Начини за създаване на ново лекарство. Принципи на търсене и създаване на нови лекарства Етапи на разработване на нови лекарства

Пътят от получаване на индивидуално химично съединение до въвеждането на лекарството в медицинската практика отнема дълъг период от време и включва следните етапи:

1) фини органични, биоорганични или микробиологични

синтез, идентификация и изолиране на съединения. Скрининг (селекция на БАС) ин витро;

2) създаване на модел на лекарствената форма;

3) изследване на биологичната активност при животни (in vivo);

4) намиране на оптималния метод за синтез, тестване на биологичната активност;

5) разработване на лекарствена форма;

6) изследване на остра и хронична токсичност, мутагенност, тератотоксичност, пирогенност;

7) изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката (включително синтез на лекарство, маркирано с 3 Н и 14 С изотопи);

8) разработване на правила за лабораторно производство;

9) клинични изпитвания;

10) разработване на пилотни индустриални разпоредби, производствени разпоредби, VFS, одобрение на VFS;

11) разрешение на фармацевтичния комитет, заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за употребата на лекарството. Изготвяне на документация за производство.

Общата стойност на разработването на ново лекарство достига 400 милиона щатски долара.

За да се намалят разходите за разработване на лекарства, се използват постиженията на молекулярната биология - целенасочен синтез. Пример за такъв синтез е създаването на антагонисти на метаболитите на метаболизма на нуклеиновата киселина - 5-флуороурацил, 6-меркаптопурин, флударабин. Друг пример е противораковото лекарство мелфалан (рацемат – сарколизин).

В самото начало на разработването на противотуморни лекарства се използва embiquin - Н-метил- Н-бис(Ь-хлоретил)амин.

Лечението с това лекарство е ясно описано от A.I. Солженицин в романа "Раково отделение". Лекарството е силно токсично, процентът на излекуваните пациенти е малък (А. И. Солженицин имаше късмет). Академик на Академията на медицинските науки L.F. Ларионов предложи въвеждането на азотипритна група в метаболита фенилаланин. Така е синтезиран сарколизин, който дава добри резултати при лечението на рак на тестисите. Понастоящем не се използва рацематът, а оптично индивидуално лекарство - мелфалан. Блестящ пример за насочен синтез е лекарството каптоприл, инхибитор на превръщането на неактивния агиотензин I в активен агиотензин II. Агиотензин I е декапептид, а агиотензин II е октапептид. Карбоксипептидаза А разцепва последователно левцин и хистидин от карбокси-края на пептида, но не може да работи, ако предишната аминокиселина е пролин.

Познаването на финия механизъм на действие на ензима направи възможно синтезирането на неговия инхибитор. Ангиотензин II има изразена биологична активност - предизвиква свиване на артериолите, пресорният ефект е 40 пъти по-голям от ефекта на норепинефрин. Каптоприл инхибира карбоксипептидазата и се използва за лечение на хипертония. Същият принцип е използван при синтеза на лекарството еналаприл. Разглежданите лекарства - метотрексат, азометониев бромид, атенолол и фенилефрин - са получени в резултат на целенасочен синтез.

Друга посока на търсене на биологично активни вещества е масов скрининг– изследване на биологичната активност на новосинтезирани съединения. Ензимите и рецепторите имат „джобове“ в своята пространствена структура, които съдържат метаболити или медиатори. Във взаимодействието на метаболита с ензима участват както полярни, така и хидрофобни групи. Следователно, когато се избират нови съединения за изследване на биологичната активност, е необходимо да има комбинация от полярни и хидрофобни групи в молекулата. Като хидрофобна част - Alk, Alk(F) n, както и циклични съединения. Но хетероциклите, в допълнение към хидрофобната част, вече имат заряд. Използват се следните полярни групи: ОН; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, полярни хидрофобни – Cl, Br, J, F. Тези групи въведени в хидрофобна молекула , често придават биологична активност на съединение и се наричат ​​фармакофорни групи.

Въвеждането на фармакофорни групи не трябва да бъде безразборно. Желателно е хидрофобните области и полярните групи да са разположени на определено разстояние. По този начин те могат да моделират или метаболит, или естествено лекарство. Този принцип на сходство е заложен при синтеза на местни анестетици - анестезин и новокаин. Природен продукт с мощен анестетичен ефект е кокаинът. Употребата на лекарството обаче далеч не е безопасна. В този случай моделирането на структурата на естествен продукт доведе до положителни резултати. Структурите на връзките са показани на диаграмата:

Търсенето на такива лекарства отне около двадесет години.

Още през 80-те години. ХХ век селекцията на BAS се извършва върху животни, докато химикът-синтетик трябваше да произведе десетки грама от съединението за първоначално изпитване. Статистиката показва, че при „сляп“ синтез сред 100 000 новосинтезирани вещества може да се открие една нова БАС. За да се намалят разходите, скринингът започна да се извършва на изолирани органи, а след това и на клетки. Освен това количеството произведено вещество е намалено до стотици милиграми. И, естествено, броят на изследваните вещества се е увеличил. Противотуморната и антивирусната активност на нови съединения в момента се изследва в клетки. Живите и убитите клетки имат различни цветове при оцветяване. Колкото повече мъртви клетки от човешки щам на злокачествен тумор се открият под въздействието на изпитвано вещество, толкова по-активно е то.В Института по рака на Националния институт по здравеопазване на САЩ се провеждат тестове върху 55 щама човешки тумори адаптирани за отглеждане in vitro. При изследване на антивирусната активност клетките, заразени с вирус, се добавят към разтвор на лекарството. Преброяват се живи клетки.

В изследването на активността на новосинтезирани съединения настъпи истинска революция благодарение на успехите на биотехнологиите. Наличието на биомакромолекули (ензими, рецепторни протеини, РНК и др.), поставени върху твърда подложка, дава възможност да се определи тяхното инхибиране или стимулиране под въздействието на ново вещество чрез измерване на биолуминесценцията. Bayer в момента тества 20 000 нови съединения годишно in vitro. В същото време значително се увеличава ролята на химиците-синтетици, които трябва да осигурят масовото производство на нови съединения и градивни елементи. Възниква така наречената комбинаторна химия (принципите на комбинаторната химия са разгледани в отделен раздел). Основата за избор на такъв синтез е компютърен анализ на бази данни, включително наличието на фармакофорни групи в определени позиции на молекулите. За да се създаде „библиотека“ от нови съединения с помощта на комбинаторни химични методи, е необходимо да се познават моделите на химичните реакции. Това е една от целите на този курс.

Друга посока в търсенето на биологично активни вещества е модифицирането на вече известни лекарствени съединения. Целта на промяната на структурата на лекарството е да се намалят страничните ефекти на лекарството, както и да се увеличи неговата активност - повишаване на терапевтичния индекс I t. Определена роля играе изследването на количествената връзка структура-активност. Един пример е използването на метода на Hench, който се основава на определяне или изчисляване на липофилността на съединение с помощта на адитивна схема. Като мярка за липофилност се използва коефициентът на разпределение (Р) на дадено вещество в системата октанол-вода. Най-общо уравнението на Hanche може да бъде представено със следния израз

log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s

където c е всяка експериментална стойност, характеризираща биологичната активност; a i – константи, получени чрез обработка на експериментални данни; P е коефициентът на разпределение на октанол - вода (P = C октанол / C вода, C е концентрацията на веществото във всяка фаза), параметрите s, E s отразяват електронните и пространствените параметри на молекулата.

Анализът на уравнението показва, че log 1/c = f logP, т.е. кривата минава през максимума, съответстващ на веществото с най-голяма активност. Уравнението грубо описва два етапа на действие на лекарството:

1) транспорт до мястото на действие;

2) взаимодействие с биомакромолекула.

Като пример можем да дадем уравнение, свързващо P с антитуморната активност на нитрозоалкил уреите:

lg 1/c = - 0,061(lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31

Седативната активност на барбитуратите, изследвана при мишки, е свързана с липофилността чрез следното уравнение:

log 1/c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327(logP) 2

Изследваната активност при зайци дава малко по-различно съотношение:

log 1/c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326(logP) 2

Въпреки че коефициентите в тези уравнения са различни, общата тенденция остава същата. Уравнението на Ханч играе роля в разработването на съвременни компютърни програми за избор на вещества за изследване на тяхната биологична активност. В резултат на проверката са открити въпросните лекарства циметидин и фентоламин. Изследването на техния механизъм на действие доведе до откриването на a-адренергичните рецептори и Н2 рецепторите.

При планирането на синтеза на редица нови вещества е препоръчително да се постави определена молекулярно-биологична хипотеза, т.е. се доближават до целенасочен синтез. След установяване на in vitro активността на дадено съединение е наложително да се провери ефектът на съединението in vivo. На следващите етапи бъдещото лекарство е предмет на следните изисквания:

1) висока ефективност на терапевтичния ефект;

2) максимална стойност на I t, минимални странични ефекти;

3) след осигуряване на терапевтичен ефект, лекарството трябва да бъде инактивирано и отстранено от тялото;

4) лекарството не трябва да причинява неприятни усещания (вкус, мирис, външен вид);

5) лекарството трябва да е стабилно, минималният срок на годност на лекарството трябва да бъде най-малко две години.

Обичайното изискване за синтетичен наркотик, с малки изключения, е висока чистота на веществото. По правило съдържанието на основното вещество в веществото трябва да бъде най-малко 98 - 99%. Наличието на примеси се регулира от Фармакопейната монография. При промяна на метода на синтез е необходимо да се провери биоеквивалентността на лекарството с използваното преди това лекарство.

1.2.2. Разработване на план за синтез

Всяко лекарство може да бъде синтезирано по няколко алтернативни метода, като се използват различни видове изходни продукти (суровини). Появата на нови видове междинни продукти, реакции и технологични процеси може драматично да промени метода за получаване дори на добре познати лекарства. Ето защо е необходимо да се развие практиката за съставяне на план за синтез на биологично активни вещества въз основа на познаването на теорията на химичните процеси на органичния синтез, неговите специфични условия и характеристики на технологичния дизайн.

При разработването на план за синтез има два основни подхода – синтетичен и ретросинтетичен. Първият включва обичайния подход: въз основа на известни видове суровини, очертайте последователността на реакциите. Вторият метод за разработване на алтернативни пътища за производство на биологично активни вещества е ретросинтетичният подход за планиране на синтеза. На първо място, за да го овладеете, е необходимо да предоставите терминологията:

1. Този знак е Þ трансформация– умствена операция за разчленяване на молекула по време на ретросинтетичен анализ, противоположен на знака на реакцията.

2. След като молекулата се раздели на части, се появяват заредени фрагменти X + Y¯ - синтезатори.

3. Частиците X + и Y¯ трябва да изберат истинско химично съединение, което или ще има еднакви заряди, или d +, d¯ - синтетични еквиваленти. Синтетичният еквивалент е истинско химическо съединение, което ви позволява да въведете синтон в молекула по време на нейното изграждане.

4. БАС – целево съединение.

Освен това, по време на трансформацията е необходимо да се подредят зарядите на синтоните така, че отрицателният заряд да е върху атома с по-висока електроотрицателност, а положителният заряд да е върху по-малко електроотрицателния. Като пример, разгледайте ретросинтетичния анализ на молекулата на парацетамол.

Когато молекулата се трансформира, ние прекъсваме C-N връзката. Отрицателният заряд остава върху NH групата, а положителният заряд върху ацетиловата група. Съответно ще има синтетични еквиваленти П-аминофенол и оцетен анхидрид или ацетил хлорид. Синтетичен подход за разработване на план за синтез е показан на диаграмата. Технически П-аминофенолът не е подходящ за производство на парацетамол, тъй като съдържа до 5% продукти на окисление и други примеси, а пречистването не е икономически изгодно. За да се синтезира лекарството, е необходимо да се използва прясно приготвен продукт. Може да се получи чрез възстановяване П-нитрозофенол или П-нитрофенол. Докато индустрията използва възстановяване П-нитрофенол (причините за това са обсъдени в раздела "Реакции на нитрозиране").

На свой ред П-нитрофенолът може да се синтезира чрез нитриране на фенол или хидролиза П-нитрохлоробензен. В случай на нитриране на фенол възникват технологични затруднения, дължащи се на бурното протичане на реакцията на нитриране, придружено от известно засмоляване на реакционната маса. В допълнение, консумацията на енергия за разделяне е висока о-И П-изомери . По този начин е най-рационално да се получи П-нитрофенол чрез хидролиза на нитрохлоробензен, който е индустриално произведен продукт. Дори този прост пример показва, че ретросинтетичният анализ изисква уверени познания за органичните реакции, техния механизъм, представа за източниците на суровини и тяхната наличност. Възможностите за развитие на производствената технология се определят от условията за протичане на реакциите, инструменталния дизайн на процесите, въпросите за максимално използване на суровини, както и икономически и екологични въпроси.

След изготвяне на алтернативни планове за получаване на лекарството се разработва оптимален метод за индустриален синтез (OMPS). Разработването на OMPS изисква да се вземат предвид следните фактори:

1) минимален брой етапи. Всеки етап струва време и суровини и увеличава количеството отпадъци. Синтезът трябва да бъде възможно най-кратък. Желателно е да се използват реакции, които се провеждат в един етап или поне не изискват изолиране на междинни продукти;

2) изход на всеки етап. В идеалния случай изходът трябва да бъде количествен (в действителност е много рядък), но поне максимално възможен. Желателно е изолацията на продукта да е проста и достъпна;

3) хемоселективност на реакцията. От практическа гледна точка е изключително важно реакцията да се проведе в един от няколко реакционни центъра на изходното съединение (региоселективност) или да се получи един от възможните стереоизомери (стереоселективност). Вземането под внимание на това изискване помага да се избегне упорита работа по разделяне на изомерите и намалява количеството производствени отпадъци;

4) реакционни условия. Трансформацията трябва да се извърши при лесно постижими условия и не трябва да бъде придружена от използване или изпускане на силно запалими, експлозивни или токсични вещества;

5) процесът при никакви обстоятелства не трябва да води до екологична катастрофа;

6) страничните продукти от процеса трябва лесно да се отстраняват и в идеалния случай трябва да се използват или лесно да се третират.

В реални производствени условия трудността се състои в това, че отчитането на всички тези фактори води до противоречиви резултати и OMPS става двусмислен. Технологът трябва да даде предпочитание на онези методи, които осигуряват максимален икономически ефект, но без да навредят на околната среда.

1.3. суровинна база

химическа и фармацевтична промишленост

Основните продукти, които се получават чрез фин, основен, нефтохимичен синтез, дървохимия, кокс и микробиологично производство.

За да планирате синтеза на конкретно лекарство и технологичен дизайн на процесите, е необходимо преди всичко да се обърнете към литературата и да разберете състоянието на индустриалното развитие у нас и в чужбина. Втората стъпка е да се оценят съществуващи или новоразработени алтернативни методи за получаване на лекарството по отношение на използването на различни видове суровини във всеки метод, неговата цена и наличност. Например: при синтеза на лекарство е необходимо да се използва П-нитрохлоробензен. Произвежда се в химическия завод Березники, химическия завод Рубежански (Украйна) и Merk (Германия). Цената на 1 тон продукт е една и съща, но разходите за транспорт са много различни. Освен това е необходимо да се оцени надеждността на доставчика. Разбира се, най-надеждният начин би бил да го произвеждате в собствената си фабрика, но цената на широкомащабното производство, разбира се, е по-ниска от собствената ви малка.

Основните индустрии, които доставят суровини за промишленото производство на синтетични лекарства в химико-фармацевтичната промишленост (CPI):

1) химическа обработка на въглища, нефт, газ, дървесина;

2) отделяне на продукти от суровини от растителен и животински произход;

3) микробиологичен синтез.

Нека разгледаме по-подробно всеки от източниците.

Изпратете добрата си работа в базата знания е лесно. Използвайте формата по-долу

Студенти, докторанти, млади учени, които използват базата от знания в обучението и работата си, ще ви бъдат много благодарни.

Публикувано на http://www.allbest.ru/

КУРСОВА РАБОТА

на тема: „Създаване на лекарства“

Въведение

1. Малко история

2. Източници на фармацевтични продукти

3. Създаване на лекарства

4. Класификация на лекарствените вещества

5. Характеристики на лекарствените вещества

Заключение

Библиография

Въведение

Химията е нахлула в човешкия живот от древни времена и продължава да му оказва разнообразна помощ дори и сега. Органичната химия е особено важна, като се има предвид органичните съединения - наситени, ненаситени циклични, ароматни и хетероциклени. Така на базата на ненаситени съединения се получават важни видове пластмаси, химически влакна, синтетични каучуци, съединения с ниско молекулно тегло - етилов алкохол, оцетна киселина, глицерин, ацетон и други, много от които се използват в медицината.

В наши дни химиците синтезират голям брой лекарства. Според международната статистика химиците трябва да синтезират и подложат на строги тестове от 5 до 10 хиляди химически съединения, за да изберат едно лекарство, което е ефективно срещу определена болест.

Още М. В. Ломоносов каза, че „лекарят не може да бъде перфектен без задълбочени познания по химия“. Той пише за значението на химията за медицината: „Само химията може да се надява да коригира недостатъците на медицинската наука.“

Лечебните вещества са известни от много древни времена. Например в Древна Рус мъжката папрат, макът и други растения са били използвани като лекарство. И досега 25-30% от различни отвари, тинктури и екстракти от растителни и животински организми се използват като лекарства.

Напоследък биологията, медицината и практиката все повече използват постиженията на съвременната химия. Огромен брой лекарствени съединения се доставят от химици и през последните години бяха постигнати нови постижения в областта на химията на лекарствата. Медицината се обогатява с все по-голям брой нови лекарства, въвеждат се по-модерни методи за техния анализ, които позволяват точно да се определи качеството (автентичността) на лекарствата, съдържанието на допустими и недопустими примеси в тях.

Всяка държава има законодателство относно фармацевтичните продукти, публикувано в отделна книга, наречена фармакопея. Фармакопеята е колекция от национални стандарти и разпоредби, които регулират качеството на лекарствата. Стандартите и задължителните норми, определени във фармакопеята за лекарства, суровини и препарати, се използват при производството на лекарствени форми и са задължителни за фармацевта, лекаря, организациите, институциите, които произвеждат и използват лекарства. Според фармакопеята лекарствата се анализират, за да се провери тяхното качество.

медицина фармацевтично лекарство

1. Малко история

Фармацевтичната индустрия е сравнително млад производствен отрасъл. Още в средата на 19 век производството на лекарства в света е съсредоточено в изолирани аптеки, в които фармацевтите приготвят лекарства по рецепти, известни само на тях, предавани по наследство. По това време алтернативната медицина играе важна роля.

Фармацевтичното производство се развива неравномерно и зависи от редица обстоятелства. Така произведенията на Луи Пастьор през 60-те години на 19 век послужиха като основа за производството на ваксини и серуми. Развитието на промишления синтез на багрила в Германия през последната четвърт на 19 век доведе до производството на лекарствата фенацетин и антипирин.

През 1904 г. немският лекар Паул Ерлих забелязва, че когато определени багрила се въвеждат в тъканите на експериментални животни, тези багрила оцветяват бактериалните клетки по-добре от животинските клетки, в които живеят тези бактерии. Изводът се налага сам по себе си: възможно е да се намери вещество, което да „оцвети“ бактерията толкова много, че да умре, но в същото време няма да докосне човешката тъкан. И Ерлих откри боя, която е вградена в трипанозомите, които причиняват сънна болест при хората. В същото време за мишки. върху които е извършен експериментът, багрилото е безвредно. Ерлих тества багрилото върху заразени мишки; тяхното заболяване беше по-леко, но въпреки това боята беше слаба отрова за трипанозомите. Тогава Ерлих въвежда атоми арсен, мощна отрова, в молекулата на багрилото. Той се надяваше, че багрилото ще „завлече“ целия арсен в клетките на трипанозомите и мишките ще получат много малко от него. Така и стана. През 1909 г. Ерлих усъвършенства лекарството си, като синтезира вещество, което селективно засяга трипанозомите, но има ниска токсичност за топлокръвни животни - 3,3"-диамино-4,4"-дихидроксиарсенобензен. В неговата молекула има два атома арсен. Така започва химията на синтетичните лекарства.

До 30-те години на 20 век лечебните растения (билки) заемат основно място във фармацевтичната химия. В средата на 30-те години на 20-ти век фармацевтичната индустрия пое по пътя на целевия органичен синтез, което беше улеснено от антибактериалното свойство на багрилото - пронтозил, открит от немския биолог Г. Домагк (19340), синтезиран през 1932 г. От 1936 г., въз основа на това съединение, се търсят така наречените сулфонамидни антикокови лекарства.

2. Източници на фармацевтични продукти

Всички лекарствени вещества могат да бъдат разделени на две големи групи: неорганични и органични. И двете се получават от естествени суровини и синтетично.

Суровините за производството на неорганични препарати са скали, руди, газове, вода от езера и морета, химически отпадъци.

Суровините за синтеза на органични лекарства са природен газ, нефт, въглища, шисти и дървесина. Нефтът и газът са ценен източник на суровини за синтеза на въглеводороди, които са междинни продукти при производството на органични вещества и лекарства. Вазелинът, вазелинът и парафинът, получен от нефт, се използват в медицинската практика.

3. Създаване на лекарства

Колкото и наркотици да са известни, колкото и богат да е техният избор, има още много какво да се направи в тази област. Как се създават нови лекарства в наши дни?

На първо място, трябва да намерите биологично активно съединение, което има един или друг благоприятен ефект върху тялото. Има няколко принципа за такова търсене.

Много често се среща емпиричен подход, който не изисква познаване нито на структурата на дадено вещество, нито на механизма на неговото въздействие върху тялото. Тук могат да се разграничат две направления. Първият е случайни открития. Например, случайно е открит слабителният ефект на фенолфталеина (пурген), както и халюциногенният ефект на някои наркотични вещества. Друго направление е така нареченият метод на „пресяване“, когато много химически съединения се тестват целенасочено, за да се идентифицира ново биологично активно лекарство.

Съществува и така нареченият насочен синтез на лекарствени вещества. В този случай те работят с вече познато лекарствено вещество и, като го модифицират леко, проверяват в експерименти с животни как тази замяна влияе върху биологичната активност на съединението. Понякога са достатъчни минимални промени в структурата на веществото, за да се увеличи рязко или напълно да се премахне неговата биологична активност. Пример: в молекулата на морфина, който има силно обезболяващо действие, само един водороден атом е заменен с метилова група и се получава друго лекарство - кодеин. Аналгетичният ефект на кодеина е десет пъти по-слаб от този на морфина, но се оказа добър подтискащ кашлицата. Заменихме два водородни атома с метил в същия морфин - получихме тебаин. Това вещество вече изобщо не „работи“ като болкоуспокояващо и не помага при кашлица, но причинява конвулсии.

В много редки случаи търсенето на лекарства въз основа на общите теоретични концепции за механизма на биохимичните процеси в здравето и болестта, аналогията на тези процеси с реакциите извън тялото и факторите, влияещи върху тези реакции, е успешно.

Често естествено съединение се взема като основа за лекарствено вещество и се получава ново лекарство чрез малки промени в структурата на молекулата. Точно така, чрез химическа модификация на естествен пеницилин, са получени много от неговите полусинтетични аналози, например оксацилин.

След като е избрано биологично активно съединение и е определена неговата формула и структура, е необходимо да се изследва дали това вещество е токсично или има странични ефекти върху тялото. Биолози и лекари установяват. И тогава отново идва ред на химиците - те трябва да предложат най-оптималния начин, по който това вещество ще се произвежда в промишлеността. Понякога синтезът на ново съединение е толкова труден и толкова скъп, че използването му като лекарство не е възможно на този етап.

4. Класификация на лекарствените вещества

Лекарствените вещества се разделят на две класификации: фармакологични и химични.

Първата класификация е по-удобна за медицинската практика. Според тази класификация лекарствените вещества се разделят на групи в зависимост от ефекта им върху системите и органите. Например: сънотворни и успокоителни (успокоителни); сърдечно-съдови; аналгетични (болкоуспокояващи), антипиретични и противовъзпалителни; антимикробни (антибиотици, сулфонамидни лекарства и др.); локални анестетици; антисептик; диуретик; хормони; витамини и др.

Химическата класификация се основава на химичната структура и свойствата на веществата и всяка химична група може да съдържа вещества с различна физиологична активност. Според тази класификация лекарствените вещества се делят на неорганични и органични. Неорганичните вещества се разглеждат според групи от елементи на периодичната таблица на Д. И. Менделеев и основните класове неорганични вещества (оксиди, киселини, основи, соли). Органичните съединения се разделят на производни от алифатни, алициклични, ароматни и хетероциклични серии. Химическата класификация е по-удобна за химици, работещи в областта на синтеза на лекарствени вещества.

5. харакИзпитване на лекарствени вещества

Местни анестетици

Синтетичните анестетици (болкоуспокояващи) вещества, получени чрез опростяване на структурата на кокаина, са от голямо практическо значение. Те включват анестезин, новокаин, дикаин. Кокаинът е естествен алкалоид, получен от листата на растението кока, роден в Южна Америка. Кокаинът има анестетични свойства, но води до пристрастяване, което затруднява употребата му. В молекулата на кокаина анестезиращата група е метилалкиламинопропиловият естер на бензоената киселина. По-късно се установява, че най-добър ефект имат естерите на парааминобензоената киселина. Такива съединения включват анестезин и новокаин. Те са по-малко токсични от кокаина и не предизвикват странични ефекти. Новокаинът е 10 пъти по-малко активен от кокаина, но приблизително 10 пъти по-малко токсичен.

От векове доминиращо място в арсенала от болкоуспокояващи е заемал морфинът, основната активна съставка на опиума. Съдържанието на морфин в опиума е средно 10%.

Морфинът се разтваря лесно в каустични основи, но по-лошо в амоняк и въглеродни основи. Ето най-общоприетата формула за морфин.

Използва се още в онези времена, от които датират първите писмени източници, достигнали до нас.

Основните недостатъци на морфина са появата на болезнено пристрастяване към него и потискане на дишането. Добре известни производни на морфина са кодеинът и хероинът.

Приспивателни

Веществата, предизвикващи сън, принадлежат към различни класове, но най-известните са производните на барбитуровата киселина (смята се, че ученият, който е получил това съединение, го е кръстил на своята приятелка Барбара). Барбитуровата киселина се образува при реакцията на урея с малонова киселина. Неговите производни се наричат ​​барбитурати, например фенобарбитал (Luminal), барбитал (Veronal) и др.

Всички барбитурати потискат нервната система. Амитал има широк спектър от седативни ефекти. При някои пациенти това лекарство облекчава задръжките, свързани с болезнени, дълбоко заровени спомени. Известно време дори се смяташе, че може да се използва като серум на истината.

Човешкото тяло свиква с барбитуратите чрез честа употреба като успокоителни и сънотворни средства, така че хората, които използват барбитурати, установяват, че се нуждаят от все по-големи дози. Самолечението с тези лекарства може да причини значителна вреда на здравето.

Комбинацията от барбитурати и алкохол може да има трагични последици. Комбинираният им ефект върху нервната система е много по-силен от ефекта на още по-високи дози поотделно.

Дифенхидраминът се използва широко като успокоително и хипнотично средство. Не е барбитурат, но принадлежи към етери. Изходният продукт за производството на дифенхидрамин в медицинската индустрия е бензалдехид, който се превръща в бензхидрол чрез реакцията на Grignard. Когато последният реагира с отделно получен диметиламиноетил хлорид хидрохлорид, се получава дифенхидрамин:

Дифенхидраминът е активен антихистамин. Има локален анестетичен ефект, но се използва главно при лечение на алергични заболявания.

Психотропни лекарства

Всички психотропни вещества според тяхното фармакологично действие могат да бъдат разделени на две групи:

1) Транквилизаторите са вещества, които имат седативни свойства. От своя страна транквилизаторите се разделят на две подгрупи:

Основни транквиланти (невролептици). Те включват фенотиазинови производни. Аминазинът се използва като ефективно средство за лечение на психично болни, като потиска чувството им на страх, тревожност и разсеяност.

Леки транквиланти (атарактика). Те включват производни на пропандиол (мепротан, андаксин), дифенилметан (атаракс, амизил) и вещества с различен химичен характер (диазепам, елениум, феназепам, седуксен и др.). Седуксен и Елениум се използват при неврози, за облекчаване на тревожност. Въпреки че тяхната токсичност е ниска, се наблюдават странични ефекти (сънливост, световъртеж, пристрастяване към лекарства). Те не трябва да се използват без лекарско предписание.

2) Стимуланти - вещества, които имат антидепресивен ефект (флуороазицин, индопан, трансамин и др.)

Аналгетични, антипиретични и противовъзпалителни лекарства

Голяма група лекарства са производни на салициловата киселина (орто-хидроксибензоена). Може да се разглежда като бензоена киселина, съдържаща хидроксилна група в орто позиция, или като фенол, съдържащ карбоксилна група в орто позиция.

Салициловата киселина се получава от фенол, който под действието на разтвор на натриев хидроксид се превръща в натриев фенолат. След изпаряване на разтвора въглеродният диоксид се пропуска в сухия фенолат под налягане и нагряване. Първо се образува фенил натриев карбонат, в който, когато температурата се повиши до 135-140? възниква вътрешномолекулно движение и се образува натриев салицилат. Последният се разлага със сярна киселина и техническата салицилова киселина се утаява:

C Салициловата киселина е силен дезинфектант. Неговата натриева сол се използва като аналгетик, противовъзпалително, антипиретик и при лечение на ревматизъм.

От производните на салициловата киселина най-известен е нейният естер - ацетилсалициловата киселина, или аспиринът. Аспиринът е изкуствено създадена молекула и не се среща в природата.

Когато влезе в тялото, ацетилсалициловата киселина не се променя в стомаха, а в червата, под въздействието на алкална среда, се разпада, образувайки аниони на две киселини - салицилова и оцетна. Анионите влизат в кръвта и се транспортират от нея до различни тъкани. Активният принцип, отговорен за физиологичния ефект на аспирина, е салицилирането.

Ацетилсалициловата киселина има противоревматично, противовъзпалително, антипиретично и аналгетично действие. Той също така премахва пикочната киселина от тялото, а отлагането на нейните соли в тъканите (подагра) причинява силна болка. При прием на аспирин може да се появи стомашно-чревно кървене, а понякога и алергии.

Лечебните вещества се получават чрез взаимодействие на карбоксилната група на салициловата киселина с различни реактиви. Например, когато амонякът действа върху метиловия естер на салициловата киселина, остатъкът от метилов алкохол се заменя с аминогрупа и се образува амид на салициловата киселина - салициламид. Използва се като противоревматично, противовъзпалително, антипиретично средство. За разлика от ацетилсалициловата киселина, салициламидът се подлага на хидролиза в организма много трудно.

Салол - естер на салицилова киселина с фенол (фенил салицилат) има дезинфекционни, антисептични свойства и се използва при чревни заболявания.

Заместването на един от водородните атоми в бензеновия пръстен на салициловата киселина с аминогрупа води до пара-аминосалицилова киселина (PAS), която се използва като противотуберкулозно лекарство.

Често срещани антипиретици и аналгетици са фенилметилпиразолоновите производни - амидопирин и аналгин. Аналгинът има ниска токсичност и добри терапевтични свойства.

Антимикробни средства

През 30-те години на 20 век сулфонамидните лекарства (наименованието идва от амид на сулфаниловата киселина) станаха широко разпространени. На първо място, това е пара-аминобензенсулфамид или просто сулфаниламид (бял стрептоцид). Това е доста просто съединение - производно на бензен с два заместителя - сулфамидна група и аминогрупа. Има висока антимикробна активност. Синтезирани са около 10 000 от различните му структурни модификации, но само около 30 от неговите производни са намерили практическо приложение в медицината.

Значителен недостатък на белия стрептоцид е ниската му разтворимост във вода. Но се получава неговата натриева сол - стрептоцид, разтворим във вода и използван за инжектиране.

Сулгин е сулфонамид, в който един водороден атом от сулфамидната група е заменен с гуанидинов остатък. Използва се за лечение на чревни инфекциозни заболявания (дизентерия).

С появата на антибиотиците бързото развитие на химията на сулфонамидите затихна, но антибиотиците не успяха напълно да изместят сулфонамидите.

Механизмът на действие на сулфонамидите е известен.

За живота на много микроорганизми е необходима парааминобензоена киселина.

Той е част от витамина фолиева киселина, който е растежен фактор за бактериите. Без фолиева киселина бактериите не могат да се възпроизвеждат. По своята структура и размер сулфонамидът е близък до пара-аминобензоената киселина, което позволява на неговата молекула да заеме мястото на последната във фолиевата киселина. Когато въведем сулфаниламид в заразен с бактерии организъм, бактериите, „без да разбират“, започват да синтезират фолиева киселина, използвайки стрептоцид вместо аминобензоена киселина. В резултат на това се синтезира "фалшива" фолиева киселина, която не може да работи като растежен фактор и развитието на бактериите се прекратява. Ето как сулфонамидите „залъгват“ микробите.

антибиотици

Обикновено антибиотикът е вещество, синтезирано от един микроорганизъм и способно да предотврати развитието на друг микроорганизъм. Думата "антибиотик" се състои от две думи: от гръцки. анти - против и гръцки. bios - живот, тоест вещество, което действа срещу живота на микробите.

През 1929 г. инцидент позволява на английския бактериолог Александър Флеминг да наблюдава за първи път антимикробната активност на пеницилина. Стафилококови култури, които се отглеждат в хранителна среда, са случайно заразени със зелена плесен. Флеминг забеляза, че стафилококовите бацили, открити в близост до мухъла, се унищожават. По-късно беше установено, че мухълът принадлежи към вида Penicillium notatum.

През 1940 г. е възможно да се изолира химичното съединение, което произвежда гъбата. Наричаше се пеницилин. Най-изследваните пеницилини имат следната структура:

През 1941 г. пеницилинът е тестван върху хора като лекарство за лечение на заболявания, причинени от стафилококи, стрептококи, пневмококи и други микроорганизми.

В момента са описани около 2000 антибиотици, но само около 3% от тях намират практическа употреба, а останалите се оказаха токсични. Антибиотиците имат много висока биологична активност. Те принадлежат към различни класове съединения с малко молекулно тегло.

Антибиотиците се различават по своята химична структура и механизъм на действие върху вредните микроорганизми. Например, известно е, че пеницилинът пречи на бактериите да произвеждат вещества, от които изграждат клетъчните си стени.

Повредена или липсваща клетъчна стена може да доведе до разкъсване на бактериалната клетка и освобождаване на съдържанието й в околната среда. Това също може да позволи на антителата да проникнат в бактериите и да ги унищожат. Пеницилинът е ефективен само срещу грам-положителни бактерии. Стрептомицинът е ефективен както срещу грам-положителни, така и срещу грам-отрицателни бактерии. Той не позволява на бактериите да синтезират специални протеини, като по този начин нарушава техния жизнен цикъл. Стрептомицинът, вместо РНК, се вклинява в рибозомата и през цялото време обърква процеса на четене на информация с иРНК. Значителен недостатък на стрептомицин е, че бактериите свикват с него изключително бързо, освен това лекарството причинява странични ефекти: алергии, световъртеж и др.

За съжаление, бактериите постепенно се адаптират към антибиотиците и затова микробиолозите постоянно са изправени пред задачата да създават нови антибиотици.

Алкалоиди

През 1943 г. швейцарският химик А. Хофман изследва различни основни вещества, изолирани от растения - алкалоиди (т.е. подобни на алкали). Един ден химик случайно взел в устата си малък разтвор на диетиламид на лизергиновата киселина (LSD), изолиран от мораво рогче, гъба, която расте върху ръжта. Няколко минути по-късно изследователят показа признаци на шизофрения - започнаха халюцинации, съзнанието се замъгли, речта стана несвързана. „Имах чувството, че се рея някъде извън тялото си“, описва по-късно състоянието си химикът. "Така че реших, че съм мъртъв." Така Хофман разбрал, че е открил мощен наркотик, халюциноген. Оказа се, че 0,005 mg LSD са достатъчни, за да попаднат в човешкия мозък, за да предизвикат халюцинации. Много алкалоиди принадлежат към отрови и лекарства. От 1806 г. е известен морфинът, изолиран от сока от макови глави. Това е добро болкоуспокояващо средство, но при продължителна употреба на морфин човек развива пристрастяване към него и тялото изисква все по-големи дози от лекарството. Същият ефект има и естерът на морфина и оцетната киселина - хероинът.

Алкалоидите са много широк клас органични съединения, които имат много различни ефекти върху човешкото тяло. Сред тях са най-силните отрови (стрихнин, бруцин, никотин) и полезни лекарства (пилокарпин - лекарство за лечение на глаукома, атропин - лекарство за разширяване на зениците, хинин - лекарство за лечение на малария). Алкалоидите включват и широко използвани стимуланти - кофеин, теобромин, теофилин. Кофеинът се съдържа в кафеените зърна (0,7 - 2,5%) и чая (1,3 - 3,5%). Определя тонизиращото действие на чая и кафето. Теоброминът се извлича от обвивката на какаовите семена; в малки количества той придружава кофеина в чая; теофилинът се намира в чаените листа и кафеените зърна.

Интересното е, че някои алкалоиди са антидоти на своите двойници. Така през 1952 г. от индийско растение е изолиран алкалоидът резерпин, който дава възможност за лечение не само на хора, отровени с LSD или други халюциногени, но и на пациенти, страдащи от шизофрения.

Заключение

Съвременното човешко общество живее и продължава да се развива, използвайки активно постиженията на науката и технологиите и е почти немислимо да спрем на този път или да се върнем назад, отказвайки да използваме знанията за света около нас, които човечеството вече притежава.

В момента в света има много научни центрове, които провеждат различни химически и биологични изследвания. Водещите страни в тази област са САЩ, европейските страни: Англия, Франция, Германия, Швеция, Дания, Русия и др. В нашата страна има много научни центрове, разположени в Москва и Московска област (Пущино, Обнинск), Санкт Петербург. Петербург, Новосибирск, Красноярск, Владивосток... Много изследователски институти на Руската академия на науките, Руската академия на медицинските науки, Министерството на здравеопазването и медицинската промишленост продължават научните изследвания.

Механизмите на трансформация на химичните вещества в организмите непрекъснато се изучават и въз основа на получените знания се провежда непрекъснато търсене на лекарствени вещества. Понастоящем голям брой различни лекарствени вещества се получават или биотехнологично (интерферон, инсулин, антибиотици, медицински ваксини и др.), като се използват микроорганизми (много от които са продукт на генното инженерство), или чрез химичен синтез, който е станал почти традиционен , или използване на физика.химични методи за изолиране от естествени суровини (части от растения и животни).

Голям брой химикали се използват за направата на голямо разнообразие от протези. Протезирането на челюстите, зъбите, коленните капачки и ставите на крайниците се произвежда от различни химически материали, които успешно се използват в реконструктивната хирургия за заместване на кости, ребра и др. Една от биологичните задачи на химията е търсенето на нови материали, които могат да заменят живия тъкан, необходима за протезиране. Химията е дала на лекарите стотици различни възможности за нови материали.

Освен с много лекарства, в ежедневието си хората се сблъскват с постиженията на физико-химическата биология в различни области на своята професионална дейност и в ежедневието. Появяват се нови хранителни продукти или се усъвършенстват технологиите за консервиране на вече познати продукти. Произвеждат се нови козметични препарати, които позволяват на човек да бъде здрав и красив, предпазвайки го от неблагоприятните въздействия на околната среда. В технологията се използват различни биодобавки за много продукти от органичния синтез. В селското стопанство се използват вещества, които могат да увеличат добивите (стимуланти на растежа, хербициди и др.) или да отблъснат вредителите (феромони, хормони на насекомите), да лекуват болести по растенията и животните и много други...

Всички горепосочени успехи са постигнати с помощта на знанията и методите на съвременната химия. Навлизането на химичните продукти в медицината разкрива безкрайни възможности за преодоляване на редица заболявания, преди всичко вирусни и сърдечно-съдови.

В съвременната биология и медицина химията играе една от водещите роли и значението на химическата наука ще нараства всяка година.

списъкллитература

1. А.М. Радецки. Органична химия и медицина.//Химия в училище (1995)

2. К.А. Макаров. Химия и медицина. М.: Образование, 1981

3. А.Е. Браунщайн. На пресечната точка на химията и биологията. М.: Наука, 1987

4. Биология и медицина. // съб. върши работа М.: Наука, 1985

5. М.Д. Машковски. Лекарства: справочник. М.: Медицина, 1995

6. П.Л. Сенов. Фармацевтична химия. - Издателство "Медицина". Москва, 1971 г.

Публикувано на Allbest.ru

Подобни документи

Изследване на източници на лекарства. Класификация на лекарствата според Машковски. Характеристики на системите за създаване, производство, фармацевтично и промишлено производство, дистрибуция на лекарства и други фармацевтични продукти.

презентация, добавена на 04/02/2019


Микрофлора на готови лекарствени форми. Микробно замърсяване на лекарства. Методи за предотвратяване на микробно разваляне на готови лекарствени вещества. Норми на микроби в нестерилни лекарствени форми. Стерилни и асептични препарати.

презентация, добавена на 10/06/2017


Основните задачи на фармакологията: създаване на лекарства; изучаване на механизмите на действие на лекарствата; изследване на фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствата в експеримента и клиничната практика. Фармакология на синаптотропните лекарства.

презентация, добавена на 08.04.2013 г


Противогъбични лекарства, тяхната роля в съвременната фармакотерапия и класификация. Анализ на регионалния пазар на противогъбични лекарства. Характеристики на фунгицидни, фунгистатични и антибактериални лекарства.

курсова работа, добавена на 14.12.2014 г


Държавно регулиране в областта на обращението на лекарствата. Фалшифицирането на лекарства е важен проблем на днешния фармацевтичен пазар. Анализ на състоянието на контрола на качеството на лекарствените продукти на съвременния етап.

курсова работа, добавена на 04/07/2016


Създаване на първите съвременни психотропни лекарства. Кратка характеристика на транквилизаторите, невролептиците и антидепресантите, началото на терапевтичния ефект, усложненията и тяхното лечение. Странични ефекти от лекарства и сестрински грижи.

резюме, добавено на 18.10.2010 г


Проучване на характеристиките, класификацията и предписването на лекарства, които се използват при лечение на атеросклероза. Проучване на гамата от антисклеротични лекарства и динамиката на обръщане към аптеката за лекарства от тази група.

курсова работа, добавена на 14.01.2018 г


Помещения и условия за съхранение на фармацевтични продукти. Характеристики на контрола на качеството на лекарствата, правила за добра практика за съхранение. Осигуряване на качеството на лекарствата и продуктите в аптечните организации, техния селективен контрол.

резюме, добавено на 16.09.2010 г


Причини и симптоми на алергии. Класификация на антиалергичните лекарства. Маркетингово проучване на асортимента от антиалергични лекарства на аптеката, изчисляване на ширината, пълнотата и дълбочината на асортимента.

дисертация, добавена на 22.02.2017 г


Проучване на съвременни лекарства за контрацепция. Методи за тяхното използване. Последици от взаимодействие при използване на контрацептиви заедно с други лекарства. Механизмът на действие на нехормонални и хормонални лекарства.

Начини за създаване на нови лекарства I. Химичен синтез на лекарства, насочен синтез; емпиричен път. II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества: от животински произход; от растителен произход; от минерали. III. Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на микроорганизми и гъбички. Биотехнология.

Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Възпроизвеждане на хранителни вещества Адреналин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, хормони, простагландини и други физиологично активни съединения. Създаване на антиметаболити Синтез на структурни аналози на естествени метаболити с противоположни ефекти. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина, която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити:

Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Химическа модификация на съединения с известна активност Основната задача е да се създадат нови лекарства, които да се сравняват благоприятно с вече познатите (по-активни, по-малко токсични). 1. Въз основа на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много много по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм. 2. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, само няколко от които са въведени в медицинската практика. Изследването на серия от съединения има за цел да изясни връзката между тяхната структура, физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на нови лекарства. В същото време става ясно кои химични групи и структурни особености определят основните ефекти на веществата.

Химическа модификация на съединения с известна активност: модификация на вещества от растителен произход Тубокурарин (кураре отрова) и неговите синтетични аналози Релаксират скелетните мускули. Важно е разстоянието между два катионни центъра (N+ - N+).

Химичен синтез на лекарства насочен синтез Изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството.В основата не е биологично активното вещество, а субстратът, с който то взаимодейства: рецептор, ензим, нуклеинова киселина. Прилагането на този подход се основава на данни за триизмерната структура на макромолекулите, които са мишените на лекарството. Съвременен подход с използване на компютърно моделиране; Рентгенов дифракционен анализ; спектроскопия на базата на ядрено-магнитен резонанс; статистически методи; генното инженерство.

Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 1. Комплекси „носител вещество - активно вещество” Осигуряват насочен транспорт до прицелните клетки и селективност на действие. Активното вещество се освобождава на мястото на действие под въздействието на ензими. Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други молекули. Носителите могат да улеснят преминаването на биологичните бариери: ампицилинът се абсорбира слабо в червата (~ 40%). Пролекарството бакампицилин е неактивно, но се абсорбира 9899%. В серума, под въздействието на естеразите, активният ампицилин се разцепва.

Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 2. Биопрекурсори Те са отделни химични вещества, които сами по себе си са неактивни. В организма от тях се образуват други вещества - метаболити, които проявяват биологична активност: пронтозил - L-DOPA сулфонамид - допамин

Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Средства, повлияващи биотрансформацията. Въз основа на познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, той позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Ацетилхолинестеразните инхибитори (прозерин) засилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Индуктори на синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (фенобарбитал).

Химичен синтез на лекарства емпиричен път Случайни находки. Намаляването на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до създаването на техните производни с изразени хипогликемични свойства (бутамид). Те се използват широко при диабет. Ефектът на тетурам (антабус), който се използва в производството на каучук, е открит случайно. Използва се при лечение на алкохолизъм. Прожекция. Тестване на химични съединения за всички видове биологична активност. Трудоемък и неефективен начин. Това обаче е неизбежно, когато се изучава нов клас химични вещества, чиито свойства е трудно да се предвидят въз основа на тяхната структура.

Препарати и отделни вещества от лекарствени суровини Използват се различни екстракти, тинктури и повече или по-малко пречистени препарати. Например лауданумът е тинктура от суров опиум.

Препарати и индивидуални субстанции от лечебни суровини Индивидуални субстанции: Дигоксин - сърдечен гликозид от напръстник Атропин - М-холинергично средство от беладона Салицилова киселина - противовъзпалително вещество от върба Колхицин - алкалоид от минзухар, използван при лечение на подагра.

Етапи на разработване на лекарството Приготвяне на лекарството Тестване върху животни Естествени източници Ефикасност Селективност Механизми на действие Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 2 години Лекарствено вещество (активно съединение) Химичен синтез ~ 2 години Клинични изпитвания Фаза 1 безопасно ли е лекарството? Фаза 2: Ефективно ли е лекарството? Фаза 3: Ефективно ли е лекарството при двойно-слепи условия? Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 4 години Маркетинг ВЪВЕЖДАНЕ НА ЛЕКАРСТВА 1 година Фаза 4 постмаркетингово наблюдение Поява на генетиката 17 години след одобрение за употреба Изтичане на патента

Всяко лекарство, преди да започне да се използва в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за проучване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на дадена патология, а от друга страна, неговата безопасност.

Изследването на лекарството се разделя на два етапа: предклиничен и клиничен.

На предклиничния етап се създава лекарственото вещество и лекарството се тества върху животни, за да се определи фармакологичният профил на лекарството, да се определи остра и хронична токсичност, тератогенност (ненаследствени дефекти в потомството), мутагенност (наследствени дефекти в потомството) и канцерогенни ефекти (туморна трансформация на клетката). Клиничните изпитвания се провеждат върху доброволци и са разделени на три фази. Първата фаза се провежда върху малък брой здрави хора и служи за определяне на безопасността на лекарството. Втората фаза се провежда върху ограничен брой пациенти (100-300 души). Определя се поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. Третата фаза се провежда при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на изразеност на терапевтичния ефект и се изясняват нежеланите реакции. В проучване, успоредно с група, приемаща изследваното лекарство, се набира група, която получава стандартно лекарство за сравнение (положителна контрола) или неактивно лекарство, което повърхностно имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се елиминира елементът на самовнушение при лечение с това лекарство. Освен това не само самият пациент, но и лекарят и дори ръководителят на изследването може да не знае дали пациентът приема контролно лекарство или ново лекарство. Успоредно с началото на продажбите на ново лекарство, фармацевтичният концерн организира четвъртата фаза на клиничните изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участниците в тази фаза включват всички практикуващи лекари, които предписват лекарството, и пациента, който го използва. Ако бъдат открити сериозни недостатъци, лекарството може да бъде изтеглено от концерна. Като цяло процесът на разработване на ново лекарство отнема от 5 до 15 години.

По време на клиничните изпитвания интензивността на комуникацията и сътрудничеството между специалисти в областта на фундаменталната и клинична фармакология, токсикологията, клиничната медицина, генетиката, молекулярната биология, химията и биотехнологиите се е увеличила.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри започнаха да се определят както на етапа на предклиничните фармакологични и токсикологични изследвания, така и на етапа на клиничните изпитвания. Изборът на дозите започва да се основава на оценка на концентрациите на лекарствата и техните метаболити в организма. Арсеналът на токсикологията включва изследвания инвитрои експерименти върху трансгенни животни, които направиха възможно доближаването на моделите на болести до реалните човешки заболявания.

Местните учени имат голям принос за развитието на фармакологията. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) ръководи експерименталната лаборатория в клиниката на С. П. Боткин (1879 - 1890), ръководи катедрата по фармакология във Военномедицинската академия в Санкт Петербург (1890 -1895). Преди това, през 1890 г., той е избран за ръководител на катедрата по фармакология в Императорския Томски университет. Дейностите на И. П. Павлов като фармаколог се отличават с широк научен обхват, брилянтен дизайн на експерименти и дълбок физиологичен анализ

фармакологични данни. Физиологичните методи, създадени от I. P. Pavlov, позволиха да се изследва терапевтичният ефект на сърдечните гликозиди (момина сълза, адонис, чемерика) върху сърцето и кръвообращението, да се установи механизмът на антипириновия ефект на антипирина, да се проучи влиянието на алкалоиди (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), киселини, основи и горчивина върху храносмилането.

Блестящата кулминация на научната работа на И. П. Павлов е неговата работа по физиологията и фармакологията на висшата нервна дейност. С помощта на метода на условните рефлекси за първи път е открит механизмът на действие на етилов алкохол, бромиди и кофеин върху централната нервна система. През 1904 г. изследванията на И.П. Павлова са удостоени с Нобелова награда.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) е общопризнат основател на съвременния етап от развитието на местната фармакология, създател на голяма научна школа, ръководител на катедрата във Военномедицинската академия (1899 - 1924). Той откри ново експериментално патологично направление във фармакологията, въведе в експерименталната практика метода на изолираните органи, предложи и заедно с хирурга С. П. Федоров проведе интравенозна анестезия с хедонал в клиниката. Н. П. Кравков е основател на местната индустриална токсикология, еволюционна и сравнителна фармакология и е първият, който изучава ефекта на лекарствата върху ендокринната система. Двутомното ръководство на Н. П. Кравков „Основи на фармакологията“ е публикувано 14 пъти. В памет на изключителния учен са учредени награда и медал за произведения, които имат значителен принос за развитието на фармакологията.

Учениците на Н. П. Кравков Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Василиевич Закусов (1903-1986) провеждат фундаментални изследвания върху синаптотропните агенти и лекарства, които регулират функциите на централната нервна система.

Прогресивни направления във фармакологията са създадени от М. П. Николаев (изучава ефекта на лекарствата при заболявания на сърдечно-съдовата система), В. И. Скворцов (изучава фармакологията на синаптотропни и хипнотични лекарства), Н. В. Вершинин (предлага препарати от сибирски лекарства за лечебни растения и полусинтетичен левовъртящ камфор), А. И. Черкес (автор на фундаментални трудове по токсикология и биохимична фармакология на сърдечни гликозиди), Н. В. Лазарев (разработени модели на заболяване за оценка на ефектите на лекарствата, основен специалист в областта на индустриалната токсикология), А. В. Валдман (създател на ефективни психотропни лекарства), М. Д. Машковски (създател на оригинални антидепресанти, автор на популярно ръководство за фармакотерапия за лекари), Е. М. Думенова (създаде ефективни лекарства за лечение на епилепсия), А. С. Саратиков (предложен за клиниката , камфорови препарати, психостимуланти-адаптогени, хепатотропни средства, индуктори на интерферон).

Разработването на нови лекарства се извършва съвместно от много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните агенции - Фармакопейния комитет, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на Нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти - GLP (добра лабораторна практика), GMP (добра производствена практика - качество).

индустриална практика) и GCP (добра клинична практика).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).
Производството на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Химичен синтез на лекарствени вещества

• Емпиричен път: скрининг, случайни находки;
• Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;
• Целеви синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката „химическа структура - фармакологично действие“.

1. фазата на клиничното изпитване се провежда с участието на малък брой доброволци (от 4 до 24 души). Всяко изследване се провежда в един център и продължава от няколко дни до няколко седмици.

• фармакодинамика и фармакокинетика на единична доза и многократни дози при различни начини на приложение;
• бионаличност;
• метаболизъм на активното вещество;
• влиянието на възрастта, пола, храната, чернодробната и бъбречната функция върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на активното вещество;
• взаимодействие на активното вещество с други лекарства.

1. Фазата на клиничното изпитване има за цел да оцени ефективността на активното вещество (лекарствено вещество) при пациенти с профилно заболяване, както и да идентифицира отрицателните странични ефекти, свързани с употребата на лекарството. Изследванията във фаза II се провеждат при много строг контрол и наблюдение върху пациенти в група от 100-200 души.
2. фазата на клиничното изпитване е многоцентрово разширено проучване. Те се провеждат след получаване на предварителни резултати, показващи ефективността на лекарственото вещество, като основната им задача е да получат допълнителна информация за ефективността и безопасността на различните лекарствени форми на лекарството, които са необходими за оценка на общия баланс на ползите и рисковете от употребата му, както и за получаване на допълнителна информация за изготвяне на медицинско етикетиране. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Тези проучвания обикновено включват няколкостотин до няколко хиляди души (средно 1000-3000). Напоследък се появи терминът „мега-проучвания“, в които могат да участват над 10 000 пациенти. По време на III фаза се определят оптималните дози и режими на приложение, изследва се естеството на най-честите нежелани реакции, клинично значимите лекарствени взаимодействия, влиянието на възрастта, съпътстващите състояния и др. Условията за изследване са възможно най-близки до реалните условия на употреба на лекарството. Такива изследвания първоначално се провеждат по отворен метод (лекарят и пациентът знаят кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо). По-нататъшните изследвания се извършват по единично-сляп метод (пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо), двойно-сляп (двойно-сляп) метод, при който нито лекарят, нито

пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо, и тройно-сляп метод, когато нито лекарят, нито пациентът, нито организаторите и статистиците знаят предписаната терапия за конкретния пациент. Тази фаза се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
Данните, получени във фаза III на клиничните изпитвания, са основа за създаване на инструкции за употреба на лекарството и важен фактор за вземане на официално решение за регистрацията му и възможността за медицинска употреба.
Изследвания за биоеквивалентност на лекарства
Оценяването на биоеквивалентността на лекарствените продукти е основният вид контрол на качеството на възпроизведени (генерични) лекарства - лекарствени продукти, съдържащи същото лекарствено вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт.
Две лекарства (в една и съща лекарствена форма) са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарственото вещество и еднаква скорост на постигане на максимална концентрация на веществото в кръвта.
Проучванията за биоеквивалентност позволяват да се направят информирани заключения относно качеството на сравняваните лекарства, като се използва сравнително по-малко количество първична информация и за по-кратък период от време, отколкото по време на клиничните изпитвания. В Руската федерация изследванията за биоеквивалентност се регулират от „Методически препоръки за провеждане на висококачествени клинични изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти“.
Регистрация на лекарствен продукт
Данните, получени по време на изследването, се формализират под формата на подходящи документи, които се изпращат на държавни организации, които регистрират лекарството и дават разрешение за медицинската му употреба. В Руската федерация регистрацията на лекарствени продукти се извършва от Министерството на здравеопазването на Руската федерация.
Постмаркетингово тестване
Регистрацията на лекарство не означава, че изследванията на неговите фармакологични свойства са спрени. Има фаза IV клинични изпитвания, които се наричат ​​„постмаркетингови проучвания“, т.е. Фаза IV клинични изпитвания се провеждат след началото на продажбите на лекарства, за да се получи по-подробна информация за безопасността и ефективността на лекарството в различни лекарствени форми и дози, при продължителна употреба при различни групи пациенти, което позволява по-пълна оценка на стратегията за използване на лекарството и идентифициране на дългосрочни резултати от лечението. Проучванията включват голям брой пациенти, което дава възможност да се идентифицират неизвестни досега и рядко срещани нежелани реакции. Фаза IV проучвания също са насочени към оценка на сравнителната ефективност и безопасност на лекарството. Получените данни се събират под формата на доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване и употреба на лекарството.
Ако след регистрация на лекарство се провеждат клинични изпитвания, чиято цел е да се проучат нови, нерегистрирани свойства, показания, методи на употреба или комбинации от лекарствени вещества, тогава такива клинични изпитвания се считат за изпитвания на нов лекарствен продукт, т.е. се считат за проучвания в ранна фаза.