Nõrkuse sündroom ja siinussõlme düsfunktsioon: põhjused ja areng, sümptomid ja tagajärjed, ravi. Selektiivsed If inhibiitorid Siinussõlme inhibiitorid hõlmavad

Näidustused kasutamiseks

Stabiilse stenokardia ravi normaalse siinusrütmiga patsientidel:

Kui te ei talu või teil on vastunäidustusi beetablokaatorite kasutamisele.
Kombinatsioonis beetablokaatoritega stabiilse stenokardia ebapiisava kontrolli korral beetablokaatori optimaalse annuse taustal.

Krooniline südamepuudulikkus:

Kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissageduse vähendamiseks kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle siinusrütm ja südame löögisagedus on vähemalt 70 lööki/min.

Kehale avalduva toime kirjeldus

Ivabradiin on südame löögisagedust aeglustav ravim, mille toimemehhanismiks on selektiivselt ja spetsiifiliselt inhibeerida siinussõlme If-kanaleid, mis kontrollivad siinussõlme spontaanset diastoolset depolarisatsiooni ja reguleerivad südame löögisagedust. Ivabradiinil on selektiivne toime siinussõlmele, mõjutamata impulsside ajastust piki intraatriaalset, atrioventrikulaarset ja intraventrikulaarset rada, samuti müokardi kontraktiilsust ja ventrikulaarset repolarisatsiooni. Ivabradiin võib samuti suhelda Ih-ga võrkkesta kanalid, mis on sarnased südame If kanalitega, mis on seotud visuaalse tajusüsteemi ajutiste muutustega, mis on tingitud muutustest võrkkesta reaktsioonis ereda valguse stiimulitele. Provotseerivatel asjaoludel põhjustab Ih-kanalite osaline inhibeerimine ivabradiini poolt valguse tajumise muutuste nähtust .
Fotopsiat iseloomustab mööduv heleduse muutus nägemisvälja piiratud alal. Ivabradiini peamine farmakoloogiline omadus on selle võime annusest sõltuvalt vähendada südame löögisagedust.
Südame löögisageduse languse ulatuse sõltuvuse analüüs ravimi annusest viidi läbi ivabradiini annuse järkjärgulise suurendamisega 20 mg-ni 2 korda päevas ja see näitas kalduvust saavutada platooefekt, mis vähendab raske bradükardia tekke riski. Kui ravimit määratakse soovitatavates annustes, sõltub südame löögisageduse languse määr selle algväärtusest ja on umbes 10-15 lööki/min puhkeolekus ja füüsilise koormuse ajal.
Selle tulemusena väheneb südame töö ja väheneb müokardi hapnikuvajadus.
Ivabradiin ei mõjuta südamesisest juhtivust, müokardi kontraktiilsust ega südamevatsakeste repolarisatsiooni protsessi.
Kliinilistes elektrofüsioloogilistes uuringutes ei mõjutanud ivabradiin impulsside ajastust piki atrioventrikulaarset või intraventrikulaarset rada ega korrigeeritud QT-intervalli.
Uuringutes, milles osalesid 30–45% vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsiendid, on näidatud, et ivabradiin ei mõjuta müokardi kontraktiilsust. Leiti, et ivabradiin annuses 5 mg 2 korda päevas parandas stressitestide tulemuslikkust pärast 3–4-nädalast ravi.
Tõhusust kinnitati ka annuse 7,5 mg puhul 2 korda päevas.
Eelkõige tehti atenolooliga võrdlevas uuringus täiendav toime annuse suurendamisel 5 mg-lt 7,5 mg-ni 2 korda päevas.
Füüsilise tegevuse sooritamiseks kuluv aeg pikenes ligikaudu 1 minuti võrra pärast juba 1-kuulist ivabradiini kasutamist annuses 5 mg 2 korda päevas, samas kui pärast täiendavat 3-kuulist ivabradiini võtmist annuses 7,5 mg 2 korda päevas suuliselt märgiti selle näitaja edasine tõus 25 sek.
Ivabradiini antianginaalne ja isheemivastane toime kinnitati ka 65-aastastel ja vanematel patsientidel.
Nendes uuringutes täheldati ivabradiini efektiivsust, kui seda kasutati annustes 5 mg ja 7,5 mg 2 korda päevas, seoses kõigi stressitestide näitajatega ning sellega kaasnes ka stenokardiahoogude esinemissageduse vähenemine ligikaudu 70%.
Ivabradiini kasutamine 2 korda päevas tagas pideva terapeutilise efektiivsuse 24 tunni jooksul.Ivabradiini kasutavatel patsientidel ilmnes ivabradiini täiendav efektiivsus kõigi stressitestide näitajate suhtes, kui see lisati atenolooli maksimaalsele annusele terapeutilise aktiivsuse languse korral. Ivabradiini efektiivsus ei parane, kui see lisatakse amlodipiini maksimaalsele annusele terapeutilise aktiivsuse languse korral, samas kui aktiivsuse maksimumi korral on ivabradiini täiendav tõhusus tõestatud. Ravimi kliinilistes efektiivsusuuringutes püsis ivabradiini toime täielikult 3- ja 4-kuulise raviperioodi jooksul.
Ravi ajal ei ilmnenud tolerantsuse kujunemise tunnuseid ja pärast ravi lõpetamist ärajätusündroomi ei täheldatud.
Ivabradiini stenokardiavastast ja isheemivastast toimet seostati annusest sõltuva südame löögisageduse langusega, samuti tööprodukti olulise vähenemisega nii puhkeolekus kui ka kehalise aktiivsuse ajal.
Mõju vererõhule ja perifeersele vaskulaarsele resistentsusele oli väike ja kliiniliselt ebaoluline.
Patsientidel, kes on võtnud ivabradiini vähemalt 1 aasta, on täheldatud püsivat südame löögisageduse langust.
Mõju süsivesikute metabolismile ja lipiidide profiilile ei täheldatud. Suhkurtõvega patsientidel oli ivabradiini efektiivsus ja ohutus sarnane üldise patsientide populatsiooniga.
Ivabradiini standardravi taustal kasutanud patsientide rühmade ning stabiilse stenokardia ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientide rühmade vahel, kellest 86,9% said beetablokaatoreid ja platseebot, ei esinenud erinevusi südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud surmade kogusageduses. , hospitaliseerimine ägeda müokardiinfarkti tõttu, hospitaliseerimine uute südamepuudulikkuse juhtude või kroonilise südamepuudulikkuse sümptomite süvenemise korral ja patsientide alarühmas, kelle pulss on vähemalt 70 lööki/min. Ivabradiini kasutamine patsientidel, kelle südame löögisagedus oli vähemalt 70 lööki/min, näitas surmaga lõppenud ja mittefataalse müokardiinfarkti tõttu haiglaravi sageduse vähenemist 36% ja revaskularisatsiooni sagedust 30% võrra. Stenokardiaga patsientidel vähenes ivabradiini võtmise ajal tüsistuste suhteline risk 24%.
Märgitud terapeutiline kasu saavutatakse peamiselt ägeda müokardiinfarkti tõttu haiglaravi sageduse vähendamisega 42%. Surmaga lõppenud ja mittefataalse müokardiinfarkti tõttu haiglaravi sageduse vähendamine patsientidel, kelle südame löögisagedus on üle 70 löögi/min.
veelgi olulisem ja ulatub 73% -ni.
Üldiselt oli ravim hästi talutav ja ohutu. Ivabradiini kasutamisel NYHA klassifikatsiooni järgi CHF II-IV funktsionaalse klassiga patsientidel, kelle LVEF oli alla 35%, ilmnes kliiniliselt ja statistiliselt oluline tüsistuste suhtelise riski vähenemine 18% võrra.
Absoluutne riski vähenemine oli 4,2%.
Selge terapeutiline toime ilmnes 3 kuud pärast ravi algust. Täheldati suremuse vähenemist südame-veresoonkonna haigustesse ja haiglaravi sageduse vähenemist kroonilise südamepuudulikkuse sümptomite suurenemise tõttu, sõltumata vanusest, soost, südamepuudulikkuse funktsionaalsest klassist, beetablokaatorite kasutamisest, südamepuudulikkuse isheemilisest või mitteisheemilisest etioloogiast, suhkurtõve olemasolu või anamneesis arteriaalne hüpertensioon. Patsiendid, kellel esines südamepuudulikkuse sümptomeid siinusrütmis ja südame löögisagedusega vähemalt 70 lööki/min, said standardravi, sealhulgas beetablokaatorite, AKE inhibiitorite ja/või angiotensiin II retseptori antagonistide, diureetikumide ja aldosterooni antagonistide kasutamist. On tõestatud, et ivabradiini kasutamine 1 aasta jooksul võib ära hoida ühe südame-veresoonkonna haigustest tingitud surma või ühe haiglaravi iga 26 ravimit võtnud patsiendi kohta.Ivabradiini kasutamine on näidanud kroonilise südamepuudulikkuse funktsionaalse klassi paranemist NYHA klassifikatsiooni järgi. . Patsientidel, kelle südame löögisagedus oli 80 lööki/min, täheldati südame löögisageduse vähenemist keskmiselt 15 lööki/min.

Ravimi vastunäidustused

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Samaaegne kasutamine tsütokroom P450 3A4 isoensüümsüsteemi tugevate inhibiitoritega, nagu asooli seenevastased ained, makroliidantibiootikumid, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon.
Laktaasi puudulikkus, laktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni sündroom.
.
.
.
Ülitundlikkus ivabradiini või ravimi mis tahes komponendi suhtes.

KOOS ettevaatust ravim tuleb välja kirjutada mõõduka maksapuudulikkuse, raske neerupuudulikkuse, kaasasündinud QT-intervalli pikenemise, QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegse kasutamise, CYP 3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite ja greibimahla samaaegse kasutamise, asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni korral, Teise astme AV-blokaad, hiljuti esinenud insult, pigmentaarne võrkkesta degeneratsioon, arteriaalne hüpotensioon, samaaegne kasutamine "aeglaste" kaltsiumikanalite blokaatoritega, mis vähendavad südame löögisagedust, nagu verapamiil või diltiaseem.

Kõrvaltoimed kehale

Ravimit uuriti uuringutes, milles osales peaaegu 14 000 patsienti. Ivabradiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid annusest sõltuvad ja seotud ravimi toimemehhanismiga.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmises astmes: väga sageli; sageli; harva; harva; väga harva; määramata sagedus.

Nägemisorgani küljelt:
Väga sageli - valguse tajumise muutused.

Järgmised kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed esinesid võrdse sagedusega nii ivabradiini saanud patsientide rühmas kui ka võrdlusrühmas, mis viitab nende seosele haiguse endaga, mitte ivabradiini võtmisega: siinusarütmia, stenokardia, sh h. ebastabiilne, kodade virvendus, müokardi isheemia, müokardiinfarkt ja ventrikulaarne tahhükardia.

Hoiatused kasutamise kohta

Raseduse ajal:

Coraxan ® on vastunäidustatud kasutamiseks raseduse ajal. Hetkel ei ole piisavalt andmeid ravimi kasutamise kohta raseduse ajal.

Ivabradiini prekliinilised uuringud näitasid embrüotoksilist ja teratogeenset toimet.

Coraxan ® kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud. Puudub teave ivabradiini tungimise kohta rinnapiima.

Südame rütmihäired:

Coraxan ® ei ole efektiivne arütmiate raviks ega ennetamiseks. Selle efektiivsus väheneb tahhüarütmia arengu taustal. Ravimit ei soovitata patsientidele, kellel on kodade virvendusarütmia või muud tüüpi arütmiad, mis on seotud siinussõlme funktsiooniga.

Ravi ajal tuleb patsiente kodade virvendusarütmia suhtes kliiniliselt jälgida. Kliinilise näidustuse korral peaks rutiinne jälgimine hõlmama EKG-d.

Kasutamine bradükardiaga patsientidel:

Coraxan ® on vastunäidustatud, kui enne ravi alustamist on pulss puhkeolekus alla 60 löögi/min. Kui ravi ajal langeb südame löögisagedus puhkeolekus alla 50 löögi minutis või kui patsiendil tekivad bradükardiaga seotud sümptomid, on vaja ravimi annust vähendada. Kui ravimi annuse vähendamisel jääb südame löögisagedus alla 50 löögi/min või bradükardiaga seotud sümptomid püsivad, tuleb Coraxan® võtmine katkestada.

Kombineeritud kasutamine antianginaalse ravi osana:

Coraxani ® kasutamine koos südame löögisagedust vähendavate aeglaste kaltsiumikanalite blokaatoritega, nagu verapamiil või diltiaseem, ei ole soovitatav.

Ivabradiini kombineeritud kasutamisel nitraatide ja "aeglaste" kaltsiumikanalite blokaatoritega - dihüdropüridiini derivaatidega, nagu amlodipiin, ei täheldatud muutusi ravi ohutusprofiilis. Ei ole kindlaks tehtud, et kombineeritud kasutamine "aeglaste" kaltsiumikanalite blokaatoritega suurendab ivabradiini efektiivsust.

Visuaalse taju funktsioonid:

Coraxan ® mõjutab võrkkesta talitlust. Praegu ei ole tuvastatud ivabradiini toksilist toimet võrkkestale, kuid ravimi mõju võrkkestale pikaajalisel kasutamisel ei ole hetkel teada. Kui ilmnevad selles juhendis kirjeldamata nägemiskahjustused, peaksite kaaluma ravimi Coraxan® võtmise lõpetamist. Võrkkesta pigmentide degeneratsiooniga patsiendid peaksid Coraxan ® võtma ettevaatusega.

Abiained:

Ravim sisaldab laktoosi, seetõttu ei soovitata Coraxan®-i kasutada laktaasipuudulikkuse, laktoositalumatuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni sündroomiga patsientidel.

Arteriaalne hüpotensioon:

Ebapiisavate kliiniliste andmete tõttu tuleb ravimit arteriaalse hüpotensiooniga patsientidele määrata ettevaatusega.

Coraxan ® on vastunäidustatud raske arteriaalse hüpotensiooni korral.

Kodade virvendusarütmia - südame rütmihäired:

Farmakoloogilise kardioversiooni ajal siinusrütmi taastamisel ei ole ravimi Coraxan ® võtmise ajal tõestatud tõsise bradükardia tekke riski suurenemist. Piisavate andmete puudumise tõttu tuleks aga Coraxan ®-i kasutamine 24 tundi enne selle teostamist katkestada, kui elektrilist kardioversiooni on võimalik edasi lükata.

Kasutamine kaasasündinud pika QT sündroomiga patsientidel või patsientidel, kes võtavad QT-intervalli pikendavaid ravimeid:

Coraxan ®-i ei tohi määrata kaasasündinud pika QT-sündroomi korral ega kombinatsioonis QT-intervalli pikendavate ravimitega. Kui selline ravi on vajalik, on vajalik EKG range jälgimine.

Mõõdukas maksapuudulikkus:

Mõõdukalt raske maksapuudulikkuse korral tuleb ravi Coraxan®-iga läbi viia ettevaatusega.

Raske neerupuudulikkus:

Raske neerupuudulikkuse korral tuleb ravi Coraxan®-iga läbi viia ettevaatusega.

Mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele:

Ravimi Coraxan ® kasutamine ei halvenda sõidukvaliteeti. Coraxan ® ei mõjuta võimet juhtida sõidukeid ega teha tööd, mis nõuab psühhomotoorsete reaktsioonide kiiret kiirust. Siiski tuleks meeles pidada fotopsia võimalust, mis võib tekkida valguse intensiivsuse järsu muutumise korral, eriti öösel sõites.

Kuidas kasutada

Coraxan ® tuleb võtta suu kaudu 2 korda päevas, hommikul ja õhtul koos toiduga.

Stabiilse stenokardia korral on ravimi soovitatav algannus 10 mg päevas. Sõltuvalt ravitoimest võib pärast 3-4-nädalast kasutamist ravimi annust suurendada 15 mg-ni. Kui Coraxan®-ravi ajal langeb südame löögisagedus puhkeolekus alla 50 löögi / min või kui patsiendil tekivad bradükardiaga seotud sümptomid, on vaja Coraxan® annust vähendada 2 korda päevas. Kui Coraxan® annuse vähendamisel jääb südame löögisagedus alla 50 löögi/min või raske bradükardia sümptomid püsivad, tuleb ravimi kasutamine katkestada:

Kui südame löögisagedus on stabiilne, mitte rohkem kui 50 lööki/min või bradükardia sümptomite korral, nagu pearinglus, väsimus või arteriaalne hüpotensioon, võib annust vähendada 2,5 mg-ni 2 korda päevas.

Kui südame löögisagedus on vahemikus 50 kuni 60 lööki / min, on soovitatav kasutada ravimit Coraxan ® annuses 5 mg 2 korda päevas.

Kui ravimi kasutamise ajal on südame löögisagedus rahuolekus püsivalt alla 50 löögi minutis või kui patsiendil on bradükardia sümptomid, siis patsientidel, kes saavad ravimit Coraxan ® annuses 5 mg 2 korda päevas või 7,5 mg 2 korda päevas, tuleb ravimi annust vähendada.

Kui patsientidel, kes saavad Coraxan®-i annuses 2,5 mg 2 korda päevas või 5 mg 2 korda päevas, on südame löögisagedus puhkeolekus pidevalt üle 60 löögi minutis, võib ravimi annust suurendada.

Kui südame löögisagedus ei ületa 50 lööki/min või kui patsiendil jätkuvad bradükardia sümptomid, tuleb ravimi kasutamine katkestada.

U 75-aastased ja vanemad patsiendid Coraxan® soovitatav algannus on 2,5 mg (1/2 tabletist 5 mg) 2 korda päevas. Tulevikus on võimalik ravimi annust suurendada.

Patsiendid, kellel on neerufunktsiooni häire CC-ga üle 15 ml/min Coraxan® soovitatav algannus on 10 mg päevas (1 tablett 5 mg 2 korda päevas). Sõltuvalt ravitoimest võib pärast 3-4-nädalast kasutamist ravimi annust suurendada 15 mg-ni (1 tablett 7,5 mg 2 korda päevas).

Kliiniliste andmete puudumise tõttu ravimi Coraxan ® kasutamise kohta patsientidel CC alla 15 ml/min, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Patsientidele, kellel on kerge maksa puudulikkus (kuni 7 punkti Child-Pugh skaalal) Soovitatav on tavaline annustamisrežiim. Coraxan® soovitatav algannus on 10 mg päevas (1 tablett 5 mg 2 korda päevas). Sõltuvalt ravitoimest võib pärast 3-4-nädalast kasutamist ravimi annust suurendada 15 mg-ni (1 tablett 7,5 mg 2 korda päevas).

Ravimi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik mõõduka maksapuudulikkusega patsiendid (7-9 punkti Child-Pugh skaalal).

Coraxan ® on vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksapuudulikkus (rohkem kui 9 punkti Child-Pugh' skaalal), kuna ravimi kasutamist sellistel patsientidel ei ole uuritud (võib oodata ravimi kontsentratsiooni olulist suurenemist vereplasmas).

Vale annustamise tagajärjed

Sümptomid:
Raske ja pikaajaline bradükardia.

Ravi:
Raske bradükardia peaks olema sümptomaatiline ja seda tuleb ravida spetsialiseeritud osakondades. Bradükardia tekkimisel koos hemodünaamiliste häiretega on näidustatud sümptomaatiline ravi beeta-adrenergiliste agonistide, näiteks isoprenaliini, intravenoosse manustamisega. Vajadusel saab paigaldada kunstliku südamestimulaatori.

Kombinatsioon teiste ravimitega

Ivabradiini ja QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida, kuna südame löögisageduse langus võib põhjustada QT-intervalli edasist pikenemist. Kui on vaja neid ravimeid koos välja kirjutada, tuleb hoolikalt jälgida EKG näitu:

Ivabradiin metaboliseerub maksas tsütokroom P450 süsteemi isoensüümide osalusel ja on selle isoensüümi väga nõrk inhibiitor. Ivabradiin ei mõjuta oluliselt teiste tsütokroom CYP3A4 substraatide metabolismi ega plasmakontsentratsioone. Samal ajal võivad CYP3A4 isoensüümi inhibiitorid ja indutseerijad interakteeruda ivabradiiniga ning avaldada kliiniliselt olulist mõju selle metabolismile ja farmakokineetilistele omadustele. On leitud, et CYP3A4 isoensüümi inhibiitorid suurendavad ja CYP3A4 isoensüümi indutseerijad vähendavad ivabradiini plasmakontsentratsiooni:

Ivabradiini kontsentratsiooni suurendamine vereplasmas võib suurendada raske bradükardia tekkeriski.

Vastunäidustatud ravimite kombinatsioonid:

Ivabradiini samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 isoensüümi inhibiitoritega, nagu asooli seenevastased ained, makroliidantibiootikumid, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon, on vastunäidustatud. Tugevad CYP3A4 isoensüümi inhibiitorid - ketokonasool või josamütsiin - suurendavad ivabradiini keskmist kontsentratsiooni vereplasmas 7-8 korda.

Soovimatud ravimite kombinatsioonid:

Ivabradiini ja CYP3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite diltiaseemi või verapamiili kombineeritud kasutamisega tervetel vabatahtlikel ja patsientidel kaasnes ivabradiini AUC suurenemine 2–3 korda ja südame löögisageduse täiendav langus 5 löögi/min võrra. Seda kasutamist ei soovitata:

Ettevaatust nõudvad ravimite kombinatsioonid:

CYP3A4 isoensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin ja naistepuna sisaldavad ravimtaimed, võivad kooskasutamisel põhjustada ivabradiini kontsentratsiooni ja aktiivsuse vähenemist veres ning vajada suurema ivabradiini annuse valimist. Ivabradiini ja naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kombineeritud kasutamisel täheldati ivabradiini AUC kahekordset vähenemist. Coraxan®-ravi ajal peaksite võimalusel vältima naistepuna sisaldavate ravimite ja toodete kasutamist:

Kasutamine koos teiste ravimitega:

On näidatud, et järgmiste ravimite samaaegsel kasutamisel puudub kliiniliselt oluline toime ivabradiini farmakodünaamikale ja farmakokineetikale: prootonpumba inhibiitorid, PDE5 inhibiitorid, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, aeglased kaltsiumikanali blokaatorid - dihüdropüridiini derivaadid, digoksiin ja varfariin. On näidatud, et ivabradiinil ei ole kliiniliselt olulist mõju simvastatiini, amlodipiini, latsidipiini farmakokineetikale, digoksiini, varfariini farmakokineetikale ja farmakodünaamikale ning atsetüülsalitsüülhappe farmakodünaamikale.

Ivabradiini on kasutatud kombinatsioonis AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide, beetablokaatorite, diureetikumide, aldosterooni antagonistide, lühi- ja pikatoimeliste nitraatide, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, fibraatide, prootonpumba inhibiitorite, suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete, atsetüülsalitsüülhappega. ja muud trombotsüütide vastased ained. Ülaltoodud ravimite kasutamisega ei kaasnenud muutusi ravi ohutusprofiilis.

Muud koostoimed, mis nõuavad kooskasutamisel ettevaatust:

Greibimahla võtmisel suurenes ivabradiini kontsentratsioon veres 2 korda. Coraxan®-ravi ajal peaksite võimalusel vältima greibimahla joomist:

Trimetasidiin (Preductal MB) on müokardi tsütoprotektor, mis optimeerib kardiomüotsüütide energia metabolismi müokardi isheemia tingimustes, pärssides rasvhapete beeta-oksüdatsiooni. Pakub stenokardia- ja isheemivastast toimet. Võib kasutada lisaainena ja koos teiste anginaalsete ravimitega.

Ivabradiin (Coraxan) on sinoatriaalse ristmiku If-kanalite selektiivne ja spetsiifiline inhibiitor, millel on südame löögisageduse vähenemise tõttu antiisheemiline ja antianginaalne toime. Kasutatakse südame löögisageduse jälgimiseks siinusrütmiga patsientidel, kui beetablokaatorid ja muud stenokardiavastased ravimid on võimatud või ebaefektiivsed.

Märksõnad: trimetasidiin, modifitseeritud vabanemine (MR), antianginaalne, isheemivastane toime, If kanalid, koraksaan.

METABOOLSE TOIMIGA ANTIANGINAALSED RAVIMID (TRIMETASIDIN)

Viimastel aastatel on stabiilse stenokardia ravis olnud märkimisväärne huvi metaboolse lähenemisviisi vastu. Metaboolse toimega stenokardiavastaste ja isheemiliste ravimite kasutamine võimaldab vältida kahjulikke tagajärgi hemodünaamilise toimega stenokardiavastaste ravimite (nitrovasodilataatorid, beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid, aeglased kaltsiumikanali blokaatorid) määramisel või annuste suurendamisel.

Trimetasidiini toimemehhanism

Trimetasidiini stenokardiavastane, isheemiavastane ja kaitsev toime määratakse (vahendatud) kardiomüotsüütide energia metabolismi optimeerimisega müokardi isheemia tingimustes.

Müokard saab energiat adenosiintrifosfaadi (ATP) molekulide kujul, mis sünteesitakse otse kardiomüotsüütides läbi energiasubstraatide oksüdatsiooni mitokondrites. ATP tarbimist kardiomüotsüütides tasakaalustab dünaamiliselt selle süntees; Ilma ATP reservide taastootmiseta kardiomüotsüütides piisab vaid mõneks südamelöögiks. Kardiomüotsüütide peamised energiasubstraadid on pika ahelaga rasvhapped (FA), glükoos ja laktaat (2/3 ATP-st sünteesitakse FA-st, 1/3 glükoosist ja laktaadist). Kardiomüotsüütides läbib glükoos ensümaatilised glükolüütilised reaktsioonid ATP molekulide moodustumisega, mis säilitavad ioonide gradiendi (ioonne stabiilsus) ja rakumembraani terviklikkuse isheemia ajal, või püruvaadi moodustumisega, mis nõuab ainevahetuseks vähem hapnikku. kui FA.

Rasvhapete suurenenud oksüdatsioon, mis pärsib püruvaadi oksüdatsiooni kardiomüotsüütide mitokondrites, on võime vähenemise põhjuseks.

südamelihase isheemilise rakukahjustuse vastu. FA-de ja nende metaboliitide akumuleerumine kardiomüotsüütides hüpoksia ajal avaldab rakumembraanidele tsütotoksilist toimet. Liigne FA kogus lahutab mitokondrites oksüdatiivse fosforüülimise, vähendades veelgi ATP sünteesi, häirides rakkude kontraktiilsust ja põhjustades pöördumatuid struktuurimuutusi.

Ainevahetuse osaline ümberlülitamine müokardi kasutamisel rasvhapete energiasubstraadina glükoosile kaitseb kardiomüotsüüte isheemiliste kahjustuste eest ja parandab südame töövõimet. Ravimeid, mis võivad piirata rasvhapete kasutamist glükoosi oksüdatsiooni soodustamiseks, nimetatakse tsütoprotektiivseteks isheemilisteks antianginaalseteks ravimiteks, millel on metaboolne toimemehhanism.

Trimetasidiin on rasvhapete beeta-oksüdatsiooni osaline inhibiitor, mis vähendab selektiivselt DC 3-ketoatsüül-CoA tiolaasi, rasvhapete beeta-oksüdatsiooni ensüümi aktiivsust.

Trimetasidiini toime

Trimetasidiini kasutamine vähendab oluliselt stenokardiahoogude sagedust, pikendab treeninguaega ja treeningu aega enne segmendi depressiooni tekkimist. ST, tippkoormuse kestus nii monoteraapias kui ka kombinatsioonis teiste stenokardiavastaste ravimitega.

Koronaararterite haigusega patsientide koronaarreservi suurenemist täheldatakse pärast ravimi regulaarse kasutamise 15. päeva.

Propranolooli kui hemodünaamilise stenokardiavastase ravimi kombineeritud kasutamine trimetasidiiniga oli stenokardiahoogude arvu ja stressitesti taluvuse osas tõhusam kui propranolooli kasutamine koos isosorbiiddinitraadiga, kahe hemodünaamilise antianginaalse ravimiga.

Trimetasidiini täiendav stenokardiavastane toime püsib pikaajalise regulaarsel kasutamisel, tagades hea talutavuse ja parema elukvaliteedi.

Esitatakse andmed talveuneva müokardi funktsiooni taastamise kohta, mida saab kasutada patsientidel, kellele ei tehta angioplastikat, või südame isheemiatõve kirurgilise ravi puudumise kohta.

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel põhjustas trimetasidiini kasutamine müokardi lokaalse kontraktiilsuse paranemist, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suurenemist nii puhkeolekus kui ka farmakoloogilise koormuse haripunktis, stenokardia ja südamepuudulikkuse funktsionaalklassi vähenemist ning 6-minutilise jalutuskäigu kaugusel.

Trimetasidiinil on 2 ravimvormi: tavalise vabanemisega vorm ja modifitseeritud (aeglase) vabanemisega vorm (preductal MB). Preductal MB-l on farmakokineetilised ja kliinilised eelised võrreldes trimetasidiini tavapärase ravimvormiga, pakkudes täiendavat stenokardia- ja isheemivastast toimet kogu päeva jooksul, kontrollides isheemiat varajastel hommikutundidel.

Trimetasidiini modifitseeritud vabanemisega vormi - preductal MB farmakokineetilised parameetrid

Preductal MB ravimvormi modifitseeritud trimetasidiini vabastav vorm võimaldab säilitada toimeaine terapeutilist kontsentratsiooni 11 tundi 75% tasemel maksimumist, mis võimaldab ravimit stabiilsema kontsentratsiooni säilitamiseks kasutada 2 korda päevas. trimetasidiini kontsentratsioon kogu päeva jooksul võrreldes toimeaine tavapärase vabanemisvormiga. Preductal MB ravimvormi hüdrofiilne maatriks muutub pärast turset kokkupuutel seedetrakti vedelikuga geeliks, moodustades omamoodi barjääri, mis kontrollib trimetasidiini vabanemist ning tagab ravimi toime ühtluse ja kestuse. . Ravimi biosaadavus ei sõltu toidust. Toimeaine stabiilne kontsentratsioon saavutatakse 2-3 päeva pärast ravimi regulaarse kasutamise algust.

Ravimi jaotusruumala on 4,8 l/kg, mis viitab trimetasidiini heale difusioonile kudedes. Seondumine seerumi valkudega on madal, mis tagab kombineeritud ravi ohutuse teiste farmakoloogiliste ainetega. Trimetasidiini ravimite koostoimeid ei ole kirjeldatud.

Trimetasidiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Poolväärtusaeg on 7 tundi, mis tõuseb üle 65-aastastel patsientidel 12 tunnini. Trimetasidiini renaalne kliirens on otseses korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Maksa kliirens väheneb koos vanusega. Ravimit ei soovitata kasutada neerupuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 15 ml/min, samuti raske maksafunktsiooni häirega patsientidele.

Praegu ei ole teatatud ravimite üleannustamise juhtudest.

Teratogeenset toimet ei ole eksperimentaalsetes uuringutes kindlaks tehtud.

Trimetasidiin ei mõjuta võimet juhtida autot ega teha tööd, mis nõuab psühhomotoorsete reaktsioonide kiiret kiirust.

Trimetasidiini kasutamise näidustused

Preductal MB on enim uuritud ravim, millel on tõestatud antianginaalne ja isheemiline toime.

Praegu on see ainus müokardi tsütoprotektor, mida Venemaa, Euroopa ja Ameerika kardioloogiaühingute eksperdid soovitavad stenokardia raviks. Venemaa soovituste kohaselt võib ravimit määrata stabiilse stenokardia ravi mis tahes etapis, et suurendada beetablokaatorite, kaltsiumi antagonistide ja nitraatide stenokardiavastast toimet kõigile stabiilse stenokardiaga patsientidele.

Kui hemodünaamilise toimega stenokardiavastaste ravimite rühma (beetablokaatorid, kaltsiumi antagonistid ja nitraadid) väljakirjutamine ei ole võimalik, võib trimetasidiini kasutada stenokardia ravis kombinatsioonis ivabradiiniga ja juhtudel, kui stenokardiavastaste ravimite määramine on võimatu. muud klassid - monoteraapia ravimina.

Kõige õigustatud olukorrad CF preductali kasutamiseks stabiilse stenokardiaga patsientide ravis:

Traditsiooniliste antianginaalsete ravimite ebapiisav efektiivsus;

Traditsiooniliste antianginaalsete ravimite halb taluvus või nende kasutamise vastunäidustuste olemasolu;

Diabeet;

Krooniline südamepuudulikkus.

Suhkurtõbi on oluline müokardiinfarkti ja äkksurma riskitegur nii koronaararterite haigusega kui ka ilma selleta patsientidel. Diabeedi korral nihkub ainevahetus lihastes ja südames rasvhapete ärakasutamise suunas, glükoosi kasutamine on piiratud, mis toob kaasa lihaskoe kontraktsiooni efektiivsuse ja isheemiaresistentsuse vähenemise. Rasvhapete oksüdatsiooni piiramine ja glükoosi kasutamise stimuleerimine trimetasidiini kasutamisel taastab tasakaalu glükolüüsi ja glükoosi oksüdatsiooni vahel, suurendab ATP moodustumist piiratud hapnikutarbimise tingimustes diabeediga patsientidel.

Timetasidiini kõrvaltoimed ja vastunäidustused

Harva - iiveldus, oksendamine, allergilised reaktsioonid on võimalikud.

Ravim on raseduse ajal vastunäidustatud, kuna puuduvad kliinilised andmed selle kasutamise ohutuse kohta.

Ei ole teada, kas trimetasidiin eritub rinnapiima, seetõttu ei soovitata ravimit imetamise ajal kasutada.

SPECIFIC IF CHANEL INHIBIITOR OF SINO-TRIAL ÜHENDI (IVABRADIIN)

Ivabradiin (Coraxan) on sinoatriaalse ristmiku If-kanalite selektiivne ja spetsiifiline inhibiitor, millel on südame löögisageduse langusest tingitud isheemiline ja stenokardiavastane toime.

Südame löögisageduse tõus suurendab oluliselt müokardi hapnikuvajadust ja suurendab südamelihase verevoolu koronaararterite haigusega patsientidel. Suured epidemioloogilised uuringud kinnitavad kõrge puhkepulsi rolli üldise ja kardiovaskulaarse suremuse tugeva ennustajana tervete inimeste rühmades, arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, metaboolse sündroomiga patsientidel, eakatel ja südame isheemiatõvega patsientidel. Beetablokaatorite kasutamine müokardiinfarkti põdenud patsientidel on näidanud südame löögisageduse alandamise vaieldamatut kasu suremuse vähendamisel selles rühmas.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogilised omadused

Südame löögisagedus määrab:

Müokardi hapnikutarbimine ja müokardi isheemiline lävi;

Koronaararterite diastoolne täitumisaeg ja koronaarverevoolu aeg;

Katehhoolamiinide sümpaatilise mõju suurenemine, ventrikulaarse fibrillatsiooni läve tõus, mis võib põhjustada kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suurenemist;

Proaterogeenne toime.

Kõrge pulsisagedus kui kehva füüsilise vormi või kehva üldise tervise tegurina kaasneb suurem koronaar-, kardiovaskulaarne suremus ja äkksurm on seotud südame isheemiatõve, kinnitatud müokardiinfarkti ja vanemate patsientide suremuse suurenemisega.

Kardiomüotsüütide kokkutõmbumise või siinussõlme spetsiaalsete südamestimulaatori rakkude impulsside tekitamise mehhanismis on määravaks teguriks potentsiaali muutus rakumembraani sise- ja välispinna vahel - aktsioonipotentsiaali rakumembraanide mööduv depolarisatsioon. .

Puhketingimustes on kardiomüotsüüdid polarisatsiooniseisundis, neil on pidev elektripotentsiaali erinevus rakumembraani sise- ja välispinna vahel - puhkeoleku transmembraanne potentsiaal. Transmembraanset puhkepotentsiaali, ligikaudu -90 mV, säilitavad sarnaselt aktsioonipotentsiaaliga Na-K ioonpumba ioonsed tsütoplasmaatilised voolud läbi rakumembraanide ja rakkudevaheliste ühenduste.

Rakkude depolarisatsioon toimub siis, kui positiivselt laetud ioonid sisenevad rakku, jätkub kuni elektrokeemilise gradiendi tasakaalustamiseni ja määrab aktsioonipotentsiaali, mis liigub mööda juhtivusradu ning müokardirakkude tasemel stimuleerib lihaste kontraktsiooni.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogilises seisundis eristatakse kiire depolarisatsiooni, kiire repolarisatsiooni, platoo, aktsioonipotentsiaaliga seotud aeglase repolarisatsiooni ja puhkepotentsiaali faasi (joon. 17.1). Südamestimulaatori omadustega spetsiaalsetes südamerakkudes on aeglane faas

repolarisatsioon siseneb spontaanse diastoolse (stimulaatori) depolarisatsiooni faasi, mis viib membraani potentsiaali lävipingeni, mille tulemuseks on aktsioonipotentsiaali initsiatsioon (joon. 17.2). Na-K ioonpumba toimel toimub spontaanne diastoolne depolarisatsioon, kus positiivselt laetud ioonide vool rakku määrab depolarisatsiooni diastoolse muutuse.

Coraxani toimemehhanism

Ivabaradiin (koraksaan)- uue ravimite klassi esindaja, mis pärsib selektiivselt ja spetsiifiliselt sinoatriaalse ristmiku If-kanaleid, mille isheemia- ja stenokardiavastane tulemus on tingitud südame löögisagedust vähendavast toimest.

Kui membraanipotentsiaali hoitakse tasemel -35 mV, st suletud If-kanalitega, ei seondu Coraxan siinussõlme rakkudega. Võime inhibeerida f-kanaleid ilmneb negatiivsema transmembraanse potentsiaali korral, kui kanal on avatud olekus. Sel juhul suudab Coraxan jõuda f-kanali pooride sees asuvasse sidumiskohta, suruda alla If-voolu ja vähendada tõhusalt südame löögisagedust.

Riis. 17.1. Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogia. 0 - kiire depolarisatsioonifaas, 1 - kiire repolarisatsioonifaas, 2 - platoofaas, 3 - aeglase repolarisatsiooni faas, 4 - puhkepotentsiaali faas

Riis. 17.2. Siinussõlme rakkude aktsioonipotentsiaal

Coraxani spetsiifiline seondumisomadus f-kanalite avamiseks on määratlenud "sõltuva terapeutilise kasu" mõiste:

Koraksaani seondumise tase sõltub f-kanali avanemise tasemest ja pulsisagedusest;

Coraxani efektiivsus suureneb südame löögisageduse suurenemisega.

Coraxan vähendab If-voolude amplituudi sõltuvalt kontsentratsioonist.

Toimides siinussõlme tasemel, pärssides selektiivselt ioonseid If-kanalite voolusid, vähendab Coraxan spontaanse diastoolse depolarisatsiooni kiirust, muutmata maksimaalset diastoolset potentsiaali, suurendades aktsioonipotentsiaalide vahelist ajavahemikku ja vähendades südame löögisagedust sõltuvalt astmest. selle raskusastmest ja proportsionaalselt toimeainete kontsentratsiooniga.

Terapeutilisest 100 korda kõrgemal Coraxani kontsentratsioonil (10 μ/mol) esines L-tüüpi kaltsiumikanalite aktiivsuse kerge langus, mis ei toonud kaasa kaltsiumiioonide voolu olulist allasurumist. Need andmed viitavad Coraxani negatiivse inotroopse toime puudumisele kontraktsioonidele.

Siiski vajab Coraxani kasutamine süstoolse müokardi düsfunktsiooniga patsientidel täiendavat kliinilist kinnitust.

Coraxani mõju T-tüüpi kaltsiumikanalitele siinussõlme aktsioonipotentsiaali kujunemisel ei tuvastatud.

Coraxani mõju aktsioonipotentsiaali repolarisatsioonifaasi I-kaaliumvoolule täheldati ainult siis, kui terapeutilist kontsentratsiooni ületati rohkem kui 30 korda.

Coraxani isheemiline ja hemodünaamiline toime

Coraxani (5 mg, 7,5 mg või 10 mg 2 korda päevas) isheemia- ja stenokardiavastane toime stenokardiahoogude kontrolli all hoidmisel ja müokardi isheemia vähendamisel stabiilse stenokardiaga patsientidel on võrreldav stenokardia- ja isheemilise toimega. atenolooli ja amlodipiini (vastavalt 100 mg ja 10 mg päevas). Südame löögisagedus ja topeltprodukt (HR x BP) puhkeolekus ja maksimaalse kehalise aktiivsuse ajal müokardi hapnikutarbimise näitajana olid Coraxani saanud patsientide rühmas oluliselt madalamad kui amlodipiini saanud rühmas.

Kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrreldav ja Coraxan oli hästi talutav.

Coraxani stenokardiavastane toime säilib pikaajalise regulaarsel kasutamisel, ilma et tekiks farmakoloogiline tolerants. Pärast ravimi kasutamise lõpetamist ei tekkinud ärajätusündroomi.

Ravimi kasulikkus ilmneb eriti siis, kui on vaja kontrollida südame löögisagedust patsientidel, kellel on vastunäidustused beeta-adrenoblokaatorite kasutamisele.

Coraxani hemodünaamilise toime määrab siinussõlme kahe aktsioonipotentsiaali vahelise ajaintervalli pikenemine, mis tagab südame löögisageduse vähenemise ilma süsteemsete hemodünaamiliste mõjudeta, vähendab annusest sõltuvalt müokardi hapnikutarbimist, parandab piirkondlikku müokardi kontraktiilsust. pärgarteri vähenenud verevoolu piirkond. Coraxan-ravi ajal ei muutu keskmine arteriaalne rõhk ega vähene kontraktiilsus

müokardi võime, säilib vasaku vatsakese müokardi isohooriline lõõgastusmäär (mis on oluline südamepuudulikkuse korral vasaku vatsakese mahu säilitamiseks). Vasaku vatsakese düsfunktsiooni korral, millega kaasneb kudede ebapiisav perfusioon ja vajadus kasutada positiivseid inotroopseid ravimeid, võivad need ravimid suurendada tahhükardia ja hüpotensiooni raskust (dobutamiin) või beeta-1 adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega suurendada norepinefriini vabanemist. (dopamiin), mis põhjustab müokardi isheemia suurenemist. Sellises olukorras mängib ivabradiini kasutamine olulist rolli südame löögisageduse piiramisel, vähendamata positiivset inotroopset toimet, parandades müokardi verevoolu, stabiliseerides samal ajal südamepuudulikkuse või kardiogeense šokiga patsientide hemodünaamikat. Ivabradiini eelised ilmnevad ka posturaalse ortostaatilise sündroomi, siinussõlme re-entry tahhükardia, liigse siinustahhükardiaga patsientide ravis, kui ei ole võimalik välja kirjutada beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoreid või aeglaseid kaltsiumikanali blokaatoreid – negatiivse mõjuga ravimeid. inotroopne ja/või hüpotensiivne toime, mis võib tugevdada haiguse sümptomeid.

Coraxani mõju QT-intervallile. Negatiivse kronotroopse toimega ravimite QT-intervalli pikenemine on seotud suurema suremuse riskiga nii südamehaigustega patsientidel kui ka kogu elanikkonnal. QT-intervalli pikenemine on potentsiaalselt surmaga lõppeva ventrikulaarse tahhükardia (torsade de pointes) tekke eelsoodumus, mis on tingitud muutustest ventrikulaarse repolarisatsiooni protsessis. Uuringu andmed ivabradiini toime kohta korrigeeritud (südame löögisagedusega) QT-intervallile (QTc) kinnitasid, et ivabradiiniga ravi ajal ei muutunud QTc-intervall.

Stabiilse stenokardiaga ja normaalsete elektrofüsioloogiliste parameetritega patsientidel ei näidanud ivabradiini kasutamine südamekodade või vatsakeste kaudu impulsside juhtivuse olulist aeglustumist. Need tulemused näitavad ivabradiini võimet säilitada kodade refraktaarset perioodi, atrioventrikulaarset juhtivuse aega ja repolarisatsiooniperioodi kestust.

Coraxani kombineeritud kasutamine QT-intervalli pikendavate ravimitega: kinidiin, disopüramiid, beprediil, sotalool, ibutiliid, amiodaroon, pimasiid, ziprasiid, sertindool, meflokviin, halofantriin, pentamidiin, tsisapriid, erütromütsiin.

Samaaegne kasutamine QT-intervalli pikendavate ravimitega võib suurendada südame löögisageduse langust, mis nõuab paremat südamekontrolli.

Coraxani farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub ravim kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1-1,5 tunni pärast, olenemata ravimi annusest. Ravimi kineetika muutused pärast sööki ei ole kliiniliselt olulised. Ravimi biosaadavus pärast suukaudset manustamist läheneb 40%, olenemata ravimi annusest.

Ravimi keskmine jaotusruumala patsientidel on 1,4 l/kg. Seondumine plasmavalkudega on umbes 70%.

Keskmine plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni saavutamisel on 10 mg/ml. Ravimi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 24 tunni jooksul.

Ravim läbib aktiivse metabolismi, tuvastatud on 22 metaboliiti.

Peamine metabolism toimub maksas tsütokroom CYP3A4 osalusel; tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite kombineeritud manustamine põhjustab ravimi maksimaalse kontsentratsiooni ja poolväärtusaja pikenemist ning südame löögisageduse languse raskuse suurenemist. Maksa metabolismi indutseerijate kasutamine võib vähendada ravimi farmakokineetilise kõveraalust pindala ilma elektrokardiograafilisi parameetreid mõjutamata.

Coraxani poolväärtusaeg regulaarsel kasutamisel on umbes 2 tundi.See eritub metaboliitide kujul võrdselt maksa ja neerude kaudu. Vähem kui 10% suukaudselt manustatud annusest leitakse uriinis muutumatul kujul.

Kõrvalmõjud

Nägemispuue

Kõige sagedasemad kõrvalnähud Coraxani kasutamisel on visuaalsed tajumuutused (fotopsia), mõõdukalt väljendunud, ravi ajal spontaanselt kaovad.

Fotopsia kui mööduvad heleduse muutused nägemisvälja piiratud alal; need said alguse valgustuse intensiivsuse järsust muutusest eredas valguses säravate objektide vaatamisel ja esines 14,5% patsientidest. Vaid 1% patsientidest oli ravist keeldumise või tavapärase päevarežiimi muutmise põhjuseks fotopsia ilmnemine.

Fotopsia mehhanism on võrkkesta rakkudes olevate f-kanalite pärssimine.

Sage kõrvaltoime on hägune nägemine. Nägemisest tulenevad kõrvaltoimed võivad piirata ravimi kasutamist patsientidel, kes juhivad erinevat tüüpi sõidukeid või töötavad tootmisliinidel.

Kardiovaskulaarsüsteemist: sagedane - bradükardia, esimese astme AV-blokaad, ventrikulaarne ekstrasüstool; harv - südamepekslemine, supraventrikulaarne ekstrasüstool.

Seedetraktist: harva - iiveldus, kõhukinnisus, kõhulahtisus.

Üldised häired: sage - peavalu, pearinglus, harv - õhupuudus, lihaskrambid.

Laboratoorsed muutused: harva - hüperurikeemia, eosinofiilia, plasma kreatiniinisisalduse tõus.

Näidustused ja vastunäidustused

Coraxani eelised kaasuvate seisundite korral

Stabiilne stenokardia + astma/KOK

Stabiilne stenokardia + seksuaalne düsfunktsioon

Stabiilne stenokardia + perifeerne ateroskleroos

Stabiilne stenokardia + nõrkuse sümptomid

Stabiilne stenokardia + depressioon

Stabiilne stenokardia + unehäired

Stabiilne stenokardia + beetablokaatori toime puudub

Stabiilne stenokardia + mõõdukad A-V juhtivuse häired

Stabiilne stenokardia + diabeet märkimisväärse glükeemia kõikumisega

Stabiilne stenokardia + normaalne vererõhk Hoiatused Coraxani väljakirjutamise kohta

Siinusarütmia A-V blokaad II aste

Kombinatsioon teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega

Arteriaalne hüpotensioon

Insuldi äge periood CHF II staadium vastavalt NYHA-le

Mõõdukas maksapuudulikkus

Raske neerupuudulikkus

Võrkkesta pigmentide degeneratsioon

Vastunäidustused

Ülitundlikkus ivabradiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

Südame löögisagedus puhkeolekus alla 60 löögi minutis (enne ravi)

S-A blokaad

A-V blokaad III aste

Kunstliku südamestimulaatori olemasolu

Äge müokardiinfarkt

Kardiogeenne šokk

Ebastabiilne stenokardia

Raske arteriaalne hüpotensioon (BP alla 90/50 mm Hg)

CHF III-IV etapp vastavalt NYHA-le

Raske maksapuudulikkus (rohkem kui 9 punkti vastavalt Child-Pug klassifikatsioonile)

Samaaegne kasutamine tugevate tsütokroom P 4503A4 inhibiitoritega (asoolirühma seenevastased ained - ketakonasool, intrakonasool; makroliidid - klaritromütsiin, erütromütsiin suukaudseks manustamiseks, josamütsiin, telitromütsiin; HIV proteaasi inhibiitorid - nelfinaviir, ritonaviir);

Rasedus, imetamine.

Euroopa Ravimiregistri Agentuur registreeris Coraxani 2005. aasta juulis ja Venemaa farmakoloogiakomitee 2005. aasta novembris stabiilse stenokardia sümptomaatilise ravina siinusrütmiga patsientidel, kellel on beetablokaatorite vastunäidustus või talumatus.

Catad_tema Südame rütmi- ja juhtivushäired – artiklid

Pulssi säästev farmakoteraapia siinusrütmi jaoks

Südame löögisagedus on üldise ja kardiovaskulaarse suremuse sõltumatu riskitegur. Ülevaates uuritakse siinusrütmi selektiivse aeglustamise soodsat prognoosi muutvat toimet, kasutades kaasaegset farmakoloogiliste rühmade arsenali.

Märksõnad: südame löögisagedus, farmakoloogiline korrektsioon, β-blokaatorid, kaltsiumi antagonistid, ivabradiin.

Südame löögisagedust vähendav farmakoteraapia siinusrütmis
professor V. Oleinikov, MD; A. Kuljutsin, meditsiiniteaduste kandidaat; M. Lukjanova
Penza osariigi ülikooli meditsiiniinstituut

Südame löögisagedus on üldise ja kardiovaskulaarse suremuse sõltumatu riskitegur. Ülevaates käsitletakse siinusrütmi selektiivse langetamise soodsat prognoosi muutvat mõju, rakendades praegust farmakoloogiliste rühmade arsenali.

Võtmesõnad: südame löögisagedus, farmakoloogiline korrektsioon, β-adrenoblokaatorid, kaltsiumi antagonistid, ivabradiin.

Viimastel aastakümnetel on sümpaatilise närvisüsteemi (SNS) roll südame-veresoonkonna haiguste, eelkõige arteriaalse hüpertensiooni (AH), südame isheemiatõve (CHD), kroonilise südamepuudulikkuse sündroomi (CHF) ja metaboolse sündroomi (MS) patogeneesis. ), on laialdaselt arutatud. Hüpersümpatikotoonia kõige kättesaadavam ilming füüsiliseks diagnoosimiseks on suurenenud südame löögisagedus (HR). Viimase 20 aasta jooksul on avaldatud enam kui 20 epidemioloogilise uuringu tulemused, milles osales enam kui 280 tuhat inimest ja mis hindavad südame löögisageduse kliinilist tähtsust siinusrütmis.

Südame löögisageduse tõusuga seotud negatiivne prognoos kehtib erinevate patsientide kategooriate kohta. Seega näitas hüpertensiooniga patsientide perspektiivne vaatlus, et iga puhkeoleku südame löögisageduse tõus 10 võrra minutis on seotud üldise ja kardiovaskulaarse suremuse suurenemisega vastavalt 20 ja 14%. Mitmed teadlased osutavad seosele puhkeoleku pulsisageduse ja hüpertensiooniga, MS-i ja eakate patsientide suremuse vahel. C. Pepine et al. Rahvusvahelises INVEST-uuringus analüüsiti andmeid 22 192 hüpertensiooni ja stabiilse koronaartõvega patsiendi kohta, kes randomiseeriti verapamiili SR-i ja atenolooli rühma. Südame löögisageduse tõus puhkeolekus seostati 2,7-aastase jälgimisperioodi jooksul suurenenud ebasoodsate tagajärgede riskiga (surm kõigist põhjustest, mittefataalne müokardiinfarkt – MI, mittesurmaga lõppev insult) 2,7-aastase jälgimisperioodi jooksul; rohkem kui 100 minutis, oli risk 2 korda suurem kui madalama pulsisageduse korral.

Südame löögisagedus korreleerub statistiliselt oluliselt ateroskleroosi raskusastme ja progresseerumisega, mida kinnitasid A. Perski jt. koronaarangiograafia tegemisel meestel, kellel on olnud noores eas müokardiinfarkt. Hiljutine uuring näitas, et kõrge südame löögisagedus on seotud koronaararterite aterotromboosi suurenenud riskiga. Mõned uuringud on näidanud, et südame löögisageduse tõus puhkeolekus on seotud suurenenud arteriaalse jäikuse, veresoonte vähenenud venitavuse ja suure pulsilaine levimiskiirusega. Lõpuks võib kõrge südame löögisagedus viidata autonoomse närvisüsteemi tasakaalustamatusele, mis on sümpaatilise hüperaktiivsuse marker.

On kindlaks tehtud, et südame löögisageduse tõusuga kaasneb kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suurenemine mitte ainult patsientide, vaid ka kogu elanikkonna hulgas. Framinghami uuringu kohaselt on puhkeoleku pulsisageduse tõus seotud suremuse suurenemisega kõikidest põhjustest (koronaar-, äkk-, ajuveresoonkonnast) sõltumata muudest riskiteguritest. Olemasoleva teabe analüüsi tulemusena peab enamik teadlasi kontoris südame löögisageduse tõusu iseseisvaks südame-veresoonkonna haiguste ja surma riskiteguriks.

Seoses eelnevaga loodi 2007. aastal Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) juurde südame löögisageduse töörühm. Avaldatud on töörühma konsensus teemal "Südame löögisagedus puhkeolekus südame-veresoonkonna haiguste korral". Tõendusbaasi analüüs südame löögisageduse kui riskiteguri rolli kohta viis järgmise järelduseni: viimaste aastate uuringud näitavad pidevat riski suurenemist pulsisageduse üle 60 minutis. Samuti avaldati 2007. aastal ESC juhend “Südame-veresoonkonna haiguste ennetamine kliinilises praktikas”, kus puhkeoleku pulsisagedus tunnistati esmakordselt iseseisvaks riskiteguriks nii üldise kui kardiovaskulaarse suremuse puhul.

2008. aastal valminud uuring BEAUTIFUL oli esimene, mis analüüsis südame löögisageduse ja prognoosi vahelist seost patsientide rühmas (uuritud 5438), kes said lisaks standardravile ka platseebot; analüüs näitas, et pulss >70 minutis tuvastab isikud, kellel on suurem kardiovaskulaarsete sündmuste risk.

Hüpoteesi südame löögisageduse kui muudetava riskiteguri rolli kohta kinnitavad veenvalt südame löögisageduse farmakoloogilisele korrigeerimisele pühendatud uuringud, mis näitavad otsest seost südame löögisageduse languse ja suremuse vahel patsientidel β-blokaatoritega (BB) ravi ajal. kellel on olnud müokardiinfarkt või kellel on CHF.

Süstemaatiline metaanalüüs, mis uuris beetablokaatorite ravi pikaajalisi mõjusid, näitas veenvalt, et südame löögisageduse vähenemine 10,7 löögi võrra minutis oli seotud MI-järgsete patsientide kardiovaskulaarse suremuse vähenemisega 17,4% ja südame löögisageduse vähenemisega 18%. mittesurmav MI. Koos vasaku vatsakese seina pinge ja kontraktiilsusega on südame löögisagedus üks peamisi müokardi hapnikutarbimise tegureid.

Stabiilse koronaartõvega patsientidel eelneb südame löögisageduse tõus loomulikult müokardi isheemia tekkele treeningu ajal. Kõndimise ajal esineva stenokardia esinemissagedus pärgarteritõve ravi saavatel patsientidel sõltub keskmisest pulsisagedusest: siinusrütmi sagedusega >80 minutis esinevad stenokardiahood 2 korda sagedamini kui patsientidel, kelle südame löögisagedus on 60/min. minut. Müokardi isheemia tekkimise tõenäosus on võrdeline südame löögisageduse tõusu algtaseme, amplituudi ja kestusega.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et kroonilise südame isheemiatõve korral ei taga südame löögisageduse vähenemine mitte ainult paremat kontrolli sümptomite üle, vaid parandab ka selle kategooria patsientide ellujäämist.

Südame löögisageduse vähendamise mõju hüpertensiooni korral ei ole nii selge. Seega näitas Columbia ülikoolis (USA) läbiviidud süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, et (erinevalt MI ja südamepuudulikkusega patsientidest) väheneb hüpertensiooniga patsientidel südame löögisagedus beetablokaatori abil. sellega kaasneb kardiovaskulaarsete tagajärgede ja üldise suremuse suurenemine. Võimaliku seletusena käsitletakse väljuvate ja peegeldunud pulsilainete vahelise sünkroniseerimise katkemist, kusjuures viimane naaseb süstolile (diastooli asemel), suurendades seeläbi tsentraalset aordirõhku ja vasaku vatsakese järelkoormust.

Teave südame löögisageduse olulisuse kohta kliinilises praktikas kajastub siinusrütmi sageduse kontrolli põhimõtetes ja sihtpiirides kontoris pulsisageduse vähendamiseks teatud haiguste ja CHF sündroomi korral, mis on esitatud Euroopa ja riiklikes soovitustes. Kummalisel kombel pole teisi praegu saadaolevaid kliiniliselt kohandatud instrumentaalseid meetodeid pulssi langetava ravi jälgimiseks veel üldse kaalutud.

Südame löögisageduse vähendamise sihtpiirid
Pulssi langetavate farmakoloogiliste ainete efektiivsed annused, isegi sama toimemehhanismi korral, võivad erinevatel patsientidel oluliselt erineda, seetõttu on kliinilises praktikas vaja kasutada mitte fikseeritud annuseid, vaid neid, mis põhjustavad selgelt südame löögisagedust vähendavat toimet. . R. Gorlin kirjutas juba 1976. aastal, et rütmisageduse vähendamiseks “... on igal juhul vaja otsida efektiivset β-blokaatorite annust ja tegelik viis selleks on jälgida sageduse vähendamise astet. südame löögisageduses puhkeolekus."

Ajalooliselt on teadusuuringutes ja kliinilises praktikas suurim areng olnud südame löögisageduse määramine füüsilise ja emotsionaalse puhkuse tingimustes – nn kontorisüdame löögisagedus. See on seletatav selle näitaja uurimise lihtsusega ja selle üsna suure prognostilise tähtsusega. Esimene katse süstematiseerida epidemioloogilisi andmeid puhkepulsi mõju kohta oodatavale elueale tehti aastal 1945. Sel ajal peeti pulsisagedust 99 minutis lähtepunktiks, millest kõrgemal tekkis kardiovaskulaarsete tüsistuste risk. Suhtumise areng südame löögisageduse läve suhtes sellele küsimusele pühendatud uuringutes on nähtav tabelis esitatud andmetest.

Südame löögisageduse läviväärtuse väärtus erinevate aastate uuringutes

On ilmne trend tingimusliku kriitilise taseme languse suunas, mis viis järk-järgult kontori väärtuseni 65 minutis.

Vaatamata suurele meetodite arsenalile nii südame kronotroopse funktsiooni diskreetseks kui ka püsivaks hindamiseks, eeskätt Holteri EKG jälgimiseks, ei ole seni kontrollitud uuringuid, mis kontrolliksid südame löögisageduse sihttaset, kasutades rohkem informatiivseid näitajaid kui kontoripõhised. Samal ajal võib juurdepääsetavate seadmete kasutamine, mis võimaldab teil kiiresti töödelda mis tahes südame löögisageduse indikaatorite massiive, põhjalikult muuta meie ideid südame löögisageduse vähendamise vastuvõetavate piiride kohta erinevate haiguste korral. Niisiis, vastavalt H. Copie jt. , 24-tunnise EKG monitooringu käigus hinnatud pulsisagedusel on isegi suurem prognostiline väärtus kui vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni määramisel, mida tavaliselt kasutatakse prognostilise indeksina. Epidemioloogiliste andmete puudumine südame löögisageduse läviväärtuste kohta, mis on määratud muude meetoditega peale puhkeoleku loenduse, muudab kiireloomuliseks uute lähenemisviiside otsimise siinusrütmi sageduse süvaanalüüsiks.

Farmakoloogilised ained pulssi langetava südame löögisageduse korrigeerimiseks
Seal on kolm kõige levinumat ravimite rühma, mis moduleerivad siinusrütmi sagedust tänu nende mõjule sinoatriaalse sõlme funktsioonile: BB, kaltsiumi antagonistid (CA), peamiselt mitte-dihüdropüridiini seeriast ja F-kanali inhibiitorid. siinusõlm.

On ka teisi ravimirühmi, mis mõjutavad südame löögisagedust kaudselt – vasomotoorse keskuse või sümpathovagaalsete interaktsioonide kaudu. Nende hulka kuuluvad tsentraalselt toimivad ravimid, südameglükosiidid, atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid ja psühhotroopsed modulaatorid. Nende mõju südame löögisagedusele on aga mittespetsiifiline, ei saavuta sageli kliinilist tähtsust ja on raskesti kontrollitav, mistõttu on nende ravimite klasside kasutamine südame löögisageduse korrigeerimiseks praktilises töös irratsionaalne.

β-blokaatorid.
Kuna südame löögisagedus on sümpaatilise aktiivsuse kliiniline marker, on kõige loogilisem korrigeerida südame löögisagedust ravimitega, mis võivad takistada SNS-i aktiveerumist või kõrvaldada juba tekkinud hüpersümpatikotoonia patofüsioloogilised mõjud. Viimane mehhanism on enam kui 40 aastat tagasi kliinilises praktikas kasutusele võetud BB farmakoloogiliste mõjude aluseks. Esialgu kasutati neid antiarütmiliste ravimitena ja stenokardia raviks, seejärel laiendati oluliselt näidustuste valikut. Praegu kasutatakse BB-sid kõigi funktsionaalsete klasside stabiilse stenokardia raviks, nende ravimite efektiivsus koronaararterite haiguse ägedate vormide korral on tõestatud, neid kasutatakse hüpertensiooni, supraventrikulaarsete ja ventrikulaarsete arütmiate ravis, südame löögisageduse kontrollimiseks patsientidel. kodade virvendusarütmiaga pikendavad need CHF-iga patsientide eeldatavat eluiga.

Toimemehhanismi nüanssidesse laskumata märgime, et kõigi BB-de positiivse kliinilise toime aluseks on nende võime nõrgendada norepinefriini ja adrenaliini füsioloogilisi ja patofüsioloogilisi toimeid, mida vahendavad α- ja β-adrenergilised retseptorid. .

Vere norepinefriini taseme uuringud kõrgete eksperimentaalsete tehnoloogiate (mikroneurograafia, spektraalanalüüs) abil võimaldasid kindlaks teha, et BB kõrvaldab paljud katehhoolamiinidele iseloomulikud toksilised mõjud:

Kliiniline farmakoloogia

Uus kardiovaskulaarsete ravimite klass: selektiivne siinussõlme β-kanali inhibiitor

2005. aastal registreerisid Euroopa Ravimiregistri Amet ja Vene Föderatsiooni farmakoloogiakomitee Coraxani (toimeaine - ivabradiin) - esimese sinoatriaalse ühenduse kanalite selektiivse ja spetsiifilise toime β-inhibiitori. Coraxan registreeriti stabiilse stenokardia sümptomaatilise ravi vahendina siinusrütmiga patsientidel, kellel on β-blokaatorite kasutamise vastunäidustused või kes ei talu neid. Ivabradiinil on südame löögisageduse (HR) vähenemise tõttu isheemiline ja antianginaalne toime.

Südame löögisageduse tõus suurendab oluliselt südame isheemiatõvega (CHD) patsientide müokardi hapnikuvajadust ja suurendab koronaarset verevoolu. Suured epidemioloogilised uuringud kinnitavad kõrge puhkeoleku pulsi rolli üldise ja kardiovaskulaarse suremuse olulise ennustajana koronaararterite haiguse, arteriaalse hüpertensiooni, metaboolse sündroomiga patsientidel, aga ka tervetel inimestel. β-blokaatorite kasutamine müokardiinfarkti (MI) läbi põdenud patsientidel on kinnitanud, et südame löögisageduse langus põhjustab suremuse vähenemist.

Uuring BEAUTIFUL näitas, et südame isheemiatõve ja vasaku vatsakese (LV) düsfunktsiooniga patsientidel on südame löögisagedus >70 lööki/min sõltumatu ebasoodne tegur, mis halvendab oluliselt prognoosi. Kardiovaskulaarne risk

Üldmeditsiin 4.2008-

ON. Egorova

Venemaa Riikliku Meditsiiniülikooli kliinilise farmakoloogia osakond

Nende patsientide üldine suremus suureneb 34%, surmaga lõppeva ja mittefataalse MI risk 46% ja revaskularisatsiooni vajadus 38% isegi optimaalse ravi korral. Coraxani lisamine südame isheemiatõve ja südame löögisageduse üle 70 lööki/min põdevate patsientide ravile võib parandada prognoosi, vähendades surmaga lõppeva ja mittefataalse müokardiinfarkti riski, samuti revaskularisatsiooni vajadust. Samal ajal võib Coraxani ohutult kombineerida mis tahes ravimitega, mis on ette nähtud koronaararterite haiguse raviks, sealhulgas kaltsiumi antagonistide ja P-blokaatoritega.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogilised omadused

Kõrge südame löögisageduse kui madala füüsilise vormisoleku või halva üldise tervise teguriga kaasneb suurem koronaar-, kardiovaskulaarne ja äkksurm ning see on seotud koronaararterite haiguse, müokardiinfarkti ja eakate patsientide suremuse suurenemisega.

Südame löögisagedus määrab:

Müokardi hapnikutarbimine ja müokardi isheemiline lävi;

koronaararterite diastoolne täitumisaeg (ja vastavalt ka pärgarteri verevoolu aeg);

Katehhoolamiinide suurenenud mõju (määrav tegur südame löögisageduse varieeruvuse vähendamisel – eluohtlike arütmiate marker);

Aterogeenne toime, mis on seotud madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli taseme tõusuga veres;

Hemodünaamiline stress tahhükardia kujul ("nihkepinge" tegur) põhjustab koronaar-, niude- ja neeruarterite ateroskleroosi arengut, mis on tingitud muutustest kasvufaktorite vabanemises endoteeli poolt;

Unearterite vähenenud venitatavus kui üks aterosklerootiliste kahjustuste tunnuseid.

Siinussõlme spetsiaalsete südamestimulaatori rakkude impulsside genereerimine toimub rakumembraani sise- ja välispinna potentsiaalide erinevuse muutumise tagajärjel - rakumembraanide mööduv depolarisatsioon (aktsioonipotentsiaali I faas).

Puhkeolekus on kardiomüotsüütidel konstantne elektripotentsiaalide erinevus rakumembraani sise- ja välispinna vahel – puhkeoleku transmembraanne potentsiaal – ligikaudu –90 mV. Seda potentsiaali säilitavad transmembraansed ioonvoolud Na+-K+ pumba osalusel. Rakkude depolarisatsioon toimub positiivsete ioonide sisenemisel rakku, jätkub seni, kuni elektrokeemiline gradient on tasakaalus ja määrab aktsioonipotentsiaali, mis seejärel liigub mööda juhtivusradu ja stimuleerib kardiomüotsüütide kontraktsiooni.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogias eristatakse aktsioonipotentsiaaliga seotud kiire depolarisatsiooni, kiire repolarisatsiooni, platoo ja aeglase repolarisatsiooni faase, samuti puhkepotentsiaali faasi. Spetsiaalsetes südamestimulaatorirakkudes läheb aeglase repolarisatsiooni faas spontaanse diastoolse (stimulaatori) depolarisatsiooni faasi, mis viib membraani potentsiaali läviväärtuseni, mille juures

rumm käivitatakse aktsioonipotentsiaal. Spontaanne diastoolne depolarisatsioon toimub Na+-K+ ioonpumba toimel, mis tagab positiivsete ioonide voolu rakku.

Coraxani toimemehhanism

Ivabradiin (Coraxan) on esimene selektiivne 1g-inhibiitor, millel on pulssi alandav toime ja millel puudub negatiivne inotroopne toime, samuti ei mõjuta see atrioventrikulaarset juhtivust ja vererõhku (BP). Ivabradiini antiisheemiline ja stenokardiavastane toime tuleneb südame löögisageduse vähenemisest, mis on tingitud 1g-ioonide voolude pärssimisest sinoatriaalses ühenduses.

1g-ioonvoolude pärssimine mängib südame löögisageduse kontrollimisel võtmerolli. Katehhoolamiinid, stimuleerides adenülaattsüklaasi aktiivsust, suurendavad tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) tootmist, mis soodustab G-kanalite avanemist, samas kui cAMP tootmise pärssimine atsetüülkoliini poolt pärsib nende avanemist. Coraxan seondub spetsiifiliselt siinussõlme G-kanalitega ja vähendab seega südame löögisagedust.

Kui membraanipotentsiaali hoitakse tasemel -35 mV (st suletud G-kanalitega), ei seondu Coraxan siinussõlme rakkudega. Võime inhibeerida G-kanaleid esineb madalama transmembraanse potentsiaali korral, kui kanal on avatud olekus. Seejärel suudab Coraxan jõuda sidumiskohta, mis asub G-kanali pooride sees, pärsib Ig voolu ja vähendab tõhusalt südame löögisagedust.

Sellised Korak-sani sidumise tunnused G-kanalitega määrasid kindlaks "sõltuva terapeutilise kasulikkuse" kontseptsiooni: Korak-sani sidumise tase sõltub

Haridusjuhtum 4.2008

Kliiniline farmakoloogia

G-kanalite avanemise tase ja pulsisagedus ning Coraxani efektiivsus suureneb kõrgema pulsisagedusega. Praktikas tähendab see, et algselt kõrgema pulsisagedusega patsientidel on selle langus rohkem väljendunud ja viib selle võimalikult lähedale sihttasemele.<60 уд./мин. В то же время у пациентов с исходно не очень высоким уровнем ЧСС эта особенность Кораксана обеспечивает высокую безопасность в плане возникновения брадикардии.

Supresseerides selektiivselt ioonseid Ig voolusid siinussõlme tasemel, vähendab Coraxan spontaanse diastoolse depolarisatsiooni kiirust, muutmata maksimaalset diastoolset potentsiaali. Selle tulemusena suureneb aktsioonipotentsiaalide vaheline ajavahemik ja südame löögisagedus väheneb, sõltuvalt tahhükardia raskusastmest ja proportsionaalselt toimeaine kontsentratsiooniga.

Coraxani kontsentratsioonil, mis oli 100 korda suurem kui terapeutiline, ilmnes L-tüüpi kaltsiumikanalite aktiivsuse kerge langus, mis ei toonud kaasa kaltsiumiioonide voolu olulist allasurumist. Need andmed viitavad Coraxani negatiivse mõju puudumisele müokardi kontraktiilsele funktsioonile, kuid Coraxani kasutamiseks süstoolse müokardi düsfunktsiooniga patsientidel on vaja täiendavaid kliinilisi tõendeid.

Coraxani mõju T-tüüpi kaltsiumikanalitele siinussõlme aktsioonipotentsiaali kujunemisel ei tuvastatud. Coraxani mõju aktsioonipotentsiaali repolarisatsioonifaasi 1-kaaliumvoolule täheldati ainult siis, kui terapeutilist kontsentratsiooni ületati rohkem kui 30 korda.

Ivabradiini farmakokineetika

Ivabradiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1-1,5 tunni pärast, mitte

8 Üldmeditsiin 4.2008

sõltuvalt ravimi annusest. Ravimi biosaadavus pärast suukaudset manustamist läheneb 40% -le ja ei sõltu annusest ega toidust.

Ivabradiini keskmine jaotusruumala on 1,4 l/kg. Keskmine kontsentratsioon plasmas tasakaalu saavutamisel on 10 mg/ml, seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 70%. Ravimi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 24 tunni jooksul.

Ivabradiin metaboliseerub maksas aktiivselt tsütokroom CYP3A4 osalusel. CYP3A4 inhibiitorite samaaegne kasutamine põhjustab ravimi maksimaalse kontsentratsiooni ja poolväärtusaja pikenemist, suurendades südame löögisageduse vähenemise astet. Maksa metabolismi indutseerijate kasutamine võib vähendada ivabradiini farmakokineetilise kõveraalust pindala ilma EKG parameetreid mõjutamata.

Ivabradiini poolväärtusaeg regulaarsel kasutamisel on umbes 2 tundi.Ravim eritub metaboliitide kujul võrdselt maksa ja neerude kaudu, alla 10% võetud annusest leitakse muutumatul kujul uriiniga.

Coraxani hemodünaamilised omadused

Coraxani hemodünaamilised omadused määratakse siinussõlme kahe aktsioonipotentsiaali vahelise ajaintervalli pikenemisega. See tagab südame löögisageduse vähenemise ilma süsteemsete hemodünaamiliste mõjudeta, müokardi hapnikutarbimise annusest sõltuva vähenemise ja piirkondliku müokardi kontraktiilsuse paranemise koronaarse verevoolu vähenemise piirkonnas.

Coraxan-ravi ajal ei muutu keskmine vererõhk ega vähene müokardi kontraktiilsus, säilib LV müokardi lõdvestumise soodsam dünaamika (mis on oluline

Selektiivsed I-siinussõlme kanali inhibiitorid

LV mahu säilitamine südamepuudulikkuse korral).

LV düsfunktsiooni korral inotroopsete ravimite mõjul võib norepinefriini vabanemine suureneda, tahhükardia ja hüpotensioon, mis põhjustab suurenenud müokardi isheemiat. Sellises olukorras on Coraxani kasutamisel oluline roll südame löögisageduse piiramisel, ilma et see vähendaks positiivset inotroopset toimet. See parandab müokardi verevoolu ja stabiliseerib hemodünaamikat südamepuudulikkuse ja kardiogeense šokiga patsientidel.

Ivabradiini kasulikkus ilmneb ka patsientide ravis, kellel on posturaalne ortostaatiline hüpotensioon, siinussõlme tahhükardia "re-entry" mehhanismi tõttu, püsiv siinustahhükardia, kui P-blokaatorite või aeglaste kaltsiumikanali blokaatorite (ravimite) määramine on võimatu. negatiivse inotroopse ja/või hüpotensiivse toimega, mis võivad haiguse sümptomeid süvendada).

Ivabradiini mõju QT-intervallile

Korrigeeritud (südame löögisagedusega seotud) QT-intervalli pikenemine (QT^ negatiivse kronotroopse toimega ravimite mõjul on seotud suurema surmariskiga nii südamehaigusega patsientidel kui ka üldpopulatsioonis. QT^ pikenemine on a repolarisatsiooniprotsessi muutustest tingitud tegur ventrikulaarne tahhükardia soodustab potentsiaalselt surmaga lõppeva torsade de pointes tüüpi ventrikulaarse tahhükardia tekkimist.Ivabradiini kliiniline uuring kinnitas QQ intervalli muutuste puudumist ravi ajal.

Stabiilse stenokardiaga ja normaalsete elektrofüsioloogiliste parameetritega patsientidel ei põhjustanud Coraxan olulist impulsside juhtivuse aeglustumist läbi südamekodade või vatsakeste. See

räägib ivabradiini võimest säilitada kodade refraktaarseid perioode, atrioventrikulaarset juhtivuse aega ja repolarisatsiooniperioodi kestust.

Coraxani ei soovitata kasutada samaaegselt QT-intervalli pikendavate ravimitega (kinidiin, disopüramiid, beprediil, sotalool, ibutiliid, amiodaroon, pentamidiin, tsisapriid, erütromütsiin jne). Coraxani kombineeritud kasutamine sarnaste ravimitega võib suurendada südame löögisageduse langust, mis nõuab patsiendi seisundi hoolikamat jälgimist. Samas on BEAUTIFUL uuringu kohaselt Coraxani kombineeritud kasutamine P-blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega ohutu ega vaja täiendavat jälgimist.

Antianginaalne ja isheemiline toime

Coraxani stenokardia- ja isheemivastane toime (annuses 7,5 või 10 mg 2 korda päevas) stabiilse stenokardiaga patsientidel on võrreldav atenolooli (100 mg päevas) ja amlodipiini (10 mg päevas) sarnaste toimetega. ).

Südame löögisagedus ja topeltprodukti väärtus (südame löögisagedus x vererõhk) puhkeolekus ja maksimaalse kehalise aktiivsuse ajal müokardi hapnikutarbimise näitajana olid Coraxani saanud patsientide rühmas amlodipiiniga võrreldes oluliselt madalamad. Kõrvaltoimete sagedus (AE) oli võrreldav ja Coraxan oli hästi talutav.

Coraxani stenokardiavastane toime säilib pikaajalise regulaarsel kasutamisel, ilma et tekiks farmakoloogiline tolerants. Pärast ravimi kasutamise lõpetamist võõrutussündroomi ei tuvastatud.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad Coraxani kasutamisega seotud kõrvalnähud olid nägemiskahjustus

Üldmeditsiin 4.2008

Kliiniline farmakoloogia

tajud (fotopsia), mõõdukalt väljendunud ja ravi ajal spontaanselt kaovad. Fotopsia (mööduvad heleduse muutused nägemisvälja piiratud alal) sai alguse valgustuse intensiivsuse järsust muutusest eredas valguses säravate objektide vaatamisel ja seda esines 14,5% patsientidest. Vaid 1% patsientidest oli ravist keeldumise või tavapärase päevarežiimi muutmise põhjuseks fotopsia ilmnemine. Fotopsia mehhanism on võrkkesta rakkudes G-kanalite pärssimine. Tavaline NE on ähmane nägemine. Visuaalsest küljest võivad kõrvaltoimed piirata ravimi kasutamist patsientidel, kes juhivad erinevaid sõidukeid või töötavad koosteliinidel.

Kardiovaskulaarsüsteemist olid sagedased kõrvalnähud bradükardia, esimese astme atrioventrikulaarne blokaad ja ventrikulaarne ekstrasüstool; harv - südamepekslemine, supraventrikulaarne ekstrasüstool. Harva esinenud seedetrakti kõrvaltoimed olid iiveldus, kõhukinnisus või kõhulahtisus. Tavaliste NE-de hulgas täheldati sageli peavalu ja peapööritust ning harva õhupuudust ja lihaskrampe. Harvad laboratoorsed muutused hõlmavad hüperurikeemiat, vere eosinofiiliat ja plasma kreatiniinisisalduse suurenemist.

Näidustused ja vastunäidustused

Coraxani eelised P-blokaatorite ees on stabiilse stenokardia korral võimalikud koos järgmiste seisunditega:

Bronhiaalastma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;

Erektsioonihäired;

perifeersete arterite ateroskleroos;

Nõrkuse sümptomid;

Depressioon;

Unehäired;

P-blokaatorite toime puudumine;

Üldmeditsiin 4.2008

Atrioventrikulaarse juhtivuse mõõdukad häired;

Suhkurtõbi koos glükeemia oluliste kõikumistega;

Normaalne vererõhk.

Coraxani väljakirjutamisel tuleb olla ettevaatlik järgmistel juhtudel:

teise astme atrioventrikulaarne blokaad;

teiste südame löögisagedust vähendavate ravimite samaaegne kasutamine;

Arteriaalne hüpotensioon;

Insuldi äge periood;

Mõõdukas maksapuudulikkus;

Raske neerupuudulikkus;

Võrkkesta pigmentide degeneratsioon.

Korak-sani kasutamise vastunäidustused:

Ülitundlikkus ivabradiini või ravimi mõne abikomponendi suhtes;

Südame löögisagedus puhkeolekus<60 уд./мин (до начала лечения);

haige siinuse sündroom;

Sinoaurikulaarne blokaad;

Kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad;

Kunstliku südamestimulaatori olemasolu;

Äge müokardiinfarkt;

Kardiogeenne šokk;

Ebastabiilne stenokardia;

Raske arteriaalne hüpotensioon (BP<90/50 мм рт. ст.);

Krooniline südamepuudulikkus III-IV staadiumis NYHA klassifikatsiooni järgi;

Raske maksapuudulikkus (Chail-da-Pue klassifikatsiooni järgi rohkem kui 9 punkti);

Tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite (asoolirühma seenevastased ained - ketokonasool, itrakonasool; makroliidid - klaritromütsiin, erütromütsiin suukaudseks manustamiseks) samaaegne kasutamine,

Kliiniline farmakoloogia

josamütsiin, telitromütsiin; HIV proteaasi inhibiitorid - nelfinaviir, ritonaviir; nefasadoon); rasedus, imetamine.

ILUSAD uuringuandmed

2005. aasta jaanuaris käivitati rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring ivabradiini kohta stabiilse koronaararterite haiguse ja LV süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel. Uuringus BEAUTIFUL hinnati ivabradiini efektiivsust võrreldes platseeboga kardiovaskulaarsete sündmuste korral stabiilse CAD ja LV süstoolse düsfunktsiooniga (väljatõmbefraktsioon) patsientidel.<39%). Это первое исследование, изучавшее влияние изолированного снижения ЧСС иваб-радином на прогноз у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ. Первичная комбинированная конечная точка исследования - время до возникновения первого из следующих событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, госпитализация по поводу острого ИМ, госпитализация по поводу манифестации или прогрессирования сердечной недостаточности.

660 uuringukohas randomiseeriti 10 947 inimest (vanuses >55 aastat ilma diabeedita ja >18-aastased diabeediga) saama platseebot või ivabradiini (5 mg kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 7,5 mg kaks korda päevas). Mõlemas rühmas said patsiendid ravi trombotsüütidevastaste ravimitega (94%), statiinidega (74%), angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (90%) ja P-blokaatoritega (87%). P-blokaatoritest kasutati enim karvedilooli, bisoprolooli ja metoprolooli, P-blokaatorite annused olid keskmiselt ligikaudu 50% maksimumist. Vaatlusperiood kestis 18 kuni 36 kuud.

BEAUTIFUL uuringu tulemusi esitleti Euroopa

Üldmeditsiin 4.2008-

Kardioloogide kongress 2008. aasta septembris. Coraxani määramine südame isheemiatõve, LV düsfunktsiooni ja südame löögisageduse üle 70 löögiga patsientidele parandas nende patsientide prognoosi. Kuigi esmases tulemusnäitajas erinevusi ei olnud, näitasid uuringutulemused koronaarsündmuste prognoosi paranemist. Coraxan vähendas surmaga lõppeva ja mittefataalse müokardiinfarkti riski 35%, revaskularisatsiooni vajadust 30% ja müokardiinfarkti või ebastabiilse stenokardia tõttu haiglaravi sagedust 22%.

Oluline on märkida, et need tulemused saadi patsientidel, kes said alguses juba kaasaegsest vaatenurgast optimaalset ravi, sealhulgas statiine, trombotsüütide agregatsiooni vastaseid aineid, P-blokaatoreid ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid. Need tulemused ei tõesta mitte ainult suurenenud südame löögisageduse prognostilist tähtsust, vaid ka selle indikaatori tõhusa kontrolli olulisust. Südame löögisageduse selektiivne vähendamine Coraxaniga võib oluliselt parandada prognoosi koronaararterite haigusega patsientidel, kelle südame löögisagedus on >70 lööki/min. Coraxani on ohutu kasutada samaaegselt pulssi langetavate ravimitega, sealhulgas P-blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega.

Erofeeva S.B., Maneshina O.A., Belousov Yu.B. Ivabradiini, esimese selektiivse ja spetsiifilise toimega If inhibiitori koht südame-veresoonkonna haiguste ravis // Kvalitatiivne kliiniline praktika. 2006. nr 1. Lk 10-22. Cook S., Togni M., Schaub M.C. et al. Kõrge pulss: südame-veresoonkonna rikkifaktor? //Eur. Süda J. 2006. Nr 27. Lk 2387-2393. DiFrancesco D. Kui praegused inhibiitorid: ravimi-kanali interaktsiooni omadused // Selektiivsed ja spetsiifilised, kui kanali inhibiitorid kardioloogias / Ed. autor Fox K. L.: Science Press Ltd., 2004. Lk 1-13.

Fox K., Ferrari R., Tendera M. jt. Ivabradiini randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu põhjendus ja ülesehitus sta

Selektiivsed I-siinussõlme kanali inhibiitorid

pärgarteritõbi ja vasaku vatsakese süstoolne düsfunktsioon: If inhibiitori ivabradiini haigestumuse ja suremuse hindamine koronaarhaiguse ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga (BEAUTIFUL) patsientidel // Amer. Heart J. 2006. Lk 860-866.

Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradiin stabiilse koronaararteri haiguse ja vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidele (ILUS): randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring // Lancet. 2008. V. 372. Lk 807-816.

Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr., Cupples L.A. Südame löögisagedus ja kardiovaskulaarne suremus: Framinghami uuring // Amer. Süda J. 1987. V. 113. Lk 1489-1494.

McGovern P.G., Pankow J.S., Shahar E. jt. Ägeda südame isheemiatõve viimase aja suundumused – suremus, haigestumus, arstiabi ja riskitegurid. Minnesota südameuuringu uurijad // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. Lk 884-890.

Ruzillo W., Tendera M., Ford I. jt. Ivabradiini stenokardiavastane efektiivsus ja ohutus võrreldes amlodipiiniga stabiilse pingutusega stenokardiaga patsiendil: 3-kuuline randomiseeritud topeltpime, mitme tsentriline mittealaväärsusuuring // Ravimid. 2007. V. 67. Nr 3. Lk 393-405.

Tardif J.C., Ford I., Tendera M. jt. Ivabradiini, uue selektiivse If inhibiitori efektiivsus võrreldes atenolooliga kroonilise stabiilse stenokardiaga patsientidel // Eur. Süda J. 2005. V. 26. Lk 2529-2536.

Raamatud kirjastuselt Atmosphere

Kliinilised uuringud. 2. väljaanne, rev. ja täiendav (autor O.G. Melikhov)

Monograafias esitatakse kliinilise uurimistöö peamised teoreetilised ja praktilised aspektid üsna täielikult ja samal ajal populaarselt. Kliiniline uuring on uuring uuritava ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta inimestel, et tuvastada või kinnitada selle kliinilisi, farmakoloogilisi, farmakodünaamilisi omadusi, kõrvaltoimeid ja muid organismile avalduva toime tunnuseid. Kõigi selles protsessis osalevate spetsialistide ülesanne on minimeerida uuringutes osalevate patsientide riske ja saada laitmatuid teaduslikke andmeid uue ravimi omaduste kohta. Arvestatakse kliiniliste uuringute ajalugu, faase ja liike, planeerimise, läbiviimise ja kvaliteedikontrolli küsimusi. Erilist tähelepanu pööratakse eetilistele küsimustele.

Teist trükki (esimene trükk ilmus 2003. aastal) täiendab teave Vene Föderatsiooni ja rahvusvaheliste organisatsioonide regulatiivsete dokumentide kohta, mis on avaldatud ajavahemikul 2004–2007. 200 lk.

Kliiniliste uuringute spetsialistidele, kliinilistele teadlastele ja kõigile, kes on huvitatud ravimiarendusprotsessist.

Siinussõlme düsfunktsioon (haige siinuse sündroom)