Купувайте с цел Ако погледнете придобиванията на Безос или ранните съюзи на фирмата му с други компании, ще видите ясна цел: да можете да предложите „най-голямата селекция в света“. Сега всичко не е толкова ясно. СЪС

Как да ръководя целенасочено Въпроси към лидера Колко добре съм си поставил целите за екипа? Какво мога да направя, за да внуша ясно чувство за цел в моя екип? Водещи съвети Опишете целта на вашата организация с едно изречение,

Влияние на лица Рентгенолозите са самотни професионалисти. За разлика от много лекари, които прекарват значителна част от работния си ден, общувайки директно с пациентите, радиолозите често седят сами в слабо осветени кабинети или прегърбени над компютри, изучавайки

Епигенетиката е клон на генетиката, който сравнително наскоро се появи като независима област на изследване. Но днес тази млада динамична наука предлага революционен поглед върху молекулярните механизми на развитие на живите системи.

Една от най-смелите и вдъхновяващи епигенетични хипотези, че активността на много гени е обект на външно влияние, сега се потвърждава в много експерименти върху животински модели. Изследователите предпазливо коментират своите резултати, но не изключват това Хомо сапиенсне зависи напълно от наследствеността, което означава, че може целенасочено да й влияе.

В бъдеще, ако учените се окажат прави и успеят да намерят ключовете към механизмите за контрол на гените, хората ще могат да контролират физическите процеси, протичащи в тялото. Стареенето може да е един от тях.

На фиг. механизъм на РНК интерференция.

Молекулите dsRNA могат да бъдат РНК с фиби или две сдвоени допълващи се вериги на РНК.
Дългите dsRNA молекули се нарязват (обработват) в клетката на къси от ензима Dicer: един от неговите домейни специфично свързва края на dsRNA молекулата (маркирана със звездичка), докато другата произвежда прекъсвания (маркирани с бели стрелки) в и двете dsRNA вериги.

В резултат на това се образува двойноверижна РНК с дължина 20-25 нуклеотида (siRNA) и Dicer преминава към следващия цикъл на разрязване на dsRNA, свързвайки се с нейния новообразуван край.

Тези siPHK могат да бъдат включени в комплекс, съдържащ протеина Argonaute (AGO). Една от siRNA веригите, в комплекс с AGO протеина, открива комплементарни информационни РНК (mRNA) молекули в клетката. AGO разрязва таргетните иРНК молекули, причинявайки разграждане на иРНК или спира транслацията на иРНК върху рибозомата. Късите РНК могат също да потиснат транскрипцията (синтезата на РНК) на ген, хомоложен на тях по нуклеотидна последователност в ядрото.
(рисунка, диаграма и коментар / сп. Природа № 1, 2007 г.)

Възможни са и други, все още неизвестни механизми.
Разликата между епигенетичните и генетичните механизми на наследяване е тяхната стабилност и възпроизводимост на ефектите. Генетично обусловените черти могат да се възпроизвеждат неограничено дълго време, докато настъпи определена промяна (мутация) в съответния ген.
Епигенетичните промени, предизвикани от определени стимули, обикновено се възпроизвеждат в поредица от клетъчни поколения в рамките на живота на един организъм. Когато се предават на следващите поколения, те могат да се възпроизвеждат не повече от 3-4 поколения и след това, ако изчезне стимулът, който ги е предизвикал, те постепенно изчезват.

Как изглежда това на молекулярно ниво? Епигенетични маркери, както обикновено се наричат ​​тези химически комплекси, не са разположени в нуклеотидите, които образуват структурната последователност на ДНК молекулата, но те директно улавят определени сигнали?

Абсолютно прав. Епигенетичните маркери наистина не са ВЪРХУ нуклеотидите, а ВЪРХУ тях (метилиране) или ИЗВЪН тях (ацетилиране на хроматинови хистони, микроРНК).
Какво се случва, когато тези маркери се предават на следващите поколения, най-добре се обяснява с помощта на аналогията с коледната елха. Преминавайки от поколение на поколение, „играчките“ (епигенетични маркери) се отстраняват напълно от него по време на образуването на бластоциста (8-клетъчен ембрион), а след това, по време на процеса на имплантиране, те се „поставят“ на същите места където са били преди. Това се знае отдавна. Но това, което стана известно наскоро и което напълно революционизира нашето разбиране за биология, е свързано с епигенетичните модификации, придобити по време на живота на даден организъм.

Например, ако тялото е под въздействието на определено въздействие (топлинен шок, гладуване и т.н.), възниква стабилна индукция на епигенетични промени („купуване на нова играчка“). Както се предполагаше по-рано, такива епигенетични маркери са напълно изтрити по време на оплождането и формирането на ембриона и по този начин не се предават на потомството. Оказа се, че това не е така. В голям брой изследвания през последните години, епигенетични промени, предизвикани от екологичен стрес при представители на едно поколение, са открити в представители на 3-4 последващи поколения. Това показва възможността за унаследяване на придобити характеристики, което доскоро се смяташе за абсолютно невъзможно.

Кои са най-важните фактори, причиняващи епигенетични промени?

Това са все фактори, които действат по време на чувствителни етапи на развитие. При хората това е целият период на вътрематочно развитие и първите три месеца след раждането. Най-важните включват храненето, вирусните инфекции, пушенето на майката по време на бременност, недостатъчното производство на витамин D (поради излагане на слънце) и стреса на майката.
Тоест те повишават адаптацията на тялото към променящите се условия. И все още никой не знае какви „пратеници“ съществуват между факторите на околната среда и епигенетичните процеси.

Но освен това има доказателства, че най-„чувствителният“ период, през който са възможни големи епигенетични модификации, е периконцептуалният (първите два месеца след зачеването). Възможно е опитите за целенасочена намеса в епигенетичните процеси още преди зачеването, тоест върху зародишните клетки дори преди образуването на зигота, да са ефективни. Въпреки това, епигеномът остава доста пластичен дори след края на етапа на ембрионално развитие, някои изследователи се опитват да го коригират при възрастни.

Например Min Ju Fan ( Минг Джу Фанг) и нейните колеги от университета Rutgers в Ню Джърси (САЩ) установиха, че при възрастни, използването на определен компонент на зеления чай (антиоксидантът епигалокатехин галат (EGCG)) може да активира туморни супресорни гени чрез деметилиране на ДНК.

В момента в САЩ и Германия вече се разработват около дузина лекарства, чието създаване се основава на резултатите от последните проучвания на епигенетиката при диагностицирането на рак.
Кои са ключовите въпроси в епигенетиката сега? Как тяхното решение може да ускори изучаването на механизмите (процеса) на стареене?

Вярвам, че процесът на стареене е присъщо епигенетичен („като етап от онтогенезата“). Изследванията в тази област са започнали едва през последните години, но ако са успешни, човечеството може да разполага с нов мощен инструмент за борба с болестите и удължаване на живота.
Ключовите въпроси сега са епигенетичният характер на заболяванията (например рак) и разработването на нови подходи за тяхната превенция и лечение.
Ако можем да изследваме молекулярните епигенетични механизми на свързаните с възрастта заболявания, ще бъде възможно успешно да се противодейства на тяхното развитие.

В края на краищата, например, една пчела работничка живее 6 седмици, а пчелната майка живее 6 години.
С пълна генетична идентичност те се различават само по това, че бъдещата пчелна майка се храни с пчелно млечице няколко дни повече по време на развитието си, отколкото обикновената пчела работничка.

В резултат на това представителите на тези пчелни касти развиват малко по-различни епигенотипове. И въпреки външното и биохимичното сходство, продължителността на живота им се различава 50 пъти!

По време на изследвания през 60-те години е доказано, че той намалява с възрастта. Но дали учените са постигнали някакъв напредък в отговора на въпроса: защо се случва това?

Има много работа, която показва, че характеристиките и скоростта на стареене зависят от условията на ранната онтогенеза. Повечето свързват това с корекцията на епигенетичните процеси.

Метилирането на ДНК наистина намалява с възрастта; защо се случва това все още не е известно. Една от версиите е, че това е следствие от адаптация, опит на тялото да се адаптира както към външен стрес, така и към вътрешен „супер стрес“ - стареене.

Възможно е ДНК, „включена“ по време на свързаното с възрастта деметилиране, да е допълнителен адаптивен ресурс, едно от проявленията на процеса витаукта (както го нарича изключителният геронтолог Владимир Вениаминович Фролкис) - физиологичен процес, който противодейства на стареенето.

За да се направят промени на генно ниво, е необходимо да се идентифицира и замени мутиралата „буква“ на ДНК, може би част от гени. Засега най-обещаващият начин за извършване на подобни операции е биотехнологичният. Но това все още е експериментална посока и все още няма големи пробиви в нея. Метилирането е по-гъвкав процес, по-лесно се променя, включително с помощта на фармакологични лекарства. Възможно ли е да се научим да контролираме избирателно? Какво още остава да се направи за това?

Метилирането е малко вероятно. Тя е неспецифична, засяга всичко „на едро“. Можете да научите маймуна да удря клавишите на пиано и тя ще издава силни звуци от него, но е малко вероятно да изпълни „Лунната соната“. Въпреки че има примери, когато с помощта на метилиране е възможно да се промени фенотипът на даден организъм. Най-известният пример е с мишки - носители на мутантния ген агути (вече го цитирах). Връщането към нормален цвят на козината е настъпило при тези мишки, защото „дефектният“ ген е „изключен“ поради метилиране.

Но е възможно селективно да се повлияе на генната експресия и интерфериращите РНК, които действат силно специфично, само върху „своите собствени“, са отлични за това. Такава работа вече се извършва.

Например американски изследователи наскоро трансплантираха човешки туморни клетки в мишки, чиято имунна система е била потисната, които могат свободно да се размножават и метастазират в имунодефицитни мишки. Учените са успели да идентифицират тези, експресирани в метастазиращи клетки и, като синтезират съответната интерферираща РНК и я инжектират в мишки, блокират синтеза на „ракова“ информационна РНК и съответно потискат туморния растеж и метастазите.

Тоест, въз основа на съвременните изследвания, можем да кажем, че епигенетичните сигнали са в основата на различни процеси, протичащи в живите организми. Какво са те? Какви фактори влияят върху тяхното формиране? Могат ли учените да дешифрират тези сигнали?

Сигналите могат да бъдат много различни. По време на развитие и стрес това са сигнали предимно от хормонално естество, но има доказателства, че дори въздействието на нискочестотно електромагнитно поле с определена честота, чийто интензитет е милион (!) пъти по-малък от естественото електромагнитно поле, може да доведе до експресия на гени на протеини от топлинен шок (HSP70) в полета на клетъчни култури. В този случай това поле, разбира се, не действа „енергийно“, а е един вид сигнален „тригер“, който „стартира“ генната експресия. Тук все още има много мистерия.

Например, наскоро отворен ефект на страничен наблюдател(„ефект на страничен наблюдател“).
Накратко същността му е следната. Когато облъчваме клетъчна култура, те изпитват широк спектър от реакции, от хромозомни аберации до радиоадаптивни реакции (способността да издържат на високи дози радиация). Но ако премахнем всички облъчени клетки и прехвърлим други, необлъчени клетки в останалата хранителна среда, те ще проявят същите реакции, въпреки че никой не ги е облъчвал.

Предполага се, че облъчените клетки освобождават определени епигенетични "сигнални" фактори в околната среда, които причиняват подобни промени в необлъчените клетки. Все още никой не знае какво е естеството на тези фактори.

Големите очаквания за подобряване на качеството и продължителността на живот са свързани с научния напредък в областта на изследването на стволовите клетки. Ще успее ли епигенетиката да изпълни обещанието си за препрограмиране на клетки? Има ли сериозни предпоставки за това?

Ако бъде разработена надеждна техника за „епигенетично препрограмиране“ на соматични клетки в стволови клетки, това със сигурност ще бъде революция в биологията и медицината. Засега са направени само първите стъпки в тази посока, но те са обнадеждаващи.

Добре известна максима: човек е това, което яде. Какво влияние има храната върху живота ни? Например генетиците от университета в Мелбърн, които изучават механизмите на клетъчната памет, откриха, че след приемане на еднократна доза захар, клетката съхранява съответния химичен маркер в продължение на няколко седмици.

Дори има специален раздел за епигенетиката - Хранителна епигенетика, занимаващи се конкретно с въпроса за зависимостта на епигенетичните процеси от хранителните характеристики. Тези характеристики са особено важни в ранните етапи от развитието на организма. Например, когато бебето се храни не с майчино мляко, а със сухи формули на базата на краве мляко, в клетките на тялото му настъпват епигенетични промени, които, фиксирани чрез механизма на импринтинга, водят с течение на времето до началото на автоимунен процес в бета клетките на панкреаса и, като следствие, диабет тип I.

На фиг. развитие на диабет (цифрата се увеличава при щракване с курсора). При автоимунни заболявания като диабет тип 1, имунната система на човек атакува собствените му органи и тъкани.
Някои автоантитела започват да се произвеждат в тялото много преди появата на първите симптоми на заболяването. Идентифицирането им може да помогне при оценката на риска от развитие на заболяването.
(рисунка от списание „В СВЕТА НА НАУКАТА”, юли 2007 г. № 7)

А неадекватното (ограничено в броя на калориите) хранене по време на развитието на плода е пряк път към затлъстяването в зряла възраст и диабет тип II.

Означава ли това, че човек все още е отговорен не само за себе си, но и за своите потомци: деца, внуци, правнуци?

Да, разбира се, и то в много по-голяма степен, отколкото се смяташе досега.

Какъв е епигенетичният компонент в така наречения геномен импринтинг?

При геномно отпечатване един и същ ген се появява фенотипно по различен начин в зависимост от това дали се предава на потомството от бащата или майката. Тоест, ако генът е наследен от майката, той вече е метилиран и не се експресира, докато ген, наследен от бащата, не е метилиран и се експресира.

Най-активно се изучава геномният импринтинг в развитието на различни наследствени заболявания, които се предават само от предци от определен пол. Например, ювенилната форма на болестта на Хънтингтън се проявява само когато мутантният алел е наследен от бащата, а атрофичната миотония - от майката.
И това въпреки факта, че самите заболявания, които причиняват тези заболявания, са абсолютно еднакви, независимо дали са наследени от бащата или майката. Разликите се крият в „епигенетичната предистория“, причинена от присъствието им в майчините или, обратно, бащините организми. С други думи, те носят „епигенетичния отпечатък“ на пола на родителя. Когато се намират в тялото на предшественик от определен пол, те са метилирани (функционално потиснати), а на друг - деметилирани (съответно експресирани) и в същото състояние се наследяват от потомците, водещи (или не водещи) до появата на определени заболявания.

Вие сте изучавали ефектите на радиацията върху тялото. Известно е, че ниските дози радиация имат положителен ефект върху продължителността на живота на плодовите мушици плодови мушици. Възможно ли е да се тренира човешкото тяло с ниски дози радиация?Александър Михайлович Кузин, изразен от него още през 70-те години на миналия век, дози, които са приблизително с порядък по-големи от фоновите, водят до стимулиращ ефект.

В Керала, например, фоновото ниво не е 2, а 7,5 пъти по-високо от нивото на „средния индиец“, но нито заболеваемостта от рак, нито смъртността от него се различава от общото индийско население.

(Вижте например най-новото по тази тема: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Фонова радиация и заболеваемост от рак в Керала, Индия-Кохортно проучване на Karanagappally. Здравна физ. 2009 януари;96(1):55-66)

В едно от вашите изследвания вие анализирахте данни за датите на раждане и смърт на 105 хиляди жители на Киев, починали между 1990 и 2000 г. Какви изводи бяха направени?

Най-голяма се оказва продължителността на живота на хората, родени в края на годината (особено през декември), а най-къса - на родените през април-юли. Разликите между минималната и максималната средномесечна стойност се оказват много големи и достигат 2,6 години за мъжете и 2,3 години за жените. Нашите резултати показват, че колко дълго ще живее човек до голяма степен зависи от сезона на годината, в който е роден.

Възможно ли е да се приложи получената информация?

Какви биха могли да бъдат препоръките? Например, трябва ли децата да се зачеват през пролетта (за предпочитане през март), за да бъдат потенциално дълголетни? Но това е абсурдно. Природата не дава всичко на едни и нищо на други. Така е и със „сезонното програмиране“. Например, в проучвания, проведени в много страни (Италия, Португалия, Япония), беше разкрито, че учениците и студентите, родени в края на пролетта - началото на лятото (според нашите данни - „краткотрайни“), имат най-високи интелектуални способности. Тези проучвания показват безполезността на „приложните“ препоръки за раждане на деца през определени месеци от годината. Но тези работи, разбира се, са сериозна причина за по-нататъшни научни изследвания на механизмите, които определят „програмирането“, както и търсенето на средства за целенасочена корекция на тези механизми с цел удължаване на живота в бъдеще.

Един от пионерите на епигенетиката в Русия, професорът от Московския държавен университет Борис Ванюшин, в своя труд „Материализация на епигенетиката или Малки промени с големи последствия” пише, че миналият век е векът на генетиката, а сегашният е векът на епигенетика.

Какво ни позволява да оценим позицията на епигинетиката толкова оптимистично?

След завършването на програмата за човешкия геном научната общност беше шокирана: оказа се, че информация за структурата и функционирането на човек се съдържа в приблизително 30 хиляди гена (според различни оценки това е само около 8-10 мегабайта от информация). Експертите, които работят в областта на епигенетиката, я наричат ​​„втората информационна система“ и вярват, че дешифрирането на епигенетичните механизми, които контролират развитието и функционирането на тялото, ще доведе до революция в биологията и медицината.

Например, редица изследвания вече са успели да идентифицират типични модели в такива рисунки. Въз основа на тях лекарите могат да диагностицират образуването на рак на ранен етап.
Но осъществим ли е такъв проект?

Да, разбира се, въпреки че е много скъпо и трудно може да се приложи по време на криза. Но в дългосрочен план - доста.

През 1970 г. групата на Ванюшин в сп "природа"публикувани данни за това какво регулира клетъчната диференциация, което води до разлики в генната експресия. И ти говори за това. Но ако всяка клетка на един организъм съдържа един и същ геном, тогава всеки тип клетка има свой собствен епигеном и съответно ДНК се метилира по различен начин. Като се има предвид, че в човешкото тяло има около двеста и петдесет вида клетки, количеството информация може да бъде колосално.

Ето защо проектът за човешки епигеном е много труден (макар и не безнадежден) за изпълнение.

Той вярва, че най-малките явления могат да окажат огромно влияние върху живота на човек: „Ако околната среда играе такава роля в промяната на нашия геном, тогава трябва да изградим мост между биологичните и социалните процеси. Това абсолютно ще промени начина, по който гледаме на нещата.”

Толкова ли е сериозно?

Със сигурност. Сега, във връзка с най-новите открития в областта на епигенетиката, много учени говорят за необходимостта от критично преосмисляне на много положения, които изглеждаха непоклатими или завинаги отхвърлени, и дори за необходимостта от промяна на основните парадигми в биологията. Такава революция в мисленето със сигурност може да има значително въздействие върху всички аспекти на живота на хората, от техния мироглед и начин на живот до експлозия от открития в биологията и медицината.

Информацията за фенотипа се съдържа не само в генома, но и в епигенома, който е пластичен и може, променяйки се под въздействието на определени стимули от околната среда, да повлияе на експресията на гените - ПРОТИВОРЕЧИЕ С ЦЕНТРАЛНАТА ДОГМА НА МОЛЕКУЛАРНАТА БИОЛОГИЯ, СПОРЕД ДО КОЕТО ИНФОРМАЦИОННИЯТ ПОТОК МОЖЕ ДА МИНЕ САМО ОТ ДНК КЪМ ПРОТЕИНИ, НО НЕ И ОТВЪД ОКЕАН.
Епигенетичните промени, предизвикани в ранната онтогенеза, могат да бъдат записани чрез механизма на импринтинга и да променят цялата последваща съдба на човек (включително психотип, метаболизъм, предразположение към заболявания и др.) - ЗОДИАКАЛНА АСТРОЛОГИЯ.
Причината за еволюцията, в допълнение към случайните промени (мутации), избрани от естествения подбор, са насочени, адаптивни промени (епимутации) - КОНЦЕПЦИЯТА ЗА ТВОРЧЕСКАТА ЕВОЛЮЦИЯ от френския философ (нобелов лауреат за литература, 1927) Анри БЕРГСОН.
Епимутациите могат да се предават от предците към потомците - НАСЛЕДЯВАНЕ НА ПРИДОБИТИ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ЛАМАРХИЗЪМ.

На какви належащи въпроси ще трябва да се отговори в близко бъдеще?

Как протича развитието на многоклетъчен организъм, каква е природата на сигналите, които толкова точно определят времето на възникване, структурата и функциите на различни органи на тялото?

Възможно ли е да се променят организмите в желаната посока чрез въздействие върху епигенетичните процеси?

Възможно ли е да се предотврати развитието на епигенетично обусловени заболявания, като диабет и рак, чрез коригиране на епигенетичните процеси?

Каква е ролята на епигенетичните механизми в процеса на стареене, възможно ли е да се удължи животът с тяхна помощ?

Възможно ли е понастоящем неразбираемите модели на еволюция на живите системи (недарвинистка еволюция) да се обясняват с участието на епигенетични процеси?

Естествено, това е само моят личен списък, може да е различен за други изследователи.