия. Клиничните симптоми не корелират с плазмените концентрации на амоняк;
пренаталната диагноза се основава на определяне на ензимната активност в културата на амниотичната течност.

Лечение. Диета с ниско съдържание на протеини (1,2 до 1,5 g/kg/ден) с добавяне на аргинин (0,4-0,7 g/kg).

Прогноза. Новородените с тежки клинични симптоми на заболяването имат изключително неблагоприятна прогноза. При изтрити форми пациентите обикновено реагират добре на диетична терапия с ограничаване на протеините.

Аргининемия

Заболяването е описано за първи път през 1969 г. от Terheggen et al.

Типът на наследяване е автозомно рецесивен.

Генът на човешката чернодробна аргиназа е картографиран на хромозома 6q23.

Първичният биохимичен дефект е дефицит на ензима аргиназа, който катализира разграждането на аргинина до орнитин и урея.

Симптомите обикновено се появяват след 6-месечна възраст: повръщане, раздразнителност, забавено психомоторно развитие. Честите симптоми при по-големи деца включват прогресивна спастичност с кръстосване на краката, спастична диплегия, атаксия, хореоатетоза и гърчове. Клиничните прояви са причинени от хронична амонячна интоксикация. Важен е токсичният ефект от натрупването на аргинин, което води до умствена изостаналост след 2-та година от живота.

Лабораторна диагностика:

повишени плазмени нива на аргинин;
определяне на аргиназна активност в еритроцитите;
в урината се определя повишено съдържание на оротова киселина;
вътрематочната диагноза е възможна чрез определяне ензимна активностаргиназа в еритроцитите на плода.

Лечение. Диета без аргинин. Терапия със смес от незаменими аминокиселини с ограничение общ приемкатерица.

Аргинин янтарна ацидурия

Заболяването е описано за първи път през 1958 г. от S. Alan. Типът на наследяване е автозомно рецесивен.

Мутантният ген е локализиран на хромозома 7.

Първичният биохимичен дефект е дефицит на ензима аргинин сукциназа, който катализира образуването на аргинин и фумарат от аргинин янтарна киселина. Тежестта на клиничните прояви и биохимичните промени варира значително. При неонаталната форма на заболяването се развива тежка хиперамонемия през първите няколко дни от живота и смъртността е много висока. След кратък безсимптомен период се наблюдава отказ от храна и анорексия. След това новородените стават сънливи, има признаци на депресия на централната нервна система и в крайна сметка настъпва кома. Наблюдават се и респираторни нарушения, мускулна хипотония, конвулсии, хепатомегалия и повръщане. Причината за смъртта е апнея и сърдечен арест.

При подострите или късните форми на заболяването първите клинични прояви могат да се появят в ранна детска възраст. Важен симптом са неврологичните разстройства: гърчове, преходна атаксия, забавено психомоторно развитие или умствена изостаналост. Признаци като повръщане, хепатомегалия, повишена крехкости суха коса.

Лабораторни данни:

повишаване на концентрацията на аргинин янтарна киселина в урината, кръвта и цереброспиналната течност;
умерено повишаване на активността на чернодробните ензими;
аргинин янтарна киселина също се намира в повишени количества в амниотичната течност, ако плодът е болен.

Лечение: Въз основа на ограничението на протеините. Брои подходяща употребааргинин на фона на диета с ниско съдържание на протеини.

Сред нашите наблюдения показателни са следните.

Детето Г. на 2 години и 3 месеца е изпратено в КБС и ПБ с диагноза детска церебрална парализа. Забавено психомоторно развитие.

Оплаквания при постъпване: раздразнителност, агресивност, Силна миризмаурина.

Пробанд от 1-ва бременност на 1-во раждане. Бременността продължи със заплаха от прекъсване от 13 седмици. Проведена е консервативна терапия. Раждане на 38 седмица. Роди се момиченце, м=2900 гр., Д=49 см. с трикратно увита около врата пъпна връв. Тя е изписана от родилния дом на 8-ия ден с диагноза асфиксия от 1-ва степен, NGLD от 1-ва степен.

Беше на естествено храненедо 7 месеца. До годинка беше отпусната и сънлива. Държи главата си от 5 месеца, сяда от 9 месеца, ходи от 1 година 2 месеца. От 4 месеца се появи силна миризма на урина (“ амоняк"). През 1-вата година от живота тя страда остър бронхит. От 11-месечна възраст момичето започва да отказва храна и започва периодично да повръща. Детето станало агресивно, лесно възбудимо, не общувало добре. За първи път е прегледана от невролог на 1 година и 8 месеца и е диагностицирана с детска церебрална парализа, атопично-атаксична форма. Проведено е лечение. Лечението не е ефективно. От 2-годишна възраст се забелязва нарушение на походката: той се спъва и често пада. Детето не играе с деца, не се интересува от играчки и не говори.

Характеристики на фенотипа

Дете с ниско хранене. кожаблед, сух. Косата е тънка и светла. Обиколка на главата 50 см, изпъкнало чело. Палпебрални фисури D>S, епикантус, страбизъм. Къс нос. Високо небе. Гърдите са широки. Ставна хипермобилност Горни крайници. Варусно положение на краката. Частична кожна синдактилия на пръстите II и III. Неврологичен статус: С Лабораторни изследвания:

При изследване на нивото на кръвните аминокиселини с помощта на метода PICO TAG се открива увеличение на лизин и треонин;
ТСХ на аминокиселини в 24-часова урина: повишен орнитин, аргинин, глицин, аспарагинова киселина;
нивото на пикочната киселина е 2 пъти по-високо от нормалното;
компютърно томографско изследване на мозъка разкрива умерени признаци на хидроцефалия под формата на леко разширение вентрикуларна системаи субарахноидално пространство с умерена хипоплазия на кората на главния мозък;
Ултразвук на сърцето: диспластична кардиопатия;
Ехография на черен дроб: черен дроб + 3,5 cm ръб е уплътнен, гранулиран паренхим, значително повишена ехогенност;
Панкреас: удебеляване на капсулата, повишена ехогенност;
Ултразвук на бъбреците: солна инкрустация;
при провеждане на изследване на урината - азотен тест = 1,3 (N - 1,1 g/l).

След предписване на протеинова диета състоянието на детето се подобрява значително.

Като се вземат предвид оплакванията, анамнезата и данните от допълнителните методи на изследване, детето е диагностицирано с дефицит на орнитин транскарбамилаза (хиперамонемия) с Х-свързан доминантен тип наследяване. Забавена скорост на психо-речево развитие. Диспластична кардиопатия. Дисметаболитна нефропатия.

Въпреки факта, че периодичната анемия и хемолиза са характерни за редица органични ацидурии и хиперамонемии, при пет пациенти се сблъскахме с случаи, при които тези симптоми са причинени от ензимни дефекти в клетките на еритроцитния зародиш - наследствени еритроцитни ензимопатии. Най-систематизираните от тях са следните.

Дефицит на глутатион редуктаза. Не е свързано с хемолиза. Повечето вероятна причина- дефицит на рибофлавин.
Дефицит на глутатион пероксидаза. Връзката с хемолизата не е установена.
Недостатъчност на синтетичните ензими глутатион. Възможен е както еритроцитен, така и тъканен дефицит на тези ензими (гама-глутамил-цистеин синтетаза и глутатион синтетаза). Клиничната картина зависи от степента на намаляване на ензимната активност и от това дали гама-глутаминовият цикъл в нееритроидната тъкан е засегнат.
Недостатъчността на гама-глутамил-цистеин синтетаза 2 се проявява с остатъчна ензимна активност на ниво от 5% и се придружава от периодична жълтеница, спленомегалия, образуване на камъни, неврологични разстройстваи генерализирана аминоацидурия.
Недостатъчност на 2-глутатион синтетазата с намаляване на ензимната активност само в еритроцитите, признаци, характерни за хронична хемолиза, се отбелязват при участие на тъканния ензим, в допълнение към тези признаци се наблюдават неврологични разстройства, умствена изостаналост и хиперпродукция на 5-оксопролин с оксопролинурия; отбеляза.
Дефицит на гликолитични ензими. Общ клинични признацие хронична анемия, ретикулоцитоза и интермитентна хипербилирубинемия. Нивата на анемия се повишават с вирусни инфекции. Повечето деца с дефицит на гликолитичен ензим развиват значителна хипербилирубинемия в неонаталния период, чието ниво може да изисква заместващо кръвопреливане. Няма патогномонични признаци на дефицит на гликолитичен ензим. Наследствени нарушения на тази група ензими трябва да се предполага, когато хроничната хемолитична анемия не може да се обясни с по-чести наследствени причини- сфероцитоза и хемоглобинопатия.
Дефицит на пируват киназа. Пируват киназата се кодира от 2 различни гена. Един (картографиран на хромозома 1) се експресира в черния дроб и еритроцитите; другият (картографиран на хромозома 15) - в мускулите и левкоцитите. Хемолиза се наблюдава при хомозиготи за анормален ген, разположен на хромозома 1. Хемолизата може да бъде силно изразена. При спленектомия се наблюдава намаляване на интензивността на хемолизата при запазване на голям брой ретикулоцити.
Дефицит на глюкозо-фосфат изомераза. Втората по честота наследствена ензимопатия. Генът е локализиран на хромозома 19. Основната проява на заболяването е хемолизата. Хемолитичната анемия, дължаща се на дефицит на този ензим, се счита за причина за неонатален полихидрамнион. При възрастни спленектомията е умерено ефективна.
Дефицит на хексокиназа. Рядък наследствен дефект. Генът е локализиран на хромозома 10.
Дефицит на фосфоглицерат киназа. Х-свързан дефект. Жените страдат от хемолиза различни степениземно притегляне. При мъжете дефектът е придружен от тежка хемолиза, умствена изостаналост, нарушение на говора и други неврологични разстройства.
Дефицит на фосфофруктокиназа. Ензимът се състои от 2 вида субединици - мускулни (ген на хромозома 1) и черен дроб (ген на хромозома 21). Хемолиза възниква само когато активността на ензима е под 50%. Въпреки това, вече при 50% от ензимната активност се наблюдава изразена мускулна хипотония. Освен това има друг вид дефект на този ензим с лека хемолиза и липса на мускулно увреждане.
Дефицит на триозофосфат изомераза. Придружен от неврологични разстройства и забавено психомоторно развитие, развиващи се след 6 месеца.
Нарушения в метаболизма на пурини и пиримидини, придружени от хемолиза.
Дефицит на пиримидин 5'-нуклеотидаза. Една от най-често срещаните ензимопатии е свързана с хемолиза. Има лека до умерена анемия, спленомегалия и склонност към образуване на пигментни камъни в жлъчния мехур. Спленектомията е неефективна.
Излишък на аденозин деминаза. Унаследява се по автозомно-доминантен начин. В неонаталния период се наблюдава хипербилирубинемия. В по-напреднала възраст се отбелязват лека анемия и ретикулоцитоза.
Дефицит на аденилат киназа. Комуникация със хемолитична анемияне е доказано.

Групата на междинните метаболитни нарушения включва нарушения в метаболизма на мастни киселини, въглехидрати и техния транспорт, митохондриални нарушения, нарушения, свързани с дефицит на витамини, нарушения на транспорта на аминокиселини и нарушения на минералния метаболизъм.

Втората група се състои от нарушения в биосинтезата и разцепването на сложни молекули - дефекти в метаболизма на пурини и пиримидини, лизозомни заболявания на натрупване, пероксизомни нарушения в метаболизма на изопреноиди и стероли, нарушения в метаболизма на жлъчни киселини и хеми, вродени нарушения на гликозилиране, нарушения на метаболизма на липопротеините.

Промените в тази група метаболитни заболявания, за разлика от предишната, се проявяват в бавно прогресиращ ход и са слабо признати от общоприетите метаболитни изследвания. За да ги идентифицирате, са необходими специални изследвания.

Третата група метаболитни нарушения - дефекти в медиаторите и свързани с тях нарушения - нарушения на метаболизма на глицини и серини, птерини и биогенни амини, гама-аминобутирати. Надяваме се да обявим това в близко бъдеще.

Опитваме се да разрушим стандартната идея, че метаболитните нарушения могат да бъдат разбрани само от биохимиците.

Ако в живота ви е имало такива велики учители по биохимия като професор Арон Абрамович Утевски и такива колеги като биохимика професор Иван Федорович Паскевич, тогава убеждението, че метаболитните заболявания могат да бъдат разбрани от клинициста, винаги ще бъде с вас. Просто трябва да се опитате да кажете всичко ясно.

Литература

Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологична химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
Berman R.E., Vaughan V.K. Ръководство по педиатрия. М., Медицина, 1991, том 2, 540 стр.
Бочков Н.П. Клинична генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
Bradbury M. Концепцията за кръвно-мозъчната бариера: Trans. от английски М., Медицина, 1983, 421 с.
Велтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследствена патология на човека. М., Академия на медицинските науки на СССР, 1992, том 2, 246 с.
Герасимова N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Методи за определяне на фенилаланин в плазма и кръвни петна, изсушени върху хартия // Лабораторна работа, 1995, № 3, стр. 38-41.
Горбунова В.Н., Баранова Б.С. Въведение в молекулярната диагностика и генната терапия на наследствените заболявания. Санкт Петербург, Специална литература, 1997, 287 с.
Западнюк В.И., Купраш Л.П., Зайка М.У., Безверхая И.С. Аминокиселини в медицината. К., Здраве, 1982, 199 с.
Копилова Н.В., Банков А.Д. Как да живеем с фенилкетонурия? - Републикански центърнеонатален скрининг, Москва, 1990 г., 223 с.
Lambot P. Идентифициране на заболявания в неонаталния период и неговите критерии // Rew. Med. Liedge, 1984, № 10, с. 410-412.
Mac Murray W. Метаболизъм при хората. Основни учения за връзката на биохимията с физиологията и патологията. М., Мир, 1980, 368 с.
Маршал Уилям Дж. Клинична биохимия: Транс. от английски / Ред. д-р мед. науки N.I. Новикова. Санкт Петербург, Наука РАН, 2000, 367 с.
Мъри Р., Грьонер Д., Майес П., Родуел. Биохимия на човека: Прев. от английски / Ед. Л.М. Гинодман. М., Мир, 1993, том 2, 414 с.
Новикова И.В., Песочина Е.А., Тикоцкая А.Г. Резултати от 10-годишен масов скрининг на новородени за фенилкетонурия // Ултразвукова перинатална диагностика. Харков - Лвов, 1997, № 8, с. 197-208.
Rokitsky P.F. Биологична статистика. Минск: VSh, 1967, 327 с.
Наследствени нарушения на нервно-психическото развитие на децата. Изд. П.А. Темина, Л.3. Казанцева. М., Медицина, 1998, 518 с.
Енциклопедия на клиничните лабораторни изследвания. Изд. Р. Тица: Прев. от английски Изд. проф. В.В. Меншиков. М., Labinform, 1997, 942 с.
Кирстен К. Аринг. Нашият опит с таблетките PreKUnil. Невропедиатричното отделение, Институт Джон Ф. Кенеди, Глостмп, Дания. 2002.-1-12 с.
I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. Структурна интерпретация на мутации във фенилаланин хидроксилазния протеин помага при идентифициране на корелации генотип-фенотип при фенилкетонурия // Генетика. - 2000, - № 8. - С. 683-696.
Giovannini M, Fiori L. PKU при лекувани и нелекувани възрастни.// 5-та среща на международното общество за неонатален скрининг. - Университет на Милано, Италия. 2002. -30 търкайте.
Харви Л. Леви. Неонатален скрининг От място до диагностика и лечение.// 5-та среща на международното общество за неонатален скрининг. Бостън, Масачузетс, САЩ. - 2002. - 22-24 с.
Рекс Моутс. Концентрация на фенилаланин в мозъка: Уместност към промяната на диетата при PKU.// Преглед на вродени грешки Серия № 11. - Детска болница Лос Анджелис, САЩ. 2001. - 8 с.
Елизабет Дж., Куакенбуш и Харви Леви. Проследяване на атипичен дефицит на биоптерин синтаза, открит чрез неонатален скрининг // Трета среща на международното общество за неонатален скрининг и 12-ти национален симпозиум за неонатален скрининг. - Бостън, Масачузетс, САЩ. -1996. - 57 стр.

При разпадането на аминокиселините се образува свободен амоняк, който има силна токсичен ефектвърху централната нервна система. Той се прави безвреден чрез превръщане в урея чрез поредица от реакции, наречени цикъл на урея. Синтезът на урея се осъществява с участието на пет ензима: карбамил фосфат синтетаза, орнитин транскарбамилаза, аргинин сукцинат синтетаза, аргинин сукцинат лиаза и аргиназа. Общо дефицитът на тези ензими се среща с честота 1:30 000 и е един от често срещани причинихиперамонемия.

Генетични причини

Високи плазмени нива на амоняк се наблюдават не само при ензимен дефицит на цикъла на урея, но и при други вродени нарушения на метаболизма.

Клинични прояви на хиперамонемия

При новородени хиперамонемията, независимо от причините, които са я причинили, се проявява главно чрез симптоми на нарушена мозъчна функция. Тези симптоми на хиперамонемия се появяват в първите дни след започване на протеинова диета. Отказът от гърдата, повръщането, задухът и летаргията бързо преминават в дълбока кома. Обикновено се наблюдават и конвулсии. Физикалният преглед разкрива хепатомегалия и неврологични признаци на дълбока кома. В повече късни датиОстрата хиперамонемия се проявява с повръщане, атаксия, объркване, възбуда, раздразнителност и агресивно поведение. Такива атаки са осеяни с периоди на летаргия и сънливост, водещи до кома.

В случаите, когато хиперамонемията е причинена от дефицит на ензими от цикъла на урея, рутинно лабораторни изследванияне разкриват никакви специфични отклонения. Нивото на уреен азот в кръвта обикновено е ниско, а pH е нормално или леко повишено. Ако органичната ацидемия е придружена от хиперамонемия, тогава, като правило, се записва тежка ацидоза. Хиперамонемията при новородени често се бърка със сепсис; грешна диагнозазаплашва смъртта на детето. При аутопсията обикновено не се открива нищо специфично. Следователно всяко дете тежко състояниекоето не може да се припише на явна инфекция, трябва да се определи плазмен амоняк.

Диагностика

Основен диагностичен критерий- повишаване на плазмения амоняк, чиято концентрация обикновено надвишава 200 µM (нормално< 35 мкМ). У детей с недостаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исключение составляют глутаминовая, аспарагиновая кислоты, аланин, содержание которых воз растает вторично (вследствие гипераммониемии).

При дефицит на орнитин транскарбамилаза нивото на оротова киселина в урината рязко се повишава, което отличава този дефект от дефицита на карбамил фосфат синтетаза.

Лечение на остра хиперамонемия

Острата хиперамонемия изисква бързо и енергично лечение. Целта му е да премахне амоняка и да осигури на тялото достатъчно калории и незаменими аминокиселини. хранителни вещества, течности и електролити трябва да се прилагат интравенозно. Липидните препарати са надежден източник на калории за венозно приложение. Към интравенозните разтвори се добавя минимално количество азотсъдържащи съединения, за предпочитане под формата на есенциални аминокиселини. Веднага след подобряване на състоянието започва нископротеиновото хранене (0,5-1,0 g/kg на ден) хранителни смесипрез носна тръба.

Бъбреците не отделят добре амоняка и за ускоряване на този процес е необходимо той да се превърне в бързо отделящи се съединения. Натриевият бензоат, взаимодействайки с ендогенния глицин, образува хипурова киселина и всеки мол бензоат премахва 1 мол амоняк от тялото под формата на глицин. Фенилацетатът, взаимодействайки с глутамин, образува фенилацетилглутамин, който лесно прониква в урината. В този случай 1 мол фенилацетат премахва 2 мола амоняк под формата на глутамин от тялото.

При хиперамонемия, дължаща се на нарушение на цикъла на урея (с изключение на дефицит на аргиназа), трябва да се прилага аргинин, тъй като той служи като източник на орнитин и ацетил глутамат за този цикъл.

Ако след няколко часа, въпреки всички тези мерки, концентрацията на амоняк в кръвта не намалее забележимо, трябва да се започне хемодиализа или перитонеална диализа. Обменното кръвопреливане слабо намалява съдържанието на амоняк в организма. Този метод се използва само когато е невъзможно бързо да се извърши диализа или новороденото има хипербилирубинемия. Процедурата по хемодиализа е технически сложна и не винаги е достъпна. Затова най-практичният метод е перитонеалната диализа. Когато се извършва, след няколко часа плазменият амоняк се намалява значително и в повечето случаи след 48 часа се нормализира напълно. Перитонеалната диализа ефективно премахва не само амоняка от тялото, но и органичните киселини, така че е показана и при вторична хиперамонемия.

Ранното приложение на неомицин и лактулоза през носната тръба предотвратява производството на амоняк от чревни бактерии. Нормализирането на амоняка не води веднага до изчезване неврологични симптоми, понякога отнема няколко дни.

Дългосрочна терапия за хиперамонемия

Веднага след като детето дойде в съзнание, се вземат мерки срещу основната причина за хиперамонемия. Независимо от ензимния дефект, всички пациенти се нуждаят от някаква форма на ограничение на протеина (не повече от 1-2 g/kg на ден). При нарушения на цикъла на урея нормално нивокръвният амоняк се поддържа чрез хронично приложение на бензоат, фенилацетат и аргинин или цитрулин. Вместо неприятната миризма на фенилацетат може да се използва фенилбутират. Също така се препоръчва добавянето на карнитин към диетата, тъй като бензоатът и фенилацетатът намаляват съдържанието му в тялото. Клиничната ефективност на карнитина обаче не е доказана. В случай на хиперамонемия е необходимо предотвратяване на всякакви състояния, които засилват катаболните процеси.

Статията е изготвена и редактирана от: хирург

Известни са метаболитни нарушения, причинени от дефицит на всеки от 5-те ензима, които катализират реакцията на синтез на урея в черния дроб (фиг. 30.13). Етапите, ограничаващи скоростта, вероятно са реакции, катализирани от карбамоил фосфат синтаза (реакция 1), орнитин карбамоилтрансфераза (реакция 2) и аргиназа (реакция 5). Тъй като цикълът на урея превръща амоняка в нетоксична урея, всички смущения в синтеза на урея причиняват отравяне с амоняк. Последното е по-изразено, когато реакция 1 или 2 е блокирана, тъй като по време на синтеза на цитрулин амонякът вече е ковалентно свързан с въглеродния атом. Клинични симптомиОбщи за всички нарушения на цикъла на урея са повръщане (при деца), отвращение към храни, богати на протеини, нарушена координация, раздразнителност, сънливост и умствена изостаналост.

Клиничните прояви и методите на лечение на всички заболявания, разгледани по-долу, са много сходни. Значително подобрение се наблюдава при ограничаване на протеините в диетата и много мозъчни нарушения могат да бъдат предотвратени. Храната трябва да се приема често, на малки порции, за да се избегне бързо промоциранениво на амоняк в кръвта.

Хиперамонемия тип I

Описан е случай на заболяване, свързано с дефицит на карбамонил фосфат синтаза (реакция 1, фиг. 30.13). Това заболяване вероятно е наследствено.

Хиперамонемия тип II

Докладвани са многобройни случаи на заболяване, свързано с дефицит на орнитин карбамоилтрансфераза (реакция 2, фиг. 30.13). Това заболяване е генетично свързано с Х-хромозомата. Майката също има хиперамонемия и отвращение към храни, богати на протеини. Единственият постоянен лабораторен и клиничен показател е повишаване на съдържанието на глутамин в кръвта, цереброспиналната течност и урината. Това изглежда отразява увеличаването на синтеза на глутамин от глутамин синтазата (фиг. 30.8), причинено от повишаване на нивата на амоняк в тъканите.

Цитрулинемия

Това рядко заболяване вероятно се унаследява по рецесивен начин. Характеризира се с уринарна екскреция на големи количества цитрулин (1-2 g-ден1); съдържанието на цитрулин в плазмата и цереброспиналната течност е значително повишено. Един от пациентите имаше пълно отсъствиеаргининосукцинат синтазна активност (реакция 3, фиг. 30.13). При друг пациент е установено, че има модификация на този ензим. В културата на фибробласти от този пациент активността на аргининосукцинат синтазата се характеризира със стойност за цитрулин, която е 25 пъти по-висока от обичайната. Вероятно е имало мутация, която е причинила значителна, но не "смъртоносна" модификация на структурата на каталитичния център на ензима.

Цитрулин (както и аргининосукцинат, виж по-долу) може да служи като носител на отпадъчен азот, тъй като съдържа азот, „посветен“ на синтеза на урея. Приемът на аргинин увеличава екскрецията на цитрулин при пациенти с това заболяване. По същия начин консумацията на бензоат „насочва“ амониевия азот в хипурат (чрез глицин) (виж Фигура 32.2).

Аргининосукцинатна ацидурия

Това рядко заболяване, унаследено по рецесивен начин, се характеризира с повишено съдържаниеаргининосукцинат в кръвта, цереброспиналната течност и урината; често е придружено от нарушен растеж на косата. Въпреки че има случаи както на ранно, така и на късно начало на заболяването, то обикновено се развива около двегодишна възраст и е фатално в ранна възраст.

Това заболяване е свързано с липсата на аргининосукциназа (реакция 4, фиг. 30.13). В култивирани кожни фибробласти на здрав човек може да се регистрира активността на този ензим, но при пациенти с аргининосукцинатна ацидурия тя отсъства. При пациенти аргининосукциназата също липсва в мозъка, черния дроб, бъбреците и червените кръвни клетки. Диагнозата се установява доста лесно: урината на пациента се изследва с помощта на двуизмерна хартиена хроматография и се открива аргининосукцинат. Ако анализирате урината не веднага, но след известно време, на хроматограмата се появяват допълнителни петна, принадлежащи на циклични анхидриди, които се образуват от аргининосукцинат. За потвърждаване на диагнозата се измерва съдържанието на аргининосукциназа в червените кръвни клетки. За ранна диагностика се взема кръв от пъпна връв. Тъй като аргининосукциназата се намира и в клетките на амниотичната течност, диагнозата може да се постави чрез амниоцентеза (пункция амниотичен сак). Поради същите причини, които бяха посочени при разглеждането на цитрулинемия, когато се консумират аргинин и бензоат при разглежданите пациенти, екскрецията на азотсъдържащи метаболити се увеличава.

Хипераргининемия

Това нарушение на синтеза на урея се характеризира с повишени нива на аргинин в кръвта и цереброспиналната течност, ниски нива на аргиназа в червените кръвни клетки (реакция 5, фиг. 30.13) и повишаване на съдържанието на редица аминокиселини в урината , какъвто е случаят с лизиновата цистинурия. Това може да отразява конкуренцията между аргинин, от една страна, и лизин и цистин, от друга, по време на реабсорбция в бъбречните тубули. Ако пациентът се прехвърли на диета с ниско съдържание на протеини, се наблюдава намаляване на нивото на амоняк в кръвната плазма и съдържанието на редица аминокиселини в урината.

ЛИТЕРАТУРА

Адамс Е., Франк Л. Метаболизъм на пролин и хидроксипро-линиите, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Лечение на вродени грешки на синтеза на урея. Активиране на алтернативни пътища на синтез и експресия на отпадъчен азот, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Аминокиселинен метаболизъм при човека, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. и др. Неврологичен резултат при деца с вродени грешки на синтеза на урея. Резултат от ензимопатии на цикъла на урея, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините. Модели на клинична експресия и генетична вариация, Wiley, 1974.

Ratner S. Ензими на аргинин и синтез на урея, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Дълъг поглед върху азотния метаболизъм, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L.E., Scriver C.R. Нарушения на метаболизма на аминокиселините, Глава 11. В: Метаболитен контрол и болести, Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. et al. Метаболната основа на наследствените заболявания, 5-то издание, McGraw-Hill, 1983 г.

Torchinsky Y. M. Transamination: Неговото откритие, биологични и клинични аспекти (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Регулиране на асимилацията на азотни съединения, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Проучване на вродени грешки на метаболизма и транспорта на аминокиселините при човека, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

Хиперамонемията е метаболитно заболяване, проявяващо се с недостатъчност на ензимния цикъл на урея, което води до амонячно отравяне на организма.
Амонякът е токсично съединение, намиращо се в кръвта в относително ниски концентрации (11,0-32,0 µmol/l). Симптомите на отравяне с амоняк се появяват, когато тези граници се превишат само 2-3 пъти. Изключително допустимо нивоамоняк в кръвта 60 µmol/l. Когато концентрациите на амоняк се повишат (хиперамонемия) до екстремни стойности, може да настъпи кома и смърт. При хронична хиперамонемия се развива умствена изостаналост.
видове: вродени и придобити

СимптомиПреходна хиперамонемия също се нарича гранично състояние, присъщи на новородените по време на периода на адаптация към извънматочен живот, обикновено се проявява на втория или третия ден от живота. Този тип хиперамонемия се среща най-често при недоносени със забавено развитие вътрематочно развитие, с честота до петдесет процента от ражданията, но понякога се записва при доносени бебета. Някои деца не показват симптоми клинична картинахиперамонемия: признаци на депресия на централната нервна система (летаргия, намален мускулен тонус, пристъпи на апнея, отслабена реакция на зеницата към светлина, отказ от хранене, ступор и кома), както и нарушения дихателна функция, жълтеница, спазми и дехидратация. Причината за хиперамонемията се нарича кислородно гладуване, или хипоксия, по време на бременност и по време на раждане.
причини: 1. Свързването на амоняка по време на синтеза на глутамат предизвиква изтичане на α-кетоглутарат от цикъла на трикарбоксилната киселина, докато образуването на АТФ енергия намалява и клетъчната активност се влошава.
2. Амониеви йони NH4+ предизвикват алкализиране на кръвната плазма. В същото време афинитетът на хемоглобина към кислорода се увеличава (ефект на Бор), хемоглобинът не освобождава кислород в капилярите, което води до клетъчна хипоксия.
3. Натрупването на свободен NH4+ йон в цитозола влияе мембранен потенциали работата на вътреклетъчните ензими – конкурира се с йонните помпи за Na+ и K+.
4. Продуктът от свързването на амоняка с глутаминовата киселина - глутаминът - е осмотично активно вещество. Това води до задържане на вода в клетките и тяхното подуване, което причинява подуване на тъканите. В случай на нервна тъкан, това може да причини подуване на мозъка, кома и смърт.
5. Използването на α-кетоглутарат и глутамат за неутрализиране на амоняка води до намаляване на синтеза на γ -аминомаслена киселина(GABA), инхибиторен невротрансмитер на нервната система.

МЕТОД ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА КОЛИЧЕСТВОТО НА УРЕЯ В КРЪВЕН СЕРУМ

В биологичните течности М. се определя с помощта на газометрични методи, директни фотометрични методи, базирани на реакцията на М. с различни вещества с образуването на еквимолекулни количества оцветени продукти, както и ензимни методи, използващи главно ензима уреаза. Газометричните методи се основават на окисляването на М. с натриев хипобромит в алкална среда NH 2 -CO-NH 2 + 3NaBrO → N 2 + CO 2 + 3NaBr + 2H 2 O. Обемът на азотния газ се измерва с помощта на специален апарат, най-често апаратът на Бородин. Този метод обаче има ниска специфичност и точност. Най-разпространените фотометрични методи са тези, базирани на реакцията на метал с диацетил монооксим (реакция на Ферон).

За определяне на урея в кръвен серум и урина се използва унифициран метод, основан на реакцията на урея с диацетил монооксим в присъствието на тиосемикарбазид и железни соли в кисела среда. Друг унифициран метод за определяне на М. е уреазният метод: NH 2 -CO-NH 2 → уреаза NH 3 +CO 2. Отделеният амоняк образува индофенол с натриев хипохлорит и фенол, който има Син цвят. Интензитетът на цвета е пропорционален на съдържанието на М в тестовата проба. Уреазната реакция е силно специфична; за изследване се вземат само 20 проби. µlкръвен серум, разреден в съотношение 1:9 с разтвор на NaCl (0,154 М). Понякога вместо фенол се използва натриев салицилат; кръвният серум се разрежда, както следва: до 10 µlкръвен серум добавете 0,1 млвода или NaCl (0.154 М). Ензимната реакция и в двата случая протича при 37° за 15 и 3-3 1/2 минсъответно.

Производни на М., в чиято молекула водородните атоми са заменени с киселинни радикали, се наричат уреиди. Много уреиди и някои от техните халогенирани производни се използват в медицината като лекарства. Уреидите включват, например, соли на барбитуровата киселина (малонилурея), алоксан (мезоксалилурея); хетероцикличният уреид е пикочна киселина .