Клинична фармакология на левкотриенови рецепторни антагонисти. Блокери на левкотриенови рецептори Антагонисти на левкотриенови рецептори

Антилевкотриеновите лекарства (модификатори на левкотриен) включват антагонисти на цистеинил левкотриенови рецептори подтип 1 (монтелукаст, зафирлукаст) и инхибитори на 5-липоксигеназата (zileuton - не е регистриран в Русия).

Левкотриеновите рецепторни антагонисти (LAR) са първата медиаторно-специфична терапия за бронхиална астма. Ефективността на ALTR е доказана в рандомизирани клинични проучвания при възрастни и деца с бронхиална астма. Те имат противовъзпалителен ефект и лек бронходилататорен ефект, като по този начин намаляват честотата на екзацербациите и подобряват белодробната функция. Прилагат се като монотерапия при лека астма, в комбинация с други видове базисна терапия при по-тежки форми на заболяването.

Zafirlukast, високо селективен антагонист на цистеин левкотриен рецептор, се препоръчва за предотвратяване на пристъпи и за поддържаща терапия на астма при деца. Проучвания за сравнителна оценка на зафирлукаст и други антиастматични лекарства показват ефективността на лекарството наравно с кромоните и ниските дози инхалаторни кортикостероиди при лека и умерена астма, както и при непоносимост към аспирин, физическа активност и студен въздух.

Антагонистът на левкотриеновите рецептори (монтелукаст) подобрява симптомите на бронхиална астма и осигурява бронхопротективно действие при бронхиална астма при деца от две години. Montelukast се препоръчва при пациенти с астма и придружаващ алергичен ринит, като алергичният ринит също е регистрирано показание. От гледна точка на медицината, основана на доказателства, антагонистите на левкотриеновите рецептори се предписват като монотерапия при деца с лека бронхиална астма. Началото на действие на лекарството може да се наблюдава след приема на първата доза. Няма признаци на развитие на толерантност и намалена ефективност след 3,5 години лечение в клинични проучвания. Монтелукаст не се използва за лечение на остри пристъпи на астма.

Монтелукаст намалява честотата на екзацербациите на бронхиалната астма, причинена от вирусна инфекция. Наличието на пристъпи на бронхоспазъм, провокирани от ARVI при деца под 10-годишна възраст, се счита за предиктор за добър клиничен ефект върху ALTR. Монтелукаст предотвратява бронхоспазъм, причинен от физическо натоварване или студен въздух.

ALTR осигуряват ясен допълнителен терапевтичен ефект в случай на недостатъчен контрол на ICS при пациенти с умерена и тежка астма. Когато състоянието на пациента се стабилизира, е възможно постепенно намаляване на дозата на ICS под наблюдението на лекар.

Ефективността на антагонистите на левкотриеновите рецептори е показана при пациенти с непоносимост към аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства.

Като цяло левкотриеновите рецепторни антагонисти се понасят добре. Общата честота на нежеланите събития, съобщени при монтелукаст, е сравнима с тази при плацебо както по време на кратки, така и на дълги периоди на лечение.

В Руската федерация монтелукаст 4 mg е регистриран при деца на възраст 2-5 години, 5 mg при деца на възраст 6-14 години веднъж дневно, 10 mg при деца на 15 и повече години. Zafirlukast се използва при деца над 12 години в доза от 20 mg 2 пъти дневно; при деца на възраст 7-11 години се препоръчва да се започне лечение с доза от 10 mg два пъти дневно, поддържаща доза от 10 mg 2 пъти дневно.

Дългодействащи инхалаторни β2-агонисти

Инхалаторните β2-агонисти SD включват формотерол и салметерол с продължителност на действие повече от 12 часа. Техният фармакотерапевтичен ефект се свързва със способността за отпускане на гладката мускулатура на бронхите и подобряване на мукоцилиарния транспорт. При продължителна употреба се наблюдава лек противовъзпалителен ефект поради намаляване на съдовата пропускливост, намаляване на освобождаването на медиатори от мастоцитите и базофилите, както и леко намаляване на бронхиалната хиперреактивност, което не е достатъчно за използвайте ги като монотерапия.

Формотерол е β2-агонист с фармакологичен ефект, който съчетава както бързо начало, така и продължителност на действие. Времето на начало на бронходилататорния ефект на формотерола и краткодействащите β2-агонисти е сравнимо (след 1-3 минути), продължителността на действие на формотерола е 12 часа. Като се вземат предвид фармакологичните свойства на формотерола (Aerolyzer, Turbuhaler), ако е необходимо, може да се използва в допълнение към основната терапия, което позволява намаляване на честотата на употреба на краткодействащи β2-агонисти.

Формотерол осигурява бронхопротективен ефект по време на физическа активност и може да се използва в еднократна доза, когато е необходима интензивна физическа активност при деца (на възраст от 5 години) с лека бронхиална астма с нестабилен курс, ефективно блокирайки бронхоспазма по време на физическа активност за няколко години. часа.

Салметеролът е силно липофилен, така че активно се свързва с клетъчната мембрана. Особеностите на механизма на действие на салметерол му позволяват да действа върху β2 рецепторите за дълго време (до 12 часа). В доза от 50 mcg, салметерол причинява дилатация на бронхите за приблизително 15-20 минути. и се използва от 4-годишна възраст в комбинация с ИКС. Salmeterol не се използва при деца в дози >100 mcg/ден.

Ефективността на β2-агонистите не е доказана при деца под 4-годишна възраст и са необходими допълнителни изследвания. Инхалаторните β2-агонисти трябва да се предписват преди увеличаване на дозите на ICS в случаите, когато стандартните начални дози на ICS не постигат контрол на бронхиалната астма. Въвеждането на β2-агонисти SD в комплекса от терапии за пациенти с бронхиална астма, недостатъчно контролирани от средни и високи дози ICS, е за предпочитане пред увеличаване на дозата на ICS.

Страничните ефекти на препоръчваните дози дългодействащи и краткодействащи β2-агонисти са сравними. Формотерол се понася добре от пациентите и честотата на нежеланите реакции практически не се различава от плацебо; когато се приема при деца, няма повишаване на кръвното налягане, сърдечната честота или удължаване на QT интервала.

ICS и β2-агонистите на DD имат синергично действие, свързано с особеностите на техния механизъм на действие на клетъчно и молекулярно ниво: глюкокортикостероидите намаляват десенсибилизацията и толерантността на β2-рецепторите и повишават синтеза на β2-рецептори в бронхите; β2-DD агонистите стимулират неактивния глюкокортикостероиден рецептор чрез механизма на фосфорилиране, в резултат на което той става по-чувствителен към стероиди. Благодарение на това ICS терапията в комбинация с β2-агонист DD има по-висока терапевтична ефективност и има по-изразен противовъзпалителен и бронходилатативен ефект в сравнение с монокомпонентите.

Тази терапия може да се проведе под формата на свободна или фиксирана комбинация от ICS и β2-агонист DD. Използването на свободна комбинация ви позволява индивидуално да изберете дозите на всеки от компонентите на терапията в съответствие с нуждите на пациента. Фиксираната комбинация при деца е за предпочитане, тъй като елиминира възможността за изолирано спиране на ICS.

Будезонид + формотерол е комбинирано лекарство за инхалация, което съдържа глюкокортикостероида будезонид и β2-агониста DD формотерол. Лекарството има противовъзпалителен ефект в бронхите, намалява тежестта на симптомите и честотата на екзацербациите на бронхиалната астма, намалява тежестта на отока на бронхиалната лигавица, производството на слуз и хиперреактивността на дихателните пътища, предизвиква релаксация на гладката мускулатура в рамките на 1-3 минути. след инхалация с продължителност на действие 12 часа.

Лекарството се предлага под формата на прахообразен инхалатор Turbuhaler, всяка доставена доза от който съдържа 160 mcg будезонид/4,5 mcg формотерол и 80 mcg будезонид/4,5 mcg формотерол. Лекарството се прилага при деца над 6 години по 1-2 инхалации 1-2 пъти дневно. Бронходилататорният ефект настъпва бързо - в рамките на 1-3 минути. след вдишване и продължава 12 часа.

Препоръките на лекаря за използване на постоянна доза от лекарството, така нареченият фиксиран режим на дозиране, не позволяват на пациента да променя дозата на лекарството без консултация с лекар. Следователно, ако състоянието се влоши или подобри, дозата на лекарството и честотата на употреба трябва да се коригират от специалист. Наличието на различни дозировки на лекарството и възможността за използване от 1 до 4 инхалации на ден позволяват индивидуален избор на дозата за пациента в зависимост от неговото благосъстояние и нивото на контрол на астмата.

При гъвкав, регулируем режим на дозиране, когато протичането на бронхиалната астма се влоши, дозата на същото лекарство временно се увеличава и когато състоянието се стабилизира, се намалява до поддържаща. Комбинацията от будезонид и формотерол в един инхалатор, които имат изразено противовъзпалително и дълготрайно бронходилататорно действие, позволява тази комбинация да се използва като базисна терапия и да се постигне контрол на астмата с по-ниски дози хормони. Ефективността и безопасността на комбинацията будезонид + формотерол е доказана в рандомизирани контролирани проучвания при повече от 10 000 възрастни и деца над 6 години с бронхиална астма с различна тежест.

Флутиказон пропионат + салметерол се използва при деца на възраст над четири години като начална поддържаща терапия при пациенти с персистираща бронхиална астма за постигане на контрол на заболяването, позволява постигане на контрол на астмата приблизително 5 пъти по-бързо в сравнение с монотерапията с ИКС, повишава придържането на пациента към лечението и предотвратява екзацербации на астма, предотвратява образуването на необратими промени в бронхиалната стена. Редовната употреба на комбинацията флутиказон + салметерол предотвратява симптомите на бронхиална астма и осигурява контрол на бронхиалната астма толкова ефективно, колкото и двойната доза ICS. Форма на освобождаване: инхалатор с многодисков прах, всяка доза от който съдържа 50 mcg салметерол ксинафоат в комбинация със 100, 250 или 500 mcg флутиказон пропионат; MDI без CFC, съдържащ 25 mcg салметерол ксинафоат в комбинация с 50, 125 или 250 mcg флутиказон пропионат на доза.

Голяма научна и практическа база с максимално ниво на доказателства показва високата ефективност на тази фиксирана комбинация при стабилен режим на дозиране. Продължителната основна терапия с флутиказон пропионат + салметерол, според клинични проучвания, позволява постигане на контрол на астмата според критериите на GINA при 62–78% от пациентите, в зависимост от историята на заболяването (изследването включва деца от 12-годишна възраст).

Ефективността и безопасността на комбинацията от флутиказон пропионат + салметерол е доказана в рандомизирани контролирани проучвания при повече от 22 600 деца и възрастни с бронхиална астма с различна тежест.

Беклометазон дипропионат + формотерол е фиксирана комбинация от изключително фин ICS аерозол с диаметър на частиците 1,5 микрона и формотерол. Използва се при деца над 12 години и възрастни за контролна терапия на персистираща БА, като осигурява висока ефективност при по-ниска доза ИКС. Форма на освобождаване: MDI 100 mcg + 6 mcg формотерол в 4 дози.

По-голямата ефективност на комбинираната терапия води до създаването на други фиксирани комбинации (мометазон фуроат + формотерол). Като алтернатива е възможна комбинация от ИКС с теофилини с бавно освобождаване и антагонисти на левкотриенови рецептори.

Антилевкотриеновите лекарства са нов клас лекарства, които намаляват възпалителните процеси, които имат инфекциозна или алергична етиология.

За да разберете принципа на действие на такива лекарства, струва си да разберете какво представляват левкотриените.

Левкотриени

Те са медиатори на възпалителни процеси. По своята химична структура те са мастни киселини, които се образуват от арахидоновата киселина.

Левкотриените участват в развитието на бронхиална астма. Подобно на хистамина, те са медиатор на незабавни алергични реакции. Хистаминът може да предизвика бърз, но краткотраен спазъм на бронхите, а левкотриените предизвикват забавен и по-продължителен спазъм.

Как се класифицират антилевкотриеновите лекарства?

Понастоящем се класифицират следните левкотриени: A 4, B 4, C 4, D 4, E 4.

Синтезът на левкотриени се осъществява от арахидонова киселина. Той се превръща в левкотриен А 4 под въздействието на 5-липоксигеназа. След това възниква каскадна реакция, в резултат на която се образуват следните левкотриени B 4 -C 4 -D 4 -E 4. Крайният продукт на такава реакция е LTE 4.

Установено е, че LTE 4, D 4, E 4 са способни да предизвикат бронхоконстрикторен ефект, да увеличат секрецията на слуз, да допринесат за развитието на подуване и да инхибират

B4, D4, E4 имат хемотаксична активност, т.е. те могат да привлекат неутрофили и еозинофили в областта на възпалителния процес.

Учените са доказали, че левкотриените се произвеждат от макрофаги, мастоцити, еозинофили, неутрофили, Т-лимфоцити, които са пряко включени във възпалителната реакция. Често се използват антилевкотриенови лекарства.

След като клетките влязат в контакт с алергена и дихателните пътища се охладят или след физическо натоварване се активира синтеза на LT. Тоест, синтезът започва, когато осмоларността на бронхиалното съдържимо се увеличи.

Четири групи лекарства

Понастоящем са известни само четири групи антилевкотриенови лекарства:

"Zileuton", който е директен инхибитор на 5-липоксигеназа.
Лекарства, които са FLAP инхибитори, които предотвратяват свързването на този протеин с арахидоновата киселина.
"Зафирлукаст", "Побилукаст", "Монтелукаст", "Пранлукаст", "Верлукаст", които са антагонисти на сулфид-пептидните левкотриенови рецептори.
Лекарства, които са антагонисти на левкотриен В4 рецепторите.

Най-изследвани са антилевкотриенови лекарства от първа група и лекарства от трета група. Нека разгледаме представителите на тези групи малко по-подробно.

"Зилевтон"

Zileuton е обратим инхибитор на 5-липоксигеназата. Способен е да инхибира образуването на сулфиден пептид LT и LT B 4 . Лекарството може да има бронходилататорен ефект с продължителност до пет часа. Също така е в състояние да предотврати появата на бронхиален спазъм, който е следствие от излагане на студен въздух или аспирин.

Многобройни проучвания са доказали, че Zileuton, предписан на пациенти, страдащи от бронхиална астма за един до шест месеца, може да намали нуждата на пациента от инхалаторни β2-адренергични агонисти и глюкокортикоиди. Еднократна доза Zileuton предотвратява кихане и затруднено назално дишане при тези пациенти, които страдат от алергичен ринит след назално приложение на алергена.

Шестседмична терапия с употребата на Zileuton при пациенти с атопична астма показа значителни резултати. Лекарите отбелязват качествено намаляване на нивото на еозинофилите и неутрофилите. Също така намалени в промивната течност от бронхоалвеоларен тип след тест за алергени. Това прави антилевкотриеновите лекарства уникални, на това се основава механизмът на действие.

"Zileuton" се характеризира с доста кратък период, през който настъпва неговият полуживот. Това предполага, че лекарството трябва да се приема доста често, до четири пъти на ден. В допълнение, Zileuton може да намали клирънса на теофилин. Това трябва да се има предвид, ако се планира едновременна употреба на теофилин и Zileuton. Тоест дозата на първото трябва да се намали. Ако Zileuton се предписва дългосрочно, трябва да се следи нивото на чернодробните ензими.

Но има анти-левкотриенови лекарства от ново поколение, списъкът с тях е представен по-долу.

Агентите, които са антагонисти на сулфидни пептидни левкотриени, са високо селективни конкуренти и обратими блокери на LT D4 рецепторите. Такива лекарства включват Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast.

"Аколат" ("Зафирлукаст")

"Зафирлукаст", известен още като "Аколат", е най-изследваното лекарство от тази група антилевкотриенови вещества. Освен това има бронходилататорно действие. Ефектът продължава доста дълго време, до пет часа. "Zafirlukast" е в състояние да предотврати развитието на астматична реакция в случай на вдишване на алерген. Доказана е неговата ефективност и при профилактика на бронхоспазъм, провокиран от студен въздух, аспирин, физическа активност и замърсители. Това лекарство, както и лекарството Montelukast, могат да подобрят бронходилататорната активност на β2-адренергичните агонисти.

"Аколат" (Zafirlukast) има добра абсорбция, пикът на концентрацията му в кръвта се достига три часа след приложението. Неговият полуживот е малко по-дълъг от този на Zileuton и е 10 часа. В допълнение, той не повлиява клирънса на теофилин. Това лекарство трябва да се приема един час преди хранене или два часа след него, тъй като храната значително намалява способността му за усвояване. Лекарството се понася доста добре от пациентите.

Заключение

Антилевкотриеновите лекарства за алергии могат да се използват за деца, но не по-рано от навършване на две години. С помощта на тези лекарства се лекуват рецидивиращ бронхит, алергичен ринит и лека бронхиална астма при деца.

Антагонисти на левкотриенови рецептори- това са лекарства, които блокират рецепторите за левкотриени (zafirlukast и montelukast) и инхибират активността на ензима 5-липоксигеназа (zileuton), който катализира образуването на левкотриени от арахидонова киселина.

Лекарствата от тази група имат противовъзпалителен ефект, потискайки клетъчните и неклетъчните компоненти на възпалението в бронхите, причинено от излагане на антигени.

В тази връзка антагонистите на левкотриеновите рецептори се използват за лечение на бронхиална астма.

Тази група включва лекарствата зафирлукаст (Acolat), зилевтон и монтелукаст (Singulair).

След перорално приложение максималната концентрация на зафирлукаст в кръвната плазма се постига след 3 часа.Едновременното приложение на лекарството с храна в повечето случаи намалява неговата бионаличност. Свързването на лекарството с плазмените протеини (главно албумин) е 99%, с концентрация от 0,25-4 μg / ml. Полуживотът на zafirlukast е 10 часа.Лекарството се екскретира под формата на метаболити в урината (около 10%) и изпражненията (89%).

След перорално приложение монтелукаст се абсорбира бързо и почти напълно от стомашно-чревния тракт. Приемът на храна не влияе върху максималната концентрация на лекарството в кръвната плазма и неговата бионаличност в лекарствени форми на таблетки за дъвчене и филмирани таблетки. При възрастни, когато приемате филмирани таблетки на празен стомах в доза от 10 mg, максималната концентрация на лекарството в кръвната плазма се постига след 3 часа.

Бионаличността при перорален прием е 64%. След приемане на лекарството перорално на празен стомах под формата на таблетки за дъвчене в доза от 5 mg, максималната концентрация на лекарството в кръвта при възрастни се постига след 2 часа, бионаличността е 73%. Свързването на монтелукаст с плазмените протеини е повече от 99%. Обемът на разпределение е средно 8-11 литра. Монтелукаст се метаболизира активно в черния дроб. Полуживотът на монтелукаст при здрави възрастни варира от 2,7 до 5,5 часа Клирънсът е средно 45 ml/min. След перорално приложение на монтелукаст, 86% се екскретират в изпражненията в рамките на 5 дни и по-малко от 0,2% се екскретират в урината.

Фармакокинетични параметри на левкотриенови рецепторни антагонисти

лекарства	Бионаличност, %	Максимална концентрация	Свързване с плазмените протеини, %	Продължителност на действие, h	Време на полуразпад, h	Екскреция с урината, %	Екскреция с жлъчка, %
Зафирлукаст	75	3	99	12	10	10	89
Монтелукаст
редовни маси	64	3	99	24	3-6	0,5	86
таблетки за дъвчене	73	2	99	24	3-6	0,5	86

Днес алергичните заболявания са сред най-често срещаните хронични заболявания. Според Световната здравна организация (СЗО) в света има около 1 милиард души, страдащи от хронични неинфекциозни респираторни заболявания, от които 300 милиона имат бронхиална астма (БА), 400 милиона имат алергичен ринит. През 2008 г., под егидата на СЗО, Глобалният алианс срещу хроничните респираторни заболявания (GARD) идентифицира приоритетни области, включително сърдечно-съдови заболявания, хронични респираторни заболявания, онкология и диабет. Бяха формулирани 6 цели, една от които е повишаване на значимостта и създаване на интегрирана профилактика и контрол на заболяванията. Отделно беше подчертано, че алергиите са един от известните рискови фактори за формирането на хронични респираторни заболявания.

„...Астмата е хронично възпалително заболяване, свързано с интермитентна и различна по тежест обструкция на дихателните пътища и бронхиална хиперреактивност, проявяваща се с повтарящи се епизоди на хрипове, кашлица, задух и усещане за стягане в гърдите...“.

Създаването и широкото използване на предимно инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) значително повлия на способността за постигане на контрол на заболяването. ИКС, имайки мощен противовъзпалителен ефект, повлиява основните механизми на образуване на БА.

Поради високата ефективност на ICS, въпросът е съвсем легитимен: необходими ли са други лекарства, които могат да потискат хроничното алергично възпаление при пациенти с астма?

Въпреки широкото използване на ICS, някои пациенти не успяват да постигнат контрол на заболяването. В повечето европейски страни повече от половината пациенти с астма имат неконтролиран ход на заболяването (фиг. 1).

Причините за неконтролираното протичане на астмата са липсата на придържане на пациентите към основната терапия, нежеланието да се изпълняват всички предписания на лекаря, липсата на елиминиране на всички причинни алергени от околната среда на пациента, късна диагноза и неадекватна терапия в ранните стадии на заболяването. заболяването, наличието на различни фенотипове и ендотипове на астма, селективна чувствителност към различни лекарства, основна терапия за астма.

Съгласно основните международни документи, регламентиращи тактиката на лечение на деца с астма, базисната терапия, която повлиява хроничното възпаление на дихателните пътища, включва: глюкокортикостероиди, антагонисти на левкотриенови рецептори, дългодействащи β2-агонисти в комбинация с инхалаторни глюкокортикостероиди, кромони (кромоглициева киселина, недокромил натрий), дългодействащи теофилини и анти-IgE антитела. Дългодействащите ß2-агонисти могат само да засилят противовъзпалителния ефект на ИКС и никога не се използват като монотерапия при астма; кромоните, според редица проучвания, имат ефект, близък до плацебо, а дългодействащите теофилини рядко се използват при деца поради тежки нежелани реакции (Международен консенсус за астма при деца (ICON, Международен консенсус за педиатрична астма), 2012 г.).

В областта на лечението на астма през последното десетилетие успешно са тествани две групи лекарства: анти-левкотриенови лекарства (ALTP) и анти-IgE лекарства.

ALTP включва:

1) 5-липоксигеназни инхибитори (5-LO, биосинтеза на левкотриени): zileuton (Ziflo), използван главно в САЩ;
2) антагонисти на цистеинил левкотриен (CysLT1): монтелукаст (Singulair), зафирлукаст (Acolat) и пранлукаст (Onon).

Провеждат се клинични проучвания (все още не в клиничната практика) на така наречените FLAP инхибитори, които пречат на 5-LO активирането на протеините.

ALTP се класифицират като лекарства, които контролират протичането на астмата и се характеризират с висока ефективност при контролиране на хода на астмата при деца.

Показания за употребата на антагонисти на левкотриенови рецептори:

профилактика и дългосрочно лечение на астма, включително предотвратяване на дневни и нощни симптоми на заболяването при възрастни и деца от 2-годишна възраст;
лечение на чувствителни към аспирин пациенти с астма;
предотвратяване на бронхоспазъм, причинен от физическа активност;
възможността за използване на лекарства от групата на инхибиторите на левкотриеновите рецептори в комбинация с всяко основно лекарство, както и възможността за използването им като монотерапия за лека персистираща БА при деца;
облекчаване на дневни и нощни симптоми на сезонен алергичен ринит (при възрастни и деца от 2-годишна възраст) и персистиращ алергичен ринит (при възрастни и деца от 2-годишна възраст).

Според международни консенсусни документи антагонистите на левкотриеновите рецептори се използват, като се започне от 1-ви етап на терапия като монотерапия или от 2-ри етап на терапия в комбинация с ICS (фиг. 2).

Левкотриените са един от основните медиатори за формирането на хронично възпаление на дихателните пътища при пациенти с астма. Бронхоспазмът, причинен от левкотриените, е 1000 пъти по-мощен от хистамина. Левкотриените причиняват повишаване на съдовата пропускливост, увеличаване на производството и секрецията от лигавичните жлези на дихателните пътища, увеличаване на клетъчната инфилтрация на лигавицата на дихателните пътища и бронхиално ремоделиране. Бронхиалното ремоделиране се характеризира с масивна смърт на епителни клетки, голям брой слузни запушалки в бронхите, удебеляване на базалната мембрана, хипертрофия и хиперплазия на чашковидни клетки и серозни жлези, хипертрофия на гладката мускулатура на бронхиалната стена (повече от 200% ), активна ангионеогенеза.

Левкотриените се образуват от взаимодействието на ензима 5-липоксигеназа (5-LO) и 5-липоксигеназа-активиращ протеин (PLAP) (фиг. 3). В резултат на това взаимодействие арахидоновата киселина (освободена в отговор на различни стимули) се превръща в 5-хидропероксиейкозатетраенова киселина (5-HPETE), след това в левкотриен А 4 (LTA 4), който е изключително нестабилен. Впоследствие, под влиянието на LTA 4 хидролазата на неутрофилите, периферните кръвни моноцити и алвеоларните макрофаги, той се превръща в левкотриен В 4 (LTB 4) или се осъществява неговото конюгиране, за да се образува левкотриен С 4 (LTC 4). По-нататъшното превръщане на LTC 4 в левкотриен D 4 (LTD 4) и след това на LTD 4 в левкотриен Е 4 (LTE 4) се катализира от широко разпространени ензими в тъканите и циркулиращи в кръвта - съответно гама-глутамил транспептидаза и дипептидаза. LTC 4, LTD 4 и LTE 4 се наричат цистеинил левкотриени (старото наименование на тази група левкотриени е бавно реагиращата субстанция на анафилаксията), защото съдържат цистеин. Цистеинил левкотриените, които са ключови медиатори в патогенезата на астмата, увеличават производството на слуз, причиняват развитие на оток, еозинофилия и бронхоспазъм. LTB 4 играе по-малко важна роля в патогенезата на AD. Основните биологични ефекти на LTB 4 включват ефекти върху хемотаксиса и имуномодулацията. Левкотриените се синтезират в активирани еозинофили, неутрофили, мастоцити, моноцити и макрофаги. Активираните еозинофили и мастоцитите произвеждат предимно LTC 4, докато моноцитите и макрофагите синтезират LTB 4 и LTC 4. Цистеинил левкотриените LTC 4, LTD 4 и LTE 4 се произвеждат при чувствителни индивиди в отговор на различни стимули, включително алергени, упражнения и аспирин. LTA 4 се произвежда и освобождава от много клетки и впоследствие се превръща от други клетки в LTB 4 и/или цистеинил левкотриени. Както ранните, така и късните фази на алергичния отговор се характеризират с предизвикано от алергена освобождаване на цистеинил левкотриени от възпалителни клетки, включително мастни клетки, еозинофили, базофили, макрофаги и моноцити.

Цистеинил левкотриените (LTC 4, LTD 4, LTE 4) участват в развитието на бронхиална обструкция, хиперреактивност и образуването на възпалителен ексудат в дихателните пътища при астма чрез четири основни механизма:

привличането на еозинофили към дихателните пътища е важен етап в патогенезата на астмата, придружен от увреждане на епитела и повишена бронхиална реактивност;
повишена микроваскуларна пропускливост, водеща до ексудация на плазма в бронхиалната стена и лумена и образуване на оток;
повишена секреция на слуз, която заедно с плазмените протеини и разлагащите се клетки образува слузни тапи;
изразен бронхоспазъм, причинен от констрикторния ефект на левкотриените върху гладкомускулните клетки на дихателните пътища. В допълнение, цистеинил левкотриените могат да стимулират хипертрофия и ремоделиране на бронхиалната гладка мускулатура.

Ефектите на цистеинил левкотриени са рецепторно медиирани. Най-малко два типа такива рецептори са открити при хора (подтипове 1 и 2). Рецепторът на цистеинил левкотриен подтип 1 (CysLT 1) е основният рецептор, медииращ ефектите на цистеинил левкотриените при AD. CysLT 1 рецептори са открити в перибронхиални гладкомускулни клетки и ключови възпалителни клетки: еозинофили, моноцити и макрофаги, В клетки и CD34+ прогениторни клетки (плюрипотентни хемопоетични стволови клетки).

При пациенти с атопична астма са открити повишени нива на CD34 + клетки в бронхиалната лигавица. Експресията на CysLT1 рецептора върху тези клетки предполага, че при определени условия левкотриените могат да повлияят на диференциацията на CD34+ клетки в различни видове възпалителни клетки. Цистеинил левкотриените могат да подготвят CD34+ прогениторните клетки да узреят в еозинофили, моноцити, макрофаги и някои периферни кръвни лимфоцитни клетки. По време на обостряне на астма левкотриените, образувани в белите дробове с участието на еозинофили и макрофаги, могат да активират CysLT 1 рецепторите на бронхиалната гладка мускулатура, причинявайки бронхоспазъм. В допълнение, цистеинил левкотриените могат да засилят директното увреждане на белодробната тъкан и да разширят възпалителните клетъчни популации в белите дробове чрез автокринни и паракринни ефекти върху CysLT 1 рецепторите, разположени върху интерстициалните прекурсори на гранулоцити, еозинофили и/или макрофаги. Този механизъм на положителна обратна връзка може да обясни прогресивния бронхоспазъм и възпаление, характерни за астмата, наблюдавани в клинични условия.

Според съвременните представи БА се счита за хетерогенно заболяване с много фенотипове. Има еозинофилен, неутрофилен и пауцигранулоцитен (изчерпани на клетъчни елементи) фенотипове.

В еозинофилния фенотип на астмата ключова възпалителна клетка е еозинофилът, който се активира под въздействието на интерлевкин 5 (IL-5), образуван след взаимодействието на алергена и Т-хелперните 2 (Th2) клетки. Активираните еозинофили освобождават еозинофилен катионен протеин (ECP), еозинофилен основен протеин (MBP) и матрична металопротеиназа-9 (MMP9), за да образуват алергично възпаление на дихателните пътища при пациенти с астма. При неутрофилно възпаление ключовите клетки са макрофагите и епителните клетки. Интерлевкин 8 (IL-8), освободен от тези клетки, води до привличане на неутрофили към мястото на възпаление с освобождаване на неутрофилни фактори, които водят и поддържат бронхиално възпаление при пациенти с астма. Употребата на инхалаторни кортикостероиди при пациенти с астма основно потиска еозинофилното възпаление. Неутрофилното възпаление при пациенти с астма се повлиява значително по-зле от употребата на тази група основни лекарства. Редица проучвания показват, че монтелукаст в терапевтична доза потиска възпалението в дихателните пътища на пациенти с астма, причинено не само от еозинофили и моноцити, но и от нечувствителни към кортикостероиди неутрофили.

Различни класове лекарства са разработени за насочване към различни части от каскадата на арахидоновата киселина. Инхибиторите на синтеза на левкотриен включват 5-LO инхибитори, които директно блокират каталитичната активност на 5-LO, както и PLAB инхибитори, които изместват арахидоната от мястото на свързване на PLAB молекулата и предотвратяват навлизането на арахидонат, субстратът за синтеза на левкотриен , в 5-LO. Антагонистите на цистеинил левкотриен рецептор селективно инхибират активността на цистеинил левкотриени в LTD 4 рецептора. Този клас включва монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст.

Въпреки че се смята, че кортикостероидите инхибират образуването на фосфолипаза А2, като по този начин предотвратяват образуването на всички продукти на арахидоновата каскада, проучванията показват, че те нямат ефект върху стимулираното от алергени освобождаване на цистеинил левкотриени в течността на бронхоалвеоларния лаваж при пациенти с астма.

Z. Csoma и др. (2002) изследват възпалението на дихателните пътища при деца с астма чрез измерване на нивата на цистеинил левкотриени в кондензата на издишания въздух. Проучването включва деца на възраст 7-14 години, включително деца без астма и атопия (контролна група), деца с лека интермитентна астма, деца с лека, умерена и тежка персистираща астма, които са получавали ИКС. Изследване на кондензата на издишания въздух показва, че при деца с персистираща астма нивата на цистеинил левкотриени са статистически значимо по-високи, отколкото при здрави деца. При деца с лека интермитентна астма, нивата на цистеинил левкотриени не се различават статистически значимо от нивата при здрави деца. По време на ICS терапията нивата на цистеинил левкотриени в издишания въздушен кондензат са повишени при деца с лека, умерена и тежка астма. По този начин дози ICS, които осигуряват контрол на клиничните прояви на астма при деца, може да не потиснат напълно възпалителния процес. Дългосрочното лечение на астма с ICS, без да осигурява ясно инхибиране на синтеза на левкотриен, може да доведе до допълнително освобождаване на възпалителни медиатори, участващи в набирането на възпалителни клетки и по този начин поддържане на хронично възпаление в дихателните пътища.

Друго отворено кръстосано проучване с два периода включва 23 деца на възраст 6-11 години, страдащи от умерена астма, с форсиран експираторен обем през първата секунда (FEV1) от 60-85% от предвидения. Освен това повишаването на FEV1 след инхалация на ß-агонист при пациентите, включени в това проучване, е ≥ 12%. След двуседмичен въвеждащ период на децата се предписва монтелукаст (таблетка от 5 mg веднъж дневно) или кромолин (2 инхалации от 1 mg четири пъти дневно) в продължение на 4 седмици, последвано от период на измиване между различните лечения от 2 седмици. ß 2 -агонисти се използват при необходимост. Преди и след третиране на всеки тип, концентрациите на LTC 4 бяха измерени в тампони от носната лигавица. Лечението с монтелукаст в продължение на 4 седмици води до статистически значимо понижение на концентрациите на LTC 4 (p< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

S. Lex и др. (2006) измерват нивата на цистеинил левкотриени в издишания кондензат при деца на възраст 4-15 години, които страдат от умерена до тежка персистираща астма. В допълнение към оценката на функцията на външното дишане при пациентите се определя концентрацията на цистеинил левкотриени в издишания въздух, извършва се бронхоскопия и биопсия на бронхиалната лигавица. Всички субекти (24 деца) са получили ICS в доза >400 mcg. Някои деца са получили допълнителна терапия със системни кортикостероиди преди бронхоскопия. Десет от 24-те пациенти, включени в това проучване, са получили Montelukast. Резултатите от изследване на кондензат на издишания въздух показват, че концентрациите на цистеинил левкотриени при деца, получаващи монтелукаст, са значително по-ниски, отколкото при тези деца, които са получавали само ICS (р = 0,004). В допълнение, в групата на ICS терапия има статистически значима корелация между концентрациите на цистеинил левкотриени и степента на удебеляване на ретикуларната базална мембрана, отразяваща степента на бронхиално ремоделиране (р = 0,003).

Известно е, че повикванията за спешна помощ на деца с астма се увеличават през есенно-зимния период поради нарастване на честотата на острите респираторни инфекции през този сезон. Проучването PREVIA е проведено за оценка на ефекта от 12-месечно лечение с монтелукаст в сравнение с плацебо върху свързаните с настинка симптоми на астма при деца на възраст 2-5 години, страдащи от астма.

PREVIA е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване с продължителност 12 месеца. След двуседмичен въвеждащ период (пациентите приемаха плацебо, без да знаят какво лекарство приемат), отговарящите на условията пациенти бяха рандомизирани, двойно-слепи, да получават монтелукаст или плацебо в продължение на 12 месеца. Монтелукаст е предписан като таблетка за дъвчене от 4 mg веднъж дневно преди лягане. Критериите за включване в проучването са възраст (от 2 до 5 години), анамнеза за най-малко три обструкции, дължащи се на ARI, изискващи употребата на ß-агонист, с продължителност ≥ 3 дни, развиващи се през последните 12 месеца и ако поне един от тези епизоди се е развил в рамките на 6 месеца преди записването. Освен това пациентите трябваше да страдат от лека астма. В сравнение с плацебо, монтелукаст статистически значимо намалява честотата на екзацербациите (32%, p ≤ 0,001). Изчислената честота на екзацербации е 1,60 епизода на година в групата на монтелукаст в сравнение с 2,34 епизода на година в групата на плацебо. Проучването заключава, че при деца с астма на възраст 2-5 години монтелукаст в доза от 4 mg е ефективно, удобно и добре поносимо средство за постигане на контрол на астмата, като осигурява намаляване на тежестта на дневните и нощните симптоми на астма и намаляване на честотата на екзацербациите.

Продуктите от метаболизма на арахидоновата киселина са от съществено значение за развитието на астма, причинена от физическо натоварване. Използването на антилевкотриенови лекарства предотвратява развитието на бронхоспазъм, причинен от физическа активност. В проучване, проведено от J. P. Kemp et al. (1998), монтелукаст предотвратява индуцирана от физическо натоварване бронхоконстрикция при деца на възраст 6-14 години. Целта на това двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, двупериодно кръстосано проучване при 27 деца с астма на възраст 6-14 години е да се оцени ефектът на монтелукаст в сравнение с плацебо върху индуцираната от физическо натоварване бронхоконстрикция. Децата, включени в проучването, са имали понижение на ФЕО 1 ≥ 20% след стандартизирани упражнения на бягаща пътека преди започване на терапията. По време на всеки период на проучване, децата са получавали монтелукаст 5 mg или плацебо веднъж дневно вечер в продължение на 2 дни. Провокативен тест със стандартизирано натоварване се провежда вечер приблизително 20-24 часа след приема на втората доза от изследваното лекарство. Периодът на измиване между периодите на изследване е ≤ 4 дни. В сравнение с плацебо, монтелукаст причинява статистически значимо намаляване на тежестта на понижението на FEV1 (-18%) в сравнение с -26% (p = 0,009). В допълнение, времето за възстановяване на FEV1 до стойността преди физическо натоварване по време на терапията с монтелукаст е по-кратко, отколкото по време на плацебо (съответно 18 минути и 28 минути).

Алергичният ринит е често срещано съпътстващо заболяване при пациенти с астма. Изолираният алергичен ринит повишава риска от развитие на астма. Клиничните проучвания на монтелукаст показват неговата ефективност при монотерапия на сезонен алергичен ринит, сравнима с ефективността на ново поколение антихистамини. В случай на комбинация от лекарства от тези групи, ефективността на терапията е сравнима с ефективността на лечението с интраназални стероиди. В случаи на лек алергичен ринит монтелукаст може да бъде лекарство на избор. Има подобрение в качеството на живот при пациенти със симптоми на риноконюнктивит. Употребата на тази група лекарства при бронхиална астма, придружена от алергичен ринит, също е оправдана.

Индуцираната от аспирин астма много рядко се диагностицира при деца. Това се дължи на факта, че класическата триада от симптоми (астма, полипи на синусите и непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства) се появява в по-напреднала възраст и рядко симптомите се появяват едновременно. Въпреки това, при деца с неатопична астма винаги трябва да се изключва астма, предизвикана от аспирин, дори ако не са налице всички класически симптоми, характеризиращи тази форма при възрастни. Освен това не трябва да забравяме, че е възможна комбинация от алергична и аспиринова астма при един пациент. При пациенти с астма, предизвикана от аспирин, има повишен синтез на цистеинил левкотриени. ICS трябва да се използва в комбинация с ALTP като основна терапия. Приложението на ALTP намалява растежа на назалните полипи. Пациентите с астма, които имат „мутации“ в промоторната област на гена, кодиращ LTC 4 синтазата, са предразположени към по-добър отговор към ALTP.

Друга недостатъчно диагностицирана форма на астма е астмата с кашлица и кашлица (CVA). Децата, които кашлят дълго време, представляват доста голяма група пациенти с различни заболявания. Тази форма на астма трябва да се диагностицира съгласно съществуващите критерии, публикувани в международните консенсусни документи на Глобалната инициатива за астма (GINA). Изборът на терапия за такива деца не винаги е лесен и лекарят обикновено подхожда към диагнозата на алергичните лезии на бронхите, като изключва други заболявания.

Според Т. Кита и сътр. (2010), които изследват 75 пациенти с "кашлица" вариант на астма, монтелукаст може ефективно да се използва за лечение като монотерапия. При пациенти с CVA 2-седмично лечение с монтелукаст, кленбутерол и монтелукаст плюс кленбутерол е било ефективно. В групата пациенти, получаващи монтелукаст в комбинация с кленбутерол, стойностите на пиковия експираторен поток (PEF) сутрин и вечер се увеличават значително след 2 седмици лечение в сравнение със стойностите на PEF преди лечението. При пациенти с алергичен трахеобронхит 2-седмичното лечение с монтелукаст, кленбутерол и комбинацията от монтелукаст плюс кленбутерол е неефективно и не са получени значими разлики.

При пациенти с лека персистираща астма или в първи стадий могат да се използват или ниски дози ICS, или ALTP като основно лекарство. Проучването MOSAIC имаше за цел да сравни нивото на контрол на астмата, постигнато с перорален монтелукаст и ниски дози инхалаторен флутиказон въз основа на процента спешни дни без лекарства след 1 година лечение при деца на възраст 6–14 години с лека персистираща астма. Проучването MOSAIC е рандомизирано, едногодишно, двойно-сляпо, двупаралелно групово проучване. След 4-седмичен едносляп въвеждащ период, по време на който пациентите са получавали плацебо, пациентите са рандомизирани 1:1 или на монтелукаст 5 mg таблетки за дъвчене веднъж дневно преди лягане, или на флутиказон 2 инхалации 50 mcg два пъти дневно. Продължителността на лечението е 1 година. Всички пациенти са били в състояние да използват краткодействащи ß2-агонисти при поискване или перорални стероиди. Интервалите между посещенията в клиниката бяха 4 месеца. Контролът на астмата беше оценен с помощта на контролната област на въпросника за оценка на терапията на педиатрична астма (PATAQ). Делът на пациентите без астматични пристъпи е 67,8% в групата на монтелукаст и 74,4% в групата на флутиказон. Коефициентът на риск е 1,38 в полза на флутиказон (95% CI: 1,04, 1,84). Двете групи показват сходни промени във FEV1 спрямо изходното ниво: FEV1 се увеличава след лечение и в двете групи на монтелукаст и флутиказон. Средно употребата на ß2-агонист намалява от 7,0 (изходно ниво) на 2,6 инхалации на седмица след терапия с монтелукаст и от 7,2 на 2,3 инхалации в групата на флутиказон (няма статистически значима разлика). Средният дял на дните на употреба на ß2-агонист намалява от 38,0% (изходно ниво) до 15,4% (след лечението) в групата на монтелукаст и от 38,5% на 12,8% в групата на флутиказон. След терапия с монтелукаст, броят на еозинофилите в периферната кръв намалява както в групата на монтелукаст, така и в групата на флутиказон (без статистически значима разлика).

Резултатите от проучването MOSAIC показват, че при деца на възраст 6-14 години с лека персистираща астма монтелукаст е сравним с флутиказон по отношение на увеличаването на дела на дните без спешно лечение на астма. И двете лекарства като цяло се понасят добре.

За оценка на придържането към терапията в съвременната медицинска литература се използват редица термини: „комплайанс“, „придържане“, „конкорданс“.

Съответствието описва степента, в която пациентът следва предписанията, когато приема лекарства. Съществува и терминът „привързаност“, който има по-малко негативни семантични връзки (модел на отношения „баща“ вместо партньорски). Алтернативният термин „конкорданс“ („съответствие“, „идентичност“), предложен да отразява същността на лечението като постигане на обща цел между лекаря и пациента, не се използва широко. Според повечето изследователи недостатъчното придържане към терапията на астма влошава контрола на заболяването, увеличава риска от хоспитализация, както и свързаната с астма смъртност, води до необосновано увеличаване на дозировката на лекарството или предписване на допълнително лечение, усложняване на лекарствения режим и увеличаване на разходите на лечение. Неспазването на предписаните режими от пациентите струва на американската здравна система 300 милиарда долара годишно.

Доста интересни резултати бяха получени при сравняване на употребата на таблетно лекарство (монтелукаст) и ICS (беклометазон) под формата на дозиран инхалатор. Целта на проучването е да се оцени предпочитанието/придържането към лечението при сравняване на монтелукаст и ИКС. Изследвани са 124 деца с астма на възраст 6-14 години. Фазата на наблюдение беше 6 месеца. Децата в проучването са по-склонни да спазват предписанията за монтелукаст, отколкото за беклометазон. Средният дял на дните с пълно съответствие е 98% в групата на монтелукаст и 83% в групата на беклометазон. Разликите между групите достигат 15% и са статистически значими (стр< 0,001).

заключения

Антилевкотриеновите лекарства облекчават симптомите на астма и са лекарства за основно лечение на това заболяване.
Монтелукаст се препоръчва при пациенти, страдащи от астма със съпътстващ алергичен ринит.
От гледна точка на доказателствената медицина антагонистите на левкотриеновите рецептори се включват като монотерапия при деца с лека персистираща астма.
Монтелукаст води до значително подобрение в контрола на астмата при деца (включително деца на възраст 2-5 години).
Монтелукаст намалява честотата на екзацербациите на астма, причинена от вирусна инфекция при деца на възраст 2-5 години с интермитентна астма.
Монтелукаст предотвратява бронхоспазъм, причинен от физическо натоварване или студен въздух.
Има противовъзпалителен ефект, допълващ действието на глюкокортикостероидите.

Литература

2008-2012 г. План за действие за Глобалната стратегия за превенция и контрол на незаразните болести. СЗО. 2008 г.
Международен консенсус относно (ICON) педиатрична астма. John Wiley & Sons A/S. 2012 г.
Демоли П., Анунциата К., Губа Е., Адамек Л.. Повторно напречно проучване на докладвания от пациентите контрол на астмата в Европа през последните 5 години // Eur Respir Rev. 2012 г.; 21: 66-74.
Гош Г., Манглик А. К., Рой С.Ефикасност и безопасност на монтелукаст като монотерапия при деца с лека персистираща астма // Индийска педиатрия. 2006 г.; v. 43: 780-785.
Пелконен А. С., Малмстрьом К., Сарна С., Каджосаари М., Клемола Т., Малмберг Л. П., Маккела М. Дж.Ефектът на монтелукаст върху респираторните симптоми и белодробната функция при хриптящи бебета // Eur Respir J. 2013; 41: 664-670.
Холгейт С.Т., Брадинг П., Сампсън А.П.Левкотриенови антагонисти и инхибитори на синтеза: нови насоки в терапията на астма // J Allergy Clin Immunol. 1996 г.; 98: 1-13.
Фигероа Д. Дж., Брейер Р. М., Дефо С. К.Експресия на цистеил левкотриен 1 рецептор в нормални белодробни и периферни кръвни левкоцити на човека // Am J Respir Crit Care Med. 2001 г.; 163(1):226-233.
Tintinger G. R., Feldman C., Theron A. J., Anderson R.Монтелукаст: Повече от антагонист на цистеинил левкотриенов рецептор? // Научното световно списание. 2010 г., в. 10, 2403-2413.
Холгейт С. Т., Питърс-Голдън М.Въведение: противовъзпалителната роля на цистеил левкотриен рецепторните антагонисти при астма // J Allergy Clin Immunol. 2003 г.; 111 (допълнение 1): S1-4.
Krawiec M.E., Wenzel S.E.Инхибитори на левкотриен и нестероидни терапии при лечението на астма // Expert Opin Pharmacother. 2001 г.; 2 (1): 47-65.
Дражен Дж.М.Анти-левкотриени като нови противовъзпалителни лечения при астма // Adv Exp Med Biol. 2002 г.; 507: 217-221.
Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider D.P., O'Byrne P.M.Роля на цистеил левкотриени в предизвикана от алерген промяна в броя на циркулиращите дендритни клетки при астма // J Allergy Clin Immunol. 2004 г.; 114(1):73-79.
Джефри П.К.Ролята на левкотриените и ефектите на антагонистите на левкотриеновите рецептори във възпалителния отговор и ремоделирането на алергична астма // Clin Exp Allergy Rev. 2001 г.; 1 (2): 148-153.
Венцел С. Е.Ролята на левкотриените при астма // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003 г.; 69 (2-3): 145-155.
Шибата А., Кацунума Н., Томикава М., Тан А., Юки К., Акаши К., Ето Й.Повишен левкотриен Е4 в кондензата на издишания дъх на деца с лека астма // Гръден кош. 2006 г.; 130: 1718-1722.
Повишен левкотриен Е4 в кондензата на издишания дъх на деца с лека астма. РАКЛА 2006г.; 130: 1718-1722.
Csoma Z., Kharitonov S.A., Barnes P.J.и др. Повишени левкотриени в кондензата на издишания дъх при астма в детска възраст // Am J Respir Crit Care Med. 2002 г.; 166: 1345-1349.
Воловиц Б., Табачник Е., Нусинович М., Щайф Б., Блау Х., Гил-Ад И., Вайсман А., Варсано И.Монтелукаст, антагонист на левкотриенов рецептор, намалява концентрацията на левкотриени в респираторния тракт на деца с персистираща астма // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N.M., Nicholson A, Kharitonov S.A., Barnes P.J., Bush A.Издишаният кондензат на цистеил левкотриени и ремоделиране на дихателните пътища при детска астма: пилотно проучване // Респираторни изследвания. 2006, 7: 63-69.
Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi C.A., Polos P.Монтелукаст намалява екзацербациите на астмата при 2- до 5-годишни деца с интермитентна астма // Am J Respir Crit Care Med. 2005 г., в. 171, стр. 315-322.
Смол И., Морейра А., Коуто М.Практически подход за управление на астма, предизвикана от физическо натоварване при деца и възрастни // Prim Care Respir J. 2013; 22 (1): 126-129.
Кемп Дж. П., Докхорн Р. Дж., Шапиро Г. Г.Монтелукаст веднъж дневно инхибира индуцираната от упражнения бронхоконстрикция при 6- до 14-годишни деца с астма // J. Pediatr. 1998 г.; 133: 424-428.
Масталерц Л., Ни?анковска Е., Санак М.и др. Клинични и генетични характеристики, лежащи в основата на отговора на пациенти с бронхиална астма към лечение с антагонист на левкотриенов рецептор // Eur J Clin Inves. 2002 г.; 32: 949-955.
Кита Т., Фуджимура М., Огава Х., Накацуми Й., Номура С.Антитусивни ефекти на антагониста на левкотриеновия рецептор монтелукаст при пациенти с кашлица и атопична кашлица // Allergology Internetional. 2010 г.; 59 (2): 185-192.
Гарсия M.L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C.A., Polos P.Монтелукаст, сравнен с флутиказон, за контрол на астма при пациенти на възраст от 6 до 14 години с лека астма: проучването MOSAIC // Pediatrics. 2005 г., в. 116, № 2, 360-369.
Бендер Б., Джан Л.Отрицателен ефект, придържане към лекарства и контрол на астмата при деца // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008 г., в. 122, № 3, с. 490-495.
Бендер Б., Милгром Х., Ранд С., Акерсън Л.Психологически фактори, свързани с непридържане към лекарства при деца с астма // Journal of Asthma. 1998 г., в. 35, № 4, стр. 347-353.
Робъртсън К. Ф., Рубинфелд А. Р., Боус Г.Смъртни случаи от педиатрична астма във Виктория: леките са изложени на риск // Педиатрична пулмология. 1992 г., в. 13, № 2, стр. 95-100.
Крамър Дж. А.Обратната връзка за дозирането на лекарства подобрява спазването на пациента // Chest. 1993 г., в. 104, № 2, стр. 333-334.
Бендер Б. Г., Ранд С.Неспазване на лекарствата и разходи за лечение на астма // Текущо мнение по алергия и клинична имунология. 2004 г., в. 4, № 3, стр. 191-195.
Лагос Дж. А., Маршал Г. Д.Монтелукаст при лечението на алергичен ринит / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), p. 327-332
Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M.Монтелукаст при алергичен ринит: преглед / Medicine tiday 2012 том 24 номер 02, стр. 75-78
Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E., Bonini S., Canonica G.W., Casale T.B., van Wijk R.G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H.J.Насоки за алергичен ринит и неговото въздействие върху астмата (ARIA): Ревизия от 2010 г. // J Allergy Clin Immunol. 2010 г.; 126: 466-476.
Pedinoff A. P. G., Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E.Фаза I рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за изследване на дозата на инхалаторен монтелукаст с единична доза при пациенти с хронична астма // J Asthma. 2010, 47 (10): 1078-1084. Epub 2010, 3 ноември.
Маяк П.Лечението с монтелукаст може да промени ранната ефикасност на имунотерапията при деца с астма // J Allergy Clin Immunol. 2010 г.; 125: 1220-1227.
Сичерер С. Х.Клинични аспекти на стомашно-чревната алергия в детска възраст // Педиатрия. 2003 г.; 111: 1609-1616.
Capsomidis A., Tighe M.Полезен ли е оралният монтелукаст при лечение на остри екзацербации на астма при деца? // Arch Dis Child. 2010, 95: 948-950.

*Zileyton не е регистриран в Руската федерация.

** Pranlukast не е регистриран в Руската федерация.

Г. А. Новик,Доктор на медицинските науки, професор

Държавна бюджетна образователна институция за висше професионално образование SPbGPMU Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Санкт Петербург

Резюме. Анализирано е лечението на алергични възпаления при пациенти с бронхиална астма. Обсъждат се показания за предписване на блокери на левкотриенови рецептори, показана е ефективността на прилагането на антилевкотриенови препарати при бронхиална астма, включително приложението им при деца.

Прокинетик (стимулирана евакуация): метоклопрамид, цизаприд

Отслабване на подвижността: m-антихолинергици, атропин; миотропни спазмолитици: папаверин, дротаверин

Монтелукаст: механизъм на действие, показания за употреба.

Антагонисти на левкотриенови рецептори- това са лекарства, които блокират рецепторите за левкотриени (zafirlukast и montelukast) и инхибират активността на ензима 5-липоксигеназа (zileuton), който катализира образуването на левкотриени от арахидонова киселина.

В тази връзка антагонистите на левкотриеновите рецептори се използват за лечение на бронхиална астма.

Тази група включва лекарствата зафирлукаст (Acolat), зилевтон и монтелукаст (Singulair).

Механизъм на действие

Левкотриените са биологично активни вещества, които са сред медиаторите на алергичното възпаление, които представляват мастни киселини, образувани от арахидонова киселина с участието на ензима 5-липоксигеназа.

Понастоящем са идентифицирани левкотриените LTA 4, LTV 4, LTS 4, LTD 4 и LTE 4.

Като медиатори на алергия и възпаление, левкотриените имат различни негативни ефекти върху дихателната система и водят до нарушаване на бронхиалната проводимост.

Левкотриените предизвикват бронхоспазъм, повишават пропускливостта на малките съдове, причиняват хиперсекреция на слуз, инфилтрация на бронхиалните стени с възпалителни клетки и пролиферация на бронхиалните гладкомускулни влакна. Ефектът на левкотриените върху бронхите се медиира от цистеинил левкотриенови рецептори в епитела на дихателните пътища.

Антагонистите на левкотриеновите рецептори блокират цистеинил левкотриеновите рецептори (zafirlukast и montelukast) и инхибират активността на ензима 5-липоксигеназа (zileuton), който катализира образуването на левкотриени от арахидонова киселина.

В резултат на това реактивността на бронхите при вдишване на алергени намалява, бронхоспазмът намалява и белодробната функция се подобрява.

Антагонистите на левкотриеновите рецептори имат противовъзпалителен ефект чрез потискане на клетъчните и неклетъчните компоненти на възпалението в бронхите, причинено от излагане на антигени.

При пациенти, получаващи антагонисти на левкотриенови рецептори, тежестта на симптомите на астма през деня и през нощта намалява. Приемането на лекарства от тази група ви позволява да предотвратите пристъпи на бронхиална астма, причинени от антигени, аспирин, физическа активност и студен въздух.

Фенотерол: механизъм на токолитично действие, показания за употреба, странични ефекти.

Към лекарства, които отслабват контрактилната активност на миометриума (т.нар токолитици 1 ), включват лекарства, които стимулират В2-адренергичните рецептори на матката - фенотерол, салбутамол. Те се предписват главно за забавяне на преждевременно раждане. Тяхната ефективност е доста висока. Те обаче нямат селективност към миометриума. Едновременно с отпускането на мускулите на матката се наблюдават странични ефекти, свързани със стимулирането на бета-адренергичните рецептори на различни места и известно стимулиране на бета-адренергичните рецептори (макар и много по-слабо изразени, отколкото при изадрин).

Фенотеролът, когато се прилага ентерално, има по-бърз, но по-краткотраен ефект от салбутамола. Намаляване на съдържанието на фенотерол в плазмата с 50% настъпва след около 7 часа.Основното количество се екскретира от бъбреците (под формата на конюгати със сулфати), около 15% от храносмилателния тракт.

И двете лекарства причиняват известна тахикардия както при майката, така и при плода, както и фетална хипергликемия.

Хепарини с ниско молекулно тегло: лекарства, механизъм на антикоагулантно действие, показания за употреба, сравнителни характеристики на стандартния хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло.

Хепарини с ниско молекулно тегло(фрагменти с ниско молекулно тегло на хепарин) - надропарин(фраксипарин), далтепарин, еноксапарин(клексан) намаляват активността на фактор Ха (нарушават превръщането на протромбина в тромбин) и имат малък ефект върху активността на тромбина. В сравнение с хепарина, те действат по-дълго и причиняват тромбоцитопения и кръвоизлив в по-малка степен.

Лекарствата се прилагат подкожно 1-2 пъти на ден при нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт, венозна тромбоза и за профилактика на тромбоемболизъм след операция.

В случай на предозиране на хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло, протамин сулфат се прилага интравенозно като техен антагонист (1 mg протамин сулфат неутрализира 80-100 единици хепарин).

Ибупрофен: механизъм на действие, фармакологични ефекти, показания за употреба, странични ефекти.

Ибупрофен(brufen, nuro-fen) е един от най-малко токсичните НСПВС. Използва се при главоболие и зъбобол, висока температура при деца, мигренозни пристъпи, невралгия, миалгия, артрит, спондилит, както и алгодисменорея. Предписва се перорално 3-4 пъти на ден.

Те имат главно три свойства: противовъзпалително, аналгетично и антипиретично. Механизъм противовъзпалително действиеот тези вещества се свързва с инхибиране на циклооксигеназата (фиг. 62). В този случай се нарушава образуването на провъзпалителни простагландини Е и I.

Аналгетичен ефектНСПВС също се свързват с нарушено образуване на простагландини E 2 и 1 2, които повишават чувствителността на рецепторите за болка към брадикинин. НСПВС са ефективни главно при болка, свързана с възпаление (зъбобол, болка поради артрит, миозит, невралгия), както и при главоболие, следоперативна болка, болка поради туморни метастази в костната тъкан. В случай на алгодисменорея НСПВС намаляват болката 1) поради аналгетични свойства, 2) поради отслабване на миометриалните контракции (отслабване на утеротоничния ефект на простагландин F 2 a).

Антипиретичен ефектНСПВС са свързани с намаляване на производството на простагландин Е 2 (по време на инфекции интерлевкин-1, секретиран от макрофагите, стимулира образуването на простагландин Е 2, който активира центровете за терморегулация в хипоталамуса). НСПВС не намаляват нормалната температура и действат като антипиретици само по време на треска.