Leukotrieeni retseptori antagonistide kliiniline farmakoloogia. Leukotrieeni retseptori blokaatorid Leukotrieeni retseptori antagonistid

Leukotrieenivastased ravimid (leukotrieeni modifikaatorid) hõlmavad tsüsteinüülleukotrieeni retseptorite 1. alatüübi antagoniste (montelukast, zafirlukast) ja 5-lipoksügenaasi inhibiitoreid (zileuton – Venemaal registreerimata).

Leukotrieeni retseptori antagonistid (LAR) on esimene mediaatorispetsiifiline bronhiaalastma ravi. ALTR-i efektiivsust on tõestatud randomiseeritud kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ja lastel, kellel on bronhiaalastma. Neil on põletikuvastane ja kerge bronhodilataator, vähendades seeläbi ägenemiste sagedust ja parandades kopsufunktsiooni. Neid kasutatakse monoteraapiana kerge astma korral, kombinatsioonis teist tüüpi põhiraviga haiguse raskemate vormide korral.

Zafirlukast, väga selektiivne tsüsteiini leukotrieeni retseptori antagonist, on soovitatav astmahoogude ennetamiseks ja astma säilitusraviks lastel. Zafirlukasti ja teiste astmavastaste ravimite võrdleva hindamise uuringud on näidanud ravimi efektiivsust samaväärselt kromoonide ja väikeste inhaleeritavate kortikosteroidide annustega kerge ja mõõduka astma korral, samuti aspiriini, kehalise aktiivsuse ja külma õhu talumatuse korral.

Leukotrieeni retseptori antagonist (montelukast) parandab bronhiaalastma sümptomeid ja annab bronhoprotektiivse toime bronhiaalastma korral lastel alates kahest eluaastast. Montelukasti soovitatakse astma ja samaaegse allergilise riniidiga patsientidele, samuti on registreeritud näidustus allergiline riniit. Tõenduspõhise meditsiini seisukohast on leukotrieeni retseptori antagonistid ette nähtud monoteraapiana kerge bronhiaalastmaga lastele. Ravimi toime algust saab jälgida pärast esimese annuse võtmist. Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud pärast 3,5-aastast ravi tolerantsuse kujunemise ja efektiivsuse vähenemise tunnuseid. Montelukasti ei kasutata ägedate astmahoogude raviks.

Montelukast vähendab viirusinfektsioonist põhjustatud bronhiaalastma ägenemiste sagedust. ARVI-st põhjustatud bronhospasmihoogude esinemist alla 10-aastastel lastel peetakse ALTR-i hea kliinilise toime ennustajaks. Montelukast hoiab ära treeningust või külmast õhust põhjustatud bronhospasmi.

ALTR-id annavad selge täiendava terapeutilise efekti juhul, kui ICS-i ebapiisav kontroll mõõduka ja raske astmaga patsientidel. Kui patsiendi seisund on stabiliseerunud, on võimalik ICS-i annust järk-järgult vähendada arsti järelevalve all.

Leukotrieeni retseptori antagonistide efektiivsust on näidatud patsientidel, kellel on aspiriini ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite talumatus.

Üldiselt on leukotrieeni retseptori antagonistid hästi talutavad. Montelukasti kasutamisel teatatud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli nii lühikese kui ka pika raviperioodi jooksul võrreldav platseeboga.

Vene Föderatsioonis registreeritakse montelukasti 4 mg 2–5-aastastel lastel, 5 mg 6–14-aastastel lastel üks kord päevas, 10 mg 15-aastastel ja vanematel lastel. Zafirlukasti kasutatakse üle 12-aastastel lastel annuses 20 mg 2 korda päevas; 7–11-aastastel lastel on soovitatav ravi alustada annusega 10 mg kaks korda päevas, säilitusannusega 10 mg 2 korda päevas.

Pikatoimelised inhaleeritavad β2-agonistid

Inhaleeritavad β2-agonistid SD hõlmavad formoterooli ja salmeterooli, mille toime kestab üle 12 tunni. Nende farmakoterapeutiline toime on seotud võimega lõdvestada bronhide silelihaseid ja tõhustada mukotsiliaarset transporti. Pikaajalisel kasutamisel täheldatakse kerget põletikuvastast toimet, mis on tingitud veresoonte läbilaskvuse vähenemisest, vahendajate vabanemise vähenemisest nuumrakkudest ja basofiilidest, samuti bronhide hüperreaktiivsuse kergest vähenemisest, mis ei ole piisav kasutage neid monoteraapiana.

Formoterool on β2-agonist, millel on farmakoloogiline toime, mis ühendab endas nii kiire toime alguse kui ka kestuse. Formoterooli ja lühitoimeliste β2-agonistide bronhodilataatori toime avaldumise aeg on võrreldav (1–3 minuti pärast), formoterooli toime kestus on 12 tundi. Võttes arvesse formoterooli farmakoloogilisi omadusi (Aerolyzer, Turbuhaler), võib vajadusel kasutada lisaks põhiravile, mis võimaldab vähendada lühitoimeliste β2-agonistide kasutamise sagedust.

Formoterool avaldab bronhoprotektiivset toimet kehalise aktiivsuse ajal ja seda võib kasutada ühekordse annusena, kui on vajalik intensiivne füüsiline aktiivsus lastel (alates 5. eluaastast), kellel on ebastabiilse kulgemisega mitteraske bronhiaalastma, blokeerides tõhusalt bronhospasmi kehalise aktiivsuse ajal mitu korda. tundi.

Salmeterool on väga lipofiilne, seega seondub see aktiivselt rakumembraaniga. Salmeterooli toimemehhanismi iseärasused võimaldavad tal pikka aega (kuni 12 tundi) β2 retseptoritele toimida. 50 mcg annuses põhjustab salmeterool bronhide laienemist ligikaudu 15–20 minutiga. ja seda kasutatakse alates 4. eluaastast koos ICS-iga. Salmeterooli ei kasutata lastel annustes >100 mikrogrammi päevas.

β2-agonistide efektiivsust alla 4-aastastel lastel ei ole tõestatud ja vaja on täiendavaid uuringuid. Inhaleeritavad β2-agonistid tuleb määrata enne ICS-i annuste suurendamist juhtudel, kui ICS-i standardsed algannused ei saavuta bronhiaalastma kontrolli. β2-agonistide SD lisamine ravikompleksi patsientidele, kellel on bronhiaalastma, mida ICS-i keskmiste ja suurte annustega ei kontrollita piisavalt, on eelistatud ICS-i annuse suurendamine.

Pikatoimeliste ja lühitoimeliste β2-agonistide soovitatavate annuste kõrvaltoimed on võrreldavad. Patsiendid taluvad formoterooli hästi ja kõrvaltoimete sagedus praktiliselt ei erine platseebost; lastel ei esine vererõhu tõusu, südame löögisageduse tõusu ega QT-intervalli pikenemist.

ICS-il ja DD β2-agonistidel on sünergistlik toime, mis on seotud nende toimemehhanismi iseärasustega rakulisel ja molekulaarsel tasemel: glükokortikosteroidid vähendavad β2-retseptorite desensibiliseerimist ja tolerantsust ning suurendavad β2-retseptorite sünteesi bronhides; β2-DD agonistid stimuleerivad inaktiivset glükokortikosteroidi retseptorit fosforüülimismehhanismi kaudu, mille tulemusena muutub see steroidide suhtes tundlikumaks. Tänu sellele on ICS-teraapial kombinatsioonis β2-agonisti DD-ga suurem terapeutiline efektiivsus ning tugevam põletikuvastane ja bronhodilateeriv toime võrreldes monokomponentidega.

Seda ravi võib läbi viia ICS-i ja β2-agonisti DD vaba või fikseeritud kombinatsioonina. Tasuta kombinatsiooni kasutamine võimaldab teil individuaalselt valida iga ravikomponendi annuse vastavalt patsiendi vajadustele. Lastel on eelistatav fikseeritud kombinatsioon, kuna see välistab ICS-i isoleeritud ärajätmise võimaluse.

Budesoniid + formoterool on kombineeritud inhaleeritav ravim, mis sisaldab glükokortikosteroidi budesoniidi ja β2-agonisti DD formoterooli. Ravimil on põletikuvastane toime bronhides, see vähendab sümptomite raskust ja bronhiaalastma ägenemiste sagedust, vähendab bronhide limaskesta turse raskust, lima teket ja hingamisteede hüperreaktiivsust, põhjustab silelihaste lõdvestamist. 1-3 minuti jooksul. pärast sissehingamist toimeajaga 12 tundi.

Ravim on saadaval Turbuhaleri pulberinhalaatorina, mille iga manustatud annus sisaldab 160 mcg budesoniidi/4,5 mcg formoterooli ja 80 µg budesoniidi/4,5 mcg formoterooli. Ravimit kasutatakse üle 6-aastastel lastel 1-2 inhalatsiooni 1-2 korda päevas. Bronhodilateeriv toime ilmneb kiiresti - 1–3 minuti jooksul. pärast sissehingamist ja püsib 12 tundi.

Arsti soovitused ravimi konstantse annuse, nn fikseeritud annustamisrežiimi, kasutamiseks ei võimalda patsiendil ravimi annust muuta ilma arstiga nõu pidamata. Seega, kui seisund halveneb või paraneb, peaks spetsialist kohandama ravimi annust ja kasutamise sagedust. Ravimi erinevate annuste olemasolu ja võimalus kasutada 1 kuni 4 inhalatsiooni päevas võimaldavad individuaalselt valida patsiendile annuse sõltuvalt tema heaolust ja astma kontrolli tasemest.

Paindliku reguleeritava annustamisskeemi korral bronhiaalastma kulgemise ägenemisel suurendatakse ajutiselt sama ravimi annust, seisundi stabiliseerumisel aga vähendatakse seda säilitusravile. Budesoniidi ja formoterooli kombinatsioon ühes inhalaatoris, millel on väljendunud põletikuvastane ja pikaajaline bronhodilataator, võimaldab seda kombinatsiooni kasutada põhiravina ja saavutada astma kontroll väiksemate hormoonide annustega. Budesoniidi + formoterooli kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust on näidatud randomiseeritud kontrollitud uuringutes enam kui 10 000 erineva raskusastmega bronhiaalastmaga täiskasvanul ja üle 6-aastasel lapsel.

Flutikasoonpropionaati + salmeterooli kasutatakse lastel alates neljast eluaastast esialgse säilitusravina püsiva bronhiaalastmaga patsientidel, et saavutada haiguskontroll, võimaldab saavutada astma kontrolli ligikaudu 5 korda kiiremini võrreldes ICS-i monoteraapiaga, suurendab patsiendi ravisoostumust ja hoiab ära astma ägenemised, takistab pöördumatute muutuste teket bronhide seinas. Flutikasooni + salmeterooli kombinatsiooni regulaarne kasutamine hoiab ära bronhiaalastma sümptomid ja tagab kontrolli bronhiaalastma üle sama tõhusalt kui ICS-i kahekordne annus. Vabanemisvorm: Multidisk pulberinhalaator, mille iga annus sisaldab 50 mcg salmeteroolksinafoaati kombinatsioonis 100, 250 või 500 mcg flutikasoonpropionaadiga; CFC-vaba MDI, mis sisaldab 25 mikrogrammi salmeteroolksinafoaati koos 50, 125 või 250 mikrogrammi flutikasoonpropionaadiga annuse kohta.

Suur teaduslik ja praktiline baas koos maksimaalse tõendusmaterjaliga näitab selle fikseeritud kombinatsiooni kõrget efektiivsust stabiilses annustamisrežiimis. Pidev baasravi flutikasoonpropionaadi + salmeterooliga võimaldab kliiniliste uuringute kohaselt saavutada astma kontrolli vastavalt GINA kriteeriumidele 62–78% patsientidest, sõltuvalt haigusloost (uuringus osalesid lapsed alates 12. eluaastast).

Flutikasoonpropionaadi + salmeterooli kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust on näidatud randomiseeritud kontrollitud uuringutes enam kui 22 600 erineva raskusastmega bronhiaalastmaga lapse ja täiskasvanuga.

Beklometasoondipropionaat + formoterool on fikseeritud kombinatsioon eriti peenest ICS-aerosoolist, mille osakeste läbimõõt on 1,5 mikronit, ja formoteroolist. Kasutatakse üle 12-aastastel lastel ja täiskasvanutel püsiva BA kontrollraviks, tagades kõrge efektiivsuse väiksema ICS-i annusega. Vabanemisvorm: MDI 100 mcg + 6 mcg formoterool 4 annusena.

Kombineeritud ravi suurem efektiivsus viib teiste fikseeritud kombinatsioonide loomiseni (mometasoonfuroaat + formoterool). Alternatiivina on võimalik ICS-i kombinatsioon aeglaselt vabastavate teofülliinide ja leukotrieeni retseptori antagonistidega.

Leukotrieenivastased ravimid on uus ravimite klass, mis vähendavad nakkusliku või allergilise etioloogiaga põletikulisi protsesse.

Selliste ravimite toimepõhimõtte mõistmiseks tasub mõista, mis on leukotrieenid.

Leukotrieenid

Nad on põletikuliste protsesside vahendajad. Vastavalt oma keemilisele struktuurile on need rasvhapped, mille moodustab arahhidoonhape.

Leukotrieenid osalevad bronhiaalastma tekkes. Nagu histamiin, on nad vahetute allergiliste reaktsioonide vahendajad. Histamiin võib põhjustada kiiret, kuid lühiajalist bronhide spasmi ja leukotrieenid põhjustavad hilinenud ja pikemaajalisi spasme.

Kuidas leukotrieenivastaseid ravimeid klassifitseeritakse?

Praegu on klassifitseeritud järgmised leukotrieenid: A 4, B 4, C 4, D 4, E 4.

Leukotrieenide süntees toimub arahhidoonhappest. See muundatakse 5-lipoksügenaasi toimel leukotrieeniks A4. Pärast seda toimub kaskaadreaktsioon, mille tulemusena moodustuvad järgmised leukotrieenid B 4 -C 4 -D 4 -E 4. Sellise reaktsiooni lõppsaadus on LTE 4.

On kindlaks tehtud, et LTE 4, D 4, E 4 on võimelised tekitama bronhokonstriktorit, suurendades lima sekretsiooni, võivad aidata kaasa turse tekkele ja pärssida.

B 4 , D 4 , E 4 on kemotaktilise aktiivsusega, see tähendab, et nad võivad meelitada neutrofiile ja eosinofiile põletikulise protsessi piirkonda.

Teadlased on tõestanud, et leukotrieene toodavad makrofaagid, nuumrakud, eosinofiilid, neutrofiilid, T-lümfotsüüdid, mis on otseselt seotud põletikulise reaktsiooniga. Sageli kasutatakse leukotrieenivastaseid ravimeid.

Pärast rakkude kokkupuudet allergeeniga ja hingamisteede jahtumist või pärast treeningut aktiveerub LT süntees. See tähendab, et süntees algab siis, kui bronhide sisu osmolaarsus suureneb.

Neli ravimite rühma

Praegu on teada ainult neli leukotrieenivastaste ravimite rühma:

1. "Zileuton", mis on 5-lipoksügenaasi otsene inhibiitor.
2. Ravimid, mis on FLAP-i inhibiitorid, mis takistavad selle valgu seondumist arahhidoonhappega.
3. "Zafirlukast", "Pobilukast", "Montelukast", "Pranlukast", "Verlukast", mis on sulfiidpeptiidi leukotrieeni retseptorite antagonistid.
4. Ravimid, mis on leukotrieeni B4 retseptorite antagonistid.

Enim uuritud on esimese rühma leukotrieenivastased ravimid ja kolmanda rühma ravimid. Vaatame nende rühmade esindajaid veidi lähemalt.

"Zileuton"

Zileuton on 5-lipoksügenaasi pöörduv inhibiitor. See on võimeline inhibeerima sulfiidpeptiidi LT ja LT B4 moodustumist. Ravimil võib olla kuni viis tundi kestev bronhodilataator. Samuti on see võimeline ära hoidma bronhide spasmide teket, mis on külma õhu või aspiriiniga kokkupuute tagajärg.

Paljud uuringud on tõestanud, et Zileuton, mida määratakse bronhiaalastma põdevatele patsientidele ühe kuni kuue kuu jooksul, võib vähendada patsiendi vajadust inhaleeritavate β2-adrenergiliste agonistide ja glükokortikoidide järele. Zileutoni ühekordne annus hoiab ära aevastamise ja nasaalse hingamise raskuse patsientidel, kes kannatavad pärast allergeeni nasaalset manustamist allergilise riniidi all.

Kuuenädalane ravi Zileutoni kasutamisega atoopilise astmaga patsientidel andis olulisi tulemusi. Arstid märgivad eosinofiilide ja neutrofiilide taseme kvalitatiivset langust. Vähenes ka bronhoalveolaarset tüüpi loputusvedelikus pärast allergeenitesti. See muudab leukotrieenivastased ravimid ainulaadseks, sellel põhineb ka toimemehhanism.

"Zileutoni" iseloomustab üsna lühike periood, mille jooksul selle poolestusaeg on. See viitab sellele, et ravimit tuleks võtta üsna sageli, kuni neli korda päevas. Lisaks võib Zileuton vähendada teofülliini kliirensit. Seda tuleb arvesse võtta, kui on ette nähtud teofülliini ja Zileutoni samaaegne kasutamine. See tähendab, et esimese annust tuleks vähendada. Kui Zileutoni määratakse pikaajaliselt, tuleb jälgida maksaensüümide taset.

Kuid on ka uue põlvkonna leukotrieenivastaseid ravimeid, nende loetelu on esitatud allpool.

Agensid, mis on sulfiidpeptiidleukotrieenide antagonistid, on väga selektiivsed LT D4 retseptorite konkurendid ja pöörduvad blokaatorid. Selliste ravimite hulka kuuluvad Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast.

"Akolat" ("Zafirlukast")

"Zafirlukast", tuntud ka kui "Akolat", on selle leukotrieenivastaste ainete rühma enim uuritud ravim. Sellel on ka bronhodilataator. Mõju püsib üsna kaua, kuni viis tundi. "Zafirlukast" on võimeline ära hoidma astmaatilise reaktsiooni teket allergeeni sissehingamisel. Selle tõhusus on tõestatud ka bronhospasmide ennetamisel, mida põhjustavad külm õhk, aspiriin, füüsiline aktiivsus ja saasteained. See ravim, nagu ka ravim Montelukast, võivad suurendada β2-adrenergiliste agonistide bronhodilataatorit.

"Akolat" (Zafirlukast) imendub hästi, selle kontsentratsiooni tipp veres saavutatakse kolm tundi pärast manustamist. Selle poolväärtusaeg on veidi pikem kui Zileutoni oma ja on 10 tundi. Lisaks ei mõjuta see teofülliini kliirensit. Seda ravimit tuleb võtta kas tund enne sööki või kaks tundi pärast sööki, kuna toit vähendab oluliselt selle imendumisvõimet. Patsiendid taluvad ravimit üsna hästi.

Järeldus

Lastele võib kasutada allergiavastaseid leukotrieenivastaseid ravimeid, kuid mitte varem kui nad saavad kaheaastaseks. Nende ravimite abil ravitakse lastel korduvat bronhiiti, allergilist nohu ja kerget bronhiaalastmat.

Leukotrieeni retseptori antagonistid- need on ravimid, mis blokeerivad leukotrieenide (zafirlukasti ja montelukast) retseptoreid ja inhibeerivad ensüümi 5-lipoksügenaasi (zileutoon) aktiivsust, mis katalüüsib arahhidoonhappest leukotrieenide moodustumist.

Selle rühma ravimitel on põletikuvastane toime, mis pärsib antigeenidega kokkupuutest põhjustatud põletiku rakulisi ja mitterakulisi komponente bronhides.

Sellega seoses kasutatakse bronhiaalastma raviks leukotrieeni retseptori antagoniste.

Sellesse rühma kuuluvad ravimid zafirlukast (Acolat), zileutoon ja montelukast (Singulair).

• Pärast suukaudset manustamist saavutatakse zafirlukasti maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 3 tunni pärast.Ravimi samaaegne manustamine koos toiduga vähendab enamikul juhtudel selle biosaadavust. Ravimi seonduvus plasmavalkudega (peamiselt albumiiniga) on 99%, kontsentratsioonivahemikus 0,25-4 μg/ml. Zafirlukasti poolväärtusaeg on 10 tundi.Ravim eritub metaboliitide kujul uriiniga (umbes 10%) ja väljaheitega (89%).

  Pärast suukaudset manustamist imendub montelukast seedetraktist kiiresti ja peaaegu täielikult. Toidu tarbimine ei mõjuta ravimi maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas ega selle biosaadavust närimistablettide ja õhukese polümeerikattega tablettide ravimvormides. Täiskasvanutel saavutatakse õhukese polümeerikattega tablettide võtmisel tühja kõhuga annuses 10 mg ravimi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 3 tunni pärast.

  Suukaudsel manustamisel on biosaadavus 64%. Pärast ravimi suukaudset võtmist tühja kõhuga närimistablettide ravimvormis annuses 5 mg saavutatakse ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres täiskasvanutel 2 tunni pärast Biosaadavus on 73%. Montelukasti seondumine plasmavalkudega on üle 99%. Jaotusruumala on keskmiselt 8-11 liitrit. Montelukast metaboliseerub aktiivselt maksas. Montelukasti poolväärtusaeg tervetel täiskasvanutel on 2,7 kuni 5,5 tundi, kliirens on keskmiselt 45 ml/min. Pärast montelukasti suukaudset manustamist eritub 86% 5 päeva jooksul väljaheitega ja vähem kui 0,2% uriiniga.

  Leukotrieeni retseptori antagonistide farmakokineetilised parameetrid

  Narkootikumid	Biosaadavus, %	Maksimaalne kontsentratsioon	Seondumine plasmavalkudega, %	Toime kestus, h	Poolväärtusaeg, h	Eritumine uriiniga, %	Eritumine sapiga, %
  Zafirlukast	75	3	99	12	10	10	89
  Montelukast
  tavalised lauad	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  närimistabletid	73	2

Tänapäeval on allergilised haigused ühed levinumad kroonilised haigused. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel kannatab maailmas krooniliste mittenakkuslike hingamisteede haiguste all umbes 1 miljard inimest, kellest 300 miljonil on bronhiaalastma (BA), 400 miljonil allergiline riniit. 2008. aastal määras WHO egiidi all ülemaailmne krooniliste hingamisteede haiguste vastane liit (GARD) prioriteetsed valdkonnad, sealhulgas südame-veresoonkonna haigused, kroonilised hingamisteede haigused, onkoloogia ja diabeet. Sõnastati 6 eesmärki, millest üks on olulisuse tõstmine ja tervikliku haiguste ennetamise ja tõrje loomine. Eraldi rõhutati, et allergia on üks teadaolevatest krooniliste hingamisteede haiguste tekke riskifaktoritest.

"...Astma on krooniline põletikuline haigus, mis on seotud vahelduva ja erineva raskusastmega hingamisteede obstruktsiooni ja bronhide ülitundlikkusega, mis väljendub korduvate vilistava hingamise, köha, õhupuuduse ja rinnus pigistustundega...".

Peamiselt inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) loomine ja laialdane kasutamine mõjutas oluliselt haiguse kontrolli saavutamise võimet. ICS, millel on võimas põletikuvastane toime, mõjutab BA moodustumise põhimehhanisme.

ICS-i kõrge efektiivsuse tõttu on küsimus täiesti õigustatud: kas on vaja teisi ravimeid, mis võivad astmahaigetel kroonilist allergilist põletikku maha suruda?

Vaatamata ICS-i laialdasele kasutamisele ei suuda mõned patsiendid haiguse kontrolli alla saada. Enamikus Euroopa riikides on enam kui pooltel astmahaigetel haiguse kulg kontrollimatu (joonis 1).

Astma kontrollimatu kulgemise põhjused on patsientide ebapiisav järgimine põhiravist, soovimatus täita kõiki arsti ettekirjutusi, kõigi põhjustavate allergeenide puudumine patsiendi keskkonnast, hiline diagnoosimine ja ebapiisav ravi haiguse varases staadiumis. haigus, astma erinevate fenotüüpide ja endotüüpide esinemine, selektiivne tundlikkus erinevate ravimite suhtes, astma põhiravi.

Põhiliste astmahaigete laste ravitaktikat reguleerivate rahvusvaheliste dokumentide kohaselt on kroonilist hingamisteede põletikku mõjutav baasteraapia: glükokortikosteroidid, leukotrieeni retseptori antagonistid, pika toimeajaga β2-agonistid kombinatsioonis inhaleeritavate glükokortikosteroididega, kromoonid (kromoglütsiinhape, nedokromiilnaatrium), pikatoimelised teofülliinid ja anti-IgE antikehad. Pikatoimelised ß2-agonistid võivad ainult tugevdada ICS-i põletikuvastast toimet ja neid ei kasutata kunagi astma monoteraapiana; paljude uuringute kohaselt on kromoonidel platseebole lähedane toime ja pikatoimelisi teofülliine kasutatakse harva lapsed raskete kõrvalmõjude tõttu (Rahvusvaheline konsensus laste astma kohta (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

Astma ravi valdkonnas on viimasel kümnendil edukalt testitud kahte ravimirühma: leukotrieenivastased ravimid (ALTP) ja anti-IgE ravimid.

ALTP sisaldab:

1) 5-lipoksügenaasi inhibiitorid (5-LO, leukotrieeni biosüntees): zileutoon (Ziflo), kasutatakse peamiselt USA-s;
2) tsüsteinüülleukotrieeni (CysLT1) antagonistid: montelukast (Singulair), zafirlukast (Acolat) ja pranlukast (Onon).

Kliinilised uuringud on käimas (pole veel kliinilises praktikas) niinimetatud FLAP inhibiitorite kohta, mis häirivad valkude 5-LO aktivatsiooni.

ALTP-d klassifitseeritakse ravimiteks, mis kontrollivad astma kulgu ja mida iseloomustab kõrge efektiivsus laste astma kulgu kontrolli all hoidmisel.

Leukotrieeni retseptori antagonistide kasutamise näidustused:

• astma ennetamine ja pikaajaline ravi, sealhulgas päevaste ja öiste haigusnähtude ennetamine täiskasvanutel ja lastel alates 2. eluaastast;
• aspiriinitundlike astmahaigete ravi;
• füüsilisest aktiivsusest põhjustatud bronhospasmi ennetamine;
• võimalus kasutada leukotrieeni retseptori inhibiitorite rühma kuuluvaid ravimeid koos mis tahes põhiravimiga, samuti võimalus kasutada neid monoteraapiana kerge püsiva BA korral lastel;
• hooajalise allergilise riniidi (täiskasvanutel ja lastel alates 2. eluaastast) ja püsiva allergilise riniidi (täiskasvanutel ja lastel alates 2. eluaastast) päevaste ja öiste sümptomite leevendamine.

Rahvusvaheliste konsensusdokumentide kohaselt kasutatakse leukotrieeni retseptori antagoniste alates ravi 1. etapist monoteraapiana või alates ravi 2. etapist kombinatsioonis ICS-iga (joonis 2).

Leukotrieenid on üks peamisi vahendajaid kroonilise hingamisteede põletiku tekkeks astmahaigetel. Leukotrieenide põhjustatud bronhospasm on 1000 korda võimsam kui histamiin. Leukotrieenid põhjustavad veresoonte läbilaskvuse suurenemist, hingamisteede limaskestade produktsiooni ja sekretsiooni suurenemist, hingamisteede limaskesta rakkude infiltratsiooni suurenemist ja bronhide ümberkujunemist. Bronhide ümberkujunemist iseloomustab epiteelirakkude massiline surm, suur hulk limakorke bronhides, basaalmembraani paksenemine, pokaalrakkude ja seroossete näärmete hüpertroofia ja hüperplaasia, bronhide seina silelihaste hüpertroofia (üle 200%). ), aktiivne angioneogenees.

Leukotrieenid moodustuvad ensüümi 5-lipoksügenaasi (5-LO) ja 5-lipoksügenaasi aktiveeriva valgu (PLAP) interaktsioonil (joonis 3). Selle interaktsiooni tulemusena muudetakse arahhidoonhape (mis vabaneb vastusena erinevatele stiimulitele) 5-hüdroperoksüeikosatetraeenhappeks (5-HPETE), seejärel leukotrieeniks A4 (LTA 4), mis on äärmiselt ebastabiilne. Seejärel muundatakse see neutrofiilide, perifeerse vere monotsüütide ja alveolaarsete makrofaagide LTA 4 hüdrolaasi mõjul leukotrieeniks B 4 (LTB 4) või konjugeeritakse leukotrieen C 4 (LTC 4). LTC 4 edasist muundamist leukotrieeniks D 4 (LTD 4) ja seejärel LTD 4 leukotrieeniks E 4 (LTE 4) katalüüsivad kudedes laialt levinud ja veres ringlevad ensüümid – vastavalt gamma-glutamüültranspeptidaas ja dipeptidaas. LTC 4, LTD 4 ja LTE 4 nimetatakse tsüsteinüülleukotrieenideks (selle leukotrieenide rühma vana nimetus on anafülaksia aeglaselt reageeriv aine), kuna need sisaldavad tsüsteiini. Tsüsteinüülleukotrieenid, mis on peamised vahendajad astma patogeneesis, suurendavad lima tootmist, põhjustavad tursete, eosinofiilia ja bronhospasmi teket. LTB 4 mängib AD patogeneesis vähem olulist rolli. LTB 4 peamised bioloogilised toimed hõlmavad kemotaksist ja immunomodulatsiooni. Leukotrieenid sünteesitakse aktiveeritud eosinofiilides, neutrofiilides, nuumrakkudes, monotsüütides ja makrofaagides. Aktiveeritud eosinofiilid ja nuumrakud toodavad valdavalt LTC4, samas kui monotsüüdid ja makrofaagid sünteesivad nii LTB4 kui ka LTC4. Tsüsteinüülleukotrieenid LTC4, LTD4 ja LTE4 tekivad tundlikel inimestel vastusena erinevatele stiimulitele, sealhulgas allergeenidele, treeningule ja aspiriinile. LTA 4 toodavad ja vabastavad paljud rakud ning seejärel muudetakse see teistes rakkudes LTB4-ks ja/või tsüsteinüülleukotrieenideks. Nii varajast kui ka hilist allergilise reaktsiooni faasi iseloomustab allergeeni poolt indutseeritud tsüsteinüülleukotrieenide vabanemine põletikulistest rakkudest, sealhulgas nuumrakkudest, eosinofiilidest, basofiilidest, makrofaagidest ja monotsüütidest.

Tsüsteinüülleukotrieenid (LTC 4, LTD 4, LTE 4) osalevad astma korral bronhide obstruktsiooni, ülitundlikkuse ja põletikulise eksudaadi tekkes hingamisteedes nelja peamise mehhanismi kaudu:

• eosinofiilide ligitõmbamine hingamisteedesse on astma patogeneesi oluline etapp, millega kaasneb epiteeli kahjustus ja bronhide reaktiivsuse suurenemine;
• suurenenud mikrovaskulaarne läbilaskvus, mis põhjustab plasma eritumist bronhide seina ja luumenisse ning turse teket;
• suurenenud lima sekretsioon, mis koos plasmavalkude ja lagunevate rakkudega moodustab limakorke;
• väljendunud bronhospasm, mis on põhjustatud leukotrieenide ahendavast toimest hingamisteede silelihasrakkudele. Lisaks võivad tsüsteinüülleukotrieenid soodustada bronhide silelihaste hüpertroofiat ja ümberkujunemist.

Tsüsteinüülleukotrieenide toime on retseptori vahendatud. Inimestel on leitud vähemalt kahte tüüpi selliseid retseptoreid (alatüübid 1 ja 2). Tsüsteinüülleukotrieeni retseptori alatüüp 1 (CysLT 1) on peamine retseptor, mis vahendab tsüsteinüülleukotrieenide toimet AD korral. CysLT 1 retseptoreid on leitud peribronhiaalsetest silelihasrakkudest ja peamistest põletikurakkudest: eosinofiilidest, monotsüütidest ja makrofaagidest, B-rakkudest ja CD34+ eellasrakkudest (pluripotentsed vereloome tüvirakud).

Atoopilise astmaga patsientidel leiti bronhide limaskestas CD34 + rakkude taseme tõus. CysLT1 retseptori ekspressioon nendel rakkudel viitab sellele, et teatud tingimustel võivad leukotrieenid häirida CD34+ rakkude diferentseerumist erinevat tüüpi põletikulisteks rakkudeks. Tsüsteinüülleukotrieenid võivad valmistada CD34+ eellasrakud küpsema eosinofiilideks, monotsüütideks, makrofaagideks ja teatud perifeerse vere lümfotsüütrakkudeks. Astma ägenemise ajal võivad eosinofiilide ja makrofaagide osalusel kopsudes moodustunud leukotrieenid aktiveerida bronhide silelihaste CysLT 1 retseptoreid, põhjustades bronhospasmi. Lisaks võivad tsüsteinüülleukotrieenid suurendada otsest kopsukoe kahjustust ja laiendada põletikuliste rakkude populatsiooni kopsudes autokriinse ja parakriinse toime kaudu CysLT 1 retseptoritele, mis paiknevad granulotsüütide, eosinofiilide ja/või makrofaagide interstitsiaalsetel prekursoritel. See positiivse tagasiside mehhanism võib seletada astmale iseloomulikku progresseeruvat bronhospasmi ja põletikku, mida täheldatakse kliinilistes tingimustes.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt peetakse AD-d heterogeenseks haiguseks, millel on palju fenotüüpe. On olemas eosinofiilsed, neutrofiilsed ja paucigranulotsüütilised (rakuelementidest ammendatud) fenotüübid.

Astma eosinofiilse fenotüübi puhul on võtmetähtsusega põletikurakk eosinofiil, mis aktiveerub interleukiin 5 (IL-5) mõjul, mis moodustub pärast allergeeni ja T-helper 2 (Th2) rakkude interaktsiooni. Aktiveeritud eosinofiil vabastab eosinofiilse katioonse valgu (ECP), eosinofiili aluselise valgu (MBP) ja maatriksi metalloproteinaas-9 (MMP9), et tekitada astmahaigetel allergiline hingamisteede põletik. Neutrofiilse põletiku korral on võtmerakkudeks makrofaagid ja epiteelirakud. Nendest rakkudest vabanev interleukiin 8 (IL-8) viib neutrofiilide ligitõmbamiseni põletikukohta, vabastades neutrofiilide tegurid, mis põhjustavad ja säilitavad astmahaigetel bronhiaalset põletikku. Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamine astmahaigetel pärsib peamiselt eosinofiilset põletikku. Neutrofiilne põletik astmahaigetel allub oluliselt halvemini selle rühma põhiravimite kasutamisele. Mitmed uuringud on näidanud, et montelukasti terapeutiline annus pärsib astmahaigete hingamisteede põletikku, mis ei ole põhjustatud mitte ainult eosinofiilidest ja monotsüütidest, vaid ka kortikosteroidide suhtes mittetundlikest neutrofiilidest.

Arahhidoonhappe kaskaadi erinevate osade sihtimiseks on välja töötatud erinevad ravimite klassid. Leukotrieeni sünteesi inhibiitorite hulka kuuluvad 5-LO inhibiitorid, mis blokeerivad otseselt 5-LO katalüütilist aktiivsust, samuti PLAB inhibiitorid, mis tõrjuvad arahhidonaadi PLAB molekuli seondumiskohast välja ja takistavad leukotrieeni sünteesi substraadi arahhidonaadi sisenemist. , 5-LO-sse. Tsüsteinüülleukotrieeni retseptori antagonistid inhibeerivad selektiivselt tsüsteinüülleukotrieenide aktiivsust LTD4 retseptoril. Sellesse klassi kuuluvad montelukast, pranlukast ja zafirlukast.

Kuigi arvatakse, et kortikosteroidid inhibeerivad fosfolipaasi A2 moodustumist, takistades seeläbi kõigi arahhidoonikaskaadi produktide moodustumist, on uuringud näidanud, et need ei mõjuta astmahaigetel tsüsteinüülleukotrieenide allergeeni poolt stimuleeritud vabanemist bronhoalveolaarsesse loputusvedelikku.

Z. Csoma et al. (2002) uurisid astmahaigete laste hingamisteede põletikku, mõõtes tsüsteinüülleukotrieenide taset väljahingatavas õhukondensaadis. Uuringus osalesid lapsed vanuses 7–14 aastat, sealhulgas ilma astma ja atoopiata lapsed (kontrollrühm), kerge vahelduva astmaga lapsed, kerge, mõõduka ja raske püsiva astmaga lapsed, kes said ICS-i. Väljahingatava õhu kondensaadi uuring näitas, et püsiva astmaga lastel oli tsüsteinüülleukotrieenide tase statistiliselt oluliselt kõrgem kui tervetel lastel. Kerge vahelduva astmaga lastel ei erinenud tsüsteinüülleukotrieenide tase tervete laste tasemest statistiliselt oluliselt. ICS-ravi ajal tõusis kerge, mõõduka ja raske astmaga lastel tsüsteinüülleukotrieenide tase väljahingatavas õhukondensaadis. Seega ei pruugi ICS-i annused, mis tagavad astma kliiniliste ilmingute kontrolli lastel, põletikulist protsessi täielikult maha suruda. Astma pikaajaline ravi ICS-iga, ilma leukotrieeni sünteesi selget inhibeerimist tagamata, võib viia põletikuliste rakkude värbamises osalevate põletikuliste vahendajate edasise vabanemiseni ja seeläbi kroonilise põletiku säilimise hingamisteedes.

Teises avatud kahe perioodiga ristuuringus osales 23 last vanuses 6–11 aastat, kes kannatasid mõõduka astma all ja kelle forsseeritud väljahingamise maht esimesel sekundil (FEV1) oli 60–85% prognoositust. Lisaks oli selles uuringus osalenud patsientidel FEV 1 tõus pärast ß-agonisti sissehingamist ≥ 12%. Pärast kahenädalast sisseelamisperioodi määrati lastele montelukasti (5 mg tablett üks kord päevas) või kromolüüni (2 inhalatsiooni 1 mg neli korda päevas) 4 nädala jooksul, millele järgnes 2-nädalane väljapesuperiood erinevate ravikordade vahel. Vajadusel kasutati ß2-agoniste. Enne ja pärast iga tüübi töötlemist mõõdeti LTC4 kontsentratsioonid nina limaskestalt võetud tampooniproovides. 4-nädalane ravi montelukastiga põhjustas LTC 4 kontsentratsiooni statistiliselt olulise languse (lk< 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

S. Lex et al. (2006) mõõtsid tsüsteinüülleukotrieenide taset väljahingatavas õhukondensaadis 4–15-aastastel lastel, kes kannatasid mõõduka kuni raske püsiva astma all. Lisaks patsientide välise hingamise funktsiooni hindamisele määrati tsüsteinüülleukotrieenide kontsentratsioon väljahingatavas õhus, tehti bronhoskoopia ja bronhide limaskesta biopsia. Kõik katsealused (24 last) said ICS-i annuses >400 mikrogrammi. Mõned lapsed said enne bronhoskoopiat täiendavat ravi süsteemsete kortikosteroididega. Selles uuringus osalenud 24 patsiendist kümme said Montelukasti. Väljahingatava õhu kondensaadi uuringu tulemused näitasid, et tsüsteinüülleukotrieenide kontsentratsioonid montelukasti saavatel lastel olid oluliselt madalamad kui neil lastel, kes said ainult ICS-i (p = 0,004). Lisaks oli ICS-ravi rühmas statistiliselt oluline korrelatsioon tsüsteinüülleukotrieenide kontsentratsioonide ja retikulaarse basaalmembraani paksenemise astme vahel, mis peegeldab bronhide ümberkujunemise astet (p = 0,003).

Teadupärast suureneb astmahaigete laste kiirabi väljakutsete sagedus sügis-talvisel perioodil seoses ägedate hingamisteede infektsioonide sagenemisega sel hooajal. PREVIA uuring viidi läbi selleks, et hinnata 12-kuulise montelukastravi mõju võrreldes platseeboga külmetusega seotud astma sümptomitele 2–5-aastastel lastel, kes põevad astmat.

PREVIA on 12-kuuline mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga paralleelrühmauuring. Pärast kahenädalast sisseelamisperioodi (patsiendid võtsid platseebot, teadmata, millist ravimit nad võtavad) randomiseeriti abikõlblikud patsiendid topeltpimedaks, et nad said 12 kuu jooksul montelukasti või platseebot. Montelukast määrati 4 mg närimistabletina üks kord päevas enne magamaminekut. Uuringusse kaasamise kriteeriumid olid vanus (2 kuni 5 aastat), anamneesis vähemalt kolm β-agonisti kasutamist nõudvat ARI-st tingitud obstruktsiooni, mis kestis ≥ 3 päeva, tekkis viimase 12 kuu jooksul ja kui vähemalt üks neist episoodidest tekkis 6 kuu jooksul enne kaasamist. Lisaks pidid patsiendid põdema kerget astmat. Võrreldes platseeboga vähendas montelukast statistiliselt oluliselt ägenemiste esinemissagedust (32%, p ≤ 0,001). Arvutatud ägenemise määr oli montelukasti rühmas 1,60 episoodi aastas, platseeborühmas aga 2,34 episoodi aastas. Uuringus jõuti järeldusele, et 2–5-aastastel astmahaigetel lastel on montelukasti annus 4 mg tõhus, mugav ja hästi talutav vahend astma kontrolli saavutamiseks, mis vähendab päevaste ja öiste astma sümptomite raskust ja ägenemiste sageduse vähenemine.

Arahhidoonhappe metabolismi saadused on füüsilisest koormusest põhjustatud astma tekkeks hädavajalikud. Leukotrieenivastaste ravimite kasutamine takistab kehalisest aktiivsusest põhjustatud bronhospasmi tekkimist. Uuringus, mille viisid läbi J. P. Kemp et al. (1998) hoidis montelukast ära 6–14-aastastel lastel füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsiooni. Selle topeltpimeda, randomiseeritud, platseebokontrolliga kaheperioodilise ristuuringu eesmärk 27 astmahaige lapsega vanuses 6–14 aastat oli hinnata montelukasti mõju võrreldes platseeboga treeningust põhjustatud bronhide ahenemisele. Uuringusse kaasatud lastel langes FEV 1 ≥ 20% pärast standardiseeritud jooksulint treeningut enne ravi alustamist. Igal uuringuperioodil said lapsed montelukasti 5 mg või platseebot üks kord päevas õhtul 2 päeva jooksul. Provokatiivne test standardiseeritud koormusega viidi läbi õhtul ligikaudu 20-24 tundi pärast uuritava ravimi teise annuse võtmist. Uuringuperioodide vaheline väljapesuperiood oli ≤ 4 päeva. Võrreldes platseeboga vähendas montelukasti FEV1 languse raskusastet statistiliselt oluliselt (-18%) võrreldes -26%-ga (p = 0,009). Lisaks oli montelukastiravi ajal FEV 1 taastumise aeg treeningeelse väärtuseni lühem kui platseebo ajal (vastavalt 18 minutit ja 28 minutit).

Allergiline riniit on astmahaigetel tavaline kaasuv haigus. Isoleeritud allergiline riniit suurendab astma tekkeriski. Montelukasti kliinilised uuringud on näidanud selle efektiivsust hooajalise allergilise riniidi monoteraapias, mis on võrreldav uue põlvkonna antihistamiinikumide efektiivsusega. Nende rühmade ravimite kombinatsiooni korral on ravi efektiivsus võrreldav intranasaalsete steroididega ravi efektiivsusega. Kerge allergilise riniidi korral võib valikravimiks olla montelukast. Rinokonjunktiviidi sümptomitega patsientide elukvaliteet on paranenud. Samuti on õigustatud selle rühma ravimite kasutamine bronhiaalastma korral, millega kaasneb allergiline riniit.

Aspiriinist põhjustatud astmat diagnoositakse lastel väga harva. Selle põhjuseks on tõsiasi, et klassikaline sümptomite kolmik (astma, põskkoopapolüübid ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite talumatus) ilmneb vanemas eas ja harva sümptomid ilmnevad samaaegselt. Mitteatoopilise astmaga lastel tuleks aga aspiriinist põhjustatud astma alati välistada, isegi kui puuduvad kõik klassikalised sümptomid, mis seda vormi täiskasvanutel iseloomustavad. Lisaks ei tohiks unustada, et ühel patsiendil on võimalik nii allergilise kui ka aspiriini astma kombinatsioon. Aspiriinist põhjustatud astmaga patsientidel suureneb tsüsteinüülleukotrieenide süntees. ICS-i tuleks põhiravina kasutada koos ALTP-ga. ALTP manustamine vähendab ninapolüüpide kasvu. Astmahaigetel, kellel on LTC 4 süntaasi kodeeriva geeni promootorpiirkonnas mutatsioonid, on eelsoodumus ALTP-le paremini reageerima.

Teine aladiagnoositud astma vorm on köha- ja köha-astma (CVA). Lapsed, kes köhivad pikka aega, moodustavad üsna suure hulga erinevate haigustega patsiente. Seda astmavormi tuleks diagnoosida olemasolevate kriteeriumide alusel, mis on avaldatud ülemaailmse astma algatuse (GINA) rahvusvahelistes konsensusdokumentides. Selliste laste ravi ei ole alati lihtne ja arst läheneb tavaliselt bronhide allergiliste kahjustuste diagnoosimisele, välistades muud haigused.

Vastavalt T. Kita jt. (2010), kes uuris 75 astma "köha" variandiga patsienti, saab montelukasti monoteraapiana tõhusalt kasutada. CVA-ga patsientidel oli 2-nädalane ravi montelukasti, klenbuterooli ja montelukasti pluss klenbuterooliga efektiivne. Patsientide rühmas, kes said montelukasti kombinatsioonis klenbuterooliga, suurenesid maksimaalse väljahingamise voolu (PEF) väärtused hommiku- ja õhtutundidel pärast 2-nädalast ravi oluliselt võrreldes PEF väärtustega enne ravi. Allergilise trahheobronhiidiga patsientidel oli 2-nädalane ravi montelukasti, klenbuterooli ning montelukasti ja klenbuterooli kombinatsiooniga ebaefektiivne ja olulisi erinevusi ei leitud.

Kerge püsiva astmaga või 1. staadiumis patsientidel võib põhiravimina kasutada kas ICSi või ALTP väikeseid annuseid. MOSAICi uuringu eesmärk oli võrrelda suukaudse montelukasti ja väikeses annuses inhaleeritava flutikasooniga saavutatud astma kontrolli taset, võttes aluseks erakorraliste ravimivabade päevade protsendi pärast 1-aastast ravi 6–14-aastastel lastel, kellel on kerge püsiv astma. MOSAIC-uuring oli randomiseeritud, üheaastane topeltpime, kahe paralleelse rühma uuring. Pärast 4-nädalast üksikpimedat sissetöötamisperioodi, mille jooksul patsiendid said platseebot, randomiseeriti patsiendid 1:1 kas montelukasti 5 mg närimistabletti üks kord päevas enne magamaminekut või flutikasooni 2 inhalatsiooni 50 mikrogrammi kaks korda päevas. Ravi kestus oli 1 aasta. Kõik patsiendid said vajadusel kasutada lühitoimelisi ß2-agoniste või suukaudseid steroide. Kliinikumi külastuste vahe oli 4 kuud. Astma kontrolli hinnati laste astmaravi hindamise küsimustiku (PATAQ) kontrolldomeeni abil. Astmahoogudeta patsientide osakaal oli montelukasti rühmas 67,8% ja flutikasooni rühmas 74,4%. Ohukordaja oli 1,38 flutikasooni kasuks (95% CI: 1,04, 1,84). Kahes rühmas ilmnesid samasugused FEV1 muutused võrreldes algtasemega: FEV1 suurenes pärast ravi nii montelukasti kui ka flutikasooni rühmas. Keskmiselt vähenes ß2-agonisti kasutamine 7,0-lt (algväärtus) 2,6-le inhalatsioonile nädalas pärast montelukastiravi ja 7,2-lt 2,3-le inhalatsioonile flutikasoonirühmas (statistiliselt oluline erinevus puudub). Keskmine ß 2 -agonisti kasutamise päevade osakaal vähenes montelukasti rühmas 38,0%-lt (algväärtus) 15,4%-le (ravijärgne) ja flutikasooni rühmas 38,5%-lt 12,8%-le. Pärast montelukastiravi vähenes perifeerse vere eosinofiilide arv nii montelukasti kui ka flutikasooni rühmas (ilma statistiliselt olulise erinevuseta).

MOSAIC-uuringu tulemused näitasid, et kerge püsiva astmaga 6–14-aastastel lastel oli montelukast võrreldav flutikasooniga nende päevade osakaalu osas, kus astma ei saanud erakorralist ravi. Mõlemad ravimid olid üldiselt hästi talutavad.

Teraapiast kinnipidamise hindamiseks kasutatakse tänapäevases meditsiinikirjanduses mitmeid termineid: “vastavus”, “järgimine”, “vastavus”.

Vastavus kirjeldab, kuivõrd patsient järgib ravimeid võttes ettekirjutusi. On olemas ka mõiste "kinnipidamine", millel on vähem negatiivseid semantilisi seoseid (partneri suhete asemel "isa" mudel). Alternatiivne mõiste „konkordantsus“ („vastavus“, „identiteet“), mis on pakutud kajastama ravi olemust kui arsti ja patsiendi ühise eesmärgi saavutamist, ei ole laialdaselt kasutusel. Enamiku teadlaste hinnangul halvendab astmaravi ebapiisav järgimine haiguskontrolli, suurendab haiglaravi riski, aga ka astmaga seotud suremust, põhjustab ravimite annuste põhjendamatut suurendamist või lisaravi määramist, raskendab raviskeemi ja suurendab kulusid. ravist. Patsientide poolt ettenähtud raviskeemide mittejärgimine läheb Ameerika tervishoiusüsteemile maksma 300 miljardit dollarit aastas.

Päris huvitavaid tulemusi saadi, kui võrrelda tablettravimi (montelukasti) ja ICS-i (beklometasoon) kasutamist mõõdetud annusega inhalaatori kujul. Uuringu eesmärk oli hinnata ravieelistust/soostlikkust montelukasti ja ICS-i võrdlemisel. Uuriti 124 astmahaiget last vanuses 6-14 aastat. Vaatlusfaas oli 6 kuud. Uuringus osalenud lapsed järgisid suurema tõenäosusega montelukasti kui beklometasooni ettekirjutusi. Keskmine täieliku järgimisega päevade osakaal oli montelukasti rühmas 98% ja beklometasooni rühmas 83%. Erinevused rühmade vahel ulatusid 15%-ni ja olid statistiliselt olulised (lk< 0,001).

järeldused

1. Leukotrieenivastased ravimid leevendavad astma sümptomeid ja on ravimid selle haiguse põhiraviks.
2. Montelukasti soovitatakse patsientidele, kes põevad astmat koos kaasneva allergilise riniidiga.
3. Tõenduspõhise meditsiini seisukohast kuuluvad leukotrieeni retseptori antagonistid monoteraapiana kerge püsiva astmaga lastele.
4. Montelukast parandab oluliselt astma kontrolli lastel (kaasa arvatud 2...5-aastased lapsed).
5. Montelukast vähendab viirusinfektsioonist põhjustatud astma ägenemiste sagedust vahelduva astmaga 2–5-aastastel lastel.
6. Montelukast hoiab ära treeningust või külmast õhust põhjustatud bronhospasmi.
7. Sellel on põletikuvastane toime, mis täiendab glükokortikosteroidide toimet.

Kirjandus

1. 2008–2012 mittenakkushaiguste ennetamise ja tõrje ülemaailmse strateegia tegevuskava. WHO. 2008.
2. Rahvusvaheline konsensus (ICON) laste astma kohta. John Wiley & Sons A/S. 2012. aasta.
3. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L.. Korduv läbilõikeuuring patsientide teatatud astma kontrolli kohta Euroopas viimase 5 aasta jooksul // Eur Respir Rev. 2012; 21: 66-74.
4. Ghosh G., Manglik A. K., Roy S. Montelukasti efektiivsus ja ohutus monoteraapiana kerge püsiva astmaga lastel // India pediaatria. 2006; v. 43: 780-785.
5. Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna S., Kajosaari M., Klemola T., Malmberg L. P., Makkela M. J. Montelukasti mõju hingeldavate imikute hingamisteede sümptomitele ja kopsufunktsioonile // Eur Respir J. 2013; 41: 664-670.
6. Holgate S.T., Bradding P., Sampson A.P. Leukotrieeni antagonistid ja sünteesi inhibiitorid: uued suunad astmaravis // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1-13.
7. Figueroa D.J., Breyer R.M., Defoe S.K. Tsüsteüülleukotrieeni 1 retseptori ekspressioon normaalsetes inimese kopsu- ja perifeerse vere leukotsüütides // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163(1):226-233.
8. Tintinger G. R., Feldman C., Theron A. J., Anderson R. Montelukast: rohkem kui tsüsteinüülleukotrieeni retseptori antagonist? // Teaduslik maailma ajakiri. 2010, v. 10, 2403-2413.
9. Holgate S.T., Peters-Golden M. Sissejuhatus: tsüsteüülleukotrieeni retseptori antagonistide põletikuvastane roll astmas // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (tarne 1): S1-4.
10. Krawiec M.E., Wenzel S.E. Leukotrieeni inhibiitorid ja mittesteroidsed teraapiad astma ravis // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2 (1): 47-65.
11. Drazen J.M. Anti-leukotrieenid kui uudsed põletikuvastased ravimid astma korral // Adv Exp Med Biol. 2002; 507: 217-221.
12. Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider D. P., O'Byrne P. M. Tsüsteüülleukotrieenide roll tsirkuleerivate dendriitrakkude arvu allergeenide põhjustatud muutustes astma korral // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(1):73-79.
13. Jeffery P.K. Leukotrieenide roll ja leukotrieeni retseptori antagonistide mõju allergilise astma põletikulises reaktsioonis ja ümberkujundamises // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1 (2): 148-153.
14. Wenzel S.E. Leukotrieenide roll astmas // Prostaglandiinid Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69 (2-3): 145-155.
15. Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y. Leukotrieen E4 suurenenud sisaldus kerge astmaga laste väljahingatava hingamise kondensaadis // Rind. 2006; 130: 1718-1722.
16. Suurenenud leukotrieen E4 kerge astmaga laste väljahingatava hingamise kondensaadis. RIND 2006; 130: 1718-1722.
17. Csoma Z., Kharitonov S. A., Barnes P. J. et al. Suurenenud leukotrieenide sisaldus väljahingatavas õhukondensaadis lapsepõlves astma korral // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
18. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I. Montelukast, leukotrieeni retseptori antagonist, vähendab leukotrieenide kontsentratsiooni püsiva astmaga laste hingamisteedes // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
19. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N. M., Nicholson A., Kharitonov S. A., Barnes P. J., Bush A. Väljahingatavas õhus kondensaadi tsüsteüülleukotrieenid ja hingamisteede remodelleerimine lapsepõlve astma korral: pilootuuring // Respiratory Research. 2006, 7: 63-69.
20. Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S. L., Gilles L., Menten J., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast vähendab astma ägenemisi 2–5-aastastel lastel, kellel on vahelduv astma // Am J Respir Crit Care Med. 2005, v. 171, lk. 315-322.
21. Väike I., Moreira A., Couto M. Praktiline lähenemine treeningust põhjustatud astma ravile lastel ja täiskasvanutel // Prim Care Respir J. 2013; 22 (1): 126-129.
22. Kemp J. P., Dockhorn R. J., Shapiro G. G. Montelukast üks kord päevas pärsib füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsiooni 6–14-aastastel astmahaigetel lastel // J. Pediatr. 1998; 133: 424-428.
23. Mastalerz L., Ni?ankowska E., Sanak M. et al. Kliinilised ja geneetilised tunnused, mis on aluseks bronhiaalastmaga patsientide ravile leukotrieeni retseptori antagonistiga // Eur J Clin Inves. 2002; 32: 949-955.
24. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Leukotrieeni retseptori antagonisti montelukasti köhavastane toime köha variandi astma ja atoopilise köhaga patsientidel // Allergology Internetional. 2010; 59 (2): 185-192.
25. Garcia M. L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast, võrreldes flutikasooniga, astma kontrolli all hoidmiseks 6–14-aastastel kerge astmaga patsientidel: MOSAICi uuring // Pediaatria. 2005, v. 116, nr 2, 360-369.
26. Bender B., Zhang L. Negatiivne mõju, ravimite järgimine ja astma kontroll lastel // Allergia ja kliinilise immunoloogia ajakiri. 2008, v. 122, nr 3, lk. 490-495.
27. Bender B., Milgrom H., Rand C., Ackerson L. Inastmaatiliste laste ravimite mittejärgimisega seotud psühholoogilised tegurid // Journal of Asthma. 1998, v. 35, nr 4, lk. 347-353.
28. Robertson C. F., Rubinfeld A. R., Bowes G. Laste astma surmad Victorias: kerged on ohus // Pediaatriline pulmonoloogia. 1992, v. 13, nr 2, lk. 95-100.
29. Cramer J. A. Tagasiside ravimite annustamise kohta suurendab patsiendi ravisoostumust // Rind. 1993, v. 104, nr 2, lk. 333-334.
30. Bender B. G., Rand C. Ravimite mittejärgimine ja astma ravi maksumus // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2004, v. 4, nr 3, lk. 191-195.
31. Lagos J. A., Marshall G. D. Montelukast allergilise riniidi ravis / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), lk. 327-332
32. Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M. Montelukast allergilise riniidi korral: ülevaade / Medicine tiday 2012, 24. köide, number 02, lk. 75-78
33. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Allergilise riniidi ja selle mõju astmale (ARIA) juhised: 2010. aasta läbivaatamine // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466-476.
34. Pedinoff A. P. G., Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E. I faasi randomiseeritud, platseebokontrollitud, ühekordse inhaleeritava montelukasti annuse uurimise uuring kroonilise astmaga patsientidel // J Asthma. 2010, 47(10): 1078-1084. Epub 2010 3. nov.
35. Majak P. Montelukast-ravi võib muuta astmahaigete laste immunoteraapia varajast efektiivsust // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1220-1227.
36. Sicherer S. H. Seedetrakti allergia kliinilised aspektid lapsepõlves // Pediaatria. 2003; 111: 1609-1616.
37. Capsomidis A., Tighe M. Kas suukaudne montelucast on kasulik ägeda astma ägenemise ravis lastel? // Arch Dis Child. 2010, 95: 948-950.

*Zileyton ei ole Vene Föderatsioonis registreeritud.

** Pranlukast ei ole Vene Föderatsioonis registreeritud.

G. A. Novik,Meditsiiniteaduste doktor, professor

Riigieelarveline erialase kõrghariduse õppeasutus SPbGPMU Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium, Peterburi

Abstraktne. Analüüsitud on allergilise põletiku ravi bronhiaalastma patsientidel. Käsitletakse leukotrieeni retseptorit blokeerivate ainete väljakirjutamise näidustusi, on näidatud leukotrieenivastaste preparaatide kasutamise efektiivsust bronhiaalastma korral, sealhulgas nende kasutamist lastel.

Prokineetilised (stimuleeritud evakueerimine): metoklopramiid, tsisapriid

Motiilsuse nõrgenemine: m-antikolinergilised ained, atropiin; müotroopsed spasmolüütikumid: papaveriin, drotaveriin

Montelukast: toimemehhanism, näidustused.

Leukotrieeni retseptori antagonistid- need on ravimid, mis blokeerivad leukotrieenide (zafirlukasti ja montelukast) retseptoreid ja inhibeerivad ensüümi 5-lipoksügenaasi (zileutoon) aktiivsust, mis katalüüsib arahhidoonhappest leukotrieenide moodustumist.

Selle rühma ravimitel on põletikuvastane toime, mis pärsib antigeenidega kokkupuutest põhjustatud põletiku rakulisi ja mitterakulisi komponente bronhides.

Sellega seoses kasutatakse bronhiaalastma raviks leukotrieeni retseptori antagoniste.

Sellesse rühma kuuluvad ravimid zafirlukast (Acolat), zileutoon ja montelukast (Singulair).

Toimemehhanism

Leukotrieenid on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis kuuluvad allergilise põletiku vahendajate hulka, mis on arahhidoonhappest ensüümi 5-lipoksügenaasi osalusel moodustunud rasvhapped.

Praeguseks on tuvastatud leukotrieenid LTA 4, LTV 4, LTS 4, LTD 4 ja LTE 4.

Allergiate ja põletike vahendajatena avaldavad leukotrieenid hingamissüsteemile erinevat negatiivset mõju ja põhjustavad bronhide juhtivuse häireid.

Leukotrieenid kutsuvad esile bronhospasmi, suurendavad väikeste veresoonte läbilaskvust, põhjustavad lima hüpersekretsiooni, infiltratsiooni bronhide seintesse põletikurakkudega ja bronhide silelihaskiudude proliferatsiooni. Leukotrieenide toimet bronhidele vahendavad tsüsteinüülleukotrieeni retseptorid hingamisteede epiteelis.

Leukotrieeni retseptori antagonistid blokeerivad tsüsteinüülleukotrieeni retseptoreid (zafirlukasti ja montelukast) ja inhibeerivad ensüümi 5-lipoksügenaasi (zileuton) aktiivsust, mis katalüüsib arahhidoonhappest leukotrieenide moodustumist.

Selle tulemusena väheneb bronhide reaktiivsus allergeenide sissehingamisel, väheneb bronhospasm ja paraneb kopsufunktsioon.

Leukotrieeni retseptori antagonistidel on põletikuvastane toime, pärssides antigeenidega kokkupuutest põhjustatud põletiku rakulisi ja mitterakulisi komponente bronhides.

Leukotrieeni retseptori antagoniste saavatel patsientidel väheneb astma sümptomite raskus nii päeval kui öösel. Selle rühma ravimite võtmine võimaldab teil ära hoida antigeenide, aspiriini, kehalise aktiivsuse ja külma õhu põhjustatud bronhiaalastma rünnakuid.

Fenoterool: tokolüütilise toime mehhanism, näidustused, kõrvaltoimed.

Ravimid, mis nõrgendavad müomeetriumi kontraktiilset aktiivsust (nn tokolüütikumid 1 ), hõlmavad ravimeid, mis stimuleerivad emaka B 2 -adrenergiliste retseptorite retseptoreid - fenoterool, salbutamool. Need on ette nähtud peamiselt enneaegse sünnituse edasilükkamiseks. Nende efektiivsus on üsna kõrge. Kuid neil puudub selektiivsus müomeetriumi suhtes. Samaaegselt emaka lihaste lõdvestamisega täheldatakse kõrvaltoimeid, mis on seotud erinevate asukohtade beeta-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega ja beeta-adrenergiliste retseptorite mõningase stimulatsiooniga (kuigi palju vähem väljendunud kui isadriini puhul).

Fenoteroolil on enteraalselt manustatuna kiirem, kuid lühema kestusega toime kui salbutamoolil. Fenoterooli sisalduse vähenemine plasmas 50% toimub umbes 7 tunni pärast.Peamine kogus eritub neerude kaudu (sulfaatidega konjugaatide kujul), umbes 15% seedetrakti kaudu.

Mõlemad ravimid põhjustavad mõningast tahhükardiat nii emal kui ka lootel, samuti loote hüperglükeemiat.

Madala molekulmassiga hepariinid: ravimid, antikoagulandi toimemehhanism, näidustused, standardse hepariini ja madala molekulmassiga hepariinide võrdlusomadused.

Madala molekulmassiga hepariinid(madala molekulmassiga hepariini fragmendid) nadropariin(fraksipariin), daltepariin, enoksapariin(kleksaan) vähendavad faktori Xa aktiivsust (kahjustab protrombiini muundumist trombiiniks) ja omavad vähest mõju trombiini aktiivsusele. Võrreldes hepariiniga toimivad need kauem ja põhjustavad vähemal määral trombotsütopeeniat ja verejooksu.

Ravimeid manustatakse subkutaanselt 1-2 korda päevas ebastabiilse stenokardia, müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, veenitromboosi ja trombemboolia ennetamiseks pärast operatsiooni.

Hepariini ja madala molekulmassiga hepariinide üleannustamise korral manustatakse nende antagonistina protamiinsulfaati intravenoosselt (1 mg protamiinsulfaati neutraliseerib 80-100 ühikut hepariini).

Ibuprofeen: toimemehhanism, farmakoloogilised toimed, näidustused, kõrvaltoimed.

Ibuprofeen(brufen, nuro-fen) on üks kõige vähem mürgiseid MSPVA-sid. Seda kasutatakse peavalude ja hambavalu, laste kõrge palaviku, migreenihoogude, neuralgia, müalgia, artriidi, spondüliidi, aga ka algodismenorröa korral. Määratakse suu kaudu 3-4 korda päevas.

Neil on peamiselt kolm omadust: põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikku alandav. mehhanism põletikuvastane toime Nendest ainetest seostatakse tsüklooksügenaasi inhibeerimisega (joonis 62). Sel juhul on põletikueelsete prostaglandiinide E ja I moodustumine häiritud.

Valuvaigistav toime MSPVA-sid seostatakse ka prostaglandiinide E 2 ja 1 2 moodustumise häiretega, mis suurendavad valuretseptorite tundlikkust bradükiniini suhtes. MSPVA-d on efektiivsed peamiselt põletikuga kaasneva valu (hambavalu, artriidist tingitud valu, müosiit, neuralgia) korral, samuti peavalude, operatsioonijärgse valu, luukoe kasvaja metastaasidest tingitud valu korral. Algodismenorröa korral vähendavad MSPVA-d valu 1) valuvaigistavate omaduste tõttu, 2) müomeetriumi kontraktsioonide nõrgenemise tõttu (prostaglandiini F 2 a uterotoonilise toime nõrgenemine).

Palavikuvastane toime MSPVA-sid seostatakse prostaglandiini E 2 tootmise vähenemisega (nakkuste ajal stimuleerib makrofaagide poolt eritatav interleukiin-1 prostaglandiini E 2 moodustumist, mis aktiveerib hüpotalamuses termoregulatsioonikeskused). MSPVA-d ei alanda normaalset temperatuuri ja toimivad palavikualandajana ainult palaviku ajal.