Дефекты иммуноглобулинов. Толерантность и способность отличать "свое" и "чужое" является жизненно важными условиями предотвращения реакций, направленных против собственных клеток и тканей, при сохранении разнообразия антигенных рецепторов лимфоцитов, спец

Содержание статьи

Патогенез селективного дефицита иммуноглобулина А

Клиника селективного дефицита иммуноглобулина А

Лечение селективного дефицита иммуноглобулина А

Бывают случаи, когда пациентам дают направление на анализ, значения которого они часто не знают. Например, что такое иммуноглобулины класса А? Направление на анализ иммуноглобулина IgA может поступить от врача и детям, и взрослым. Так о чем может рассказать врачу этот показатель?

Что такое иммуноглобулин А?

Иммуноглобулин A – это наглядный индикатор состояния гуморального иммунитета. Этот белок может содержаться в организме в сывороточной и секреторной фракциях (как в крови, так и в секретах желез). Сывороточная фракция обеспечивает местный иммунитет и вырабатывается в повышенных количествах в ответ на воспалительные процессы. Секреторная фракция содержится в секретах организма – слюне, грудном молоке, секреторной жидкости в кишечнике или бронхах, в слезах.

Функция иммуноглобулина А состоит в том, чтобы связываться с вредоносными микроорганизмами и тем самым предотвращать поражение клеток. Некоторое количество IgA содержится в крови и секретах желез постоянно. Снижение иммуноглобулина А означает недостаточность иммунной системы. Повышение иммуноглобулина А наблюдается либо при сенсибилизации иммунной системы вследствие системных заболеваний, либо (что чаще всего) – при воспалительных процессах.

После того, как стало ясно, что это такое – иммуноглобулин А, возникает следующий вопрос – с какой целью его проверяют? Обычными показаниями для проведения такого анализа является комплексное обследование при частых инфекционных заболеваниях – например, когда дети часто болеют простудными заболеваниями или кишечными инфекциями. В этом случае иммуноглобулин А у ребенка либо будет снижен, что является показателем иммунодефицита, либо будет находиться в норме, и тогда причину нужно искать в других факторах, либо повышен, что будет демонстрировать текущий острый воспалительный процесс.

В других случаях анализ на иммуноглобулин класса А проводится при подозрении на иммунодефицит и при контроле за состоянием пациентов с диагностированными иммунодефицитами, при выявлении новообразований, при диагностике аутоиммунных патологий, и для проверки эффективности лечения миеломной болезни.

Таким образом, IgA отвечает за показатели иммунитета и необходим для диагностики причин различных рецидивирующих заболеваний, а также для контроля иммунной системы при различных системных болезнях.

Как происходит забор крови для анализа?

Для анализа на иммуноглобулин А необходим забор венозной крови. Так как антитела – весьма специфическая структура, которая отличается от основных биохимических элементов крови, правила подготовки к анализу для них отличаются от привычных. Например, не действует ограничение на прием пищи в течение 8-12 часов. Есть перед анализом на иммуноглобулин нельзя в течение 3 часов. Можно пить негазированную чистую воду.

За полчаса до анализа нельзя сильно нервничать и подвергаться физическим нагрузкам. Поэтому если кровь сдает ребенок, задача родителей – проследить за тем, чтобы в указанные сроки он вел себя спокойно и не переживал из-за сдачи крови. Следует спокойным голосом объяснить, что процедура проводится быстро и безболезненно, отвлечь ребенка на какое-то занятие.

Нежелательно за сутки до анализа употреблять алкоголь. Курение следует исключить как минимум за 3 часа до процедуры. В связи с тем, что иммуноглобулин А вырабатывается в том числе как иммунный ответ на раздражение бронхов, курение (в том числе вэйпинг) могут отрицательно сказаться на результатах анализов.

Какие факторы могут еще исказить результат?

Помимо вышеперечисленных, существуют еще некоторые факторы, способные повлиять на результат. Их следует принимать во внимание лечащему врачу, который будет оценивать результат анализа. К таким факторам относится прежде всего беременность, при которой обычно отмечается низкий уровень иммуноглобулина . Кроме того, снизить концентрацию IgA способны обширные ожоги, почечная недостаточность, препараты, понижающие иммунитет и различные виды облучения.

Среди факторов, повышающих содержание иммуноглобулина А, следует отметить некоторые лекарственные препараты (главным образом антипсихотики, противосудорожные, антидепрессанты и пероральные контрацептивы), прививки, сделанные менее 6 месяцев назад, а также чрезмерные физические, умственные и эмоциональные нагрузки непосредственно перед сдачей крови.

В некоторых случаях дефицит иммуноглобулина А связан со специфической особенностью организма пациента – у него вырабатываются антитела на собственный IgA-белок. Такие пациенты подвержены высокому риску поражения аутоиммунных заболеваний и инфекций. Кроме того, существует риск развития анафилактической реакции при переливании крови или трансплантации донорских органов.

Нормы содержания иммуноглобулина А

В связи с тем, что с рождения наша иммунная система несовершенна, у младенцев некоторое время собственный IgA не вырабатывается организмом, а поступает с молоком матери (это одна из причин, почему грудное вскармливание так важно на ранних сроках). Норма иммуноглобулина А у детей младше года составляет 0,83 г/л.

Как видно из нормативов, у взрослого человека не только самая высокая верхняя граница допустимой нормы, но и самая большая вариабельность показателей. Они могут быть связаны как с индивидуальными особенностями организма, так и с действием каких-либо раздражителей и ненамного варьироваться даже в течение одного дня.

Если иммуноглобулин А повышен

Если содержание иммуноглобулина А выходит за рамки верхней границы, т.е. иммуноглобулин А повышен – то что это значит? Повысить содержание IgA могут многие болезни. Среди основных причин – инфекции, поражающие кожу, бронхи, легкие, кишечник, половые органы и органы мочевыделения. Кроме того, частой причиной повышения иммуноглобулина А являются различные новообразования, в том числе злокачественные.

Высокую концентрацию IgA может показать при муковисцидозе, заболеваниях печени, системных аутоиммунных заболеваниях. Срок жизни иммуноглобулинов этого класса составляет примерно 6-7 дней, и обнаружение повышенной концентрации IgA в крови означает, что воспалительный процесс либо существует в организме на момент анализа, либо присутствовал не ранее недели назад. Если показатели анализа пограничные, то повторную пробу проводят через неделю, исключив вероятные факторы искажения результатов.

Если иммуноглобулин А снижен

Иммуноглобулин А понижен, если иммунная система организма дала сбой и не вырабатывает достаточное количество белков для защиты. Такая ситуация складывается при ВИЧ, удалении селезенки, . Другие заболевания, которые могут вызвать снижение IgA – , хронические болезни дыхательной системы, толстой кишки, почек. Помимо этого, снижение иммуноглобулина А может объясняться врожденными особенностями организма, о которых уже говорилось ранее в тексте.

Избирательный иммунодефицит иммуноглобулина А встречается среди населения более часто по сравнению с другими видами иммунодефицитов. Сам по себе он часто протекает бессимптомно, оставляя только косвенные намеки в виде часто рецидивирующих инфекционных заболеваний или аллергических реакций. Резко заявить о себе заболевание может в ситуации стресса для организма – смене климатических условий, режима питания, при беременности и родах, гормональном сбое, сильном эмоциональном стрессе.

Пациенты, у которых содержание иммуноглобулина А недостаточно, могут испытывать различные аллергические реакции или заболеть астмой. Самые распространенные симптомы, который испытывает человек с избирательным дефицитом иммуноглобулина А – это анафилактический шок при контакте с ранее безопасными раздражителями, повышенная чувствительность дыхательной системы, а также нарушение мочеиспускания. Реже встречаются кишечные расстройства, воспаления конъюктивы глаза и болезни легких и бронхов.

Точная причина возникновения избирательного дефицита иммуноглобулина А неизвестна. Выдвигаются различные гипотезы, среди которых врожденные особенности (полученные наследственно или в результате случайной мутации), длительный стресс, плохие социальные условия (в частности, недостаточное питание), отравление опасными веществами и онкологические заболевания.

Оценка полученных результатов

Проведение анализа крови на содержание иммуноглобулина А в среднем занимает 2-3 дня с момента сдачи анализа. Исследование стоит недорого, в пределах 200 рублей (цены могут меняться в зависимости от конкретной лаборатории). Для адекватного и полного представления о состоянии пациента помимо анализа на иммуноглобулин А проводят анализы и на другие иммуноглобулины: E, G, M.

Помимо выяснения содержания иммуноглобулинов, для полного представления о состоянии иммунной системы пациент должен сдать анализы на общую формулу крови, лейкоцитарную, СОЭ, белковые фракции в сыворотке. Если у лечащего врача есть основания подозревать какое-то конкретное заболевание, то на его усмотрение назначаются и другие, дополнительные анализы. Иными словами, сам по себе анализ на содержание IgA малоинформативен, он представляет ценность только будучи вписанным в полноценное обследование.

Определение селективного дефицита иммуноглобулина A (IgA)

Врожденные и приобретенные нарушения функции Т - и В-лимфоцитов связаны с их количественной недостаточностью или функциональной несостоятельностью. Причины этих отклонений могут быть связаны с генетическими или метаболическими нарушениями, а также с воздействием на организм различных инфекционных агентов и повреждающих факторов. Приобретенные иммунодефициты могут быть следствием разнообразных неинфекционных заболеваний (опухоли) и медицинских воздействий (спленэктомия, плазмаферез, цитотоксическая терапия и др.).

Нарушения В-системы иммунитета выявляют при исследовании в крови содержания В-лимфоцитов, суммарных иммуноглобулинов и иммуноглобулинов классов IgM, IgG, IgA и IgE. Наличие в крови у обследуемых изогемагглютининов и антител к ранее вводимым вакцинным препаратам косвенно также свидетельствуют о состоянии В-клеточного звена иммунитета.

Клинически В-клеточные дефициты чаще всего проявляются рецидивирующими бактериальными инфекциями, особенно часто вызываемыми стафилококками, стрептококками, гемофильной палочкой и другими возбудителями, так называемых, пиогенных инфекций, а также условно-патогенными микробами - возбудителями оппортунистических инфекций. Несостоятельность В-клеток часто сопровождается развитием аутоиммунных процессов. Из врожденных иммунодефицитов наиболее распространен селективный дефицит IgA. По данным разных авторов частота этого вида иммунодефицита варьирует в пределах 1: 400-1: 800. Причина этого заболевания неизвестна. При селективном IgA дефиците в крови у больных имеются В-лимфоциты, несущие mlgM, однако у В-клеток нарушена способность дифференцироваться в lgA-секретирующие плазматические клетки. Клинически IgA-дефицит может длительное время никак не проявляться, однако среди лиц с таким дефицитом более распространены аллергические (бронхиальная астма) и аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), а также тимомы и опухоли пищевода и легких. Дефицит часто выявляется при обследовании пациентов, страдающих от инфекций придатков носовых пазух и легких. Для лиц с IgA-дефицитом опасность представляет возможное развитие посттрансфузионных иммунопатологических реакций, в том числе и при внутривенном введении иммуноглобулинов, содержащих Ig А. Эти реакции обязаны накоплению у таких пациентов IgG-антител против lgA-иммуноглобулинов. Вместо секретируемых IgA у больных с lgA-дефицитом в секретах определяются slgM.

Среди известных иммунодефицитных состояний наиболее часто в популяции встречается селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA). В Европе его частота составляет 1/400-1/600 человек, в странах Азии и Африки частота встречаемости несколько ниже. Селективным дефицитом принято считать состояние, при котором уровень сывороточного IgA составляет менее 0.05 г/л при нормальных количественных показателях других звеньев иммунитета.

Селективный дефицит IgA . В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и гемосидероз легких, однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 - хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией "классоспецифичных" клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA. Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA. Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.

Селективный дефицит иммуноглобулинов при иммунодефиците Наряду с гипогаммаглобулинемией, которая может проявляться в форме иммунодефицита трех основных классов Ig, были описаны состояния, связанные с селективным дефицитом одного из классов Ig или с комбинированным дефицитом. Как показали наблюдения, вариабельный дефицит Ig может обнаруживаться у 0,5% обследуемых в клинике больных. Очень часто данное состояние обозначают как дисгаммаглобулинемию , однако этот термин используют и при описании других форм дефицита Ig.

В соответствии с существующим представлением о нормальном онтогенезе возможны следующие ситуации:

• а) полное отсутствие типичных В-клеток, либо утрата или "маскировка" В-клеточного маркера (около 25% всех случаев);
• б) В-клетки присутствуют, но не превращаются в Ig-продуцирующие клетки явного дефицита Т-клеток (поликлональные активаторы неэффективны - эндогенный дефект);
• в) В-клетки могут даже продуцировать Ig, но не секретировать их (дефект гликозилирования). На клетках отсутствует EBV-рецептор;
• г) нарушение дифференцировки В-клеток in vivo; in vitro эффективны поликлональные активаторы. В отдельных случаях обнаруживаются циркулирующие ингибиторы;
• д) ИД гуморального звена, опосредованные нарушением активности Т-супрессоров (около 20%). Переходные формы к нарушениям, обозначенным в пункте "г".

На экспериментальной модели было показано, что массивная супрессорная активность может в качестве вторичного эффекта привести к В-клеточному дефициту. По всей вероятности, речь идет о гипогаммаглобулинемии как о вторичном явлении. Была сделана попытка использовать высокие дозы преднизолона (свыше 100 мг в день) для лечения больных гипогаммаглобулинемией с высокой активностью клеток-супрессоров. В отдельных случаях был получен клинический эффект. Супрессорная активность Т-клеток может проявляться на разных стадиях В-клеточного созревания (дифференцировка пре-В-клетки через фазу Fc в mlg-положительную В-клетку, дифференцировка В-клетки в плазматическую клетку) и, вероятно, при воздействии на плазматическую клетку.

Экспериментальные исследования и клинические наблюдения при селективном дефиците IgA свидетельствуют о том, что клетки-супрессоры могут отличаться по способности вызывать дефицит определенного класса Ig (специфические Т-супрессоры). Совершенствование наших знаний позволит в будущем разработать патогенетическую классификацию этих состояний.

Селективный дефицит IgG встречается относительно редко. Он проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов IgG. Известные к настоящему времени дефекты соответствуют определенным генетическим нарушениям, в частности, могут быть результатом реаранжировки генов. При этом гены, контролирующие синтез субклассов Ig, локализуются на хромосоме 14. Наиболее часто определяют дефицит IgG2 + IgG4 (отчасти в комбинации с IgA). Был описан также дефицит в форме IgGi,2,4 + IgA1. При селективных дефицитах IgG4 отмечают, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, однако, как и при селективном дефиците IgG3, IgG1 и IgG2, клинические симптомы могут не проявляться. Дефицит IgG2 наблюдали у больных в сочетании с атаксией - телеангиэктазией и серповидно-клеточной анемией. Указанные дефекты обычно упускают при диагностике, так как концентрация общего IgG соответствует норме.

Нередки первичные дефициты IgG, обусловленные недостаточной степенью гетерогенности молекул IgG (дисгаммаглобулинемия).

Дефицит IgG при одновременно высоком уровне IgM. У части больных с дефицитом IgG обнаруживают значительный подъем уровня IgM, в ряде случаев до 10 г/л. При этом концентрация IgA может быть уменьшена или соответствовать норме. У всех пациентов снижается резистентность к инфекционным заболеваниям, в частности, это проявляется в виде рецидивирующего бронхита и пневмонии. Дефект может быть как врожденным (сцепленный с полом иммунодефицит с гипер-IgM), так и приобретенным. Данное состояние описано преимущественно у мальчиков. Семейный анамнез показал, что снижение продукции Ig может оказаться наследуемым признаком. Кроме того, в отдельных случаях дефицит IgG может быть результатом поражения плода вирусом краснухи.

Гистологическое исследование демонстрирует довольно гетерогенную картину. Наряду с нормальными морфологическими данными у части больных обнаружены уменьшение количества плазматических клеток и ряд других нарушений. Плазматические клетки были ШИК-положительными, что объясняется высоким содержанием углеводного компонента на фоне значительного количества молекул IgM. Зародышевые центры в ряде случаев обнаруживаются, но могут и отсутствовать особенно при врожденных формах. У некоторых больных отмечена инфильтрация плазматическими клетками стенки кишечника, желчного пузыря, печени и других органов. Иногда гиперплазия лимфоидных элементов является наиболее выраженным признаком. Чаще, чем при других гуморальных формах ИД, проявляются аутоиммунные расстройства. Анализируя полученные данные, одни авторы указывают на дефект центральных органов, другие - на частичное нарушение синтеза молекул Ig. Обсуждая вопрос о сочетании дефицита IgG с высоким уровнем IgM, большинство исследователей полагают, что в данном случае нарушен механизм обратной связи между синтезом IgM и IgG. Заместительная терапия глобулином в отдельных случаях приводила к нормализации уровня IgM. Экспериментальную модель данного состояния воспроизводили на цыплятах, бурсэктомированных после вылупления. У подобных кур часто развивался дефицит IgG при избыточной продукции IgM. Сочетание дефицита IgG и IgA с высоким уровнем IgM было описано в качестве передающегося по наследству, рецессивного синдрома. Нередко дефект синтеза Ig сопровождается гемолитической или апластической анемией, тромбопенией и лейкопенией. Указание на дефект гемопоэтической стволовой клетки. Лимфатические узлы демонстрируют нарушение структуры В-клеточной, тимуснезависимой зоны. EBV-стимулированные клеточные линии экспрессируют только mlgM и mlgD. В отдельных случаях секретируется мономер IgM. У части больных обнаружен ограниченный дефект в Т-зависимой зоне.

Селективный дефицит IgA. В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и гемосидероз легких, однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 - хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией "классоспецифичных" клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA.

Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA.

Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.

Полное или почти полное (< 10 мг%) отсутствие IgA в сыворотке и его секреции В-лимфоцитами - наиболее частое нарушение гуморального иммунитета. Частота этого иммунодефицита, даже среди практически здоровых доноров, составляет, по некоторым данным, 0,33 %.

Генетика и патогенез дефицита инммуноглобулина А (IgA). Молекулярная основа дефицита остается неизвестной. Как и при ОВГГГ, число и фенотип В-лимфоцитов крови нормальны. Иногда дефицит IgA исчезает спонтанно или после отмены фенитоина. Анализ родословных свидетельствует об аутосомно-доминантном наследовании этого синдрома и разной экспрессивности одного и того же гена.

Изолированный дефицит IgA часто наблюдается в семьях больных с ОВГГГ. Более того, этот синдром может переходить в ОВГГГ, а обнаружение редких аллелей и делеций генов HLA класса III при обоих состояниях свидетельствует о том, что общий для них дефектный ген локализуется именно в этой области хромосомы 6. Дефицит IgA наблюдался у больных, получающих те же лекарственные средства, которые провоцируют развитие ОВГГГ (фенитоин, пеницилламин, золото и сульфасалазин), что указывает на роль внешних факторов в патогенезе этого синдрома.

Клинические проявления дефицита инммуноглобулина А (IgA). Инфекции поражают преимущественно дыхательную, пищеварительную и мочеполовую системы. Возбудителями являются те же бактерии, что и при других нарушениях гуморального иммунитета. При интраназальном введении инактивированной полиомиелитной вакцины наблюдается местная продукция антител классов IgM и IgG. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке, кроме IgA обычно нормальная, хотя описаны случаи недостаточности IgG2 (и других подклассов IgG) и присутствия мономерного IgM, общий уровень которого, как правило, повышен.

У больных часто находят антитела к коровьему молоку и сывороточным белкам жвачных животных. Поэтому определение IgA с помощью козьей (но не кроличьей) антисыворотки может давать ложноположительные результаты. У взрослых больных с этим синдромом иногда наблюдается целиакия, которая не всегда исчезает при исключении глютена из диеты. Часто обнаруживаются аутоантитела и аутоиммунные заболевания; увеличена распространенность и злокачественных опухолей.

Почти у 44 % больных в сыворотке крови присутствуют антитела к IgA . Если они принадлежат к классу IgE, то после внутривенного введения препаратов крови, содержащих IgA, могут возникать тяжелые и даже смертельные анафилактические реакции. Поэтому такие препараты необходимо 5-кратно промывать (в объеме 200 мл). Внутривенное введение иммуноглобулина (более чем на 99% состоящего из IgG) не показано, поскольку у большинства больных выработка IgG антител сохранена. Кроме того, многие препараты иммуноглобулина для внутривенного введения содержат IgA и могут вызывать анафилактические реакции.

1. Общие мероприятия

а. Избегать введения живых противовирусных вакцин, особенно при подозрении на недостаточность клеточного иммунитета или X-сцепленную агаммаглобулинемию.

б. Переливание крови при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать смертельное осложнение - реакцию «трансплантат против хозяина». Чтобы избежать ее, замороженные и отмытые эритроциты, тромбоциты и плазму облучают (50 Гр).

2. Недостаточность гуморального иммунитета

а. Диагностика

1) X-сцепленная агаммаглобулинемия. Болезнь проявляется у мальчиков примерно между 6 и 12 мес жизни повторными бактериальными пневмониями. У больных резко снижены уровни IgG (менее 150 мг%), IgM и IgA. B-лимфоциты в периферической крови отсутствуют, что вызвано дефектом либо отсутствием тирозинкиназы, необходимой для их созревания. Диагноз X-сцепленной агаммаглобулинемии можно установить уже при рождении по отсутствию B-лимфоцитов в пуповинной крови. Возможны нейтропения, тромбоцитопения и гемолитическая анемия. Больные особенно восприимчивы к энтеровирусным инфекциям (полиомиелит). Противопоказано введение живых противовирусных вакцин.

2) Термином «неклассифицируемый иммунодефицит» обозначают отсутствие выработки специфических антител, не обусловленное X-сцепленной агаммаглобулинемией. B-лимфоциты не способны к синтезу и секреции нормальных иммуноглобулинов. Болезнь поражает как мальчиков, так и девочек.

3) При дефиците IgA уровень IgA в крови составляет менее 5 мг%. Уровни IgG, IgM и продукция антител нормальные. Секреторный IgA - это основной иммуноглобулин секретов верхних дыхательных путей и ЖКТ, а также грудного молока. Дефицит секреторной формы IgA может сопровождаться синуситами, пневмонией, поносом и синдромом нарушенного всасывания, хотя в большинстве случаев клинические проявления отсутствуют. При наличии симптомов следует исключить дефицит IgG 2 , который может сочетаться с дефицитом IgA.

4) Преходящая гипогаммаглобулинемия грудных детей. Иногда начало синтеза иммуноглобулинов у ребенка задерживается. В этом случае спад уровня IgG (до 300 мг%), наблюдающийся обычно в возрасте 3-4 мес, продолжается. Уровень IgG остается низким (нередко ниже 200 мг%), а концентрации IgM и IgA находятся в пределах нормы либо снижены. Такие дети из-за дефицита антител подвержены повторным бактериальным пневмониям в период между исчезновением материнского IgG (в возрасте 6 мес) и началом его синтеза (18-24 мес). При преходящей гипогаммаглобулинемии инфекции протекают легче, чем у больных, не способных к выработке специфических антител на протяжении всей жизни. Уровень специфических антител при иммунизации столбнячным анатоксином и другими белковыми антигенами обычно нормальный. Клинические проявления преходящей гипогаммаглобулинемии - бронхоспазм, пневмония и понос.

5) Дефицит отдельных подклассов IgG. Существует 4 подкласса IgG. Возможно заметное снижение уровней IgG 2 и IgG 3 в сыворотке на фоне нормального уровня общего IgG. Как и при полном отсутствии IgG, больные подвержены рецидивирующим инфекциям. Часто не вырабатываются антитела к полисахаридным антигенам (компоненты клеточной стенки пневмококков, Haemophilus influenzae типа B). При изолированной недостаточности IgG 2 иммунный ответ на белковые антигены, а также на конъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae нормальный. У здоровых детей до 2 лет уровень IgG 2 снижен, поэтому определение отдельных подклассов IgG целесообразно лишь в более позднем возрасте.

б. Лечение

1) Профилактическая терапия антибиотиками снижает частоту рецидивирующих бактериальных инфекций. Антибиотики назначают длительно либо только в период повышенного риска инфекционных заболеваний. Побочные эффекты - аллергические реакции, понос, псевдомембранозный колит, лекарственная устойчивость.

2) При инфекции показана срочная антимикробная терапия. При бронхоэктазах назначают массаж, постуральный дренаж и антибиотики; при синдроме нарушенного всасывания и поносе необходима диета.

3) Дети с рецидивирующим средним отитом нуждаются в исследовании слуха, чтобы предупредить нарушение речевого развития.

4) Заместительная терапия иммуноглобулином - высокоэффективное средство борьбы с частыми инфекциями при недостаточности гуморального иммунитета. Больные с X-сцепленной агаммаглобулинемией и неклассифицируемым иммунодефицитом нуждаются в пожизненном в/в введении иммуноглобулина. Реже иммуноглобулин в/в применяют при других формах дефицита антител.

а) Иммуноглобулин для в/в введения назначают при необходимости введения больших доз IgG (400-500 мг/кг каждые 3-4 нед). Уровень IgG плазмы должен быть больше 600 мг%. Иногда для предотвращения инфекций показано увеличение дозы и более частое применение препарата. При возникновении побочных эффектов (лихорадка, озноб, тошнота) снижают частоту введений, а в последующем предварительно назначают парацетамол либо аспирин и дифенгидрамин.

б) При дефиците IgA возможны анафилактические реакции на иммуноглобулин. В таких случаях безопаснее препарат, не содержащий IgA (Гаммагард).

в) Иммуноглобулин для в/м введения . Насыщающая доза - 1,8 мл/кг, затем - по 0,6 мл/кг (100 мг/кг) каждые 3-4 нед. Применяют редко, поскольку в/в введение обеспечивает более высокую концентрацию IgG и менее болезненно.

5) Обследуют родственников больного для выявления иммунодефицита.

3. Недостаточность клеточного иммунитета

а. Патофизиология. Периферические T-лимфоциты образуются в результате дифференцировки и созревания стволовых лимфоидных клеток под влиянием тимуса. T-лимфоциты ответственны за защиту от вирусных и грибковых инфекций и регулируют синтез иммуноглобулинов.

б. Диагностика

1) Синдром Ди Джорджи (врожденная аплазия тимуса) возникает вследствие дефекта развития третьего и четвертого глоточных карманов, что приводит к отсутствию тимуса и паращитовидных желез, порокам сердца и характерному типу лица. Заболевание можно заподозрить на основании тетании новорожденных, шумов в сердце и отсутствия тени тимуса на рентгенограмме. Число T-лимфоцитов снижено, ослаблена их пролиферативная реакция.

2) Кандидоз кожи и слизистых. Candida albicans вызывает рецидивирующие поражения ногтей на руках и ногах, слизистой рта и влагалища. У таких больных встречаются нарушения гуморального иммунитета и аутоиммунные нарушения с поражением надпочечников и щитовидной железы, что ведет к первичной надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу.

3) Прочие нарушения. К нарушению клеточного иммунитета приводят также истощение, иммунодепрессанты, лимфопения.

в. Лечение

1) Синдром Ди Джорджи. Аплазия тимуса в большинстве случаев не полная, и функция T-лимфоцитов постепенно восстанавливается без лечения. Трансплантация тимуса плода эффективна, но применяется редко. Пока не нормализуется клеточный иммунитет, необходимо облучать препараты крови для переливания и избегать введения живых противовирусных вакцин.

2) Кандидоз кожи и слизистых. Средство выбора - профилактический прием кетоконазола внутрь.

3) Сопутствующие эндокринные нарушения требуют лечения.

4. Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета

а. Диагностика

1) Тяжелый комбинированный иммунодефицит - наследственное X-сцепленное или аутосомно-рецессивное заболевание. В последнем случае отсутствует аденозиндезаминаза или нуклеозидфосфорилаза. У больных нарушена дифференцировка лимфоидных стволовых клеток, а следовательно, неполноценен клеточный и гуморальный иммунитет. Нередко в первые 2-3 мес жизни болезнь клинически не проявляется, а затем развивается характерная триада - кандидоз, понос и пневмонит. Мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки.

а) Диагноз ставится на основании низкого уровня иммуноглобулинов, отсутствия выработки специфических антител, снижения числа T-лимфоцитов в периферической и пуповинной крови и нарушения их пролиферативной реакции. Оценивают активность аденозиндезаминазы эритроцитов. Если иммунодефицит сопровождается недостаточностью аденозиндезаминазы, возможна пренатальная диагностика по отсутствию активности фермента в культуре фибробластов из околоплодных вод.

б) При недостаточности аденозиндезаминазы на рентгенограммах грудной клетки, таза и позвоночника видны изменения костей.

в) При материнско-фетальной трансфузии или случайном переливании ребенку необлученной крови заболевание осложняется реакцией «трансплантат против хозяина», проявляющейся сыпью, поносом, гепатоспленомегалией, задержкой физического развития.

2) Синдром Вискотта-Олдрича - наследственное X-сцепленное заболевание. Для него характерна экзема. Выявляют снижение числа T-лимфоцитов, уменьшение их пролиферативной реакции и отсутствие выработки антител к углеводным антигенам. Также отмечаются тромбоцитопения, уменьшение размеров и функциональная неполноценность тромбоцитов. Основные причины смерти - кровотечения и рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекции.

3) Диагностические признаки атаксии-телеангиэктазии - атаксия, хореоатетоз, дизартрия, телеангиэктазии, синуситы, пневмонии. Нередко выявляют недостаточность IgA и дисфункцию T-лимфоцитов. Часто повышен уровень альфа-фетопротеина.

4) Синдрому гиперпродукции IgE свойственны рецидивирующие гнойные инфекции, в первую очередь кожные абсцессы, вызванные Staphylococcus aureus. Уровень IgE в сыворотке высокий. У некоторых детей выявляют антистафилококковые антитела класса IgE. Взаимодействие этих антител со стафилококками нарушает опсонизацию последних IgG, что делает невозможным захват и разрушение бактерий фагоцитами. Лабораторные исследования нередко выявляют также низкую продукцию специфических антител и ослабление пролиферативной реакции T-лимфоцитов в ответ на антиген.

5) Синдром Омена - разновидность тяжелого комбинированного иммунодефицита - проявляется рецидивирующими тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями, диффузной эритродермией, хроническим поносом, гепатоспленомегалией и задержкой физического развития. В анализах крови выявляют эозинофилию; общее число лимфоцитов нормальное, но количество клонов уменьшается.

б. Лечение

1) При тяжелых иммунодефицитах (тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдромы Омена и Вискотта-Олдрича) необходима трансплантация костного мозга. Донор должен быть совместимым по HLA. Чтобы обеспечить приживление, перед трансплантацией подавляют частично сохраненную функцию иммунной системы. Осложнения трансплантации костного мозга - реакция «трансплантат против хозяина» и инфекции.

2) При синдроме Вискотта-Олдрича проводят спленэктомию. Для профилактики бактериального сепсиса перед операцией назначают ТМП/СМК или ампициллин. Лечат экзему. Единственное радикальное средство - трансплантация костного мозга.

3) Необходима активная антимикробная терапия. Возбудителями инфекций могут быть различные микроорганизмы. При пневмоцистной пневмонии применяют ТМП/СМК и пентамидин.

4) В связи с недостаточностью гуморального иммунитета всем больным назначают иммуноглобулин в/в.

5) Братья и сестры детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом должны быть изолированы с момента рождения и обследованы для выявления этой патологии.

5. Нарушения фагоцитоза и недостаточность компонентов комплемента

а. Нарушения функции нейтрофилов .

б. Недостаточность компонентов комплемента

1) Дефицит C1 наблюдается при волчаночном синдроме и проявляется частыми бактериальными инфекциями.

2) Дефицит C2 наблюдается при геморрагическом васкулите и СКВ.

3) Дефицит C3 и ингибитора C3b проявляется частыми гнойными инфекциями. Дефицит может быть врожденным. Он также наблюдается при нефрите и заболеваниях, при которых расходуется C3 (СКВ).

4) Дефицит C4 наблюдается при СКВ.

5) Дефицит C5 наблюдается при СКВ и проявляется частыми инфекциями, вызванными Neisseria spp.

6) Дефицит C7 наблюдается при синдроме Рейно и проявляется инфекциями, вызванными Neisseria spp.

7) Дефицит C7 и C8 проявляется частыми инфекциями, вызванными Neisseria spp.

8) Рецидивирующие инфекции лечат антибиотиками.

в. Нарушение функции селезенки. Селезенка играет важную роль в фагоцитарной системе. При снижении ее функции часто возникают тяжелые бактериальные инфекции, в первую очередь пневмония.

1) Патофизиология

а) Аспления (врожденное отсутствие селезенки, перенесенная спленэктомия) либо функциональный аспленизм (гипофункция селезенки, например при серповидноклеточной анемии).

б) У больных, перенесших спленэктомию в возрасте до 2 лет, нарушен процессинг полисахаридных антигенов (антигены капсулы пневмококков или Haemophilus influenzae).

2) Лечение

а) При инфекции показана антибиотикотерапия. В случае асплении или функционального аспленизма повышен риск сепсиса, поэтому в/в введение антибиотиков начинают, не дожидаясь результатов посева.

б) Профилактика инфекций

i) Профилактически назначают феноксиметилпенициллин, 125 мг внутрь 2 раза в сутки, либо ампициллин, 250 мг внутрь 2 раза в сутки.

ii) Необходимо предупредить родителей о том, что любая инфекция у ребенка опасна и что при ее первых признаках следует сразу обратиться к врачу. Если немедленное обращение за медицинской помощью невозможно, родителей снабжают антибиотиками для приема внутрь, которые следует давать ребенку при появлении симптомов инфекции.

iii) Показана ранняя иммунизация всеми бактериальными субъединичными и конъюгированными вакцинами.

6. Наследственный ангионевротический отек - аутосомно-доминантное заболевание, при котором дисфункция или дефицит ингибитора C1 приводит к неконтролируемой активации C1, расходованию C4 и C2 и высвобождению вазоактивного пептида, вызывающего отеки. После малейшей травмы либо эмоционального стресса, а то и без всякой видимой причины появляются преходящие отеки лица и конечностей, не сопровождающиеся зудом. Возможен отек слизистой верхних дыхательных путей, что приводит к обструкции гортани и асфиксии. Боли в животе, рвота и понос, возникающие из-за отека кишечной стенки, могут наблюдаться и без кожных проявлений. Крапивница для этого заболевания не характерна.

а. Диагностика. В большинстве случаев снижен уровень ингибитора C1-эстеразы, но приблизительно у 15% больных уровень неактивного фермента нормальный. Для обоих вариантов характерен низкий уровень C4, еще более снижающийся при обострении.

б. Лечение

1) Наиболее опасное осложнение приступа - отек гортани, поэтому больных детей и их родителей информируют о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при охриплости, изменении голоса либо затруднении при дыхании или глотании. При обструкции гортани необходима трахеотомия. При наследственном ангионевротическом отеке, в отличие от анафилактического шока, адреналин и гидрокортизон обычно малоэффективны.

2) Во время приступов эффективен очищенный ингибитор C1-эстеразы.

3) Показано, что андрогены стимулируют синтез C1-эстеразы. Регулярный прием даназола (50-600 мг/сут) или станозолола (2 мг/сут) заметно уменьшает частоту и тяжесть приступов.

Дж. Греф (ред.) "Педиатрия", Москва, «Практика», 1997