Тежка комбинирана имунна недостатъчност при деца: възможни причини, симптоми и лечение. Тежък комбиниран имунен дефицит. Х-свързан тип

Тежки комбинирани имунодефицити (SCID, SCID) - група от първични имунодефицити. При SCID, в резултат на едно или друго генетично заболяване, производството и/или функционирането както на В-лимфоцитите, така и на Т-лимфоцитите е силно нарушено. Съответно и двата основни вида имунитет са подкопани: както производството на антитела, за които „отговорни“ са В-лимфоцитите, така и клетъчен имунитет, в който ключова роляиграе се от Т-лимфоцити. От раждането си пациентите са практически беззащитни срещу инфекции и доскоро единственият начин да се удължи животът им беше да бъдат държани в напълно стерилна среда.

Има редица видове SCID.
* Х-свързан тежък комбиниран имунодефицит(X-SCID) – най-често срещаният SCID (около 50% от всички случаи). Тялото произвежда В лимфоцити, които не могат да функционират нормално; броят на Т-лимфоцитите обаче е много малък.
* Дефицит на аденозин дезаминаза(около 15% от случаите на SCID) е сериозно нарушение на имунната система. При това заболяване има натрупване на вещества, водещи до разрушаване на лимфоцитите; В кръвта има дефицит на зрели В и Т лимфоцити, особено на последните.
* Синдром на Омен- заболяване, при което нивото на В-лимфоцитите е рязко намалено и Т-лимфоцитите функционират необичайно, причинявайки симптоми, подобни на автоимунно заболяване или реакция на присадката срещу приемника.
*Известни са и други видове SCID, вкл ретикуларна дисгенезия(в кръвта има дефицит не само на лимфоцити, но и на други левкоцити - моноцити и неутрофили), синдром на голи лимфоцитии т.н.

Честота и рискови фактори

Общата честота на SCID е около 1-2 случая на 100 хиляди новородени. То може да бъде повишено в общности, където родствените бракове са често срещани.

Всички SCID са наследствени заболявания. Както подсказва името, наследяването на X-свързан SCID е X-свързано рецесивно. Това означава, че заболяването се среща изключително при момчета, но се наследява от майката, която е клинично здрава, но е носител на "дефектния" ген. При синовете на такава жена носителка вероятността от заболяването е 50%. Наследяването на останалия SCID е автозомно рецесивно, т.е. дете (момче или момиче) може да се роди болно само ако и бащата, и майката са носители на генетичния дефект; вероятността да имате болно дете е 25%.

За семейства, които вече са имали деца с SCID, се препоръчва консултация с генетик.

Знаци и симптоми

Проявите на SCID са свързани предимно с имунни нарушения. Децата изпитват постоянни тежки инфекции от първите месеци от живота си: хронична диария, възпаление на белите дробове (пневмония, причинена от протозои - особено типична е пневмоциста), тежки гъбични инфекции (кандидоза на кожата и лигавиците, особено на устната кухина), възпаление на ухото, прояви на херпес и др. Децата растат бавно и не наддават на тегло; апетитът им е намален и температурата често е повишена.

За някои видове SCID, като напр Синдром на Омен, могат също да се появят симптоми, подобни на болестта присадка срещу гостоприемник (GVHD), като обрив, зачервяване и лющене на кожата.

Диагностика

Ако детето от първите месеци на живота си постоянно страда от тежки инфекции, които застрашават живота му и му пречат да расте и да се развива, тогава това е причина да се предположи вродена имунна недостатъчност, включително, вероятно, SCID. Особено характерни за SCID са пневмониите, причинени от пневмоцисти ( Pneumocystis jiroveci), и тежки гъбични инфекции на лигавиците - кандидоза (млечница, монилиаза).

Лабораторната диагностика на SCID включва измерване на нивата на различни лимфоцити и антитела в кръвта. Молекулярното генетично изследване може да се използва за откриване на специфичен генетичен дефект. Провеждат се и други проучвания.

Тъй като е препоръчително лечението на деца с SCID да започне възможно най-рано, в САЩ се обсъжда въвеждането на скринингови програми за всички новородени. Съществува относително прост тест за наличие на специфични субстанции (странични продукти от съзряването на Т-лимфоцитите - т.нар. TREC), който в много случаи може да разграничи здравите новородени от децата с SCID. Тази техника обаче все още не е напълно разработена.

Лечение

След като детето бъде диагностицирано с SCID, лечението трябва да започне незабавно. На пациентите се прилага интравенозен имуноглобулин и се използват лекарства за лечение и предотвратяване на инфекции. Освен това, за да се избегне заразяване с всякакви инфекциозни заболявания, пациентът се съхранява в изолирана стерилна кутия.

Всичко това обаче са само временни мерки, които позволяват известно време да се избегне рязко влошаване на състоянието на пациента. За повечето форми на SCID, включително Х-свързаната форма, синдром на Omenn и др., Основният метод на лечение е трансплантацията на костен мозък и е препоръчително да се направи възможно най-рано. Костният мозък на донора ще възстанови нормалната хемопоеза и в кръвта ще се появят функционални лимфоцити. Ако производството на антитела от В-лимфоцитите е недостатъчно дори след трансплантация, могат да се използват интравенозни инфузии на имуноглобулин.

При трансплантации за SCID единият от родителите сравнително често става донор на костен мозък (хаплоидентична трансплантация). Видът на кондиционирането зависи от заболяването; при някои форми на SCID трансплантацията е възможна без интензивна предварителна химиотерапия, тъй като тялото на пациента не е в състояние да отхвърли трансплантанта поради много ниския собствен имунитет.

Донякъде отделна е тази форма на SCID, като напр дефицит на аденозин дезаминаза: Тук основната форма на лечение е заместителната терапия с този ензим. Възможна е и трансплантация на костен мозък. Има примери за успешно използване на генна терапия. Провеждат се и клинични изпитвания на генна терапия X-свързан SCID.

Трябва да се помни, че ваксинирането с „живи“ ваксини е противопоказано за пациенти с SCID: например, ваксинацията BCG, приложена в родилния дом, може да причини тежко системно заболяване.

Прогноза

Без лечение децата, родени с едно или друго SCID, обикновено умират през първите 1-2 години от живота си (при някои форми на заболяването през първите месеци). Трансплантацията на костен мозък обаче, ако е успешна, води до възстановяване. Делът на успешните трансплантации при тези пациенти е доста висок, особено ако общото им състояние преди трансплантацията е било доста безопасно: до 80% от децата се възстановяват. Ако функцията на В-лимфоцитите (производството на антитела) остане недостатъчна след трансплантацията, могат да се приложат интравенозни имуноглобулини.

Специфичен дефект.Нарушена диференциация на стволови клетки в В и Т лимфоцити. Автозомно рецесивен тип. Специфичен дефект.Мутация на тирозин киназния ген ZAP-70, сигнален преобразувател в Т-лимфоцитите, необходим за тяхната пролиферация. Характерна липса на CD8+ клетки в периферната кръв. Клинични характеристики.Повтарящи се инфекциозни заболявания, отслабване, изоставане в развитието. Характерни са лимфопения и хипоплазия на тимуса. Броят и функцията на Т-лимфоцитите са намалени. Хипогамаглобулинемия, понижено ниво на В-лимфоцити. Кожните тестове и производството на антитела са намалени. Пациентите умират през първите 1-2 години от живота си от вирусна, бактериална, протозойна инфекция или микоза.

Синдром на Луи-Бар, атаксия - телеангиектазия с автозомно-рецесивен тип наследяване.Специфичен дефект.Дисфункция на Т- и В-лимфоцитите. Нивото на Ig A, Ig E и IgG е намалено. Хипоплазия на тимуса, далака, лимфните възли, сливиците. Клинични характеристики.Телеангиектазия на кожата и очите; прогресивна церебеларна атаксия; повтаряща се инфекция на параназалните синуси и белите дробове от вирусна и бактериална природа; бронхиектазии; повишени нива на алфа-фетопротеин. В дългосрочен план - увреждане на нервната, ендокринната, съдовата система, злокачествени тумори. Заболяването се диагностицира по-често на 5-7-годишна възраст, еднакво често при момчета и момичета. Половината от пациентите имат умствена изостаналост, адинамия и ограничени интереси. Някои пациенти живеят до 20 или дори 40 години.

Синдром на Wiskott-Aldrich ( SVO, ID е свързан с X хромозомата ) - първично имунодефицитно състояние на Х-свързан тип, проявяващо се от триада от симптоми, които се определят при момчетата от ранна възраст: 1) повишена чувствителност към инфекциозни заболявания (чести остри респираторни инфекции, бронхопулмонални инфекции, инфекции на УНГ органи, кожата , лигавици, пикочните пътищаи стомашно-чревния тракт); 2) хеморагичен синдром, причинен от тромбоцитопения; 3). атопичен дерматит и екзема. Специфичен дефект.Активирането на CD4+ и CD8+ клетките е нарушено. Нарушено производство на IgM към капсулни бактерии (пневмококи). Нивото на IgG е нормално. Нивото на IgA и IgE е повишено. Изохемаглутинините са намалени или липсват. Броят на В-лимфоцитите обикновено е нормален. Клинични характеристики.Първите прояви са възможни от 2 до 5 месечна възраст - екзема, тромбоцитопения, чести пиогенни инфекциозни заболявания. Впоследствие се развиват автоимунни заболявания, злокачествени новообразувания, хеморагичен синдром (мелена, пурпура, кървене от носа). С възрастта състоянието може да се стабилизира.

Синдромът на Наймеген е форма на комбиниран имунодефицит, ендемичен за Украйна. Характерен е автозомно-рецесивен тип наследяване - мутация на ген, който се намира на хромозома 8. Нарушеното възстановяване води до натрупване на увреждане на ДНК. Децата със синдром на Нимеген често са от славянски произход. Клинична картина: микроцефалия, която прогресира с възрастта. Увреждане на мозъка: субарахноидни кисти, агенезия на corpus callosum, хидроцефалия; “птиче” лице - ниско чело, изпъкнали скули, голям нос, относително големи и диспластични уши. Забавено физическо развитие, забавено формиране на вторични полови белези, умствена изостаналост. Нарушаване на пигментацията под формата на петна "café au lait". Понякога теленгектазия, пигментни невуси, капилярна или кавернозни хемангиоми. Преждевременно побеляване на косата. Аномалии в развитието на други системи. Повтарящи се инфекции респираторен тракт, от образуването на бронхиектазии. Причината за смъртта са злокачествени тумори: лимфом, остра лимфобластна левкемия, лимфогрануломатоза. първичен имунен дефицит генетичен комплемент

Имунодефицит с повишени нива на имуноглобулин М (Х-свързан).Х-свързана форма на имунен дефицит с аномалия на CD40 лиганда и хиперимуноглобулинемия М е комбиниран първичен имунен дефицит. Специфичен дефект.Липса на CD40 лиганд върху Т хелперни клетки. Взаимодействие Т и В лимфоцитипоради контакта на CD40 лиганд - CD40 молекули, това е критично събитие, необходимо за преминаването на В-клетките от синтеза на IgM към синтеза на имуноглобулини от други изотипове и образуването на плазмени клетъчни клонове с подходяща специфичност. Ниски нива IgG, Ho и E. Клинични характеристики.Момчетата са болни. Характерни рецидивиращи бактериални инфекции, повишена честота на опортюнистични инфекции, по-специално дължащи се на Pneumocystis carinii.

Синдромът на Goode е тежко комбинирано имунодефицитно разстройство. Типът наследство не е установен. Хистологично - забавено развитие на тимуса. Клинична картина: рецидивиращи бактериални, вирусни и гъбични инфекции; склонност към злокачествени тумори.

Метафизарна хондродисплазия McC-Uzik (синдром на джудже с къси крака, синдром на хрущялно-космаста хипоплазия) се характеризира с автозомно-рецесивен тип наследяване. Клинични характеристики:непропорционална физика от момента на раждането, крайниците са къси и дебели, нисък ръст, изразен около врата и крайниците кожни гънки, малки зъби, неправилна форма, сплескване на телата на прешлените, лумбална лордоза, сплескване гръден кош, изкривяване на долните ребра навън, изкривяване долните крайници, ставна хипермобилност, която е придружена от увеличаване на обхвата на движение, дефекти в окосмяването. Синдром на чревна малабсорбция, целиакия, повтарящи се инфекциозни заболявания.

Синдром на Chediak-Steinbrink-Higashi. Специфичен дефект.Неутрофилите губят способността да освобождават лизозомни ензими, като същевременно запазват способността си да сливат фагозоми и лизозоми. Нарушаване на хемотаксиса. Клинични характеристики.Характеризира се с албинизъм, фоточувствителност на кожата и тежки рецидивиращи пиогенни инфекции, които се причиняват предимно от стрептококи и стафилококи. При такива пациенти неутрофилите съдържат гигантски лизозоми, които запазват способността си да се сливат с фагозомите, но губят способността да освобождават ензимите, които съдържат. В резултат на това се развива нарушение на храносмилателната способност на микроорганизмите.

Синдром на хиперимуноглобулинемия E (синдром на Job). Специфичен дефект.Намалено производство на интерферон гама от Т-хелпер тип 1. Повишено производство на IgE >1000 IU/ML при наличие на анамнеза за дерматит и повтарящи се дълбоки гнойни инфекции с „простудно” протичане; освобождава се хистамин, който нарушава хемотаксиса на неутрофилите. Клинични характеристики.Характеризира се с рецидивиращи т. нар. студени абсцеси на кожата и подкожната тъкан, лимфни възли, повтарящи се гнойни отити със студено протичане и хронична екзема. Абсцесите се наричат ​​студени абсцеси поради липсата на нормален възпалителен отговор. Тежките епизоди са особено опасни остра пневмония, вкл. деструктивни (в 50%) с изход в пневмоцеле (в 50%), чернодробни абсцеси. Характерните соматични признаци са нетипични “ атопичен дерматит”, диспластични черти на лицето, спонтанни фрактури на тръбести кости (Таблица 8).

Опитът в лечението на пациенти с първичен имунен дефицит позволява да се установи съществуването на определени връзки между вида на имунния дефицит, патогена и клиничните прояви. Дефицитът на хуморалната и фагоцитната имунна система се характеризира с наличието на извънклетъчен бактериална инфекция, а при дефицит на клетъчния имунитет - вътреклетъчна бактериална инфекция, както и вирусна, протозойна инфекцияи микоза.

Физиологичен имунен дефицит в ранна детска възрастНесъвършенството на имунната система при децата през първите години (особено първите месеци) от живота стана причина за идентифицирането на физиологичен имунодефицит в ранна детска възраст, който засяга в една или друга степен всички звена на имунната система.

Установено е, че недохранването на майката по време на вътрематочно развитиеплодът води до нарушаване на развитието на имунната система (предимно това се отразява в размера и функциите на тимуса), което след раждането и в зряла възраст може да причини негативни последици за човек.

По време на периода на развитие на плода след 22 гестационна седмица, под въздействието на хранителните алергени на майката, ембрионът може да развие сенсибилизация, която в бъдеще може да се окаже атопична реакция към този конкретен алерген.

В периода на ранно постнатално съзряване имунната система на детето е под благоприятното влияние на майчиното мляко, което освен основните хранителни вещества съдържа различни цитокини и хормони, които контролират правилното развитие на имунната система на новороденото. Те включват по-специално пролактин. Липсата на витамини, минерални соли, микроелементи и антиоксиданти в диетата на майката през този период може да доведе до развитие на дефицит на имунната система на новороденото.

В периода след отбиването под влияние на хранителните продукти настъпва поляризация на функцията на Т-хелперите тип 1 и 2, развива се толерантност към хранителните продукти и се полагат основите на проявите на атопия.

Дефицит на компоненти на системата на комплемента.Първичният дефицит на компонентите на системата на комплемента е по-рядък от другите първични имунодефицити: тяхната честота е само 1% от общия брой първични имунодефицити. Описани са генетични дефекти за повечето компоненти на комплемента - Clq, Clr, Cls, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 и C9. Всички те се наследяват по автозомно-рецесивен начин; хетерозиготите могат да бъдат открити по време на лабораторно изследване: тяхното ниво на дефектен протеин на комплемента е намалено наполовина в сравнение с нормата. Най-често срещаният дефицит в човешката популация е С2: приблизително един на 100 души е хетерозиготен за дефект в този протеин. Хората от японски етнически произход са най-склонни да имат дефицит на Clq, като приблизително един на всеки петдесет са хетерозиготни. Най-честият клиничен симптом, свързан с дефекти в ранните компоненти на комплемента (C1, C2, C4), е заболяване на имунния комплекс. Докато вродените дефекти на късните компоненти на комплемента (C5 до C8) са свързани с рецидивираща гонококова инфекция. Дефицитът на SZ клинично изглежда като рецидивираща пиогенна инфекция. По този начин откритите клинични и имунологични асоциации потвърждават важността на системата на комплемента: 1) в елиминирането и/или солюбилизирането (разрушаването) на имунните комплекси; 2) при антибактериална защита; 3) в механизмите на опсонизация. Клинично важни са и вродените дефекти на инхибиторите на системата на комплемента: C1-инхибитор и C3b-инактиватор (фактор I). Дефицитът на C1 инхибитор клинично изглежда като вроден ангиоедем. Унаследява се по автозомно-доминантен начин. Такива пациенти са склонни към повтарящи се пристъпи на подкожен оток, който може да бъде локализиран във всяка част на тялото. Таблица 5 показва клиничните прояви, свързани с дефицит на различни компоненти на комплемента.

Вроден ангиоедемЕдин клиничен пример за първичен дефект в системата на комплемента е вроденият ангиоедем, причинен от дефицит на инхибитора на първия компонент на комплемента, C1-инхибитор (C1-ing). Това заболяване се унаследява по автозомно-доминантен начин. Основният клиничен симптом на заболяването е повтарящ се оток на кожата и лигавиците без признаци на възпаление. Най-честата локализация на отока: крайниците, лицето, лигавицата на устната кухина, стомаха и червата. фаринкс (глътка), ларинкс. Клинични характеристики вродена форма на ангиоедем, която го отличава от алергичната форма на такъв оток: 1) ограничена област; 2) плътна консистенция; 3) бял цвят; 4) относителна безболезненост при локализиране в кожата; болка, гадене и диария поради подуване на лигавицата на стомаха и червата; 5) липса на сърбеж; 6) рядко наличие на макулопапулозен и еритематозен обрив, който не сърби; 7) липса на връзка с уртикария.

Отокът на лигавицата на червата може да причини запушване, а подуването на лигавицата на горните дихателни пътища може да доведе до асфиксия.

Факторите, които провокират развитието на оток, включват: 1) травма: а) манипулация на зъбите; б) тонзилектомия; в) ендотрахеални манипулации; г) случайно нараняване; 2) физически стрес; 3) менструация; 4) бременност; 5) емоционален шок; 6) безпокойство, стрес. В 1/3 от случаите причинни факториразвитието на оток не е установено. Доста често пациентите посочват, че няколко часа преди развитието на оток на това място усещат пробождане или усещане за компресия.

Продължителността на ангиоедема обикновено е 24-72 часа. Тази функция може да се използва и за диференциална диагнозас алергичен ангиоедем, който се характеризира с по-бързо изчезване.

Честотата на отоци варира при различните пациенти. Някои пациенти нямат оток в продължение на няколко години, но след това могат да страдат от него многократно за кратко време. При други отокът се развива постоянно. Интересно е, че ангиоедемът не се развива през последните два триместъра на бременността и по време на раждането.

Тежък комбиниран имунен дефицит

Тежък комбиниран имунодефицит (SCID), (известен също като алимфоцитоза, синдром на Glyantsman-Riniker, тежък комбиниран имунодефицитен синдром и тимусна алимфоплазия) е генетично заболяване, при което и двата вида „оръжия“ (В-лимфоцити и Т-лимфоцити) на адаптивната имунна система са увредени като резултат от дефект в един от няколко възможни гена. SCID е тежка форма на наследствен имунен дефицит. SCID е известен също като синдром на момче в балон, тъй като пациентите са изключително уязвими към инфекциозни заболявания и са принудени да стоят в стерилна среда. Един от тези пациенти беше Дейвид Ветер. SCID е резултат от такова увреждане на имунната система, че се счита за практически несъществуващо.

Симптомите на SCID могат да включват хронична диария, ушни инфекции, рецидивираща пневмоцистоза, обилна орална кандидоза. Без лечение, освен ако не е извършена успешна трансплантация на хематопоетични стволови клетки, децата с SCID обикновено умират през първата година от живота си от тежки рецидивиращи инфекции.

Разпространение

Най-често цитираният процент на разпространение на SCID е приблизително 1 на 100 000 раждания, въпреки че това се счита от някои за подценяване на истинското разпространение. В Австралия честотата се отчита като 1 на 65 000 раждания.

Скорошни проучвания показват, че в популацията на навахо 1 на всеки 2500 деца ще наследи тежък комбиниран имунен дефицит. Това е причината за значителен процент заболеваемост и смъртност сред децата от тази националност. Настоящите изследвания разкриха подобен модел сред племената на апачите.

Видове

Откриване

Няколко американски щата провеждат пилотни проучвания за диагностициране на SCID при новородени с помощта на рекомбинантна ексцизия на Т-лимфоцити. От 1 февруари 2009 г. в Уисконсин и Масачузетс се провежда скрининг на новородени за SCID. Скринингът за SCID започна в Мичиган през октомври 2011 г. Стандартизираните тестове за SCID обаче понастоящем не са налични поради разнообразието на генетичния дефект при новородените. Някои форми на SCID могат да бъдат открити чрез секвениране на фетална ДНК, ако има съмнение за състоянието. В противен случай SCID не се диагностицира до приблизително 6 месеца. По правило присъствието му може да бъде показано чрез повтарящи се инфекции. Забавянето на откриването на SCID се дължи на факта, че майчините антитела присъстват в новородените през първите няколко седмици от живота и децата с SCID изглеждат здрави.

Лечение

Най-често срещаното лечение на SCID е трансплантация на хемопоетични стволови клетки, която е успешна или с несвързан донор, или с полусъвпадащ донор, който може да бъде единият от родителите. Най-новият тип трансплантация се нарича „хаплоидентичен“ и е подобрен в Memorial раков центъртях. Sloan-Kettering в Ню Йорк, както и в Медицинския център на университета Дюк, където най-голямото числоподобни трансплантации. При хаплоидентична трансплантация на костен мозък е необходим донорен костен мозък, за да се избегне хомоложна реакция, когато се използват всички зрели Т клетки. Следователно функционалността на имунната система отнема повече време, за да се развие при пациент, получаващ костен мозък. Дейвид Ветер, един от първите, подложени на такава операция, в крайна сметка почина от вируса на Епщайн-Бар, който зарази костния мозък, трансплантиран от сестра му. Днес трансплантациите, извършени през първите 3 месеца от живота на детето, имат висок процент на успех. Лекарите също са извършили успешно вътрематочни трансплантации, направени преди раждането на бебето, като са използвали кръв от пъпна връв, богата на стволови клетки. Вътрематочната трансплантация позволява на феталната имунна система да се развие в стерилна среда на матката. Въпреки това, такова усложнение като хомоложно заболяване е доста трудно да се открие. Съвсем наскоро генната терапия беше предложена като алтернатива на трансплантацията на костен мозък. През 1990 г. 4-годишната Ашанти де Силва става първият пациент, който успешно се подлага на генна терапия. Изследователите събраха кръвни проби от Ashanti, изолираха някои от белите кръвни клетки и след това използваха вирус, за да вмъкнат здрави аденозин деаминази (ADA) в тях. След това тези клетки бяха въведени отново и започнаха да произвеждат нормалния ензим. Дефицитът на ADA беше компенсиран чрез допълнителни седмични инжекции. Тестовете обаче бяха прекратени. През 2000 г. беше открито, че 2 от 10 пациенти с генна терапия развиват левкемия в резултат на въвеждането на ген, носещ ретровирус близо до онкоген. През 2007 г. 4 от 10 пациенти също са били диагностицирани с левкемия. Понастоящем работата в областта на генната терапия е насочена към промяна на вирусния вектор, за да се намали вероятността от туморогенеза.

Има и някои немедицински лечения за SCID. Обратната изолация включва използването на ламинарен въздушен поток и механични бариери (за избягване на физически контакт с други хора), за да се изолира пациентът от всякакви вредни патогенни микроорганизми, присъства в външна среда.

Бележки

1. Рапини, Роналд П.; Болония, Жан Л.; Жорицо, Джоузеф Л. (2007). Дерматология: Комплект от 2 тома. Св. Луис: Мосби. ISBN 1-4160-2999-0
2. СКРИНИНГ НА НОВОРОДЕНИ ЗА ПЪРВИЧНО ИМУНОДЕФИЦИТНО ЗАБОЛЯВАНЕ
3. Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). „Тежък комбиниран имунодефицит: национално проучване за наблюдение“. Pediatr Allergy Immunol 19(4):298–302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
4. a b „Новини от индианската страна – Рядка и някога объркваща болест принуждава родителите на навахо да се справят“. Посетен на 1 март 2008 г
5. a b Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). „Основателна мутация в Artemis, подобен на SNM1 протеин, причинява SCID при говорещите атабаски индианци.“ J. Immunol. 168 (12): 6323–9. PMID 12055248
6. Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "GvHD-свързаните цитокинови полиморфизми не се свързват със синдрома на Omenn, а не с T-B-SCID при пациенти с дефекти в RAG гените." Clin. Immunol. 124 (2): 165–9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
7. Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O"Shea JJ (2005). "Jak3, тежък комбиниран имунодефицит и нов клас имуносупресивни лекарства." Immunol. Rev. 203: 127–42. doi :10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x PMID 15661026
8. „Уисконсин е първият щат в нацията, който изследва всички новородени за тежка комбинирана имунна недостатъчност (SCID) или „болест на мехурчетата““
9. „СКРИНИНГ НА НОВОРОДЕНИ ЗА ПЪРВИЧНА ИМУНОДЕФИЦИТНА БОЛЕСТ“
10. „MDCH добавя тежък комбиниран имунодефицит (SCID) към скрининга на новородени“
11. „Тежък комбиниран имунодефицит (SCID): Имунодефицитни нарушения: Merck Manual Professional.“ Посетен на 1 март 2008 г
12. a b Chinen J, Buckley RH (2010). „Трансплантационна имунология: солиден орган и костен мозък“. J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Допълнение 2): S324-35
13. Викерс, Питър С. (2009). Тежък комбиниран имунен дефицит: ранна хоспитализация и изолация. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
14. Buckley RH (2004). „Молекулярни дефекти при тежък комбиниран имунодефицит при хора и подходи за възстановяване на имунната система“. Annu. Rev. Immunol. 22(1):625-655

Catad_tema Патология на имунната система - статии

Тежък комбиниран имунен дефицит при деца

МКБ 10: D81

Година на одобрение (честота на ревизия): 2016 (преглед на всеки 3 години)

ДОКУМЕНТ ЗА САМОЛИЧНОСТ: KR335

Професионални асоциации:

• Национално дружество по детска хематология и онкология
• Национално дружество на експертите по първични имунодефицити

Одобрено

Национално дружество на педиатричните хематолози и онколози

Съгласен

Научен съвет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация__ __________201_

Тежък комбиниран имунен дефицит

Пневмоцистна пневмония

Майчински химеризъм

Пренатална диагностика

Трансплантация на хематопоетични стволови клетки

Интравенозен имуноглобулин

Списък на съкращенията

ADA - аденозин дезаминаза

ADP - аденозин дифосфат

ALT - аланин аминотрансфераза

AR - автозомно рецесивен тип наследство

AST - аспартат аминотрансфераза

ATG - антитимоцитен глобулин

ACD - анемия на хронични заболявания

БЦЖ - бацил на Калмет-Герен

IVIG - интравенозни имуноглобулини

GCS - глюкокортикостероиди

G-CSF - фактор, стимулиращ гранулоцитните колонии

ДНК - дезоксирибонуклеинова киселина

Стомашно-чревен тракт - стомашно-чревен тракт

IG - имуноглобулин

CIN - комбиниран имунен дефицит

BM - костен мозък

CT - компютърна томография

Здравно заведение - лечебно-профилактично заведение

МЗ - Министерство на здравеопазването

МКБ-10 - Международна класификацияболести 10-та ревизия

MRI - ядрено-магнитен резонанс

PNP - пурин нуклеозид фосфорилаза

PCR - полимеразна верижна реакция

RCT - рандомизирани контролирани проучвания

РНК - рибонуклеинова киселина

GVHD - болест на присадката срещу приемника

РФ - Руска федерация

DDS - синдром на DiGeorge

САЩ – Съединени американски щати

HSCT - трансплантация на хематопоетични стволови клетки

SCID - тежък комбиниран имунен дефицит

Ехография - ултразвуково изследване

FSCC DGOI - Федерален научен и клиничен центърдетска хематология, онкология и имунология

XС - Х-свързан тип наследяване

CVC - централен венозен катетър

ЦНС - централна нервна система

ЕКГ - електрокардиография

ADA - аденозин дезаминаза

CD - клъстер на диференциация

CRP – С-реактивен протеин

eADA - еритроцитна аденозин деаминаза

EBV - Epstein-Barre visrus - вирус на Epstein-Barr

GPPs - точки за добри практики

HLA – човешки левкоцитни антигени – човешки антигени на хистосъвместимост

IL - интерлевкин

IUIS – Международен съюз на имунологичните дружества - Международен съюз

имунологични дружества

NGS – следващо поколение секвениране - следващо поколение секвениране

PNP - пурин-нуклеозид фосфорилаза - пурин нуклеозид фосфорилаза

SIGN 50 - Шотландска мрежа за междуучилищни насоки

TAP - транспортен свързан протеин

WHN - крилата спирала гола С

ZAP - зета свързан протеин

Термини и дефиниции

Интравенозни имуноглобулини –препарати, съдържащи предимно нормален човешки IgG. Те са направени от сборна плазма на хиляди здрави донори, като се използват специални методи за пречистване и инактивиране на вируса.

Полимеразна верижна реакция- метод на молекулярната биология, който ви позволява да амплифицирате (умножите) определен участък от ДНК

СеквениранеДНК - определяне на нейната нуклеотидна последователност. В резултат на секвенирането се получава описание на първичната структура на линейната ДНК под формата на нуклеотидна последователност в текстов вид.

Трансплантация на хематопоетични стволови клетки –метод за лечение на някои наследствени и придобити хематологични, онкологични и имунни заболявания, основан на заместване на собствената патологична хемопоеза на пациента с нормалната хемопоеза на донора.

Автозомно рецесивен тип наследяване -унаследяване на генни мутации, когато за да се прояви заболяването, мутация на ген, локализиран в автозомата, трябва да бъде унаследена от двамата родители. Мутацията се появява само в хомозиготно състояние, тоест когато и двете копия на гена, разположени върху хомоложни автозоми, са повредени. Ако мутацията е в хетерозиготно състояние и мутантният алел е придружен от нормален функционален алел, тогава автозомно-рецесивната мутация не се проявява (носителство).

Х-свързан тип наследяване– наследяване на мутации на гени, разположени на Х-хромозомата. В този случай жените обикновено са асимптоматични носители и само мъжете страдат от заболяването.

TREC– кръгови ДНК фрагменти, образувани по време на развитието на Т-лимфоцитите в тимуса, по-специално по време на образуването на Т-клетъчния рецептор. Тяхната концентрация в кръвта отразява ефективността на тимопоезата. Използва се за скрининг за Т-клетъчни имунодефицити.

1. Кратка информация

1.1 Определение

Тежкият комбиниран имунен дефицит (SCID) е генетично обусловен (първичен) имунен дефицит, характеризиращ се с почти пълната липса на зрели Т-лимфоцити в присъствието или отсъствието на B- и NK-лимфоцити, което води до ранни, изключително тежки инфекции на вирусни, бактериален и опортюнистичен характер и, при липса на патогенетична терапия, смърт през първите две години от живота.

1.2 Етиология и патогенеза

SCID се причинява от мутации в различни гени, отговорни за съзряването и функционирането предимно на Т-лимфоцитите, а в някои случаи и на други субпопулации от лимфоцити. Понастоящем е известна генетичната природа на повече от 15 форми на SCID (Таблица 3), някои пациенти все още не са проверени генетични дефекти. Заболяването може да бъде наследено или Х-свързано (в около една четвърт от случаите) или автозомно рецесивно. Прогнозната честота на определени генетични дефекти, изчислена въз основа на данни от перинатален скрининг за SCID в Съединените щати, е представена на фиг. 1.

Фигура 1. Честота на откриване на различни дефекти в SCID.

Както е известно, Т-лимфоцитите са основните ефекторни и регулаторни клетки специфичен имунитет. При липсата им страдат функциите на антимикробния и антивирусния имунитет и се нарушава формирането на самотолерантност. Дори в случаите, когато при пациентите присъстват В-лимфоцити, функцията за образуване на специфични антитела също страда значително, тъй като нейното изпълнение изисква взаимодействие между Т- и В-лимфоцитите.

1.3 Епидемиология

Раждаемостта на пациентите с SCID е 1:58 000 новородени (1:46 000-1:80 000), сред пациентите преобладават мъжете.

1.4 Кодиране по МКБ-10

Комбинирани имунодефицити(D81):

D81.0 - Тежък комбиниран имунен дефицит с ретикуларна дисгенезия;

D81.1 - Тежък комбиниран имунодефицит с ниски нива на Т и В клетки;

D81.2 - Тежка комбинирана имунна недостатъчност с нисък или нормален брой В-клетки;

D81.3 - Дефицит на аденозин дезаминаза;

D81.4 - синдром на Nezeloff;

D81.5 - Дефицит на пурин нуклеозид фосфорилаза;

D81.6 - Дефицит на клас I молекули на главния комплекс на хистосъвместимост;

D81.7 - Дефицит на клас II молекули на главния комплекс на хистосъвместимост;

D81.8 - Други комбинирани имунодефицити;

D81.9 - Комбиниран имунен дефицит, неуточнен.

1.5 Класификация

Според класификацията на PIDS от 2015 г., одобрена от Международния съюз на имунологичните дружества (IUIS), има 2 групи SCID в зависимост от наличието или отсъствието на В-лимфоцити: T-B- и T-B+. Тези две големи групи също могат да бъдат разделени на подгрупи в зависимост от наличието или отсъствието на NK клетки: T-B-NK+, T-B-NK-, T-B+NK+, T-B+NK- (Таблица 1).

Клиничната картина на заболяването е практически независима от генетичната форма на SCID.

Таблица 1. Тип на наследяване и имунологични нарушения при основните форми на тежък комбиниран имунен дефицит

2. Диагностика

Според консенсуса на Европейското дружество по имунодефицит (ESID), за потвърждаване на диагнозата SCID е необходима комбинация от характеристики:

• едно от следните: инвазивни бактериални, вирусни, гъбични или опортюнистични инфекции; продължителна диариясъс забавено физическо развитие; фамилна анамнеза за SCID;
• поява на симптоми на 1 година от живота;
• изключване на HIV инфекция;
• два от следните критерии: значително намалени/липсващи CD3+ или CD4+ или CD8+ лимфоцити; намалени наивни CD4+ и/или CD8+ лимфоцити; повишени g/d Т лимфоцити; значително намалена/липсваща пролиферация в отговор на митогени или TCR стимулация.

2.1 Оплаквания и анамнеза

Родителите на пациента обикновено се оплакват от разхлабени изпражнения, които се появяват през първите месеци от живота, липса на наддаване на тегло, които са трудни за лечение пелена дерматити млечница в устата. Понякога родителите съобщават за една или повече тежки инфекции (пневмония, сепсис), но често първата респираторна инфекция е толкова тежка, че предполага имунологичен дефицит.

При събиране на фамилна анамнеза трябва да се обърне внимание на случаите на повтарящи се тежки инфекции и смъртни случаи на деца в ранна възрастс клиниката инфекциозни заболявания. Смъртта на момчета в няколко поколения в семейството предполага Х-свързан характер на заболяването. Родственият брак между родителите увеличава вероятността от автозомно-рецесивна патология.

При интервюиране на родителите е необходимо да се изяснят характеристиките на физическото развитие на детето, наддаването на тегло, времето на поява, честотата и тежестта на инфекциозните заболявания (диария, гъбични инфекции на кожата и лигавиците, пневмония и инфекции на други локализации). Необходимо е също така да се установи дали ваксинацията с BCG е извършена в родилния дом, дали са отбелязани промени на мястото на ваксинация с BCG и регионалните лимфни възли 3-4 месеца след ваксинацията.

2.2 Физикален преглед

Пациентите с SCID обикновено губят тегло от първите месеци от живота си. Пациентите с SCID често изпитват „немотивирани“ ниски температури и треска без очевиден източник на инфекция по време на представянето. Но често се случва обратната ситуация - липса на температурен отговор на тежка, генерализирана инфекция.

Важно е да се обърне внимание на наличието на кандидоза на кожата и лигавиците, наличието на мацерация на перианалната област (поради хронична диария). В случай на предишна трансфузия на необлъчени червени кръвни клетки на пациенти или по време на присаждането на майчини лимфоцити (майчин химеризъм), е възможен макулопапулозен полиморфен обрив, показващ наличието на реакция на присадката срещу гостоприемника. Трябва да се прегледа ляво рамона мястото на BCG ваксинацията, за да се изключи локален BCGitis и останалата част от кожата за инфилтративни полиморфни елементи (генерализиран BCGitis).

Като цяло пациентите с SCID се характеризират с хипоплазия на периферната лимфоидна тъкан, но в случай на BCGitis може да се наблюдава лява аксиларна лимфаденопатия.

Пневмонията при SCID често има етиология на P.carinii. Както е известно, такава пневмония е придружена от прогресивна дихателна недостатъчност с тахипнея, намалено насищане с кислород и изобилие от крепитативни хрипове.

Уголемяването на черния дроб често се отбелязва като проява на токсичен хепатит поради дефекти в пуриновия метаболизъм, чернодробна форма GVHD.

2.3 Лабораторна диагностика

коментари:Пациентите с SCID често имат лимфопения и могат да получат анемия на хронично възпаление.

Препоръчително е да се определят биохимичните показатели на кръвта (урея, креатинин, билирубинови фракции, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза, лактат дехидрогеназа, алкална фосфатаза), както и парциалното налягане на кислорода (pO2).

коментари:Решен да оцени увреждането на органите.

• Препоръчва се изследване на нивата на серумния имуноглобулин.

коментари: В повечето случаи хипогамаглобулинемията се открива при пациенти с SCID от първите месеци от живота. Въпреки това, предвид ниските възрастови норми при деца от първата година от живота, оценката на нивото на имуноглобулините често е неинформативна при диагностицирането на SCID. Не забравяйте и това високи нива IgG през първите месеци от живота се дължи на персистирането на майчиния имуноглобулин, получен трансплацентарно, и може да се появи при бебета с SCID. Дори при нормални концентрации на имуноглобулини в SCID, тяхната специфичност страда значително, което може да се определи от ниския титър на постваксиналните антитела в случай на ваксинация на деца.

• Препоръчва се фенотипизиране на лимфоцитни субпопулации.

коментари:По време на фенотипирането се наблюдава значително намаляване на Т-лимфоцитите при всички форми на SCID, но броят на В-лимфоцитите и NK клетките зависи от генетичния дефект, лежащ в основата на SCID.

Също така, нормален или близък до нормалния брой Т-лимфоцити се наблюдава при майчиния химеризъм. Тези лимфоцити имат фенотип на клетките на паметта CD3+CD4+CD45RO+.

Всички варианти на SCID се характеризират със значително намаляване на пролиферативната активност на лимфоцитите.

• Препоръчва се изследване TREC (кръгове за ексцизия на Т клетки).

коментари:TREC е мярка за ефективността на производството на Т лимфоцити в тимуса. Концентрациите на TREC са значително намалени при всички видове SCID, независимо от генетичния дефект.

• Препоръчват се молекулярно-генетични изследвания на съответните гени.

коментари:Клиничната и лабораторна картина обикновено са достатъчни за потвърждаване на диагнозата SCID. Поради необходимостта от незабавна трансплантация на стволови клетки при SCID, генетичното потвърждение на диагнозата не е необходимо за нейното извършване, но е необходимо за семейно консултиране. Идентифицирането на причинните генни мутации се извършва с помощта на полимеразна верижна реакция и последващо секвениране на получените продукти или с използване на методи за секвениране от следващо поколение (NGS), последвано от потвърждаване на дефекта с помощта на PCR. Обикновено те започват с изследване на гена IL2RG при мъже, ако неговата последователност е нормална и/или женско полепациент - всички други гени в зависимост от имунофенотипа на пациента и честотата на поява на дефекта (възможно е използването на NGS панели).

В случаи на подозрителни симптоми е необходимо да се изключи делецията на късото рамо на хромозома 22 (синдром на DiGeorge), като се използва методът FISH.

• Препоръчват се микробиологични и вирусологични изследвания.

коментари: Серологичните тестове при пациенти с SCID не са информативни и не трябва да се използват. Вирусологичният статус на пациента се характеризира с количествено (за предпочитане) или качествено определяне на вируси чрез метода на полимеразна верижна реакция (PCR) в кръв, изпражнения, цереброспинална течност, бронхо-алвеоларен лаваж и биопсичен материал. Трябва да се помни, че липсата на виремия не е доказателство за отрицателен вирусологичен статус, необходимо е да се изследва подходящата среда в случай на увреждане на определени органи (до биопсия). Култури от биоматериал (за флора и гъбички) с определяне на антибиотична чувствителност от лигавиците, от огнища на инфекция (включително култура на кръв и урина с подходящи симптоми), както и култури от изпражнения, бронхоалвеоларен лаваж, цереброспинална течност и биопсичен материал трябва винаги се извършва при наличие на инфекциозни огнища.

• Препоръчва се HLA типизиране

коментари:Тъй като бързата трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) за SCID е единственото условие за запазване на живота на тези пациенти, HLA типизирането с братя и сестри, родители (при липса на братя и сестри) или типизирането за намиране на несвързан донор трябва да се извърши веднага след това диагнозата SCID.

2.4 Инструментална диагностика

Компютърната томография на белите дробове е необходима за оценка на увреждането на този орган. Интерстициалните белодробни лезии, характерни за SCID, не могат да бъдат напълно оценени чрез рентгенография на гръдния кош, така че трябва да се извърши компютърна томография на белите дробове, дори ако рентгеновата снимка е нормална.

Ултразвуковото изследване се препоръчва за всички пациенти коремна кухинаи ретроперитонеалното пространство за оценка на засягането на вътрешните органи.

Други инструментални изследвания се извършват, ако има подходящи клинични показания.

2.5 Друга диагностика

Поради честите вирусни очни инфекции при пациенти с SCID е необходим преглед от офталмолог, включително и на прорезна лампа. При засягане на белите дробове се извършва бронхо-алвеоларен лаваж, при засягане на централната нервна система - лумбална пункция, последвано от микробиологично и вирусологично изследване на средата.

Диференциална диагноза трябва да се направи преди всичко с:

? прояви на HIV инфекция;

? други (синдромни) комбинирани имунодефицити, предимно синдром на DiGeorge (който се характеризира с комбинация в различна степентежестта на симптомите: структурни особености на лицевия скелет, морфология на ушите, отделяне на твърдото и мекото небце, хипокалцемия поради хипотрофия на паращитовидните жлези, конотрункални малформации на сърцето, други дефекти в развитието, умствена изостаналост);

? септично състояние, при което често се отбелязва преходна дълбока лимфопения;

? дефекти на лимфните съдове, предимно чревна лимфангиектзия, при която лимфопенията, хипогамаглобулинемията и хипоалбуминемията често се игнорират.

3. Лечение

3.1 Консервативно лечение

Цел на лечението: стабилизиране на състоянието и предотвратяване на нови инфекциозни епизоди в периода на подготовка за HSCT.

• Непосредствено след поставяне на диагнозата SCID се препоръчва детето да се съхранява в гнотобиологични условия (стерилен бокс).

коментари:SCID е педиатричен спешен случай.

• Продължаването на кърменето не се препоръчва поради риск от инфекция, предимно CMV, както и поради повишена диария при употреба на продукти, съдържащи лактоза. Препоръчва се изкуствено хранене, на базата на хидролизирани смеси, безмлечни зърнени закуски и други подходящи за възрастта продукти, преминали цялостна топлинна обработка.

• При липса на инфекциозни огнища се препоръчва постоянна превантивна антимикробна терапия с широкоспектърно лекарство, противогъбична терапия с флуконазол (при получаване на култури - според чувствителността), профилактика на Pneumocystis инфекция с ко-тримоксазол (превантивна доза 5 mg / kg, терапевтична доза 20 mg/kg за ко-тримоксазол интравенозно), профилактика на CMV инфекция с ганцикловир.

коментари:Тъй като в Русия BCG ваксинацията се извършва в първите дни от живота, децата с SCID в повечето случаи се заразяват и развиват BCG-ит с различна тежест (от локална до генерализирана инфекция). BCG инфекцията изисква продължително лечение интензивни грижине по-малко от 3 антимикобактериални лекарства. В случай на инфекция, интензивни антимикробни, антивирусни и противогъбична терапияпо чувствителност.

• При наличие на симптоми на GVHD и/или имунно увреждане на органите се препоръчва имуносупресивна терапия с глюкокортикостероиди и други имуносупресивни лекарства - индивидуално.

• Ако са необходими трансфузии на кръвни съставки (еритроцитна маса, тромбоцитен концентрат), се препоръчва да се използват само облъчени и филтрирани лекарства. При трансфузия на необлъчени еритроцити и тромбоцити се развива посттрансфузионна GVHD.

• Поради масивно имунно увреждане на органите, до HSCT се препоръчва имуносупресивна терапия под формата на глюкокортикостероиди (GCS) 1-1,5 g/kg телесно тегло. При непълен ефект и/или развитие на значими странични ефекти от терапията с GCS се препоръчва терапия с антитимоцитен имуноглоблин в доза 10 mg/kg за 3 дни.

• Препоръчва се превантивно лечениеизползване на интравенозна имуноглобулинова трансфузия (IVIG) от момента на поставяне на диагнозата до възстановяване на имунната функция след HSCT, тъй като всички пациенти с ОМ, независимо от нивото на серумните имуноглобулини, имат нарушено производство на антитела.

коментари: При пациенти с ОМ лечението се провежда ежеседмично в доза 400–600 mg/kg. За лечение на тежки инфекции се използва IVIG в доза 1 g/kg, за лечение на септични състояния - IVIG, обогатен с IgM (нормален човешки имуноглобулин) в доза 3 ml/kg на ден за 2-5 инжекции .

3.2 Трансплантация на хематопоетични стволови клетки

Целта на лечението е да се спаси животът на пациента.

• HSCT се препоръчва за всички пациенти с SCID

коментари: Ако SCID се диагностицира през първия месец от живота, преди появата на инфекциозни усложнения, адекватната терапия и алогенната HLA идентична или хаплоидентична трансплантация на стволови клетки (HSCT) осигуряват преживяемост при повече от 90% от пациентите, независимо от формата на имунодефицит. При по-късно диагностициране се развиват тежки инфекции, които са трудни за лечение, а преживяемостта на пациентите рязко спада - до 40-50%. Във всеки случай, HSCT е единственият метод за лечение на пациенти с SCID; без HSCT, смъртността е 100% през първите 12-18 месеца от живота.

Извършва се от родствен съвместим, несвързан съвместим или хаплоидентичен донор по методите, използвани в конкретен център. В зависимост от инфекциозния статус и развитите усложнения се определя наличието и интензивността на кондиционирането. При липса на съвместим свързан донор, резултатите от хаплотрансплантацията са сравними с резултатите от несвързана трансплантация от напълно съвместим донор, но хаплотрансплантацията е възможна при възможно най-скороСледователно, ако състоянието на пациента е нестабилно, за предпочитане е трансплантацията от родителите.

3.3 Хирургично лечение

Провежда се според показанията, в зависимост от усложненията.

3.4 Генна терапия

Активен в момента клинични изследвания, което ще направи възможно рутинното използване на генна терапия за някои форми на SCID.

4. Рехабилитация

От момента на поставяне на диагнозата до началото на възстановяването на имунната функция след HSCT, пациентът трябва да бъде в болница, специализирана в лечението на пациенти с SCID.

5. Профилактика и клинично наблюдение

Превантивните мерки включват медицинско генетично консултиране на семейства и пренатална диагностика, която се извършва с помощта на молекулярно-генетично изследване на проби от хорионни въси за идентифициране на мутации в съответния ген, което помага да се предотврати раждането на други пациенти с това заболяване в семейства на SCID.

Задължително пренатална диагностиказа всички последващи бременности на майката в този брак и в други бракове с Х-свързан тип унаследяване. При X-свързан тип наследяване е необходимо изследване за носителство на мутацията за сестрите на пациента и всички сестри на майката детеродна възраст, по свидетелски показания – други роднини по женска линия.

Пренаталната диагностика е показана само при кръвно-родствени бракове. В други случаи рискът от заболяването при децата на пациента е по-малък от 0,1%. Всички деца на пациент с автозомно рецесивен тип наследяване и всички дъщери на пациент с Х-свързан тип наследяване са носители на мутирал ген; те се нуждаят от семейно консултиране.

6. Допълнителна информация, засягаща протичането и изхода на заболяването

При успешна HSCT прогнозата за качеството и продължителността на живота като цяло е благоприятна; до голяма степен се определя от тежестта на хроничните огнища на инфекцията и увреждането на органите, които са се образували по време на трансплантацията. Средна продължителностОчакваната продължителност на живота на пациентите с SCID без HSCT в момента е 7 месеца.

Критерии за оценка на качеството на медицинската помощ

Библиография

1. Имунология на детството. Практическо ръководство за детски болести Изд. А.Ю. Щербина и Е.Д. Пашанов. М.: Медпрактика-М; 2006 г.
2. Щербина А.Ю. Маски на първични имунодефицитни състояния: проблеми на диагностиката и лечението. Руско списание по детска хематология и онкология (RZHDGiO). 2016; 3 (1): 52-58.
3. Van der Burg M, Gennery AR. Образователна хартия. Разширяващият се клиничен и имунологичен спектър на тежък комбиниран имунодефицит. Eur J Pediatr. 2011; 170 (5): 561-71
4. Kwan A, Abraham RS, Currier R, Brower A et al. Скрининг на новородени за тежък комбиниран имунен дефицит в 11 скринингови програми в Съединените щати. ДЖАМА. 2014 20;312(7):729-38.
5. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F et al. 2015 IUIS фенотипна класификация за първични имунодефицити J Clin Immunol 2015, 35 (8): 727–738
6. http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria
7. Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Първични имунодефицити в Швейцария: първи доклад на националния регистър при възрастни и деца. J Clin Immunol. 1988; 8 (6): 479-485.
8. Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z, Ikinciogullari A, Reda SM, Gennery A, Thon V, Espinosa-Rosales F, Al-Herz W, Porras O, Shcherbina A et al BCG ваксинация в пациенти с тежък комбиниран имунодефицит: усложнения, рискове и политики за ваксиниране. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (4): 1134-41.
9. Müller SM, Ege M, Pottharst A, Schulz AS, Schwarz K, Friedrich W. Трансплацентарно придобити майчини Т лимфоцити при тежък комбиниран имунен дефицит: проучване на 121 пациенти. 2001; 98 (6): 1847-51.
10. Gruber TA, Shah AJ, Hernandez M, Crooks GM, Abdel-Azim H, Gupta S, McKnight S, White D, Kapoor N, Kohn DB. Клинична и генетична хетерогенност при синдрома на Omen и тежък комбиниран имунен дефицит. Педиатрална трансплантация. 2009; 13 (2): 244-50.
11. Dvorak CC, Cowan MJ, Logan BR, Notarangelo LD, Griffith LM, Puck JM, Kohn DB, Shearer WT, O"Reilly RJ, Fleisher TA, Pai SY, Hanson IC, Pulsipher MA, Fuleihan R, Filipovich A, Goldman F, Kapoor N, Small T, Smith A, Chan KW, Cuvelier G, Heimall J, Knutsen A, Loechelt B, Moore T, Buckley RH Естествената история на деца с тежък комбиниран имунодефицит: изходни характеристики на първите петдесет пациенти от първичното. Консорциум за лечение на имунен дефицит проспективно проучване 6901. J Clin Immunol 2013;33(7):1156-64
12. Lehman H, Hernandez-Trujillo V, Ballow M. Диагностициране на първичен имунодефицит: практически подход за неимунолог. Curr Med Res Opin. 2015 април;31(4):697-706
13. Ривърс Л, Гаспар ХБ. Тежка комбинирана имунна недостатъчност: последните разработки и насоки за клинично лечение. Arch Dis Child. 2015; 100 (7): 667-72
14. Antoine C, Müller S, Cant A и др. Дългосрочно оцеляване и трансплантация на хемопоетични стволови клетки за имунодефицити: доклад за европейския опит 1968-99. Lancet 2003; 361:553.
15. Бъкли RH. Трансплантация на хемопоетични стволови клетки при човешки тежък комбиниран имунодефицит: дългосрочни резултати. Immunol Res 2011; 49:25-28.
16. Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S, Dionisio F, Brigida I, Bonopane M, Casiraghi M, Tabucchi A, Carlucci F, Grunebaum E, Adeli M, Bredius RG, Puck JM, Stepensky P , Tezcan I, Rolfe K, De Boever E, Reinhardt RR, Appleby J, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A. Актуална информация относно безопасността и ефикасността на ретровирусната генна терапия за имунодефицит, дължащ се на дефицит на аденозин деаминаза. 2016 г. 29 април. pii: кръв-2016-01-688226.
17. De Ravin SS, Wu X, Moir S, Anaya-O"Brien S, Kwatemaa N, Littel P, Theobald N, Choi U, Su L, Marquesen M, Hilligoss D, Lee J, Buckner CM, Zarember KA, O"Connor G, McVicar D, Kuhns D, Throm RE, Zhou S, Notarangelo LD, Hanson IC, Cowan MJ, Kang E, Hadigan C, Meagher M, Gray JT, Sorrentino BP, Malech HL. Генна терапия с лентивирусни хематопоетични стволови клетки за X-свързан тежък комбиниран имунодефицит. Sci Transl Med. 20 април 2016 г.;8(335):335ra57
18. Доклад на Консорциума за лечение на първичен имунен дефицит (PIDTC). Griffith L.M., Cowan M.J., Notarangelo L.D. et al; участници в семинара J Allerg Clin Immunol. 2014. 133 (2): 335–334.
19. Кузменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетична диагностика на първични имунодефицитни състояния. Проблеми на хематологията\онкологията и имунопатологията в педиатрията. 2016 г.; 15(1):10-16

Приложение A1. Състав на работната група

Балашов Дмитрий Николаевич- Доктор на медицинските науки, член на Националното дружество на експертите в областта на първичните имунодефицити, член на Националното дружество на детските хематолози и онколози, член на Европейското дружество по имунодефицити

Румянцев Александър Григориевич -Доктор на медицинските науки, професор, академик на Руската академия на медицинските науки, президент на Националното дружество на експертите в областта на първичните имунодефицити, член на Националното дружество на детските хематолози и онколози, член на Европейското дружество на хематолозите

Щербина Анна Юриевна- доктор на медицинските науки, изпълнителен директор на Националното дружество на експертите в областта на първичните имунодефицити, член на Националното дружество на детските хематолози и онколози, член на Европейското дружество по имунодефицити

Конфликт на интереси: Шербина А.Ю.през последните 5 години тя преподава с подкрепата на компаниите CSL Behring, Kedrion, Biotest, RFarm, които са производители\дистрибутори на интравенозни имуноглобулинови препарати.

Хематолози 14.01.21;

Имунолози 14.03.09;

Педиатри 14.01.08;

Общопрактикуващи лекари 31.08.54.

Таблица P1– Нива на доказателства

Таблица P2– Препоръчителни нива на якост

Приложение B: Информация за пациента

Тежкият комбиниран имунен дефицит (ТКИД) е генетично обусловено заболяване, в основата на което стои тежък дефект на имунната система. Заболяването се характеризира с тежки вирусни и бактериални инфекции и, при липса на трансплантация на стволови клетки, смърт през първите две години от живота.

SCID се причинява от дефекти (мутации) в различни гени, отговорни за съзряването и функционирането предимно на Т-лимфоцитите, а в някои случаи и на други субпопулации от лимфоцити. Понастоящем е известна генетичната природа на повече от 15 форми на SCID; някои пациенти имат генетични дефекти, които все още не са проверени. Пациентите с SCID се характеризират с ранно (през първите седмици или месеци от живота) начало на клинични прояви на заболяването под формата на разхлабени изпражнения, персистираща млечница, пелена дерматит и тежки инфекции. Ако детето е ваксинирано с BCG в родилния дом или по-късно, е типично развитието на регионална и / или генерализирана BCG инфекция.

На фона на тежките инфекции се наблюдава изоставане във физическото и двигателното развитие. Трябва да се помни, че дори при SCID, бебетата не развиват незабавно всички горепосочени симптоми и могат да растат и да се развиват нормално в рамките на няколко месеца. Трансплацентарният трансфер на майчини лимфоцити може да причини симптоми на реакция на присадка срещу гостоприемник (GVHD), наричана майчино-фетална GVHD. Проявява се предимно под формата на кожен обрив и/или увреждане на черния дроб и червата.

HSCT е единственият начин за спасяване на живота на пациента. HSCT се извършва от съвместим брат/сестра или, в тяхно отсъствие, от несвързан съвместим донор или от родители. Резултатите от HSCT зависят до голяма степен от съществуващия инфекциозен статус, увреждане на органи и системи.

Рискът от раждане на други деца с SCID в това семейство е приблизително 25%. Препоръчва се провеждане на семейно консултиране и пренатална/преимплантационна диагностика, за да се изключи раждането на други деца с това заболяване.

Фенотип: Няма придобит имунитет; рудиментарен тимус; малко тимоцити и тела на Hassell.

Клинични прояви: Кожни инфекции, сепсис, пневмония и диария, започващи от 3-месечна възраст; забавяне на растежа; тежки опортюнистични инфекции (напр. Pneumocystis, Candida); хипоплазия на лимфоидна тъкан; хондродисплазия; смъртта е вероятна до 2-годишна възраст (без лечение).

имунодефицитно заболяване

Частични комбинирани имунодефицити

Синдром на Wiskott-Aldrich

Фенотип: Ускорен синтез и катаболизъм на всички Igs; вроден дефект на тромбоцитите.

Клинични прояви: Екзема; тромбоцитопения; повтарящи се инфекции; Пневмоцистоза и херпетична инфекцияв юношеска възраст; злокачествени тумори в 10-12% от случаите.

Атаксия-телеангиектазия (синдром на Liu-Bar).

Фенотип: Хипоплазия на тимуса; няколко тела на Hassell; вродени дефекти на Т- и В-лимфоцитите.

Клинични прояви: Прогресивна церебеларна атаксия; телеангиектазия; повтарящи се инфекции; злокачествените новообразувания са чести.

Дефекти на мононуклеарната фагоцитна и гранулоцитна система.

Представянето на антигенни вещества на лимфоцитите може да бъде нарушено от недостатъчна активност на спомагателни А-клетки - макрофаги и биологично активни вещества, където комплементът е от първостепенно значение.

Дефицитът на мононуклеарната фагоцитна система се определя от нарушение в способността на спомагателните клетки да лизират бактерии, да обработват и представят антигени на Т- и В-лимфоцитите. Една форма на дефицит на фагоцитна система е описана като синдром на Chediak-Higashi. Проявява се чрез дефекти в структурата на лизозомите, забавено образуване на фаголизозоми и неефективен лизис на бактерии. При болни се наблюдава развитие на хронични бактериални инфекции, албинизъм поради дефекти в пигментните клетки на ретината и кожата, фотофобия. В ранния постнатален период смъртността е висока.

Дефекти на системата на комплемента

Описани са генетични дефекти в почти всичките 9 компонента на системата на комплемента и 5 инхибитора. Най-често срещаният наследствен дефект на комплемента е дефицитът на С1 инхибитор, унаследен по автозомно-доминантен начин. Този дефицит е свързан с развитието на ангиоедем или болестта на Quincke.

Недостатъчността на отделните компоненти на системата на комплемента води до загуба или отслабване на основните му биологични ефекти:

регулиране и индукция на имунния отговор;

стимулиране на хемотаксиса на неутрофилите;

имунна адхезия - началната фагоцитоза;

имунна цитолиза;

опсонизация на бактерии;

реакции на конглютинация;

активиране на кининовата коагулационна система;

Диагностика на първични имунодефицити

Тъй като имунодефицитите често се наследяват, важно е да се установи фамилна анамнеза за други деца с подобни заболявания, както и да се определи дали родителите са свързани помежду си, тъй като много от тези заболявания се предават като рецесивен белег. Конкретната диагноза на имунодефицита се определя от неговата природа, т.е. коя част от имунната система е нарушена: системата от Т-, В-лимфоцити, макрофаги, други клетки на имунната система или биосинтезата на антитела.

За тази цел се провеждат следните изследвания:

• 1. Пълен анализкръв с преброяване на общия брой лимфоцити. Ако има по-малко от 2000 в 1 ml, тогава можем да приемем наличието на имунна недостатъчност. Също така е важно да инсталирате обща сумаотделно В- и Т-лимфоцити и висококачествен съставпоследното. Броят на тромбоцитите може да открие тромбоцитопения, която често се наблюдава при тези заболявания.
• 2. Определяне на общото ниво на имуноглобулините и тяхното количествено и качествено съотношение в кръвния серум. Съдържанието на имуноглобулини под 400 mg% или IgG под 200 mg% в 100 ml кръв дава основание да се подозира имунодефицит.
• 3. Рентгеново изследване на назофаринкса и шията в странична проекция. Липсата на сянка на тимуса и лимфоидната тъкан показва клетъчен имунен дефицит.
• 4. Тест за свръхчувствителност от забавен тип. Липсата му е доказателство за дефект в броя или функциите на Т-лимфоцитите.
• 5. Определяне на митогенния ефект на фитохемаглутинина върху лимфоцитите или определяне на ефекта от бластната трансформация. Тяхната липса или слаба проява също показва дефицит на Т клетки.
• 6. Определяне на фагоцитна активност и активност на системата на комплемента при опити с живи бактерии. При пациенти, страдащи от първичен имунен дефицит, функциите на тези системи често са потиснати, така че те са податливи на различни инфекциозни процеси.
• 7. Използване на други, по-специализирани тестове, използвани за изследване на имунния статус.

Лечение на първичен имунен дефицит

В зависимост от тежестта на имунодефицита и неговия тип, лечението може да има свои собствени характеристики.

Важни моменти са оценка на осъществимостта на използването на живи ваксини, спиране на тютюнопушенето и употребата на алкохол, предписване на широкоспектърни антибиотици при бактериални инфекции или съвременни антивирусни лекарстваза заболявания, причинени от вируси.

Възможна е имунокорекция:

чрез трансплантация на костен мозък ( важно тялоимунна система);

попълване на отделни елементи на имунната система, например имуноглобулини;

Вторична (придобита). Те са следствие от нарушена имунорегулация, която е свързана с наранявания, инфекции, терапевтични ефекти и други причини.

Вторичните имунодефицити са придобити заболявания на имунната система, както и първични имунодефицити, свързани с отслабен имунитет и повишена честота на инфекциозни заболявания. Може би най-известният вторичен имунодефицит е СПИН в резултат на HIV инфекция.

Вторичните имунодефицити могат да бъдат свързани с инфекции (HIV, тежки гнойни инфекции...), лекарства(преднизолон, цитостатици), радиация, някои хронични болести(диабет).

Тоест всяко действие, насочено към отслабване на имунната ни система, може да доведе до вторичен имунен дефицит. Въпреки това, скоростта на развитие на имунодефицит и неговата неизбежност могат да варират значително, например при HIV инфекция, развитието на имунодефицит е неизбежно, докато не всички хора, страдащи от захарен диабет, може да има имунодефицитно състояние дори години след началото на заболяването.

Вторични имунодефицити, свързани с ХИВ.

СПИН - известно е, че неговият причинител ХИВ е способен селективно да инфектира и деактивира само една от списъка субпопулации на Т-лимфоцитите, а именно Т-хелперите. Но дори и при такъв селективен дефект се отбелязват промени както в хуморалните защитни механизми на организма, така и в клетъчните, тъй като Т-хелперите принадлежат към имунорегулаторните субпопулации на Т-лимфоцитите. Обикновено пациентите умират от тежки инфекциипричинени от различни патогенни и опортюнистични микроорганизми.

Вторични имунодефицити, свързани с антибиотична терапия.

Трябва да се помни, че имунни нарушенияможе да възникне след всяка, дори рационална, антибиотична терапия. Тази група пациенти се характеризира с висок риск от развитие на инфекции, причинени както от патогенни, така и от опортюнистични микроорганизми, живеещи в заобикаляща средаили част от резидентната микрофлора.

Вторични имунодефицити, свързани с изгаряния и тумори.

Изгарянията на кожата водят до свободното проникване на микроорганизми в тялото, а също така нарушават водата и електролитен баланс. Изгарянията от втора и трета степен значително намаляват тежестта на клетъчните реакции. При изгаряния, покриващи повече от 20% от повърхността на тялото, често се развива намаляване на способността на фагоцитите за хемотаксис. Пациентите с тежки изгаряния и сепсис се характеризират с увеличаване на броя на Т-супресорните клетки в периферната кръв. Дисфункцията на далака или спленектомията води до намаляване на синтеза на IgM.

Значителна част от IgM се образува в лимфоидната тъкан на далака; Основната функция на AT от този клас е опсонизирането на микроорганизми, които имат капсула. Пациентите са с повишен риск от развитие на пневмония, бактериемия и менингит. Хематопоетичните нарушения са придружени от бързо намаляване на броя на циркулиращите сегментирани неутрофили, които имат кратък живот. Левкопенията може да прогресира до пълна липса на сегментирани неутрофили в кръвта (агранулоцитоза). Пациентите са податливи на различни инфекции - пневмония, бактериемия и инфекции на пикочните пътища са най-често срещаните. Злокачествени новообразуванияот всякакъв вид са придружени от нарушения в имунния статус на пациента. Потискане на клетъчните имунни отговори се наблюдава при пациенти със солидни епителни тумори и хронични лимфопролиферативни заболявания. Този принцип на систематизиране на имунодефицитните състояния се основава на анализ на непосредствените причини за тяхното възникване. Генетично обусловени имунодефицитни състояниясе откриват главно при деца в първите месеци от живота им и такива деца не оцеляват, най-често до една година, освен ако не се провежда активно лечение, по-специално заместване на откритите дефекти.

Диагностика на вторични имунодефицити.

Предпоставка за идентифициране на имунодефицит е хронична (често рецидивираща) инфекция.

В повечето случаи най-простите тестове могат да разкрият сериозно увреждане на имунната система: общият (абсолютен) брой левкоцити, както и техните подтипове неутрофили, лимфоцити и моноцити, нивото на серумните имуноглобулини IgG, IgA, IgM, тестове за човешки имунодефицитен вирус (HIV).

Много по-рядко е необходимо да се диагностицират по-фини елементи на имунната система: фагоцитна активност на макрофагите, подтипове В и Т лимфоцити (определяне на така наречените CD маркери) и тяхната способност да се делят, производство на възпалителни фактори (цитокини ), определяне на елементи от системата на комплемента и др.

Лечение на вторичен имунен дефицит

Лечението на вторичен имунен дефицит се основава на следните общи принципи:

контрол на инфекциите;

ваксинация (ако е посочена);

заместителна терапия, например с имуноглобулини;

използване на имуномодулатори.

Профилактика на имунодефицити

Поради наследствения характер на първичните имунодефицити не съществува профилактика на тази група заболявания.

Предотвратяването на вторични имунодефицити се свежда главно до избягване на ХИВ инфекция (защитен секс, използване на стерилни медицински инструменти и др.).