Kliinilised uuringud inimestel. Eetilised küsimused kliiniliste uuringute ja inimkatsete läbiviimisel Kliiniliste uuringute läbiviimine inimestel

Ravimi kliinilised uuringud on iga uue ravimi väljatöötamise vajalik etapp või arstidele juba tuntud ravimi kasutamise näidustuste laiendamine. Ravimi väljatöötamise algstaadiumis viiakse kudedega (in vitro) või laboriloomadega läbi keemilised, füüsikalised, bioloogilised, mikrobioloogilised, farmakoloogilised, toksikoloogilised ja muud uuringud. Need on nn prekliinilised uuringud, mille eesmärk on saada teaduslikke hinnanguid ja tõendeid ravimite tõhususe ja ohutuse kohta. Siiski ei saa need uuringud anda usaldusväärset teavet selle kohta, kuidas uuritavad ravimid inimestel toimivad, kuna laboriloomade organism erineb inimesest nii farmakokineetiliste omaduste kui ka elundite ja süsteemide reaktsioonide poolest ravimitele. Seetõttu on ravimite kliinilised uuringud inimestel vajalikud.

Mis siis on ravimi kliiniline uuring (test).? See on süsteemne uuring ravimi kohta selle kasutamise kaudu inimestel (patsient või terve vabatahtlik), mille eesmärk on hinnata selle ohutust ja/või efektiivsust, samuti tuvastada ja/või kinnitada selle kliinilisi, farmakoloogilisi, farmakodünaamilisi omadusi, hinnata imendumist. , jaotumine, metabolism, eritumine ja/või koostoimed teiste ravimitega. Otsuse kliinilise uuringu algatamise kohta teeb Sponsor/klient, kes vastutab uuringu korraldamise, juhendamise ja/või rahastamise eest. Vastutus õppetöö praktilise läbiviimise eest lasub endal Uurija(isik või isikute rühm). Reeglina on sponsoriks ravimeid arendav ravimifirma, kuid sponsorina võib tegutseda ka teadlane, kui uuring on algatatud tema initsiatiivil ja ta kannab täielikku vastutust selle läbiviimise eest.

Kliinilised uuringud tuleb läbi viia vastavalt Helsingi deklaratsiooni, GCP määruste eetilistele aluspõhimõtetele. Hea kliiniline tava, Hea kliiniline tava) ja kehtivad regulatiivsed nõuded. Enne kliinilise uuringu algust tuleb anda hinnang prognoositava riski ning katsealusele ja ühiskonnale oodatava kasu vahelisele suhtele. Esiplaanile on seatud subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteetsuse põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Aine saab õppetöösse kaasata ainult alusel vabatahtlik teadlik nõusolek(IS), mis on saadud pärast uurimismaterjalide üksikasjalikku läbivaatamist.

Kliiniline uuring peab olema teaduslikult põhjendatud, üksikasjalik ja selgelt kirjeldatud uurimisprotokoll. Riskide ja eeliste tasakaalu hindamine, samuti uuringuprotokolli ja muude kliiniliste uuringute läbiviimisega seotud dokumentide läbivaatamine ja kinnitamine vastutab Organisatsiooni ekspertnõukogu / Sõltumatu eetikakomitee(ESO/NEC). Kui IRB/IEC on heaks kiitnud, võib kliiniline uuring alata.

Kliiniliste uuringute tüübid

Pilootuuring on mõeldud uuringu edasiste etappide planeerimiseks oluliste esialgsete andmete saamiseks (suurema arvu uuritavatega uuringu läbiviimise võimaluse määramine, valimi suurus tulevases uuringus, uuringu nõutav võimsus jne).

Randomiseeritud kliiniline uuring, kus patsiendid jaotatakse juhuslikult ravirühmadesse (randomiseerimisprotseduur) ja neil on võrdne võimalus saada uuringuravimit või kontrollravimit (võrdlusravim või platseebo). Mitte-randomiseeritud uuringus ei ole randomiseerimisprotseduuri.

Kontrollitud(mõnikord kasutatakse sünonüümina "võrdlus") kliiniline uuring, mille käigus võrreldakse uuritavat ravimit, mille efektiivsus ja ohutus ei ole veel täielikult kindlaks tehtud, ravimiga, mille efektiivsus ja ohutus on hästi teada (võrdlusaine). See võib olla platseebo, standardravi või üldse mitte ravida. IN kontrollimatu(mittevõrdlevas) uuringus ei kasutata kontroll-/võrdlusrühma (võrdlusravimit tarvitavate isikute rühm). Laiemas mõttes tähendab kontrollitud uuring iga uuringut, mille käigus kontrollitakse (võimalusel minimeeritakse või kõrvaldatakse) võimalikke süstemaatiliste vigade allikaid (st viiakse läbi rangelt protokolli järgides, jälgitakse jne).

Läbiviimisel paralleelsed uuringud eri rühmade katsealused saavad kas ainult uuritavat ravimit või ainult võrdlusravimit/platseebot. IN läbilõikeuuringud iga patsient saab mõlemat võrreldavat ravimit, tavaliselt juhuslikus järjekorras.

Uuring võib olla avatud kui kõik uuringus osalejad teavad, millist ravimit patsient saab, ja pime (maskeeritud), kui ühte (üksik-pime uuring) või mitut uuringus osalevat osapoolt (topeltpime, kolmikpime või täiesti pime uuring) hoitakse teadmatuses patsientide jaotamise kohta ravirühmadesse.

Prospektiivne uuring viiakse läbi, jagades osalejad rühmadesse, kes saavad või ei saa uuritavat ravimit enne tulemuste ilmnemist. Vastupidiselt temale, in tagasiulatuv(ajalooline) uurimustöö uurib varem läbiviidud kliiniliste uuringute tulemusi, s.o. tulemused ilmnevad enne uuringu algust.

Sõltuvalt uurimiskeskuste arvust, kus uuringud ühe protokolli alusel läbi viiakse, võivad uuringud olla ühekeskuseline Ja multikeskus. Kui uuring viiakse läbi mitmes riigis, nimetatakse seda rahvusvaheliseks.

IN paralleelõpe võrreldakse kahte või enamat katsealuste rühma, millest üks või mitu saavad uuritavat ravimit ja üks rühm on kontroll. Mõned paralleeluuringud võrdlevad erinevaid ravimeetodeid kontrollrühma kaasamata. (Seda kujundust nimetatakse sõltumatute rühmade kujunduseks.)

Kohordiuuring on vaatlusuuring, mille käigus vaadeldakse valitud inimeste rühma (kohordi) teatud aja jooksul. Võrreldakse antud kohordi erinevatesse alarühmadesse kuuluvate isikute tulemusi, kes olid või ei puutunud kokku (või puutusid kokku erineval määral) uuritava ravimiga. IN prospektiivne kohortuuring kohordid moodustatakse olevikus ja neid vaadeldakse tulevikus. IN tagasiulatuv(või ajalooline) kohordiuuring kohort valitakse arhiividokumentide hulgast ja nende tulemusi jälgitakse sellest ajast kuni tänapäevani.

IN juhtumikontrolli uuring(sünonüüm: juhtumiuuring) võrrelda inimesi, kellel on konkreetne haigus või tagajärg ("juhtum") inimestega samast populatsioonist, kellel haigust ei ole või kes ei kogenud tulemust ("kontroll"), eesmärgiga tuvastada seos tulemuse ja eelnev kokkupuude teatud riskidega.tegurid. Uuringus juhtumite seeriad jälgitakse mitut isikut, kes saavad tavaliselt sama ravi, ilma kontrollrühma kasutamata. IN juhtumi kirjeldus(sünonüümid: haiguslugu, haiguslugu, üksikjuhtumi kirjeldus) on uuring ravi ja tulemuse kohta ühes inimeses.

Praegu eelistatakse kliiniliste ravimiuuringute kavandamist, mis annab kõige usaldusväärsemad andmed, näiteks prospektiivsete kontrollitud võrdlevate randomiseeritud ja eelistatavalt topeltpimedate uuringute kaudu.

Viimasel ajal on suurenenud ravimite kliiniliste uuringute roll seoses tõenduspõhise meditsiini põhimõtete juurutamisega praktilises tervishoius. Ja peamine neist teeb patsientide ravi kohta konkreetseid kliinilisi otsuseid, mis põhinevad rangetel teaduslikel tõenditel, mida on võimalik saada hästi kavandatud ja kontrollitud kliiniliste uuringute kaudu.

Kaasaegne meditsiin on mõeldamatu ilma aktiivsete teaduslike eksperimentide ja uuringuteta. Uued ravimid ja toidulisandid, uurimismeetodid ja ravimeetodid peavad läbima põhjaliku testimise. Sellega seoses kerkivad esile mitmed olulised eetilised probleemid, millest peamine on võib-olla see, kuidas ühendada teaduslikud huvid ja kasu konkreetse teema jaoks. Kahtlemata tuleb selle probleemi lahendamisel lähtuda kantilikust printsiibist: inimene pole vahend, vaid eesmärk. Uuringut läbiviiv eksperimentaalarst peab lähtuma patsiendi kasu prioriteedist avaliku kasu ja teaduslike huvide ees.

Toome mõned näited. 1932. aastal viis USA tervishoiuministeerium Alabamas Tuskegees läbi 399 afroameeriklase süüfilise loomuliku ajaloo uuringu. Uuring jätkus kuni 1972. aastani. See peatati meedialekke tõttu (algselt pidi uuring lõppema, kui kõik osalejad surid ja viidi läbi lahkamised). Mõned patsiendid surid selleks ajaks süüfilisesse, teised sellest põhjustatud tüsistustesse.

1935. aastal kliinilises praktikas kasutusele võetud sulfoonamiidravimid said esimesteks tõhusateks ravimiteks infektsioonide vastu võitlemisel. 1937. aastal otsustas M. E. Massengill välja anda lastele mõeldud ravimi vedelal kujul. Sulfaanilamiid lahustub tavalistes lahustites halvasti, mistõttu selle lahustamiseks katsetati erinevaid aineid, millest sobivaimaks osutus toksiline lahusti ja antifriisi keemiline analoog dietüleenglükool. Prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. 1937. aasta oktoobris sai FDA teate 8 lapse ja 1 täiskasvanud patsiendi surmast pärast ravimi võtmist. Tootmisettevõte on võtnud kasutusele erinevaid meetmeid ravimi ringlusest kõrvaldamiseks. Juba müüdu nõudis aga 107 inimese elu, kellest enamik olid lapsed.

Kliiniliste uuringute terviklike eeskirjade väljatöötamise tõuke andis talidomiidi katastroof aastatel 1959–1961. Ravimit, mille prekliinilised ja kliinilised uuringud ei olnud piisavalt läbinud, hakati Euroopas müüma uinumist soodustava rahusti ja hommikuse iivelduse ravimina, mida soovitati kasutada rasedatel. Aastatel 1956–1962 sündis üle 10 tuhande lapse üle maailma talidomiidi võtmisest põhjustatud arenguhäiretega.

Saksa arstid uurisid Dachau koonduslaagri vangidel keha reaktsioone suurtele kõrgustele ja hõredale õhule – nad simuleerisid hapnikupuuduse mõju atmosfääritingimustes 12 km kõrgusel. Tavaliselt poole tunni jooksul katsealune suri; samal ajal registreeriti eksperimendi protokollis saksa pedantsusega tema surevate piinade etapid (nagu “kramplikud krambid”, “agonistlik kramplik hingamine”, “oigamine”, “kõrge häälega karjed”, “ grimassid, oma keele hammustamine, "suutmatus kõnele reageerida" ja nii edasi). Uuriti ka organismi reaktsioone alajahtumisele, mille puhul hoiti alasti katsealuseid kuni 29-kraadises külmas 9-14 tundi või kasteti mitmeks tunniks jäävette. Samas koonduslaagris viidi läbi katsed, mille käigus nakatus malaariasse üle 1200 inimese. 30 katsealust suri otse nakkusse, 300–400 selle põhjustatud tüsistustesse ja paljud teised neosalvariini ja püramidooni üledoosi tõttu.

Sachsenhausenis ja mõnes teises koonduslaagris tehti katseid sinepigaasiga: katsealuseid vigastati tahtlikult. Ja siis nakatusid haavad sinepigaasiga. Teised olid sunnitud gaasi sisse hingama või seda veeldatud kujul alla neelama. “Eksperimentaatorid” jäädvustasid rahulikult, et kui käte haavadesse gaasi süstida, lähevad käed tugevasti paiste ja inimene kogeb äärmist valu.

Peamiselt Ravensbrücki koonduslaagri naistega läbiviidud katsetes uuriti haavainfektsioone, aga ka luude, lihaste ja närvide regenereerimise ning luusiirdamise võimalusi. Katsealuste jalgadele tehti sisselõiked ning seejärel süstiti haavadesse bakterikultuurid ja puidulaastud või klaasitükid. Alles mõne päeva pärast hakkasid nad haavu ravima, katsetades teatud abinõusid. Muudel juhtudel tekkis gangreen, mille järel mõnda katsealuseid raviti, teised aga - kontrollrühmadest - jäeti ravita.

Teised katsed koonduslaagri vangidega uurisid nakkuslikku kollatõbe; töötati välja meetodid inimeste odavaks, tundetuks ja kiireks steriliseerimiseks; viidi läbi inimeste massiline tüüfusesse nakatumine; uuriti mürkide toime kiirust ja iseloomu; Katsetati süütepommides sisalduvate fosforiühendite mõju organismile.

Need ja paljud muud andmed, mida tribunali ajal dokumentide ja tunnistustega kinnitasid, ei šokeerinud mitte ainult maailma üldsust, vaid panid meid mõtlema ka subjektide õiguste, väärikuse ja tervise kaitsmise probleemile ning vajadusele piirata inimestega tehtavat uurimistööd. teatud raamistik.

Katsealuste õiguste kaitsmise kaasaegne maailma ajalugu algab Nürnbergi koodeksiga. See töötati välja Nürnbergi protsesside ajal ja see oli esimene rahvusvaheline dokument, mis sisaldas inimestega seotud uuringute läbiviimise eetiliste ja juriidiliste põhimõtete loendit. Selle koostasid kaks kohtuprotsessil osalenud Ameerika meditsiinieksperti – Leo Alexander ja Andrew Ivy – ning sellest sai kohtu tehtud otsuse lahutamatu osa.

Koodeksi preambulis on öeldud: „Meie ees olevate tõendite kaalukus sunnib meid järeldama, et teatud tüüpi inimestega tehtavad meditsiinilised katsed on kooskõlas kogu arsti elukutse eetiliste standarditega ainult siis, kui need viiakse läbi asjakohase ja selgelt määratletud piirid." Kuigi koodeks võeti vastu kohtuotsuse vormis, on sellel moraalne jõud. See sisaldab 10 sätet.

Esimene säte sätestab uuringus osalemiseks „katsealuse vabatahtliku nõusoleku vajaduse“. See tähendab et

- "katses osaleval isikul" peab olema "seaduslik õigus anda selline nõusolek" (st peab olema tunnustatud juriidiliselt pädevana)

selline nõusolek tuleb anda vabalt, „ilma igasuguse jõu, pettuse, pettuse, kavaluse või muude varjatud sunniviisideta”;

sellise nõusoleku andjal peavad olema "piisavad teadmised, et mõista katseobjekti olemust ja teha teadlikku otsust". Selleks tuleb isikut teavitada „katse olemusest, kestusest ja eesmärgist; meetod ja vahendid, mille abil see läbi viiakse; kõigi võimalike ebamugavuste ja riskide kohta; eksperimendi käigus ilmneda võivate tagajärgede kohta inimese tervisele või isiksusele.

Koodeksi ülejäänud sätete sisuks on nõue minimeerida võimalikud riskid, samuti „kõik füüsilised ja vaimsed kannatused ja kahjud“; garanteerib, et uuringu viivad läbi kvalifitseeritud spetsialistid, samuti austab uuritava õigust keelduda uuringus osalemisest selle läbiviimise mis tahes etapis.

Üsna pikka aega ei äratanud Nürnbergi koodeks tõsist tähelepanu ja Saksa arstide julmusi peeti üksikuks ajalooliseks episoodiks. Kuid Harvardi meditsiinikooli anestesioloogiaprofessori Henry Beecheri artikkel sundis arste ja avalikkust selle teema juurde pöörduma. Artiklis “Ethics and Clinical Research” (1966) kirjeldab autor 22 juhtumit Ameerika Ühendriikides, kus uuringuid viidi läbi “ohutades katsealuste elule ja tervisele”, ilma neid ohtudest teavitamata ja nõusolekut saamata.

Eriti kuulsad on kaks Beecheri toodud näidet. Üks juhtum hõlmas uuringut, mis viidi läbi New Yorgis Willowbrookis asuvas arengupeetusega laste elamus. Haiguse etioloogia uurimiseks ja kaitsva vaktsiini väljatöötamiseks nakatusid lapsed B-hepatiidiga. Teisel juhul süstisid arstid New Yorgi haiglas eakatele ja nõrkadele patsientidele elusaid vähirakke.

Mitte kaua aega tagasi ilmusid dokumendid, mis viitasid ebainimlikele katsetele NSV Liidus. Näiteks 1926. aastal tegeles KGB mürkide tootmisega, mis ei jätaks kehasse jälgi, ja seejärel ravimeid, mille mõju all andis inimene "ausaid" ja "tõeseid" tunnistusi.

Nende ravimite toimet testiti katsealustel – peamiselt uurimise all olevatel ja vangidel. Samuti teatati, et tuumarelvakatsetuste käigus uuriti kiirguse mõju sõjaväelastele.

Järgmine etapp on “Helsingi deklaratsioon”, mille alapealkiri on “Juhised inimeste biomeditsiinilise uurimistööga tegelevatele arstidele”, hoolimata dokumendi nõuandest on selle sätted kajastatud ja edasi arendatud mitmetes teistes rahvusvahelistes regulatiivdokumentides, nagu samuti paljude riikide, sealhulgas Venemaa riiklikes õigusaktides.

“Deklaratsioonis” eristatakse biomeditsiiniuuringuid, mis taotlevad diagnostilisi ja ravieesmärke ning mida tehakse patsiendi huvides – “kliinilised uuringud” (“terapeutilised uuringud”) ja uuringud, mis taotlevad eelkõige puhtteaduslikke eesmärke ja millel ei ole otsest diagnostilist või terapeutiline väärtus. subjekti puhul "mittekliinilised uuringud" ("mitteterapeutilised uuringud"). “Deklaratsiooni” tekst on jagatud kolmeks osaks, millest esimene sisaldab loetelu kõige üldisematest sätetest, mida tuleks järgida inimestega seotud uuringute läbiviimisel, ülejäänud kaks sisaldavad konkreetseid soovitusi kliiniliste ja mittekliiniliste uuringute läbiviimiseks.

Maailma Arstide Liidu Helsingi deklaratsiooni peamised sätted:

Biomeditsiiniliste uuringute läbiviimisel või hariduslike ja metoodiliste probleemide lahendamisel bioloogiliste objektide (inimese surnukehad või elundid) ja katseloomade abil tuleb rangelt järgida seaduslikke ja eetilisi standardeid;

Eksperiment tuleks kavandada, lähtudes probleemi süvendatud uurimisest vastavalt kirjandusele;

Katse peab olema hoolikalt põhjendatud ja selle eesmärk on saada tulemusi, mida muude meetoditega ei ole võimalik saavutada;

Loomkatsetes tuleb olla ettevaatlik, et vältida tarbetuid füüsilisi kannatusi või vigastusi;

Katse peavad läbi viima kvalifitseeritud spetsialistid ja koolitus peab toimuma kvalifitseeritud õpetajate juhendamisel;

Uurimis- või kasvatustöö kõikidel etappidel peavad nii korraldajad kui ka kõik protsessis osalejad tagama maksimaalse tähelepanu ja oskuste taseme;

Töötajate ohutuse tagamiseks ja võimalike negatiivsete keskkonnamõjude kõrvaldamiseks tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

1996. aasta novembris võttis Euroopa Nõukogu Parlamentaarne Assamblee vastu inimõiguste ja biomeditsiini konventsiooni, mis erinevalt kahest eelnimetatud dokumendist kehtib ka nende uuringute tulemuste kasutamisele meditsiinipraktikas ning see ise on on juba rahvusvahelise õiguse element ja sisaldab allakirjutanute kohustust astuda kõik vajalikud meetmed oma siseriiklike õigusaktide täiustamiseks, et need kajastaksid käesoleva konventsiooni sätteid (artikkel 1).

Põhiprintsiip on "indiviidi huvid ja hüve peavad olema ülimuslikud ühiskonna ja teaduse huvide ees" (artikkel 2).

Kõiki meditsiinilisi sekkumisi saab läbi viia ainult nende isikute nõusolekul, kellele neid tehakse; selline nõusolek peab olema vabatahtlik ja teadlik (artikkel 5). Samas tuleb kaitsta nende isikute õigusi ja huve, kes ei ole võimelised või võimelised ise nõusolekut andma (artiklid 6–9).

On vaja austada privaatsuse põhimõtet, samuti austada isiku õigust teada (või mitte teada) teavet oma tervisliku seisundi kohta;

Keelatud on igasugune diskrimineerimine, mis põhineb teabel isiku geneetiliste omaduste kohta (artikkel 11). Keelatud on sekkuda inimese genoomi tema järglaste genoomi muutmise eesmärgil (artikkel 12). Keelatud on valida sündimata lapse sugu, välja arvatud juhtudel, kui tegemist on seksiga seotud raske haiguse vältimisega (artikkel 14).

Teadusuuringud peavad toimuma kooskõlas konventsiooni ja teiste õiguslike dokumentidega, mille eesmärk on kaitsta üksikisiku õigusi, väärikust ja huve (artikkel 15). Inimembrüote loomine teadusuuringute eesmärgil on keelatud (artikkel 18).

Elusdoonorilt elundite või kudede kogumine nende edasiseks siirdamiseks võib toimuda ainult tema nõusolekul ja ainult ravieesmärkidel (artikkel 19). Inimkeha ennast ja selle üksikuid osi ei tohiks käsitleda rahalise kasu allikana (artikkel 21).

1997. aastal võttis Euroopa Nõukogu seoses teadetega imetajate kloonimise edukatest katsetest ja selle tehnoloogia rakendamise väljavaadetest inimeste puhul vastu "Konventsiooni" lisaprotokolli. See keelab "igasuguse sekkumise, mille eesmärk on luua inimene, kes on geneetiliselt identne teise inimesega, olgu see siis elus või surnud".

bioloogiline moraalne eksperiment kliiniline

»» nr 3"99

Kliiniline farmakoloogia L.S. Strachunsky, M.M. Köidikud
Smolenski Riiklik Meditsiiniakadeemia

Üks kliiniliste uuringute peamisi liike on ravimite kliinilised uuringud, mille põhimõtteid käsitletakse käesolevas artiklis.

Arstid ja patsiendid tahavad olla kindlad, et määratud ravimid leevendavad sümptomeid või tervendavad patsienti. Samuti tahavad nad, et ravi oleks ohutu. Seetõttu on kliinilised uuringud inimestel vajalikud. Kliinilised uuringud on iga uue ravimi väljatöötamise või arstidele juba tuntud ravimi näidustuste laiendamise protsessi vajalik osa. Kliiniliste uuringute tulemused esitatakse ametiasutustele. (Meie riigis on selleks Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeerium ja Riiklik Farmakoloogiakomitee ning sellele alluvad Prekliiniliste ja Kliiniliste Ekspertiisi Instituut.) Kui uuringud on näidanud, et ravim on efektiivne ja ohutu, on ministeerium Selle kasutamiseks annab loa Vene Föderatsiooni tervis.

Kliiniliste uuringute hädavajalikkus.

Kliinilisi uuringuid ei saa asendada uuringutega kudedega (in vitro) või laboriloomadega, sealhulgas primaatidega. Laboratoorsete loomade organism erineb inimesest nii farmakokineetiliste omaduste (ravimi imendumine, jaotumine, metabolism ja eritumine), kui ka organite ja süsteemide reageerimise poolest ravimile. See, et ravim põhjustab küülikutel vererõhu langust, ei tähenda, et sellel oleks inimestele sama mõju. Lisaks on mõned haigused inimestele ainuomased ja neid ei saa laboratoorsel loomal modelleerida. Veelgi enam, isegi tervete vabatahtlikega tehtud uuringutes on raske usaldusväärselt reprodutseerida ravimi mõju patsientidele.

Kliinilised uuringud on teadusliku tegevuse vältimatu liik, ilma milleta on võimatu hankida ja valida uusi, tõhusamaid ja ohutumaid ravimeid, samuti "puhastada" meditsiini vananenud, ebaefektiivsetest ravimitest. Viimasel ajal on kliinilise uurimistöö roll suurenenud seoses tõenduspõhise meditsiini põhimõtete juurutamisega praktilises tervishoius. Peamine neist on patsientide ravi kohta konkreetsete kliiniliste otsuste tegemine mitte niivõrd isikliku kogemuse või ekspertarvamuse, vaid rangelt tõestatud teaduslike andmete põhjal, mida on võimalik saada hästi kavandatud ja kontrollitud kliinilistest uuringutest.

Uurimistöö järjekord.

Uut ravimit uurides järgitakse alati uuringute järjekorda: rakkudest ja kudedest loomadeni, loomadest tervete vabatahtlikeni, vähesest tervetest vabatahtlikest patsientideni.

Hoolimata laboriloomadega tehtud uuringutest saadud teabe vaieldamatutest piirangutest uuritakse ravimit neil enne selle esmakordset kasutamist inimestel (prekliinilised uuringud). Nende peamine eesmärk on saada teavet uue ravimi toksilisuse kohta. Uurige ägedat toksilisust ühe annusega ja alaägedat toksilisust ravimi korduvate annustega; uurida mutageensust, mõju reproduktiiv- ja immuunsüsteemile.

Tabel 1. Kliiniliste uuringute faasid

Ravimi väljatöötamise etapid

Järgmisena viiakse läbi kliinilised uuringud, mis on jagatud nelja faasi. Tabelis 1 ja joonis näitavad nende põhiomadusi. Nagu tabelist näha, võimaldab faasideks jagamine inimestel uut ravimit uurida järk-järgult ja järjestikku. Esialgu uuritakse seda vähesel arvul tervetel vabatahtlikel (I faas) – (ainult täiskasvanud võivad olla vabatahtlikud) ja seejärel üha suuremal arvul patsientidel (II-III faas). Kliiniliste uuringute etappide „hüppamine“ on vastuvõetamatu; uuring kulgeb järjestikku I faasist IV faasi. Teostatud testide eesmärgid ja eesmärgid peaksid varieeruma sõltuvalt varasematest uuringutest saadud teabest. Kliinilised uuringud võib lõpetada mis tahes etapis, kui ilmnevad andmed ravimi toksilisuse kohta.

Patsientide õiguste ja eetiliste standardite järgimise tagamine,

mis kujutavad endast inimõiguste austamise erijuhtu, on kogu kliiniliste uuringute süsteemi nurgakivi. Neid reguleerivad rahvusvahelised lepingud (Maailma arstide assotsiatsiooni Helsingi deklaratsioon) ja Venemaa föderaalne ravimite seadus.

Kohalikul tasandil on patsiendi õiguste austamise tagajaks eetikakomitee, kelle heakskiit tuleb saada enne kõigi uuringute algust. Selle liikmete hulka kuuluvad meditsiini- ja teadustöötajad, juristid, vaimulikud jne. Eetikakomitee liikmed vaatavad oma koosolekutel läbi teavet ravimi kohta, kliinilise uuringu protokolli, teadliku nõusoleku teksti ja teadlaste teaduslikke elulugusid. patsientide riskide hindamise, nende õiguste järgimise ja tagamise seisukohast.

Kliinilistes uuringutes osalemise vabatahtlikkus tähendab, et patsient saab uuringus osaleda ainult täieliku ja teadliku vabatahtliku nõusoleku korral. Võimalikult patsiendilt teadliku nõusoleku saamine on võib-olla üks kõige raskemaid ülesandeid, millega teadlane silmitsi seisab. Igal juhul tuleks aga iga patsienti täielikult teavitada tema kliinilises uuringus osalemise tagajärgedest. Teadlikus kirjalikus nõusolekus tuuakse patsiendile arusaadavas keeles välja uuringu eesmärgid, kasu, mida patsient saab uuringus osalemisest, uuringuravimiga seotud teadaolevad kõrvalnähud, patsiendi kindlustustingimused jne. võhik.

Uurija arst peab vastama kõigile patsiendi küsimustele. Patsiendile tuleks anda võimalus arutada uuringut pere ja sõpradega. Föderaalseadus "Ravimite kohta" sätestab, et laste kliinilise uuringu puhul peavad sellise nõusoleku andma nende vanemad. Ravimite, sealhulgas vaktsiinide ja seerumite kliiniliste uuringute läbiviimine vanemateta alaealistel on keelatud.

Patsiendi õiguste kaitse üks peamisi aspekte on patsiendiga seotud teabe konfidentsiaalsuse säilitamine. Seega on patsiendi isikuandmetele (perenimi, eesnimi, isanimi, elukoht) juurdepääs ainult uuringuga otseselt seotud isikutel. Kõikides dokumentides on märgitud ainult patsiendi number ja tema initsiaalid.

Metodoloogilise lähenemise ühtsus.

Kõik kliinilised uuringud tuleb läbi viia vastavalt teatud reeglitele. Venemaal läbi viidud uuring ei tohiks metoodiliste lähenemisviiside poolest erineda teistes riikides läbiviidud uuringutest, olenemata sellest, kas testitakse kodumaist või välismaist ravimit või uuringut rahastab ravimifirma või valitsusorganisatsioon.

Sarnased reeglid on juba loodud ja neid nimetatakse kvaliteetseks kliiniliseks praktikaks (QCP), mis on ingliskeelse termini Good Clinical Practice (GCP) üks võimalikest tõlgetest.

KKP põhireeglid

(GCP) eesmärk on kaitsta kliinilistes uuringutes osalevate patsientide ja tervete vabatahtlike õigusi ning saada usaldusväärseid ja reprodutseeritavaid andmeid. Viimane saavutatakse järgmiste põhimõtete järgimisega: 1) vastutuse jaotus uurimuses osalejate vahel; 2) kvalifitseeritud teadlaste osalemine; 3) välise kontrolli olemasolu; 4) teaduslik lähenemine uurimistöö planeerimisele, andmete salvestamisele, analüüsile ja selle tulemuste esitamisele.

CCP reeglid sätestavad, et kliinilise uuringu läbiviimisel peavad kõik töö üksikute osade täitmisega seotud kohustused ja vastutus olema selgelt jaotatud kõigi uuringus osalejate vahel enne uuringu algust. Uuringusse on kaasatud kolm peamist osapoolt: korraldaja, uurija ja jälgija (isik või inimeste rühm, kes kontrollib uuringu otsest läbiviimist kliinikus).

Õppekorraldajate vastutus.

Uuringu korraldajad (sponsorid) võivad olla ravimifirmad või teadlased ise. Sponsor vastutab uuringu kui terviku korraldamise ja läbiviimise eest. Selleks peab ta välja töötama uuringuprotokolli, andma teadlasele uuritava, toodetava ja pakendatava ravimi CCP standardite kohaselt ning selle kohta täieliku teabe. Teave peaks sisaldama andmeid kõigist prekliinilistest ja varem läbi viidud kliinilistest uuringutest, sealhulgas üksikasju ravimi kõrvaltoimete kohta. Patsientide ja uurijate kindlustamine on samuti sponsori kohustus.

Teadlaste vastutus.

Uurijad vastutavad eelkõige oma töö eetilise ja praktilise läbiviimise eest kliinikus ning patsientide tervise ja heaolu eest uuringu ajal. Kliinilisi uuringuid võivad läbi viia ainult vastava kvalifikatsiooniga arstid, kellel on ametlik tegevusluba arstiga tegelemiseks. Uurijate koolituse komponendid hõlmavad nende erialast koolitust ning kliiniliste uuringute ja CCP määruste alast erikoolitust.

Teadlased peaksid alati olema valmis oma töö kvaliteedikontrolliks. Kontrollid jagunevad mitut tüüpi: järelevalve, audit ja kontroll. Monitor kontrollib regulaarselt, kas järgitakse uuringu eetilisi standardeid ja uuringuprotokolli, samuti dokumentatsiooni täitmise kvaliteeti. Audit viiakse tavaliselt läbi ainult üks kord, kõige olulisemates uuringutes. Auditi eesmärk on kontrollida vastavust RCMP reeglitele, protokollile ja kohalikele õigusaktidele. Auditi kestus sõltub uuringu keerukusest ja võib kesta mitu päeva. Kontrollimisel on samad eesmärgid, seda viivad läbi ametlikud kontrolli- ja lubade väljastavad asutused.

Uurimistöö planeerimine.

On oluline, et uuringud oleksid kavandatud ja läbi viidud vastavalt uusimatele teadusstandarditele. PAC-reeglite ametlik järgimine ei garanteeri sisuliste andmete hankimist. Praegu võetakse arvesse ainult prospektiivsete, võrdlevate, randomiseeritud ja eelistatavalt topeltpimedate uuringute tulemusi (tabel 2). Selleks tuleb enne õppetöö alustamist välja töötada protokoll (programm), milleks on kirjalik uurimistöö plaan. Tabelis 3 tähistab jaotisi, mis peavad protokollis kajastuma.

Vigadeta läbi viidud uuringuid pole, kuid kliiniliste uuringute läbiviimise reegleid ei tohi kunagi rikkuda (tabel 4).

Tabel 2. Uuringu tunnused

Tabel 3. Protokolli põhiosad

Tabel 4. Kliiniliste uuringute läbiviimisel ei saa te:

• Uuringu läbiviimine ilma hoolikalt välja töötatud protokollita
• Alustage uurimistööd ilma, et sõltumatu eetikakomitee oleks selle materjalid heaks kiitnud
• Kaasake patsient uuringusse ilma kirjalikku teadlikku nõusolekut saamata
• Uurimise läbiviimisel rikkuge protokolli nõudeid:
  • kaasata patsiente, kes rikuvad kaasamis- ja välistamiskriteeriume;
  • häirida patsientide külastuste ajakava;
  • muuta õpperavimite võtmise režiimi;
  • määrata keelatud samaaegselt kasutatavaid ravimeid;
  • teostada mõõtmisi (uuringuid) erinevate instrumentidega, rikkuda uuringute ajakava
• Ärge teatage kõrvalnähtudest

Rääkides kliiniliste uuringute läbiviimisest pediaatrias, tuleb märkida, et ravimite kliinilisi uuringuid alaealiste peal viiakse läbi juhtudel, kui uuritav ravim on mõeldud eranditult lastehaiguste raviks või kui kliinilise uuringu eesmärk on saada andmed ravimi parima annuse kohta laste raviks. Ravimi kliinilistele uuringutele lastel peaksid eelnema kliinilised uuringud täiskasvanutel ja saadud andmete põhjalik analüüs. Täiskasvanutel saadud tulemused on aluseks laste uuringute planeerimisel.

Siiski tuleb alati arvesse võtta ravimite farmakokineetika, farmakodünaamika ja annuste keerukust lastel. Ravimite farmakokineetika uuringuid tuleb läbi viia erinevates vanuserühmades, võttes arvesse ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise kiiresti muutuvaid protsesse, eriti vastsündinu perioodil. Uurimismeetodite ja sihtmõõtmiste valikul tuleks eelistada mitteinvasiivseid meetodeid, vaja on piirata laste vereanalüüside sagedust ja invasiivsete uurimismeetodite koguarvu.

Kliiniliste uuringute läbiviimise õiguslik alus.

Kliiniliste uuringute läbiviimist meie riigis reguleerib 22. juuni 1998. aasta föderaalseadus "Ravimite kohta", millel on eraldi IX peatükk "Ravimite väljatöötamine, prekliinilised ja kliinilised uuringud". Selle seaduse kohaselt võib kliinilisi uuringuid läbi viia ainult vastavate litsentsidega kliinikutes. Tegevusluba väljastatakse ainult neile kliinikutele, kes suudavad tagada ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise TsÜSi reeglite kohaselt.

Föderaalne ravimite kvaliteedikontrolli amet väljastab kliinilise uuringu läbiviimise loa, misjärel sõlmitakse leping kliiniku, kus uuringut plaanitakse läbi viia, ja uuringu korraldaja vahel. Katse eest tasumise korral saab uuringu korraldaja seda teha ainult pangaülekandega, vastavalt kliinikuga sõlmitud lepingule.

Meie sajandi lõpus hakkasid kõik mõistma kaasaegsete ravimite jõudu, tänu millele ei lahendata mitte ainult puhtmeditsiinilised probleemid (patsiendi kannatuste vähendamine, eluea päästmine või pikendamine), vaid ka sotsiaalsed probleemid (elukvaliteedi parandamine) . Igal aastal kiidetakse laialdaseks kasutamiseks heaks sadu uusi ravimeid. Ilma kliiniliste uuringuteta on uute ravimite väljatöötamine võimatu. Aga ei midagi: ei teadlase, ravimifirma ega kliinilise farmakoloogia huvid tervikuna – ei tohiks olla kõrgemal kui lapse õigused ja huvid, kes juriidilises mõttes võib olla teadustöö. teema.

Kirjandus

1. Helsingi deklaratsioon. Soovitused, mis juhendavad arste biomeditsiinilistes uuringutes, mis hõlmavad inimesi, Maailma Meditsiiniassotsiatsioon, 1964 (muudetud 1996).
2. 22. juuni 1998. aasta föderaalseadus. N86 Föderaalseadus “Ravimite kohta” (vastu võetud Vene Föderatsiooni Föderaalse Assamblee riigiduuma poolt 06.05.98), Vene Föderatsiooni õigusaktide kogu, N26, 29.06.98, artikkel 3006.
3. ICH 6. teema – Hea kliinilise tava juhend, Hea kliiniline tava J., 1996, v.3, N.4 (lisa).

Väga negatiivne? Lõppude lõpuks aitavad mõned abinõud tõesti. Rahvapäraste ravimite puuduseks on see, et enamiku nende tõhusust ei kontrollita rangete teaduslike meetoditega, mistõttu on alati suur eksimise oht. Kuid sellel on ka mõju " platseebo" - enesehüpnoos, kui patsient veenab ennast, et ravim tõesti aitab, kuigi see võib olla tavaline kraanivesi.

Eelmisel korral rääkisin teile, millised on ravimite kliinilised uuringud, ning täna keskendun nende läbiviimise tehnikale ja tulemuste hindamisele.

Mis on GCP protokoll

Narkootikumide tootmise osas on rahvusvaheline GMP standard(hea tootmistava – hea tootmistava) ja ravimite kliiniliste uuringute jaoks loodi GCP standard(hea kliiniline tava – hea kliiniline tava).

Iga uuringus osalev patsient peab andma kirjaliku nõusoleku raviks võimaliku platseebo kasutamisega. Kas ta saab palka? Tavaliselt mitte. Patsient saab lihtsalt tasuta ravi. Uue ravimi uurimisprotokoll peab olema kinnitatud eetikakomitee iga raviasutus, kus analüüsid tehakse. Miks see vajalik on? Siin on peen joon. Arstil ei ole õigust kasutada platseebot raskelt haigetel patsientidel, kui see võib lõppeda traagiliselt (näiteks pimesoolepõletik arst on kohustatud määrama patsiendile operatsiooni, kuigi selliste operatsioonide kasulikkuse kohta ei olnud kliinilisi võrdlevaid uuringuid, vaid ainult kirurgide tähelepanekud, et ilma operatsioonita patsiendid surid). Tõsiste tüsistuste tekkimisel tuleb platseebo kasutamine koheselt katkestada. Kui patsient lõpetab igal ajal ettenähtud ravimi võtmise, langeb ta uuringust välja.

Aruanne täidetakse iga patsiendi kohta eraldi kaardi kujul. CRF(juhtumiaruande vorm), sealhulgas originaal ja 2 koopiat, millest üks jääb tervishoiuasutusse ja seda säilitatakse 15 aastat.

Iga uurija peab andma enda kohta üksikasjalikku teavet ja teavitama viivitamatult klientettevõtet tuvastatud tõsistest kõrvaltoimetest. Mõned uuringud on olnud peatus varakult, kui teadlased on saanud veenvaid tõendeid ebasoodsate ravitulemuste kohta (näiteks suremuse märkimisväärne tõus katserühmas). Kuid juhtub ka seda, et kliinilised uuringud peatatakse varakult, kui tuvastatakse uuest ravimist või ravist tohutu kasu.

Lõpp-punktid

Uuringu tulemuste hindamiseks peate valima teatud parameetrid, mida hinnatakse. Parameetrid on järjestatud tähtsuse vähenemise järjekorras (esmane, sekundaarne ja tertsiaarne lõpp-punkt).

Esmane ("tahke") lõpp-punktid on parameetrid, mis on seotud patsientide eluga ja eluohtlike tüsistuste tekkega. Hinnatakse keha tervikuna. Näited:

• täielik suremus,
• surmaga lõppenud müokardiinfarkti, insuldi, ventrikulaarse fibrillatsiooni jne esinemissagedus.

Sekundaarseid ja tertsiaarseid punkte nimetatakse ka " pehme"Ja" asendus».

Teisene lõpp-punktid peegeldavad ühe või kahe kehasüsteemi seisundit:

• paranenud elukvaliteet haiguse sümptomite leevendamise tõttu (nt stenokardiahoogude sageduse vähenemine),
• mittefataalse (mittefataalse) müokardiinfarkti esinemissagedus,
• mittesurmavate haiguste (nt kodade virvenduse paroksüsm) esinemissageduse vähenemine.

Tertsiaarne lõpp-punktid kajastavad muutusi üksikutes parameetrites, nagu kolesterooli tase või vererõhk.

Uut ravimit hinnates tuleks alati esmalt kaaluda: "tahke" (esmane) lõpp-punktid. Ainult "pehmete" punktide hindamine võib põhjustada tõsiseid vigu. Ilmselt sellepärast nimetataksegi punkte surrogaadiks? Näited:

• südameglükosiidid kroonilise südamepuudulikkuse korral suurendavad need müokardi kontraktsioonide tugevust (tertsiaarne punkt), vähendavad hospitaliseerimiste sagedust ja parandavad elukvaliteeti (sekundaarsed punktid), kuid ei too kaasa üldise suremuse (esmane punkt) vähenemist suurenemise tõttu. surmaga lõppevate arütmiate esinemissagedus (samuti esmane punkt);
• AIDSi jaoks Mõned ravimid, mis suurendavad T-abistajarakkude arvu (tertsiaarne tulemusnäitaja), ei vähendanud suremust (esmane tulemusnäitaja). Teabe saamiseks: T-helperid on teatud tüüpi lümfotsüüdid, mida HIV mõjutab.

Mega-uuringud

Mida kvaliteetsemaid uuringuid tehakse, seda usaldusväärsemad on tulemused.

Mega-uuringud(alates mega- tohutu) - need on uute ravimite uuringud enam kui 10 tuhande patsiendiga. Väikestes patsientide rühmades ei ole tulemused nii usaldusväärsed, kuna väikestes rühmades:

• ravi positiivset tulemust on raske eristada haiguse spontaansetest remissioonidest,
• rühmade homogeensust on raske saavutada,
• on raske tuvastada väikseid positiivseid muutusi ravis ja edasises prognoosis,
• Harva esinevaid kõrvaltoimeid on raske tuvastada.

Mõnikord on uue ravimi kasulikkust käsitleva megauuringu statistiliselt usaldusväärsed andmed tingitud sellest, et paljude patsientide hulgas on väike rühm patsiente, kes on ravi suhtes väga tundlikud. Teistele uus ravim erilist kasu ei too. Sellised ravi suhtes ülitundlikud patsiendid tuleb välja selgitada – sest Uus ravim toob maksimaalset kasu ainult neile.

Heterogeense uurimismudeli skeem

Metaanalüüs

Metaanalüüs(Kreeka meta- läbi) - mitme kontrollitud uuringu tulemuste kombineerimine ühel teemal. Analüüsitud uuringute arvu suurenedes võidakse avastada uusi positiivseid ja negatiivseid raviefekte, mida üksikutes uuringutes ei ilmnenud. Metaanalüüsid (meta-reviews) on ülekaalukalt kõige olulisemad ja väärtuslikumad, sest teadlased analüüsivad paljude antud teemal tehtud kliiniliste uuringute kvaliteeti, lükkavad mõned erinevatel põhjustel tagasi ja teevad ülejäänu põhjal järeldusi.

Nagu peaksite praeguseks teadma, on iga uuringu tulemuste lugemisel oluline esmalt hinnata esmaseid tulemusnäitajaid. Näiteks kahe metaanalüüsi käigus leiti positiivne antiarütmiline toime lidokaiin müokardiinfarkti korral ja üks metaanalüüs oli negatiivne. Mida uskuda? Soovitada müokardiinfarkti korral lidokaiini kõigile? Noh, ei, sest kaks esimest metaanalüüsi keskendusid lidokaiini mõjule arütmiatele (st sekundaarsete tulemusnäitajate hindamisele) ja kolmas lidokaiini mõjule müokardiinfarkti ellujäämisele (esmane tulemusnäitaja). Seega surus lidokaiin edukalt maha arütmiad, kuid samal ajal suurendas patsientide suremust.

Metaanalüüside puudused

Metaanalüüsid ei asenda megauuringuid ja võivad mõnel juhul isegi nendega vastuolus olla. Metaanalüüsid võivad olla ebaveenv järgmistel juhtudel:

1. kui metaanalüüs annab üldise järelduse, kuigi uuringud hõlmasid heterogeenseid patsientide rühmi. Või algas ravi erinevatel aegadel ja erinevate ravimite annustega;
2. kui ravi efektiivsust võrreldakse mõnes rühmas platseeboga ja teistes teadaolevalt tõhusa võrdlusravimiga, kuid järeldus tehakse üldiselt. Või ei võeta arvesse samaaegse ravi olemust;
3. ebakvaliteetse randomiseerimise korral (rühmadeks eraldamine ei toimunud piisavalt juhuslikult).

Metaanalüüside tulemused aitavad arstil ravi valida, kuid need ei saa olla universaalsed (kõikidel juhtudel) ega asenda arsti kliinilist kogemust.

Tõendite tasemed

Et teha kindlaks, kui palju võite soovitusi usaldada, leiutati need gradatsioonid(A, B, C) ja tõendite tasemed(1, 2, 3, 4, 5). Kavatsesin seda klassifikatsiooni siin anda, kuid lähemal uurimisel sain teada, et kõik minu klassifikatsioonid erinesid pisiasjade poolest, kuna need võtsid kasutusele erinevad organisatsioonid. Sel põhjusel toon vaid ühe näite:

See on näide tõendite tasemete ja soovituste astmete klassifikatsioonist

Korras töökindluse vähenemine Erinevat tüüpi uuringud on korraldatud järgmises järjekorras (allikas: Rootsi tervisehindamise metoodika nõukogu):

• randomiseeritud kontrollitud uuring (st randomiseerimisega eksperimentaalne ja kontrollrühm),
• mitte-randomiseeritud kontrollitud uuring samaaegse kontrolliga,
• mitte-randomiseeritud kontrollitud uuring ajaloolise kontrolliga,
• juhtumikontrolli uuring,
• ristlõike kontrollitud uuring, ristlõikeuuring,
• vaatlustulemused (avatud mitte-randomiseeritud uuring ilma rühmata),
• üksikjuhtumite kirjeldus.

Kuidas analüüsida uurimistulemusi

Kõiki kliinilises uuringus saadud tulemusi töödeldakse kasutades matemaatilise statistika meetodid. Arvutamise valemid ja põhimõtted on üsna keerulised, praktiseeriv arst ei pea neid täpselt teadma, kuid arstiteaduskonnas arstiteaduskonnas tutvustatakse neid kahes füüsikatunnis 1. kursusel ja kasutatakse sotsiaalhügieenis ( tervishoiuorganisatsioonid) 6. kursusel. Kliiniliste uuringute korraldajad teevad kõik arvutused iseseisvalt, kasutades statistilisi tarkvarapakette.

1) Statistiline usaldusväärsus. Meditsiinis arvestatakse mis tahes kogust statistiliselt usaldusväärne, kui see määratakse 95% või suurema tõenäosusega. See võimaldab teil välistada juhuslikud mõjud lõpptulemusele.

Kui tõenäosus on alla 95%, siis on vaja analüüsitavate juhtumite arvu suurendada. Kui valimi suurendamine ei aita, siis tuleb tunnistada, et usaldusväärset tulemust on sel juhul raske saavutada.

2) Vea tõenäosus. Ladina tähega tähistatud parameeter lk(p-väärtus).

lk- vea tõenäosus usaldusväärse tulemuse saamisel. See arvutatakse murdosades ühest. Protsendiks teisendamiseks korrutage 100-ga. Kliiniliste uuringute aruannetes viidatakse tavaliselt kolmele sagedamini kasutatavale väärtusele: lk:

• p > 0,05 – EI OLE staatiliselt oluline (st vea tõenäosus on suurem kui 5%),
• lk< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• lk< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Nüüd saate aru enamikust teaduslike meditsiiniajakirjade väljaannetest. Harjuta:

Viidi läbi mitmekeskuseline, randomiseeritud, prospektiivne, avatud uuring pimendatud tulemusnäitajate hindamisega. ... Insuliinitundlikkuse indeksi oluline langus saavutati pärast 16-nädalast ravi võrreldes algväärtustega nii moksonidiini rühmas (p = 0,02) kui ka metformiini rühmas (p = 0,03). Selles näitajas uuringurühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud (p = 0,92).

Nüüd on võimatu ette kujutada, kuidas meditsiin suutis varem patsiente ravida ilma ravimite kliiniliste uuringuteta. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringud on aga alles hiljutine inimkonna leiutis, isegi mitte sajandivanune. Nende metoodiliste ja eetiliste komponentide moodustamiseks kulus rohkem kui tuhat aastat. See artikkel alustab kliinilisi uuringuid käsitlevate publikatsioonide seeriat – ja sellest saate teada, kuidas randomiseeritud kontrollitud kliinilistest uuringutest said need, mida me täna teame.

Eriprojekti artiklites räägime üksikasjalikult, mis on kliinilised uuringud, kes ja kuidas neid läbi viib ning millised raskused võivad tekkida uue ravimi ravimiturule toomisel.

Eriprojekti sõltumatu retsensent - Aleksei Vodovozov, kõrgeima kategooria terapeut, meditsiiniajakirjanik. Ta peab regulaarselt populaarteaduslikke loenguid ja kirjutab ajaveebi “Sõjaväearsti eksam”.

Eriprojekti partneriks on Atlant Clinical: kliinilisi uuringuid teostav rahvusvaheline lepinguline uurimisorganisatsioon.

Ühel osalejal diagnoositi ajusurm ja veel viis viidi haiglasse – nii toimus Prantsusmaa laboris Biotrial Portugali firma Bial marihuaanal põhineva valuvaigisti kliiniline uuring. Töö peatati kohe ja Prantsuse ravimiamet (ANSM) alustas uurimist. See traagiline juhtum 2016. aastal pole sugugi esimene – ja kindlasti mitte viimane – uute ravimite loomise ajaloos. Kuid õnneks on praegu sellised juhtumid nagu Biotriali laboris väga harvad.

Mis on siis kliiniline uuring?

Nagu on määratlenud Rahvusvaheline Meditsiiniajakirjade Toimetajate Komitee ( Rahvusvaheline meditsiiniajakirjade toimetajate komitee), kliiniline uuring/uuring (CI) on mis tahes uurimisprojekt, milles osalejad jagatakse perspektiivselt katse- ja kontrollrühmadesse, et uurida põhjuse-tagajärje seost meditsiinilise sekkumise ja inimkeha reaktsiooni vahel. Kliiniliste uuringute läbiviimine on rangelt reguleeritud ja jälgitud ning uurimisprotokolle kontrollitakse mitu korda. Protokolli iga faas nõuab palju aega ja ressursse, aga ka dünaamilist koostööd mitte ainult teadlaste, arstide ja uuringus osalejate vahel, vaid sageli ka ravimifirmade ja valitsuste vahel.

Mõiste "kliiniline uuring" hõlmab paljusid eksperimentaalseid kavandeid. Kaks kõige laiemat kategooriat on vaatluslik (tähelepanelik) Ja kliinilise sekkumise uuringud. Esimesed on sageli tagasiulatuvad ja neid kasutatakse põhjus-tagajärg seose kindlakstegemiseks juba avaldatud mõju ja tulemuse vahel. Seevastu teise rühma uuringud on mõeldud selleks, et hinnata tulevase ravi või ennetusmeetmete mõju haiguse ilmingutele. See on koht, kus randomiseeritud platseebokontrollitud uuringud langevad ( randomiseeritud kontrollitud uuringud, RCT-d) ja seda käsitletakse selles artiklis peamiselt.

Interventsioonilisele kliinilisele uuringule eelneb ravimi prekliiniline uuring laboris, sealhulgas loomad. Pärast prekliiniliste uuringute läbiviimist kolm peamist faasi ravimi uurimine inimestel, mis on interventsionaalsed kliinilised uuringud. Lõpuks, pärast ravimi turuletulekut, jälgitakse ravimi toimet lõputult - neljas faas kliinilises uuringus. Etappide lühikirjeldus on toodud joonisel 1, kuid neist räägime lähemalt sarja järgmises artiklis.

Lahendame kohe õigustatud küsimuse: kas tõesti on võimatu loomkatsetega hakkama saada ja mitte katsetada ravimit inimeste peal? Ei, te ei saa, sest nagu allpool käsitletav talidomiidi tragöödia selgelt näitas, on sama ravimi mõju erinevate liikide esindajatele erinev. Ilma ravimeid inimeste peal testimata on võimatu öelda nende kasutamise ohutuse ja tõhususe kohta.

1. Ravim ei tohi sisaldada juhuslikke lisandeid.
2. Seda tuleks kasutada pigem lihtsa kui mitmekomponendilise haiguse korral.
3. Ravimit tuleb testida kahe vastandliku haigusetüübi suhtes, sest mõnikord ravib ravim ühte haigust selle põhiomaduste ja teist juhusliku toime tõttu.
4. Ravimi omadused peavad vastama haiguse tugevusele.
5. On vaja jälgida ravimi toimeaega, et mitte segi ajada selle tegelikku toimet ja õnnetust.
6. Ravimi toimet tuleb alati jälgida või vähemalt enamikul juhtudel, muidu on tegemist õnnetusega.
7. Katse tuleks läbi viia inimkehas, kuna lõvide ja hobustega testimine ei ütle midagi ravimi toimest inimesele.

Renessansiajal tulid kliinilised uurimismeetodid ootamatust allikast. Tuntud itaalia luuletaja Petrarka (1304–1374) ei meeldinud arstidele väga. Ta kirjutas oma mitte vähem kuulsale sõbrale Boccacciole (1313–1375), kuidas üks kuulus arst väitis, et “ kui sada või tuhat samas vanuses, temperamendi ja harjumustega inimest koos sama keskkonnaga tabaks samal ajal sama haigus ja kui üks pool järgiks tänapäeval praktiseerivate arstide ettekirjutusi ja teine pooled ei võtnud ravimeid, vaid tuginesid loomulikele instinktidele ja oma äranägemisele, siis ma ei kahtle, et paljud esimesest poolest oleksid surnud ja paljud teisest poolest oleksid surmast pääsenud" Mida mitte eksperimentaalne mudel?

Selle ütluse ladina keelest prantsuse keelde ja lõpuks inglise keelde tõlkimisega oli palju segadust. Alati on olnud isikuid, kes tahtlikult või mitte, veidi muutnud kirja tähendust. Võimatu oli arvata, kumb pool suuremat kaotust kannab. Suunan uudishimulikud kirjandust lugema.

Esimene dokumenteeritud kliiniline uuring Ajaloos käsitletakse Ambroise Paré eksperimenti (joon. 2), mille ta oli sunnitud olude sunnil läbi viima. Prantsuse sõjaväekirurgina kasutas ta oma aja tavapärast praktikat – keeva õliga püstolhaavade kütmist. Usuti, et püssirohi on mürgine ja õli neutraliseerib mürgise toime. Tegelikkuses tegi selle kasutamine muidugi rohkem kahju kui kasu.

Nagu Pare kirjutas, sai õli otsa ja pidi kasutama hoopis munakollaste, roosiõli ja tärpentini segu: “ Sel ööl ei saanud ma rahulikult magada, kartes, et puuduliku cauteriseerimise tõttu leian haavatu, kellele ma õli ei kasutanud, mürgituse tõttu surnud. Tõusin varakult, et neid külastada - ja ületades kõik oma lootused, /.../ nende haavad ei olnud paistes ega põletikulised" Need, kellel oli piisavalt õli, tundsid end palju halvemini ja kannatasid valude käes. Sellise tahtmatu eksperimendi tulemusel ei kasutanud prantsuse arst enam kunagi laskehaavade puhul õli kauteriseerimist.

Pare pole aga kuulus mitte ainult selle loo poolest. Ta oli õukonnaarst ja tegi palju meditsiini arendamiseks – tema kohta võib lugeda isegi mitmest isa Dumas’ romaanist!

Ajalugu on ka mainimise säilitanud esimene tasuline uuring. Kuulsa päeviku autor Samuel Pepys elust Londonis Stuarti restaureerimise ajal dokumenteeris, et 21. novembril 1667 vaene ja rikutud mees"sai ühest kolledžist raha lambavere ülekande eest. Selle tulemusena ei paistnud saaja tervis olevat kahjustatud. (Vereülekannete ajaloost ning Inglismaa ja Prantsusmaa vastasseisust saate lugeda saidilt Gazeta.ru.)

Järgmine verstapost kliiniliste uuringute ajaloos on võib-olla selle kuulsaim episood. See esimene tahtlik tahtlik test ravi 1747. aastal, kus oli mitu katserühma. Nagu praegu sageli juhtub, takistas ravi kohest kasutuselevõttu rahaline küsimus. Peamised osalejad selles loos olid skorbuut, tsitrusviljad ja Šoti mereväe kirurg James Lind.

Joonis 3. James Lindi essee tiitelleht:"Traktaat skorbuudist. Kolmes osas. Sisaldab uuringut selle haiguse olemuse, põhjuste ja ravi kohta. Koos kriitilise ja kronoloogilise pilguga sellel teemal varem avaldatule. Kirjutas James Lind. Edinburgh: trükkisid Sands, Murray ja Cochrane A. Kincaidile ja A. Donaldsonile.

Igal aastal surid tuhanded Briti (ja mitte ainult) meremehed kohutavasse haigusesse – skorbuudisse. Seda, et selle põhjuseks on C-vitamiini puudus, pole muidugi veel teada – see avastati alles 1932. aastal.

Lind lähenes küsimusele nagu iga kaasaegne teadlane enne uut katset: alustas kirjanduse uurimisega. Nii tuvastas ta kuus väljapakutud meetodit skorbuudi vastu võitlemiseks: lahjendatud väävelhape, äädikas, siider, merevesi, tsitrusviljad ja muskaatpähkel. Lisaks uuris ta mereväeteenistuse seltsi liikmete kogemusi ( Mereväeteenistuste selts), kes koges skorbuuti isiklikult.

Kaksteist skorbuudiga meremeest eraldati ülejäänud meeskonnast ja viidi eraldi ruumi. Nendest oli 6 kaheliikmelist rühma. Lisaks tavatoitumisele jagati neile toiduaineid, mille kohta Lind raamatutest infot leidis. Selgus, et kaks apelsini ja üks sidrun päevas tegid imesid: vaid kuue päevaga võimaldasid need patsientidel jalule tõusta ja isegi osaliselt tööle naasta. Pärast kahenädalast ravi teiste vahenditega ei õnnestunud seda saavutada. Siider vähendas veidi nõrkust ja parandas igemeid. Väävelhape parandas veidi suuõõne seisundit, kuid ei mõjutanud muid skorbuudi sümptomeid. Ülejäänud meetodid ilmselt ei töötanud. James Lind kirjeldas katse tulemusi ja kirjanduslike andmete töötlemist oma raamatus “Traktaat skorbuudist” 1753. aastal (joonis 3).

Kahjuks pole keegi majanduslikku tegelikkust tühistanud: tsitrusviljad olid kallid ja kättesaamatud. Seetõttu ei saanud neid veel 40 aasta jooksul laialdaselt meremeeste toidulauale lisada.

James Lindi looming on hinnatud ja laialt tuntud. Näiteks pandi tema portree postmargile (joonis 4) ja kuninglik arstide kolledž asutas tema nimele raamatukogu, et tähistada 250. aastapäeva skorbuudi teemalise traktaadi ilmumisest.

Järk-järgult jõudsid arstide praktikasse üha enam kaasaegsed CI-de omadused. Näiteks sõna "platseebo" ilmus meditsiinikirjanduses 19. sajandi alguses. Vastavalt Hooperi 1811. aasta meditsiinisõnastikule on see iga ravimi määratlus, mille eesmärk on patsiendile meeldida, mitte talle tegelikult kasu tuua. Esimese katserühma ja platseeborühma kasutanud uuringu viis läbi Austin Flint 1863. aastal. Kahe rühma võrdlemisel selgus, et isegi kui ravida reumaatilist palavikku tolleaegsete meetoditega, kaovad sümptomid järk-järgult mitte meditsiinilise sekkumise tõttu, vaid loomulikult.

Umbes samal ajal julgustas prantsuse füsioloog Claude Bernard oma kolleege kasutama eksperimentaalseid meetodeid ja teaduslik lähenemine meditsiinis ja mitte kasutama mõtlematult traditsioonilist ravi.

Ajad on muutunud. On ilmnenud, et vanad meetodid ei ole alati (pehmelt öeldes) tõhusad ja meditsiiniliste uuringute jaoks on vaja rangemaid kriteeriume. Haiglad laienesid, mikroobide roll haiguste patogeneesis sai selgeks, tekkisid uued bioloogia valdkonnad – ja ravimitööstus kasvas. Hädasti on vaja võidelda petturitega ja leida uusi meetodeid uimastite tõhususe kontrollimiseks.

Kummaline tõenduspõhine meditsiin: ravim "Banbar" FDA vastu

Tänapäeval teavad kõik farmakoloogilise valdkonnaga seotud inimesed lühendit FDA (US Food and Drug Administration).

Esimesed organisatsioonid, mis osaliselt täitsid FDA ülesandeid, ilmusid Ameerika Ühendriikides 19. sajandi keskel. 1906. aastal võeti vastu suur tarbijaõigusi kaitsev seadus, mis muu hulgas sisaldas võltsravimite müügikeeldu. 1927. aastal ilmus uus toidu, ravimite ja insektitsiidide reguleeriv asutus, mille nimi lühendati kolm aastat hiljem tuttavaks FDA-ks.

Üks kauaaegne ravimitootja on patenteerinud ja turustanud laktoosi ja korte sisaldava "tõhusa diabeediravimi". Ravimi nimi oli "Banbar" (joonis 5). Loomulikult ei viidud läbi tänapäevaseid ravimi efektiivsuse ja ohutuse teste – idee selle vajadusest alles hakkas tekkima.

1922. aastal isoleeriti insuliin ja seetõttu seadsid patsiendid oma elu ohtu, eelistades seda "ravimit" süstidele. FDA süüdistas tootjat 1930. aastate keskel pettuses. Oma kaitseks saatis omanik kirju, kus patsiendid tänasid teda sellise suurepärase ravimi eest. Ravimitootja advokaat väitis, et tema kliendil polnud aimugi, et tema toode ei pruugi töötada: inimesed otsustasid ju võtta aega ja kirjutada talle siirad tänusõnad! Prokuratuur andis kõigile neile tänulikele inimestele välja diabeedi surmatunnistused. Kohus mõistis aga vastavalt tolleaegsetele seadustele Banbari tootja õigeks, kuna ütluste kohaselt ei olnud tal pahatahtlikku kavatsust. Ravim oli saadaval kuni 1938. aastani, mil seadusandlust muudeti ja selline petturitele mõeldud lünk sealt eemaldati.

Järgmine olulisem etapp CI ajaloos on 1943–1944, esimene topeltpime uuring: kui teadlased ega patsiendid ei teadnud, millisesse rühma osalejad olid määratud või kas nad said tegelikku ravi. Selle katsega on aga seotud kaasaegne ajalugu.

Meditsiiniuuringute Nõukogu ( Meditsiiniuuringute nõukogu, MRC) Suurbritannias uuriti 1940. aastatel, kas mükotoksiini patuliin, isoleeritud Penicillium patulinum, külmetushaiguste raviks.

31. oktoobri 1943 ajaleht Pühapäevane ekspress avaldas suure uudise: on leitud uus vahend külmetushaiguste raviks (joon. 6)! Hallitusseenest saadud see tapab mikroorganisme ninas, keeles ja kõris. Ajaleheartikli kohaselt ütles MRC pressiesindaja ajalehele, et uuringu positiivsed tulemused avalikustatakse peagi.

Tegelikult olid aga hiljem avaldatud mahuka uuringu tulemused negatiivsed. Patulin ei täitnud talle pandud lootusi ja artikkel Sunday Times osutus võltsuudisteks.

Nagu Arthur Mortimer varustusministeeriumi meditsiinitarvete direktoraadist kirjutas ( Varustusministeeriumi meditsiinitarvete direktoraat) kirjas kolleegile " pühapäevaekspressi väide oli sama täpne kui enamik selle ajalehe uudiseid. /.../ ajalehe nimi, maksumus ja ilmumiskuupäev on ainsad õiged andmed, mis selles on antud" .

Esimene randomiseeritud kontrollitud uuring Ei tulnud kaua oodata. Osalejate juhuslik jaotamine katse- ja kontrollrühmadesse aitab mitte ainult saavutada rühmade endi homogeensust, vaid ka vältida tulemuste juhuslikku või tahtlikku võltsimist. Keegi võib ju määrata haigemad patsiendid kontrollrühma, tervemad aga ravimit saavate...

Juhusliku jaotuse idee ilmus paarkümmend aastat varem, kuid realiseeriti täielikult alles 1946. Jälle Suurbritannia, jälle MRC. Organisatsioon määras Austin Bradford Hilli ( Austin Bradford Hill) ja Philip Hart ( Philip Hart), et uurida antibiootikumi streptomütsiini mõju tuberkuloosi ravile. Juhusliku numbrijada põhjal jagasid nad osalejad kahte rühma: eksperimentaalne S (streptomütsiin + voodirežiim) ja kontroll-C (ainult voodirežiim). Erinevate haiglate uurijatele ja uuringute koordinaatoritele ei olnud teavet eraldamise kohta. Kontrollrühma patsiendid ei teadnud teatud hetkeni üldse, et nad katses osalevad – neid lihtsalt raviti kõigi tolleaegsete standardite järgi. Seda 1948. aastal avaldatud eksperimenti ja üksikasjalikku randomiseerimise kirjeldust nimetasid mõned "uue meditsiini ajastu" alguseks.

Lõpetuseks, oluline punkt ravimiuuringute kujundamisel, nagu see praegu on, oli sellega seotud kõrgetasemeline tragöödia talidomiid(joonis 7). Seda reklaamiti kui rahustit ja uneainet. Tootja USA-s Chemie Grünenthal keskendus reklaam tõsiasjale, et toode aitas naistel toime tulla ebameeldivate raseduse sümptomitega ja saavutas ülima populaarsuse. Ohutuskontrollid, nagu selgus, olid ebapiisavad: täielikult viidi läbi ainult rottide uuringud. Talidomiid osutus võimsaks teratogeeniks – aineks, mis põhjustab loote arengus defekte. Euroopas, Austraalias ja Jaapanis sündis umbes 10 000 last, kellel on jäsemete väärarenguid (arengu defektid, mis avalduvad deformeerunud elunditena). See ravim keelustati laialdaseks kasutamiseks enamikus riikides 1961. aastal.

Pärast seda kurba kogemust sai selgeks, et ravimeid tuleb enne turule laskmist väga hoolikalt uurida. Loomkatsete tulemusi ei saa otse inimestele üle kanda, kuna liigid erinevad oma tundlikkuse poolest aktiivsete molekulide suhtes. Tänapäeval tehakse enne vabatahtlikega uuringu alustamist tavaliselt katse kahte tüüpi loomadega.

Nii kujunes katse ja traagilise vea kaudu kliinilise uurimistöö metodoloogiline osa. Jääb üle vaid tegeleda teema eetilise poolega...

Kaugus ideaalist: ebatäiuslikud kliinilised uuringud

Kuigi randomiseeritud kontrollitud uuringuid peetakse uuringute kuldstandardiks, jäävad muud ravialaste teadmiste allikad alles. Väärtuslikud on üksikjuhtumite kirjeldused, olulised metaanalüüsid ja suurte andmemahtude töötlemine teatud meditsiinilise sekkumise tulemuste kohta. Veelgi enam, mõnes valdkonnas on kriitikute sõnul kontrollitud uuringute läbiviimine kas mõttetu (psühhoteraapia jaoks) või sobimatu (kirurgia jaoks: iga patsient ja kirurg on ainulaadne, mis takistab protsessi standardimist).

Kuigi teadlased on välja töötanud tõhusad vahendid meditsiiniliste sekkumiste testimiseks, võivad välistegurid siiski mõjutada töö tulemust. CI-d on nüüd seotud suure raha mänguga. Arendatava ravimi valikut võivad mõjutada poliitika, majanduslik ja sotsiaalne tegelikkus. Pole saladus, et mõned valdkonnad tõmbavad rohkem raha ja sponsorlus mõjutab mõnikord uurimistöö tulemusi. Lisaks tuleb teadusraha reeglina rikastest riikidest ja tänu sellele peegeldavad teadusuuringud nende huvisid. Näiteks Zika viiruse vastaseid vaktsiine, mis ringles mitu aastakümmet Aafrikas ja tappis märkimisväärse hulga inimesi, hakati aktiivselt välja töötama alles pärast seda, kui arenenud riike ähvardas oht – levis üle Ameerika: epideemia Brasiilias 2015. aastal ja mõned nakatumise juhtumeid Ameerika Ühendriikides 2016. aastal.

CI-de puudusi käsitletakse üksikasjalikumalt selle sarja teises artiklis.

Inimlikkuse põhimõtted meditsiiniuuringutes

Näib, et enamik kliiniliste uuringute metodoloogilisi auke suleti 20. sajandi keskpaigaks. Kuid eetilise poole pealt oli kõik alles algamas...

Loomulikult tehti üldiselt inimestest osavõtjatega uuringuid moraaliprintsiipe silmas pidades ja üldised eetilised põhimõtted sõnastati (aga mitte kirja pandud!) ammu. 20. sajand tõi aga kaasa mitmeid veriseid ja traagilisi juhtumeid, mis sundisid avalikkust mõtlema dokumentide loomisele, mis võiksid tagada kliinilistes uuringutes osalejate ohutuse juriidilisest vaatenurgast.

Kõrgeim sündmus oli loomulikult esimese rahvusvahelise eetikadokumendi – Nürnbergi koodeksi – vastuvõtmine 1947. aastal. See sisaldab 10 põhiprintsiipi inimestega seotud meditsiiniliste uuringute läbiviimiseks. Muuhulgas on selles selgelt kirjas osalejate vabatahtliku nõusoleku vajadus ja see, et uuringust saadav kasu peab kaaluma üles riskid. Nürnbergi koodeks oli Nürnbergi protsessi tulemus, mille käigus mõisteti natside arste kohut inimkatsete läbiviimise kuritegude eest.

Kliiniliste uuringute tumedad leheküljed, 20. sajand

Natside koonduslaagrikogemuste kõrval on veel üks tuntud näide ebaeetilisest massilisest uurimistööst. See on pikaajaline Ameerika Tuskegee eksperiment. Uuriti süüfilist, selle kulgu ja sellega seotud tüsistusi. Tööd Alabamas Tuskegees algasid 1932. aastal enam kui 300 mehe osavõtul vaesest mustanahalisest kogukonnast. See kestis 40 aastat. Töötajad astusid palju ebaeetilisi samme, meelitasid osalejaid "tasuta ravimiga" ja kasutasid isegi otsest pettust. Kui penitsilliinist sai 1947. aastal süüfilise standardravi, ei rääkinud teadlased sellest osalejatele, jättes neilt võimaluse ravida. Nürnbergi koodeksi vastuvõtmist lihtsalt ignoreeriti. Selle tulemusena ei langenud ohvriks mitte ainult uuringus osalenud inimesed: nende perekonnad said kannatada, nende naised nakatusid ja lapsed sündisid kaasasündinud haigusega. Katse peatati alles pärast kõrgetasemelist ajakirjanduslikku kajastust.

Kahjuks oli lisaks Natsi-Saksamaa ja Tuskegee kogemustele ka teisi traagilisi juhtumeid. See on näiteks Ameerika suguhaiguste uuringud Guatemalas aastatel 1946–1948, kus teadlased nakatasid sihilikult pahaaimamatuid patsiente: katsete tagajärjel suri 83 inimest. Palju aastaid hiljem vabandas Valge Maja, mida esindas tollane president Barack Obama, Guatemala elanike ees nende uuringute pärast ametlikult.

Teine kurb juhtum on seotud Uus-Meremaa günekoloogi Herbert Greeniga, kes viis läbi emakakaelavähi diagnoosiga naistega ebaeetilise eksperimendi. kohapeal 1955–1976 (teavet selle kohta saab soovi korral hõlpsasti leida Cartwrighti päring) .

Nürnbergi koodeks ei olnud aga piisav kliiniliste uuringute läbiviimise eetiliste põhimõtete kehtestamiseks. 1964. aastal koostas Maailma Meditsiiniliit (WMA) üksikasjalikuma dokumendi – Helsingi deklaratsiooni. Deklaratsioonil ei ole juriidilist jõudu, kuid see on kogu maailmas meditsiiniuuringuid reguleerivate seaduste aluseks. Helsingi deklaratsiooni uuendatakse regulaarselt – viimane versioon avaldati 2013. aastal.

« Kedagi ei tohi piinata ega julmalt, ebainimlikult või alandavalt kohelda ega karistada. Eelkõige ei tohi kedagi ilma tema nõusolekuta ravida ega teaduslikult ravida.", nagu on sätestatud kodaniku- ja poliitiliste õiguste rahvusvahelises paktis ( Rahvusvaheline kodaniku- ja poliitiliste õiguste pakt) 1966, mis on nüüdseks enamikus riikides aktsepteeritud.

USA-s kinnitas pärast kurbaid eksperimente Tuskegees ja Guatemalas Helsingi deklaratsiooni seisukohti veel üks dokument - 1979. aasta Belmonti aruanne. Selle koostas biomeditsiiniliste ja käitumisuuringute riiklik inimõiguste kaitse komisjon. Selle dokumendi kohaselt on inimestega uuringute läbiviimise kolm sammast austus inimeste vastu, ausus ja õiglus.

Lõpuks avaldati 1996. aastal hea kliinilise tava juhised ( Hea kliiniline tava) või GCP standard. See ei käsitle ainult osalejate õigusi ja meetmeid nende turvalisuse tagamiseks. GCP reguleerib ka uurimisstandardi rakendamist, et parandada teadustöö enda kvaliteeti: näiteks annab standardid kliiniliste uuringute kavandamiseks ja kirjeldab osalejate rolle. GCP üks peamisi sätteid on see, et " uuritava õigused, turvalisus ja heaolu on ülimalt tähtsad ning peavad olema ülimuslikud teaduse ja ühiskonna huvide ees» .

1997. aastal võtsid nad vastu inimõiguste ja biomeditsiini konventsiooni, millel on juriidiline jõud ja mis on siduv.

Kodused kliinilised uuringud täna

NSV Liidus viidi läbi ka uute ravimite kliinilisi uuringuid ja isegi aeg-ajalt avaldati üksikute ravimite kohta raamatuid, kuid avalikest allikatest on teavet väga vähe. Meduza veebilehel räägib Venemaa sportlastega skandaali tekitanud dopinguravimi meldooniumi looja enda leiutatud ravimitest, kuigi CI-st ta täpsemalt ei räägi. RBC andmetel ei vastanud nõukogude uimastitestid tänapäevastele (osalejate arv oli 12–18 inimest, mis on tänapäevaste standardite järgi äärmiselt väike) ja seetõttu peetakse vähemalt osa nõukogude ravimite efektiivsust tõestamata.

Ametlike avalduste kohaselt kasvab Venemaal teostatavate CI-de arv praegu aktiivselt: aastatel 2011–2015 kasvas see enam kui 40%. Vastavalt Venemaa õigusaktidele teostab neid kas tootja ise või tema volitatud organisatsioon.

Meie riigis tehtavad kliinilised uuringud peavad vastama rahvusvahelistele meditsiinilistele, eetilistele ja juriidilistele standarditele. Inimõiguste järgimine Vene Föderatsiooni kliinilistes uuringutes regulatiivsel tasemel osalemisel on tagatud ravimite ringluse föderaalse seaduse ja Vene Föderatsiooni põhiseadusega: “ Kedagi ei tohi piinata, vägivalla ega muul julmal või alandaval viisil kohelda ega karistada. Kellegagi ei tohi teha meditsiinilisi, teaduslikke ega muid katseid ilma vabatahtliku nõusolekuta."(Vene Föderatsiooni põhiseadus, artikkel 21, osa 2) Mõnede ekspertide sõnul nõuab Venemaal meditsiiniliste uuringute läbiviimise õiguslik pool selgitusi täiendavates dokumentides.

Vene Föderatsiooni kliiniliste uuringute veebisaidi kohaselt on osalejate ohutus tagatud mitmel viisil. Esiteks on kliinilise uuringu läbiviimiseks vaja saada luba mitmelt asutuselt: föderaalselt eetikakomiteelt, farmakoloogiliselt komiteelt ja kohalikult sõltumatult eetikakomiteelt igas töös osalevas asutuses. Roszdravnadzor osales varem kliiniliste uuringute heakskiitmise protsessis, kuid nüüd tagab see protsessi üldise järelevalve. Uurimisprotokolli kontrollitakse hoolikalt ja tööd kontrollitakse rangelt vastavalt protokollile. Teadlased ja katsealused saavad kiiresti uuendatud andmed uuritava ravimi kohta, et vajaduse korral saaks töö kiiresti peatada (näiteks võivad ilmneda andmed seni teadmata riskide või tõhusama ravi kohta, mis muudab käimasoleva uuringu ohtlikuks või tarbetuks).

Kohapeal Venemaa tervishoiuministeerium Siit leiate kliiniliste uuringute läbiviimiseks väljastatud lubade registri ja kliiniliste uuringute läbiviimisega praegu või minevikus osalenud juhtivteadlaste registri.

Lisaks tervishoiuministeeriumi infole nõustab CI registri kasutamist Kliiniliste Uurimisorganisatsioonide Liit (2007. aastal loodud mittetulundusühing AOKI, mis ühendab kodumaisel CI turul osalevaid juriidilisi isikuid). USA riiklikud terviseinstituudid(NIH) teabega kliiniliste uuringute kohta 203 riigis. Lisaks pakub AOKI veebisait samm-sammult algoritmi soovitud uuringu otsimiseks mõlemal platvormil.

Teavet leiate ka spetsialiseeritud saitidelt. Näiteks Venemaa Kliinilise Onkoloogia Seltsi Interneti-portaalis on nimekiri vähivastasele võitlusele suunatud kliinilistest uuringutest ning suurimate ravimifirmade Novartise või Roche veebilehtedel on andmeid nende Venemaal tehtud kliiniliste uuringute kohta.

Kliinilised katsed, mis ei läinud plaanipäraselt

Kahjuks ei saa ei uurimismeetodid ega eetiliste standardite vastuvõtmine alati CT-s osalejaid kaitsta. Sellised sündmused on väga haruldased ja saavad ajakirjanduses laialdast kajastust, nagu näiteks selle artikli alguses kirjeldatud Biotriali uuring. Kuigi teadusmaailm näeb mõnikord meediat oma vaenlasena, aitavad ajakirjanikud mõnel juhul õiglust saavutada.

USA-s leidis aset mitu kõrgetasemelist juhtumit. Näiteks sooritas üks antipsühhootiliste ravimite uuringus osalejatest 2004. aastal enesetapu. Arvatakse, et teadlased tegid osalejate värbamisel ja katse läbiviimisel mitmeid vigu. Eelkõige ei võtnud nad enne uuringu algust arvesse patsiendi psüühikahäire tõsidust ega lõpetanud tema osalemist vaatamata tema vaimse seisundi halvenemisele. Selle juhtumi uurimisele aitasid kaasa kõrgetasemelised menetlused.

Teine kurb lugu juhtus 1999. aastal, samuti USAs, kui geeniteraapiat uurides suri noormees. Ajakirjanikud, kes olid materjalid tõstatanud, suutsid näidata, et inimeste uurimisel tehti palju vigu.

Lisaks ei saa inimuuringute kõigi etappide läbiviimine kahjuks alati tagada turule jõudva ravimi ohutust. Näiteks hepatotoksilisuse juhtumite tõttu USA-s kõrvaldati müügilt diabeedivastane ravim troglitasoon. Selle kõrvaltoime võimaluse tuvastas tootja, mis aga ei takistanud teda ravimit reklaamimast ning FDA-l seda 1997. aastal heaks kiitmast. Seega oli ohtlik ravim mõnda aega müügil. Seni pole selle maksarakkude kahjustamise täpset mehhanismi kindlaks tehtud, kuid uued mudelid on endiselt tekkimas, võttes arvesse näiteks mõju mitokondriaalsele hingamisahelale. Ja nüüd kasutatakse kliinilises praktikas troglitasooniga seotud ohutuid ravimeid.

Järeldus

Tänapäeval on võimatu ette kujutada ravimit, mille kliinilist uuringut enne patsiendini jõudmist ei tehtud. Tundub kummaline, et omal ajal oli võimalik proovida ravi efektiivsust testida ilma randomiseerimise või pimestamise mõisteid juurutamata. Tänapäeval on kliinilised uuringud muutunud standardseks protseduuriks, milles on olulised mõlemad pooled: osaleja ohutus ja õigused ning ravimi efektiivsus, mida on testitud teaduslike meetoditega.

Kliiniliste uuringute läbiviimise struktuur aga muutub jätkuvalt. Väga sageli ei vii otseseid inimestega seotud uuringuid läbi mitte ravimi tootja või väljatöötaja, vaid spetsiaalsed lepingulised uurimisorganisatsioonid - CRO-d. Need ilmusid koos ravimituru tugeva kommertsialiseerimisega 70ndatel. Nüüd on see juba tohutu tööstusharu. Näiteks 2013. aastal Euroopas ja USA-s heaks kiidetud 88 uuest ravimist läbis neid 85. Selliseid organisatsioone käsitletakse üksikasjalikumalt kolmandas artiklis.

Meditsiin areneb pidevalt. Eetilised, sotsiaalsed ja metodoloogilised probleemid kerkivad jätkuvalt esile, kuid nendega tegeletakse kiiresti. Ka ravistrateegiad muutuvad jätkuvalt. Varem ravisid arstid sageli samu patsiente pikka aega ja tundsid hästi neid, keda nad ravivad: mõelgem näiteks perearstidele või terve elu ühes külas veetnud arstidele. Seejärel muutus tervishoiusüsteem keerulisemaks ja suure patsientide vooga vanade meetoditega toime tulla. Kliinilised uuringud on võimaldanud välja töötada sellise ravimi väljakirjutamise taktika, mis aitaks sellistes oludes tavalist patsienti. See on mugav, kui iga inimese vaatamise aeg on rangelt piiratud. Selgus aga, et kliinilises praktikas see meetod alati hästi ei tööta – kõik inimesed on ju erinevad. Nüüd naasevad nad teraapia isikupärastamise juurde, kus esikohal on individuaalne lähenemine igale patsiendile – kuid see põhineb kogu teadmistepagasil, mis on saadud arvukaid inimrühmi hõlmavate kliiniliste uuringute käigus.