Ботулотоксин типа А. Инъекции ботулотоксина. Эффект, действие, цена, отзывы. Что такое ботулотоксин. Цервикогенная головная боль

Один из самых сильных и опасных органических ядов, ботулинический токсин представляет собой белковый продукт жизнедеятельности клостридий – бактерий-возбудителей ботулизма, содержащихся в пыли, почве, а также в кишечнике диких и домашних животных.

Споровые формы клостридий весьма устойчивы к температурным перепадам – они могут жить во внешней среде годами, невзирая ни на жару, ни на сильнейшие морозы, переноситься с шерстью животных и на подошвах человеческой обуви.

Вегетативные формы относятся к анаэробам – бактериям, способным размножаться только при полном отсутствии кислорода. Именно поэтому наибольшую опасность в плане отравления ботулотоксином в быту представляют домашние консервированные продукты. Однако этот яд не так прост – он способен не только отравлять, но и приносить пользу в медицине и даже в косметологии.

Физико-химические свойства и уровень токсичности ботулотоксина

Токсин ботулизма относится к сложнейшим белкам, вырабатываемым микроорганизмами. Его молярная масса в 3 раза превосходит показатели типичной белковой цепи, составляя 149 с лишним тысяч атомных единиц массы. Такой размер приближает молекулу ботулотоксина к верхней границе максимально возможных белковых масс. По силе воздействия и в структурном отношении ботулотоксин можно сравнить разве что с тетаноспазмином – ядом, который синтезируется возбудителем столбняка из другой разновидности клостридий.

Устойчивость к воздействиям

Особенностью ботулотоксина является устойчивость его вегетативных форм к непродолжительной тепловой обработке, к пепсину и соляной кислоте желудочно-кишечного сока. Токсин не обладает ни вкусом, ни запахом, ни цветом, лишь изредка пораженные им продукты могут приобрети прогорклый масляный запах.

Токсин разрушается при длительном кипячении (не менее 25-30 минут) или в автоклаве при температуре 120 градусов, а также нейтрализуется в 1%-ном растворе питьевой соды.

Смертельная доза

В зависимости от вида возбудителя, ботулотоксины разделяются на 9 типов, обозначаемых латинскими буквами от A до G. Наиболее часто встречающимся считается тип A. Среднюю летальную дозу для всех типов ботулотоксинов составляет 1 нанограмм на килограмм массы человеческого тела, то есть в 1 грамме этого яда содержится по сути 1 миллион смертельных доз.

Действие яда при попадании в организм человека

В организм человека токсин может попасть двумя путями:

• при отравлении некачественно приготовленными продуктами;
• при лечебных и косметических процедурах, когда введение ботулотоксина было осуществлено с нарушением правил безопасности.

Как же воздействует ботулиновый токсин на организм в том и другом случае?

Отравление

Наиболее частой причиной поражения человека ботулиновым ядом в быту является ботулизм – пищевые , возникающие в результате отравления зараженными клостридиями ботулинум продуктами. Потенциально опасные в этом плане продукты:

• колбасные изделия домашнего приготовления;
• домашние консервы из мяса и рыбы (особенно заготовленные крупными плохо промытыми или поврежденными кусками);
• домашние консервированные грибы (споры клостридий могут находиться в пластинках и трубках губчатых грибов, которые трудно идеально промыть, а домашней термической обработки для уничтожения возбудителей ботулизма в консервах недостаточно);
• вяленая рыба.

Синтезируемый размножающимися бактериями яд попадает в организм, всасывается желудочно-кишечным трактом и немедленно поражает нервную систему, вызывая нарушения функции нервных центров сердца и скелетных мышц.

Инкубационный период ботулизма составляет от 4 до 6 часов, в редких случаях – от нескольких дней до недели. За это время могут проявиться следующие симптомы ботулизма:

• косоглазие, мидриаз или анизокрия зрачков, мушки или туман в глазах;
• неподвижность лицевых мышц (масковидность лица);
• трудность глотания (комок в горле);
• нарушение речи, иногда – координации движений.

Причиной смерти при отравлении ботулотоскином становится гипоксия, развивающаяся вследствие нарушения дыхательного метаболизма, асфиксии дыхательной системы, паралича сердечной мышцы и дыхательной мускулатуры.

Лечебные и косметические манипуляции

Способность ботулотоксина расслаблять спазмированные мышцы нашла применение в таких медицинских отраслях как неврология, офтальмология, стоматология, также применяется ботулотоксин в косметологии. Однако инъекции ботулотоксина, или ботокса, применяемые в лечебных или косметических целях, имеют чрезвычайно малые дозы опасного токсина БТ. Каким же образом этот яд распространяется по организму далее обрабатываемых им зон и вызывает отравление и даже смерть?

В самом деле, по некоторым официальным данным, с конца 80-х годов XX века по начало 2000-х из-за неправильного лечения ботулотоксином в Америке погибли 28 пациентов. Случилось это из-за отсутствия точной регламентации безопасных дозировок токсина и практически неофициального их применения в неврологии у детей. И, хотя в большинстве случаев шла речь о терапии спастического паралича у подростков, американское ведомство по лекарствам и продуктам инициировало проверку абсолютно всех препаратов ботокса, применяемых в стране.

Что касается уколов ботулотоксина, применяемых в косметологии, то в их характеристике летальные случаи – явление экстраординарное. Количество токсина в этих препаратах настолько ничтожно, что риск отравления, а тем более смерти от косметической процедуры практически равен нулю.

Разумеется, у ботокса есть ряд побочных эффектов, обусловленных невозможностью программировать влияние вещества в определенных пределах инъекции. Яд может просочиться дальше запланированного «поля действия» и вызвать такие нежелательные эффекты как полузакрытые на 2-3 месяца веки вместе с «рассосавшейся» морщинкой между бровями. К счастью, со временем действие препаратов с ботулотоксином нейтрализуется выработкой организмом новых клеток, отвечающих за нервные импульсы, и подвижность лицевых мышц восстанавливается.

Сферы применения ботулотоксина

Удивительная способность людей извлекать пользу даже из смертельно опасных ядов привела к тому, что малые дозы ботулотоксина продолжают активно и на законных основаниях применяться в отечественной медицине:

• в косметологии;
• в неврологии;
• в стоматологии.

Косметологическое применение ботокса

Идея использовать малые дозы очищенного и сильно разведенного физраствором ботулотоксина возникла у врачей примерно в середине прошлого столетия. Тогда они обнаружили такое «побочное» действие токсина при лечении, например, косоглазия, как неожиданное разглаживание морщин на лбу или складок в уголках губ при устранении спазма нижней части лица. Это открытие привело к тому, что уже к концу 80-х годов прошлого века тип ботулотоксина A был первым разрешен к применению в косметологии, хотя и без особых указаний на этот счет в инструкции к препарату. В России официально зарегистрированными и разрешенными к применению являются препараты с ботоксом только 4 производителей:

• Ботокс (Botox, США);
• Ксеомин (Xeomin, Германия);
• Лантокс (Lantox, Китай);
• Диспорт (Dysport, Франция).

Из перечисленных выше препаратов только Ксеомин официально определяется как средство для лечения неврологических заболеваний, остальные, наряду с терапевтическими показаниями, используются также для коррекции лица ботулотоксином.

Ботокс в неврологии

В каких случаях показана ботулинотерапия в неврологии? Более чем 20-летний опыт применения «загадочной молекулы века», как называют ботулотоксин в мировом неврологическом сообществе, успешно используется в лечении следующих состояний:

• постинсультной спастичности;
• непроизвольных мышечных сокращений лица;
• болевых синдромов;
• мышечной дистонии;
• нарушения потоотделения (гипергидрозов).

Причем, современные методики лечения, предполагающие электронейромиографический контроль введения инъекционных игл, позволяют с максимальной точностью определить целенаправленность вводимого препарата. Специалисты утверждают, что если правильно развести токсин, его инъекции в плане последствий для человеческого здоровья будут менее опасны, чем применение большинства таблеток.

Применение ботулотоксина в стоматологии

• дисфункции ВНЧС (височно-нижечелюстного сустава);
• контрактуры мимических мышц, бруксизма и других локальных мышечных спазмов;
• невралгии тройничного нерва;
• гиперсаливации;
• синдрома Фрея.

Введение БТ производится непосредственно в спазмированную мышцу, причем место укола должно быть определено достаточно точно, чтобы избежать инфильтрации токсина в прилегающие пространства (например, в область околоушной слюнной железы).

Несмотря на позиционируемую безопасность введения разведенного яда в поврежденную мышцу, использование ботулотоксина имеет противопоказания.

Когда ботокс противопоказан

Официально (и это остается неизменным в инструкции по применению) перечень противопоказаний к использованию ботулотоксна состоит из 12 пунктов.

По прошествии времени от регистрации и сертификации препаратов некоторые из пунктов потеряли актуальность, но производители не сочли нужным редактировать противопоказания, так как тогда пришлось бы проходить регистрацию по-новому. Поэтому применение ботокса в любом случае должно согласовываться с врачами (и вашим лечащим, и косметологом), хотя предварительно ознакомиться с официальными запретами не помешает. Итак, ботулотоксины запрещены к использованию при:

• миастенических и миастеноподобных синдромах, включая синдром Ламберта-Итона;
• беременности и лактации (кормлении грудью);
• если после перенесения хирургического вмешательства на лице не прошло 3 месяца;
• выраженной грыже в зоне век;
• выраженном гравитационном птозе лицевых тканей;
• злоупотреблении алкоголем;
• приеме антибактериальных средств тетрациклиновой, макролидной, аминогликозидной и полимиксиновой групп (если после курса антибиотико-терапии не прошло 2 недели и более, они будут усиливать действие токсина);
• повышенной чувствительности к составу препарата;
• аллергии в анамнезе, особенно на препараты, содержащие белки;
• высокой степени миопии, подтвержденной офтальмологом;
• острой фазе инфекционного заболевания;
• воспалительном процессе в месте инъекции (например, гнойной угревой сыпи).

Если применение ботулотоксина необходимо с терапевтической целью, а пациенту его инъекции противопоказаны, специалист должен подобрать замену ботулотоксину препаратами, обладающими способностью разрушать нервно-мышечную передачу и другими релаксирующими характеристиками этого токсина.

Несмотря на относительную изученность ботулинического токсина, исследования по его применению продолжаются и сегодня. Это связано и с некоторыми нехарактерными и непредсказуемыми проявлениями препарата в терапии и косметологии, и с изучением побочных эффектов и противопоказаний, список которых, по мнению врачей, может быть существенно сокращен.

Одно остается неизменным – ботулотоксин продолжает оставаться сильнейшим органическим ядом на планете, отравление которым приводит к летальному исходу в 50% случаев.

Ботулинический токсин – токсин, полученный с помощью бактерий Clostridium botulinum в народе называется ботоксом. Он применяется не только в эстетической медицине, но также, в частности, в неврологии. Является достаточно сильным ядом, однако, что вводится в небольших количествах, является полностью безопасным.

Что такое ботулотоксин?

Ботулинический токсин - вещество, производимое анаэробными бактериями Clostridium botulinum . Он вырабатывается в почве, донных отложениях, а также неправильно приготовленных хранятся мясных и овощных консервных банках. Поедание таких консервов может привести к ботулизму. Оказывает неблагоприятное действие на нервно-мышечные ткани и поражает мышцы. Данное вещество чувствительно к воздействию высокой температуры (разрушается при температуре выше 60 о).
Существует несколько видов этого токсина, которые обозначаются буквами от А до G. С целью улучшения внешнего вида его используют в очень малых дозах, которые не вызывают побочных эффектов. В эстетической медицине применяется ботулинический токсин типа А. Отравление этим веществом происходят гораздо реже, чем в прошлом. Это связано с тем, что еда стала храниться в лучших условиях. Когда есть вероятность отравления этим ядом, следует выполнить промывание желудка и принять слабительное, чтобы удалить как можно больше токсинов из желудочно-кишечного тракта. В случае отравления пациенту вводят антиотоксин (антиботулиновую сыворотку). Очень важно поддерживать правильную гидратацию организма и диету во время лечения.
Возможны также случаи попадания яда в рану, например, через почву. В таких случаях необходимым действием бывает хирургическое очищение раны и антибиотикотерапия.

Механизм действия ботулинического токсина

Механизм действия этого вещества использовали сначала в лечении неврологических и офтальмологических болезней. Токсин применяли, в частности, для снятия чрезмерного напряжения мышц у детей, больных ДЦП, или людей, которые перенесли инсульт. Когда начали лечить им косоглазие, было замечено, что он не только улучшает состояние глаз, но и разглаживает морщины. Методом проб и ошибок врачами были разработаны дозировки, а также способы инъекционного применения препарата. В 80-х годах прошлого века препарат начал применяться в эстетической дерматологии. Это был очень популярный комплекс. Ботулинический токсин типа А вызывает угнетение высвобождения ацетилхолина – нейромедиатора, отвечающего за образование импульсов между нервами и мышцами. Он действует путем блокирования соединения между нервными окончаниями и мышцами, то есть блокирует так называемые нервно-мышечные синапсы. Ботулинический токсин связывается с мембраной пресинаптических рецепторов и блокирует высвобождение ацетилхолина. Это приводит к тому, что мышцы расслабляются, и морщины на некоторое время разглаживаются. Этот процесс используется в медицине. При таких заболеваниях, как косоглазие, неврологические патологии, протекающие с чрезмерным напряжением мышц, гипергидроз, мимические морщины, применяют ботулинический токсин. Препарат с этим веществом работает локально, но так как нервные волокна имеют возможность создания новых соединений, терапевтический эффект уменьшается и исчезает через 4-6 месяцев после инъекции токсина. Поэтому процедуру необходимо повторять.
Препараты, используемые в медицине, проводятся лабораторно изолированных штаммов бактерий, очищаются и помещаются в вакуумную упаковку в строго отмеренных дозах. Они безопасно и эффективно применяются во многих областях медицины. В эстетической дерматологии для разглаживания морщин пользуются дозами порядка 20-60 единиц в течение одной процедуры. Об их токсичности не может быть и речи, так как токсическая доза для человека составляет от 25 до 3 тыс. единиц.

Применение в дерматологии

Ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс (Botulinum toxin type A - hemagglutinin complex) известный в эстетической медицине под названиями лекарственных препаратов "Ботокс", "Диспорт","Ксеомин".
Для того, чтобы препарат с этим веществом начал свое действие, его необходимо впрыснуть в конкретную мышцу. Инъекции ботулинического токсина блокируют нервно-мышечную проводимость, предотвращают спазм мышц и вызывают их расслабление. В конечном итоге получается хороший косметический эффект, то есть после расслабления мышц мелкие морщинки перестают быть заметными. Кроме того, существующие морщины не будут становится глубже, что представляет собой своеобразную профилактику, что позволяет продлить молодость. Также люди, у которых морщины еще не видны, могут использовать ботулинический токсин. Его своевременное применение поможет остаться коже лица на долгое время молодой и гладкой. Это не означает, что процедуру должны пройти подростки. Введение ботулинического токсина выполняется исключительно только после консультации со специалистом эстетической медицины. Врач должен объяснить пациенту, как проходит процедура, рассказать о результатах и возможные побочные эффекты. Окончательное решение о проведении операции должно быть принято сознательно пациентом.

Показания к применению

Этот препарат часто используется на пациентах с мимическими морщинами на лбу и в области глаз. Они могут возникать даже у очень молодых людей и связанные с привычной мимикой. В случае, если морщины очень глубокие, иногда требуется проведение дополнительной процедуры - их заполнение гиалуроновой кислотой (например, Dethail, Juvederm). Может сочетаться с другими методами подтяжки лица.
Препарат применяется в удалении:

В дерматологии он также используется для лечения гипергидроза ладоней, стоп и подмышек. Рекомендуются инъекции в лечении заболеваний, связанных с судорогами мышц и нервными тиками, в лечении спастичности у детей с церебральным параличом, в офтальмологии для лечения косоглазия. Введение ботокса в соответствующие области лба и шеи лечит головную боль.

Ход процедуры

Ботулинический токсин впрыскивают в мышцу с помощью одноразового шприца со специальной иглой. Небольшое количество препарата точно вводят в несколько мест на лице. Процедура длится недолго. В зависимости от числа точек инъекций занимает около 15-20 минут. Боль, связанная с введением, минимальная. Многие пациенты сравнивают ее с укусом муравья или комара. Процедура не требует местной анестезии. Для комфорта пациента иногда используется местная анестезия кремом (например, EMLA) примерно на 1 час перед процедурой.

После операции

Морщины полностью или частично ликвидируются, выражение лица становится мягче, выглядит естественно, общая мимика сохраняется. Доза, которая используется в косметических целях, во много раз ниже, чем лечебные дозы, и полностью безопасна. Подбирается индивидуально в зависимости от ваших потребностей. Токсин начинает действовать уже через 2-3 дня от момента инъекции. А полный терапевтический эффект будет заметен только через 7-10 дней. Эффект после процедуры сохраняется в среднем 6 месяцев. Зависит это от индивидуальных особенностей организма. Через некоторое время выражение лица постепенно становится прежним. После полного окончания срока действия инъекций лечение следует повторить. Лицо уже после одной процедуры – то есть примерно полугодового периода действия инъекций, выглядит моложе, более отдохнувшим.
Терапия с использованием ботулотоксина в эстетических целях относительно проста, проводится в амбулаторных условиях, не требует каких-либо специальных диагностических исследований. Непосредственно после ее окончания пациент может вернуться к своей повседневной активности.

Противопоказания

Абсолютные:

Относительные:

Лечение не практикуется у детей до 12 лет (за исключением некоторых неврологических и офтальмологических показаний). Отсутствие показаний к выполнению операции также является противопоказанием, о чем следует помнить. Не каждый человек нуждается в применении косметических процедур с этим препаратом для уменьшения морщин, и задача компетентного врача - объяснить этот факт пациенту.

Побочные эффекты

Во время и после процедуры могут появиться:

Примечание: эти реакции, как правило, исчезают через несколько дней. Не существует риска возникновения каких-либо шрамов или повреждений, а место инъекции остается невидимым. Риск возникновения побочных эффектов зависит от мышцы, в которую вводится препарат, поэтому процедура должна быть детально обсуждена с врачом перед ее выполнением.

Поведение после операции

После инъекций ботулотоксина:

Повторение процедуры

Инъекции можно повторять каждые 6-8 месяцев, но не чаще, чем раз в 3 месяца. Это одна из тех процедур, к которым пациенты возвращаются с радостью, потому что она дает очень быстрый и долгосрочный результат, заметный всем. Одновременно эта процедура является неинвазивной и простой в исполнении.

Ботулинический токсин – это яд белкового происхождения. При попадании в организм провоцирует нарушения в передаче нервных импульсов в мышечные ткани, чреват параличом. При этом ни мышечные, ни нервные клетки не погибают. Вырабатывается специфическими бактериями — Clostridium botulinum. Попадает в организм вместе с продуктами питания, особенно с закрутками домашнего приготовления.

Отравление (ботулизм) сопровождается патологическими и очень опасными поражениями нервной системы. Если меры не принять вовремя, то болезнь может закончиться летальным исходом. По статистике, смертность наступает примерно в 50 случаях из 100.

Разновидности ботулинического токсина

Медицине известны несколько типов, различаются они между собой по химическому составу и иммунологическим свойствам. Ботулотоксин не имеет ни запаха, ни вкуса, является самым сложным белковым соединением, которое до сегодняшнего дня может синтезировать любой живой организм. Токсичнее вещества пока не выявлено, средняя смертельная доза — LD50. Бутолотоксин типа А – самый опасный для человека яд синтезированного происхождения. Диоксид, например, слабее него в 70 тысяч раз. Действие ботулотоксина самое продолжительное. Это первый токсический яд, который появился на фармакологическом рынке.

В каких препаратах содержится, основные свойства

Лекарственные средства, содержащие ботулинический токсин типа А:

• Диспорт.
• Лантокс.
• Ксеомин.

Перечисленные медпрепараты, невзирая на то, что считаются «близнецами», имеют различия в составе и схеме использования.

Свойства, которыми характеризуются препараты:

1. Хорошая устойчивость перед действием протеолитических ферментов, в частности, трипсина или пепсина.
2. Устойчивость к кислотному содержимому желудка.
3. Невысокая устойчивость перед действием быстрых инактивных щелочей.
4. Ботулинические токсины разрушаются при нагревании.
5. Хорошая устойчивость к очень низким температурам.

Образуется в продуктах питания растительного или животного происхождения, которые хранятся длительный временной промежуток. Иными словами – в продуктах не первой свежести.

После каждой инъекции с токсином иглы и шприцы следует уничтожать в специализированных местах, предназначенных для утилизации биологических отходов. Просто выбрасывать их в мусор категорически запрещено.

Показания к применению

Современная медицина использует ботулотоксин в лечении мышечных тканей, которые находятся в патологических состояниях:

• косоглазие (страбизм);
• блефароспазм;
• спастическая кривошея;
• ДСП (начиная с 2 лет);
• фокальная дистония;
• дистония конечностей;
• тремор конечностей;
• анальные трещины;
• вагинизм;
• спазмы в сфинктере прямой кишки;
• локальный гипергидроз.

Есть ряд очень редких заболеваний, при которых используется ботулинический токсин типа A — гемагглютинин комплекс, как единственно правильный терапевтический метод. Препарат используется медиками в лечении:

• нистагма;
• гиперплазии предстательной железы;
• мышечного напряжения;
• заикания;
• миоклонуса неба.

Последний перечень заболеваний предусматривает перед использованием нейротоксина дополнительное исследование на эффективность препарата. В косметологии применяется в лечении мимических морщин и коррекции лицевой и других частей тела.

Прописываются препараты с ботулиническим токсином исключительно медиками определенной квалификации. Введение вещества должно осуществляться в должных медицинских условиях под строгим врачебным наблюдением.

Меры предосторожности

Ботулинический токсин и препараты с его содержанием имеет ряд основных противопоказаний:

• возраст меньше 18 лет;
• болезнь Ламберта-Итона;
• беременность и период кормления грудью;
• локальные воспаления;
• гемофилия;
• непереносимость компонентов.

Дополнительные противопоказания:

• предыдущие аллергии на препарат;
• потеря чувствительности кожных покровов как частичная, так и полная;
• грыжи на веках;
• глаукома закрытоугольная;
• миопия повышенной степени;
• соматические заболевания в стадии обострения;
• эпилепсия;
• менструальный цикл.

Весь перечень дополнительных противопоказаний перечесть невозможно. Разрешить или запретить процедуру введения средства может только врач после собеседования пациента и должных исследований.

Возможные побочные явления

Ботулинический токсин хоть и считается ядовитым веществом, но побочные эффекты от его использования встречаются очень редко. Летальные исходы зафиксированы только в результате применения препарата для лиц, не достигших 16 лет. Общие осложнения:

1. Жжение и зуд в месте прокола.
2. Покраснение и отек вокруг укола.
3. Кровоизлияние на месте инъекции.
4. Мигрень или головная боль после процедуры.
5. Стянутость кожного покрова.
6. Высыпания на коже.
7. Снижение чувствительности, легкое онемение тканей.
8. Рвота, диарея.
9. Слезливость.
10. Боязнь яркого света.
11. Раздвоение в глазах.

Если хоть один из перечисленных симптомов проявился, врач назначает определенный вид лекарства для его устранения.

Побочные проявления носят местный характер могут исчезать самостоятельно на протяжении месяца.

Определение токсина в продуктах питания, профилактика отравлений в быту

Чтобы выявить ботулиновый токсин в продуктах, проводятся биологические пробы – это самый точный и эффективный способ предупредить заражение природным путем, предостеречь человека от ботулизма. К профилактическим мероприятиям относятся:

1. Санитарные процедуры предприятий, работающих с мясом или рыбой.
2. Четкое соблюдение режима и правил стерилизации консервного производства.
3. Продукты сомнительного качества нужно подвергать хорошей термической обработке. Ботулинический токсин разрушается при высокой температуре (не ниже 100 градусов).

Домашнее консервирование становится все популярнее и востребование. В этой связи проводится активная пропаганда санитарных требований к процессу:

1. Герметизация консервированных грибов – недопустима.
2. В продукты с низким уровнем кислотности нужно добавлять уксусную кислоту.
3. Отказаться по возможности от консервирования на дому мясной продукции.

Соблюдение этих правил существенно сократит риск заболевания ботулизмом.

Терапия при отравлениях токсином

Лечение заболевания предусматривает введение противоботулинической сыворотки. Определенной схемы нет, в каждом отдельном случае врач назначает специфическую терапию каждому пациенту индивидуально. Сыворотку вводят внутривенно, при этом врач или медсестра должна соблюдать правила, предупреждающие развитие анафилактических явлений. Проба на чувствительность пациента к сыворотке проводится в обязательном порядке.

Перед лечением пациент проходит полную диагностику и лабораторные исследования, где в обязательном порядке берутся пробы мочи, рвотных масс, если отравление сопровождается тошнотой, и промывную воду из желудка. Иногда в терапии нужны антибактериальные препараты, назначать их себе самим нельзя, это должен делать опытный медик.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Дозировка

Дозы и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В ряде случаев для более точной локализации инъецируемых мышц применяется ЭМГ-контроль.

Средние суммарные дозы при инъекции в мышцы лица составляют 25-100 ЕД, в мышцы шеи - 100-200 ЕД, в мышцы конечностей - 50-300 ЕД. Интервал между повторными инъекциями должен составлять не менее 2 мес.

Максимальная суммарная доза на 1 процедуру у взрослых составляет 400 ЕД, на 1 процедуру у детей старше 2 лет - 12 ЕД/кг массы тела (не более 300 ЕД). Токсическая доза составляет 38-42 ЕД/кг массы тела.

Лекарственное взаимодействие

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина , тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

Побочные действия

Местные реакции: 2-5% случаев - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекций (до 1 суток).

Системные реакции: возникают при применении в высокой дозе (более 200 ЕД) - незначительная общая слабость в течение 1 недели.

Реакции, связанные с распространением на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции зависят от области введения ботулинического токсина типа А. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма - птоз (5-10%), слезотечение (0.5-1%); редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимозы. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2-5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в пределах 1 мес после инъекции.

Показания

Блефароспазм, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея, локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детский церебральный паралич и спастичность).

Противопоказания

Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте инъекции, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А.

Особые указания

Инъекции ботулинического токсина типа А должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя.

Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Осложнений в виде анафилаксии не описано, тем не менее при проведении инъекции необходимо иметь средства для неотложного купирования анафилактических реакций.

В настоящее время доказана эффективность ботулинического токсина типа А у пациентов с миофасциальными синдромами, головными болями напряжения, контрактурами мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом.

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции ботулинического токсина.

После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов.

Препараты, содержащие БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A (BOTULINUM A TOXIN)

ЛАНТОКС (LANTOX) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 100 ЕД: фл. 1 шт.
. КСЕОМИН (XEOMIN) лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м введения 100 ЕД: фл. 1 шт.
. БОТОКС ® (BOTOX) лиофилизат д/приготов. р-ра д/в/м введения 100 ЕД: фл. 1 шт.
. ЛАНТОКС (LANTOX) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 50 ЕД: фл. 1 шт.
. ДИСПОРТ ® (DYSPORT ®) лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекций 500 ЕД: фл. 1 шт.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A - описание и инструкция предоставлены справочником лекарственных средств Видаль.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А И ЕГО РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ СПАСТИЧНОСТИ ПРИ ДЦП.

Л.В. Шалькевич, Белорусская медицинская академия последипломного образования

А.Н. Яковлев, Минский городской центр медицинской реабилитации для детей с психоневрологическими заболеваниями

Детский церебральный паралич (ДЦП) - это гетерогенная по клиническим проявлениям группа синдромов, возникающая вследствие мультифакториального дизонтогенеза центральной нервной системы и характеризующаяся непрогрессирующим нарушением способности сохранять нормальную позу и выполнять произвольные движения. Определение ДЦП исключает прогрессирующие наследственные заболевания нервной системы, в том числе различные метаболические дефекты, поражения спинного мозга и периферических нервов.

Популяционно-эпидемиологические исследования показывают, что в индустриально развитых странах частота церебрального паралича составляет 2 - 4 на 1000 населения. Данные о распространенности церебрального паралича по мере развития медицинской науки меняются. Некоторые автор отмечают в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости церебральным параличом за счёт улучшения акушерской техники, профилактики и лечебных мероприятий. Другие, наоборот, считают, что на протяжении ряда лет частота церебрального паралича в индустриально развитых странах остается стабильной, что, вероятно, связано с поражением нервной системы преимущественно не во время родов, а в пренатальном периоде. Однако большинство авторов утверждают, что заболевание стало встречаться значительно чаще, и объясняют это снижением смертности среди недоношенных и новорожденных с низкой массой тела, у которых риск развития ДЦП весьма значителен .

Детский церебральный паралич занимает значительное место среди инвалидизирующих заболеваний детей и подростков. На преодоление этого тяжелейшего недуга в течение многих лет с большей или меньшей степенью эффективности были направлены усилия специалистов различных профилей.

В последнее время в медицинской литературе стали появляться сообщения о новых высокотехнологичных методах лечения детского церебрального паралича.

В середине 90-х годов появились первые публикации об использовании препарата Ботокса (Botox ®) с целью снижения тонуса мышц, участвующих в построении патологического двигательного стереотипа у больных со спастическими формами ДЦП . Названный препарат создан в США на основе токсина ботулизма, который после специальной многоступенчатой обработки в виде фармакологического агента был применен в офтальмологической практике для лечения страбизма и блефароспазма.

В настоящее время известны 8 серологических подтипов ботулинического токсина: A, B, C 1 , C 2 , D, E, F, G. Ботулизм у человека могут вызвать серотипы A, B, E, F, G, но самым сильнодействующим является тип А.

Краткая история ботулотоксина в качестве лечебного средства следующая:

20-е года прошлого столетия - в Калифорнийском Университете доктором Herman Sommer выделена чистая форма ботулинического токсина типа А.

1946 г. - микробиологом и токсикологом Dr. Edward J. Schants в Висконсинском университете получена изолированная кристаллическая форма препарата.

1949 г. – Burgen с коллегами демонстрирует возможность ботулинического экзотоксина блокировать передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах.

1979 г. - Edward J. Schants получает высокоочищенный ботулинический токсин типа А (БТА), пригодный для использования в клинической практике.

1980 г. - калифорнийский офтальмолог A. B. Scott успешно применяет полученный чистый токсин для лечения страбизма у людей.

1989 г. – государственный орган США Food and Drag Administration разрешает клиническое применение ВТХ-А при страбизме, блефароспазме и гемифасциальном спазме.

В качестве лечебного препарата, ботулинический токсин типа А (препараты BOTOX ® и Dysport ®) зарегистрирован в большинстве стран мира, в 1994 году - в России, а с 30.11.2001 года – в Республике Беларусь (препарат Dysport ®).

Ботулинический токсин типа А представляет собой смесь различных протеинов, в состав которых входят нейротоксин (биологически активный компонент) и нетоксичные протеины. Нейротоксин состоит из двух полипептидных цепей – легкой, массой 50 кДальтон, и тяжелой, массой 100 кДальтон. Цепи соединены одной дисульфидной группой и одним атомом цинка. Эта особенность структуры молекулы нейротоксина обуславливает её конформационную лабильность и высокую чувствительность к воздействию механических, физических и химических факторов, приводящих к потере биологической активности. При использовании ботулотоксина в качестве терапевтического агента, полипептидные цепи нейротоксина стабилизируются крупными пептидными молекулами гемагглютининов и нетоксичных негемагглютининовых протеинов, большая молекулярная масса которых (730 кДальтон) препятствует как расщеплению нейротоксина, так и быстрой диффузии его в окружающие ткани, обеспечивая тем самым локальность воздействия. В легкой цепи нейротоксина типа А содержится 448 аминокислот, в тяжелой - 848. (Рис.1)*

Механизм действия ботулинического токсина типа А заключается в трехстадийной пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервной терминали периферического холинергического синапса. Мишенью действия ботулинического нейротоксина являются транспортные белки, а именно синаптосомальный транспортный белок SNAP-25. При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А, молекулы комплекса достигают нервных терминалий аксонов и прикрепляются к ним. Это первая стадия действия препарата. Затем наступает вторая стадия, которая носит название интернализации (адаптации), когда нейротоксин внедряется в эндоплазму холинергической терминали и распадается на короткую и длинную цепи. Короткая цепь (цинк-зависимая протеаза) необратимо и специфично расщепляет синаптосомальный транспортный белок SNAP-25, предотвращая выход ацетилхолина в синаптическую щель, деполяризацию и мышечное сокращение (третья стадия). В конечном итоге возникает стойкая хемоденервация инъецированной мышцы. .

Внутримышечное введение ботулотоксина вызывает, по крайней мере, два эффекта:

• 
  оказывает прямое влияние на экстрафузальные волокна на уровне нервно-мышечного синапса посредством ингибирования α-мотонейронов;
• 
  снижет активность интрафузального волокна и 1а-афферентов путем ингибирования γ-мотонейронов.

При проведении локальных внутримышечных инъекций терапевтических дозах ботулинический токсин типа А не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает значимого системного действия. Предполагается наличие минимального пресинаптического захвата и обратного аксонального транспорта ботулотоксина из места его введения, что может служить объяснением наличия дистантных эффектов.

Пресинаптическое расщепление транспортного белка нейротоксином является процессом быстрым и необратимым, и занимает около 30-60 минут, и специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение получаса после поступления нейротоксина к органам-мишеням .

Однако, весь процесс внедрения нейротоксина в эндоплазму холинергической терминали и блокада синаптосомального транспортного белка SNAP-25 занимает от 1-х до 3-х суток. Поэтому максимальный клинический эффект препарата начинает проявляться спустя некоторое время после проведения инъекции:

• 
  в мелких мышцах лица, гортани, кисти - через 2-7 дней;
• 
  в крупных мышцах шеи, конечностей и туловища - 7-14 дней;
• 
  в коже и экзокринных железах - через 1-5 дней.

При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А синтез ацетилхолина и его депонирование в холинергической терминали, а также выделение трофических факторов не нарушаются . Этим объясняется отсутствие развития атрофии мышц (в т.ч. на гистологическом уровне) даже после многократных повторных инъекций одну и ту же мышцу.

Возникшая в результате инъекции ботулотоксина функциональная хемоденервация мышц стимулирует синтез нейротрофических факторов и развитие коллатеральных аксональных терминалий, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов. Этот процесс начинается уже в первые 2 дня после введения ботулинического токсина и носит название спрутинг. В процессе реиннервации, один из таких нервных отростков создает новый нервно-мышечный синапс, что знаменует окончание клинического эффекта препарата и прекращение срока непосредственного действия ботулотоксина . Мышечный тонус восстанавливается, как правило, спустя 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Повторение локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А необходимо приблизительно каждые 4-6 мес. Средняя продолжительность эффективного устранения симптомов спастичности (3-6 месяцев) после локальной внутримышечной инъекции ботулотоксина типа А нередко превосходит время, требующееся для восстановления новых нервно-мышечных синапсов и устранения индуцированного токсином паралича .

Механизм действия ботулотоксина значительно шире, чем только локальное миорелаксирующее действие. Предполагается действие токсина и на терминали чувствительных волокон различной модальности. В частности, это может объяснить быстрый анальгетический эффект локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А. За счет механизма деафферентации рецепторов мышечных веретен и других видов чувствительных систем, ботулинический токсин типа А может оказывать непрямые эффекты на вышележащие отделы ЦНС. При исследовании моторного потенциала выявлено уменьшение латентных периодов его компонентов, снижение активации париетальной коры и каудальной дополнительной моторной области, изменение реципрокного торможения на уровне спинного мозга у больных с дистонией руки, отдельных компонентов стволовых тригеминальных и слуховых вызванных потенциалов. На фоне лечения ботулотоксином наблюдается достоверное снижение интернейронной гиперактивности, характерной для дистонии, хотя и не достигающей нормальных показателей после первой инъекции. Уменьшение возбудимости спинальных интернейронов может свидетельствовать о воздействии ботулотоксина А на нейрональные системы ЦНС через снижение афферентного потока к спинному мозгу. Такое опосредованное влияние ботулинического токсина типа А на стволовые и спинальные интернейроны может одним из наиболее вероятных объяснений дистантных эффектов, наблюдающихся в терапевтической практике. Клинические ремиссии в течение спастичности, нередко наблюдаемые после инъекции препарата, также, возможно, обусловлены тем, что вызываемая этим препаратом деафферентация рецепторов мышечных веретен способна привести к перестройке в нейродинамическом мышечной гиперактивности. Это позволяет считать локальные внутримышечные инъекции ботулинического токсина типа А средством не только симптоматического, но и патогенетического лечения спастичности. Воздействие ботулинического токсина типа А на афферентные механизмы подтверждается также динамикой болевых проявлений: боль исчезает раньше, чем проявляется полное миорелаксирующее действие препарата .

Обнаруживаемые нейрофизиологические эффекты ботулинического токсина типа А позволяют объяснить и случаи очень стойкого и длительного эффекта у больных со спастичностью после однократной инъекции, несмотря на то, что непосредственное синаптическое действие препарата ограничивается 3-мя месяцами. Ботулотоксин не может вызвать прямого химического действия на ЦНС, поскольку молекула с массой 150 кДальтон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Радиографическими исследованиями выявлен лишь минимальный ретроградный аксональный транспорт по периферическому нерву, иннервирующему инъецированную мышцу. При этом токсин подвергается биодеградации и не способен оказать влияние на функцию нерва.

Основными показаниями для использования метода локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у детей с детским церебральным параличом являются:

• 
  наличие локальной или региональной спастичности;
• 
  отсутствие фиксированной контрактуры;
• 
  снижение объема движений и нарушение двигательной функции, связанное со спастичностью этой мышцы;
• 
  возраст ребенка – от 2-х до 6-ти лет;
• 
  высокий или средний реабилитационный потенциал у пациента.

• 
  снижение мышечного тонуса;
• 
  уменьшение боли;
• 
  увеличение объема движений в пораженной конечности;
• 
  расширение возможностей самообслуживания и облегчение ухода за больными; уменьшение выраженности патологических поз;
• 
  устранение косметического дефекта;
• 
  улучшение ортезирования;
• 
  удлинение и улучшение роста мышц, предотвращение укорочения конечностей;
• 
  предотвращение контрактур и уменьшение их выраженности;
• 
  отсроченность хирургических операций и уменьшение их объема, подготовка мышцы к хирургическому лечению;
• 
  изменение нейрональных паттернов движений и моторной программы.

Собственный опыт использования локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у 50 детей с ДЦП убедительно доказал высокую эффективность и незначительное количество побочных эффектов.

Несомненны преимущества лечения двигательных расстройств при детском церебральном параличе методом локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А:

• 
  эффект - быстрый, локальный, обратимый, контролируемый, высокий, продолжительный;
• 
  простота, безопасность, хорошая переносимость процедуры, возможность применения ее в амбулаторных условиях;
• 
  незначительность побочных эффектов и противопоказаний;
• 
  атравматичность;
• 
  фармакоэкономическая эффективность.

В заключение необходимо отметить, что обязательным условием эффективного лечения спастичности с помощью локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А является применение инъекций только как компонента целого комплекса нейрореабилитационных мероприятий, цели которых должны быть четко определены перед началом лечения (симптоматическое лечение, расширение функциональных возможностей или облегчение реабилитирующих процедур). В каждом случае принятие решения о необходимости применения ботулотоксина А должна быть разработана индивидуальная программа реабилитации, учитывающая особенности спастического синдрома у конкретного больного. Введение препарата – не цель, а лишь средство достижения ближайшей задачи – уменьшение спастики, а в результате (конечная задача) – снижение инвалидности и улучшение качества жизни людей, страдающих ДЦП.

Литература:

1. 
   Алексеев В.В. Миофасциальный болевой синдром: Применение ботокса / В.В.Алексеев, О.А.Солоха // Неврологический журнал.- 2001.- № 2.- 14с.
2. 
   Артемьев Д.В. Использование ботокса в медицинской практике / Д.В.Артемьев, О.Р.Орлова, А.Э. Моринкова // Неврологический журнал.- 2000.- Том 4, № 1.- С. 34-40.
3. 
   Бадалян Л.О. Детские церебральные параличи / Л.О.Бадалян, Л.Т.Журба, О.В.Тимонина. – Киев «Здоровья», 1988.- 328с.
4. 
   Ботокс в лечение детского церебрального паралича / М. А. Лобов, Е.Д. Белоусова, Н.И. Шаховская, О.Н. Малиновская // Вестник практической неврологии 2001.-№ 6.- 8 с.
5. 
   Восстановительное лечение и реабилитация детей первого года жизни с церебральными нарушениями: Инструкция по применению: Утв. МЗ РБ 11.04.2003г. Рег. №133-1103 / Г.Г.Шанько, Г.А.Шишко, Л.Н.Богданович и др.- Минск, 2004. - 26с.
6. 
   Детские церебральные параличи / В.И.Козявкин, М.А.Бабадаглы, С.К.Ткаченко, О.А.Кагмар. – Львiв: Медицина Cвiтy, 1999.- 312с.
7. 
   Орлова О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: Руководство для врачей./ О.Р.Орлова, Н.Н.Яхно. - М.: Каталог, 2001.- 208с.
8. 
   Скворцов Н.А. Роль перивентрикулярных областей мозга в нейроонтогенезе в норме и при детских церебральных параличах./ Н.А.Скворцов // М: Альманах "Исцеление", 1999.- № 3.- С. 38-61.
9. 
   Botulinum-toxin A treatment in spasticity of arm and leg. / A.Konstanzer, A.Ceballos-Baumann, J. Dressnandt et al. // Mov. Disord. - 1992. - Vol.7. (Suppl.1). - P.137.
10. 
    Carr L. J. etc. Position paper on the use of botulinum toxin in cerebral palsy / L. J. Carr, A. P. Cosgrove, P. Gringra, B.G.R. Neviile// Arch Dis Child. - 1998.- No. 79.- P. 271- 273.
11. 
    Handbook of botulinum toxin treatment / Ed.: J.Moore .- Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1995. -289p.
12. 
    Holland R.L. Nerve growth in botulinum toxin poisoned muscles./ R.L.Holland, M.C.Brown // Neuroscience. - 1981. - Vol.6. - P.1167-1179.
13. 
    Metzer S. Effect of prior denervation surgery on outcome of botulinum toxin injection for torticollis / S.Metzer, T.Jenkins, V.McClellan // Mov. Disord. - 1992. - Vol.7. (Suppl.1). - P.131.
14. 
    Pamphlett R.. Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin./ R.Pamphlett // Neural.Sci. - 1989. - Vol.92. - P.181-192.
15. 
    Physiology and management of Spasticity. / Ed.: C.F.O"Brien. - Deerfield: Discovery International, 1996. – 27р.
16. 
    Sellin L.C. The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction / L.C. Sellin // Med.Biol. - 1981. - Vol.59. - P.11-20.
17. 
    Shaari C.M. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis./ C.M.Shaari, I.R.Sanders // Muscle Nerve. - 1993. - Vol.16. - P.964-969.
18. 
    Simpson D.M. Clinical trials of botulinum toxin in the treatment of spasticity./ D.M.Simpson // Muscle Nerve. - 1997. - Vol.20 (Suppl.6). - P.169-175.
19. 
    Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin./ C.G.Garner, А.Straube, T.Witt. et al. // Mov. Disord. - 1993. - Vol.8, №1. - P.33-37.
20. 
    Traditional pharmacological treatment of spasticity. Part I: Local treatments / J.M.Gracies, P.Nance // Muscle Nerve. – Vol. 20. –1997. S61-S91.

* Рис.1 Структура Ботулинического токсина типа А:

LC – легкая цепь нейротоксинного комплекса

HC – тяжелая цепь нейротоксинного комплекса

S-S – дисульфидная связь

NTNH – нетоксичный негемагглютинин

HA – нетоксичный гемагглютинин

Zn – молекула цинка