Гипераммониемия. виды. причины. симптомы протекания заболевания. метод

Лечение острой гипераммониемии гипераммониемия требует быстрого и энергичного лечения. Его цель сводится к удалению аммиака и обеспечению организма достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот (торможение катаболических процессов) ( табл. 133.2-2). Питательные вещества, жидкость и электролиты вводить внутривенно. Надежным источником калорий служат препараты липидов (1 г/кг в сутки) для внутривенного введения. К внутривенным растворам добавляют минимальное количество азотсодержащих соединений (0,25 г/кг в сутки), предпочтительнее в форме незаменимых аминокислот. Сразу же после улучшения состояния начинают кормление низкобелковыми (0,5-1,0 г/кг в сутки) питательными смесями через носовой зонд.

При гипераммониемии, обусловленной нарушением цикла мочевины (за исключением недостаточности аргиназы), следует вводить аргинин , поскольку он служит источником орнитина и N-ацетилглутамата для этого цикла ( рис. 133.12). У больных с цитруллинемией 1 моль аргинина взаимодействует с 1 молем аммиака (в виде карбамид фосфата), образуя цитруллин. При аргининянтарной ацидемии 2 моля аммиака (в виде карбамилфосфата и аспартата) реагируют с аргинином, образуя аргининянтарную кислоту . Цитруллин и аргининянтарная кислота гораздо менее токсичны и легче выводятся почками, чем аммиак. Введение аргинина при недостаточности карбамилфосфатсинтетазы или показано потому, что в таких условиях он становится незаменимой аминокислотой. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы помогает цитруллин (200 мг/кг в сутки), поскольку 1 его моль связывает 1 моль аммиака (в виде аспарагиновой кислоты), образуя аргинин. Больным же с недостаточностью аргиназы введение аргинина или цитруллина противопоказано. Недостаточность аргиназы встречается редко и столь же редко служит причиной острой гинераммониемии. При вторичной гипераммониемии (вследствие органических ацидемий) аргинин не рекомендуется, так как в таких условиях он не может принести пользы. Тем не менее при первом приступе гипераммониемии у новорожденных пока не будет установлен точный диагноз, следует вводить аргинин.

Для максимального эффекта бензоат , фенилацетат и аргинин можно вводить вместе. После введения разовых доз переходят к постоянной инфузии этих соединений до ликвидации острого состояния ( табл. 133.2-2). Следует помнить, что бензоат и фенилацетат выпускаются в концентрированном виде, перед внутривенным введением их необходимо разводить до получения 1-2% растворов. При введении этих соединений в нужных дозах организм получает значительные количества натрия, и это следует учитывать при расчете общих суточных потребностей в натрии. Введение бензоата и фенилацетата новорожденным с гипераммониемией требует осторожности, поскольку эти вещества вытесняют билирубин из связи с альбумином и тем самым могут повышать уровень непрямого билирубина в плазме. В таких случаях перед введением бензоата или фенилацетата рекомендуется снижать содержание билирубина до безопасного уровня.

Если через несколько часов, несмотря на все эти меры, концентрация аммиака в крови заметно не снизится, следует начать гемодиализ или перитонеальный диализ. Обменное переливание крови слабо снижает содержание аммиака в организме. К этому способу прибегают лишь тогда, когда невозможно быстро провести диализ, либо у новорожденного наблюдается гипербилирубинемия . Процедура гемодиализа технически сложна и не всегда доступна. Поэтому наиболее практичный метод - перитонеальный диализ. При его проведении уже через несколько часов уровень аммиака в плазме значительно снижается, и в большинстве случаев через 48 ч полностью нормализуется. Перитонеальный диализ эффективно удаляет из организма не только аммиак, но и органические кислоты, поэтому он показан и при вторичной гипераммониемии.

Раннее введение неомицина и лактулозы через носовой зонд препятствует образованию аммиака кишечными бактериями. Нормализация уровня аммиака не сразу приводит к исчезновению неврологических симптомов, иногда на это требуется несколько дней.

Длительная терапия. Как только ребенок прицел в себя, принимают меры, напраааенные против основной причины гипераммониемии. Независимо от ферментативного дефекта все больные нуждаются в том или ином ограничении белка (не более 1-2 г/кг в сутки). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата (250- 500 мг/кг в сутки), фенилацетата (250-500 мг/кг 8сутки) и аргинина (200-400 мг/кг в сутки) или цитруллина (в случаях недостаточности орнитинтранскарбамилазы , 200-400 мг/кг в сутки). Вместо обладающего неприятным запахом фенилацетата можно использовать фенилбутират . Рекомендуют также добавлять к диете карнитин , поскольку беизоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Однако клиническая эффективность орнитина не доказана. Необходима профилактика лобых состояний, усиливающих катаболические процессы.

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9-4).

В литературе описаны случаи всех этих довольно редких энзимопатий, среди которых отмечено больше всего случаев гипераммониемии II типа.

Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатитах различной этиологии и некоторых других вирусных заболеваниях. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I. При циррозе и других заболеваниях печени также часто наблюдают гипераммониемию.

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Так, при дефекте аргининосук-цинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при дефекте аргиназы - концентрация аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

• тошнота, повторяющаяся рвота;
• головокружение, судороги;
• потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
• отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

Таблица 9-4. Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления

Все симптомы гипераммониемии - проявление действия аммиака на ЦНС (см. выше подраздел IV, Б).

Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, акгивности фермента в биоптатах печени.

Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

• путём связывания и выведения NH 3 в составе фенилацетилглутамина и гишгуровой кислоты;
• повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций (рис. 9-19).

Вводимый больным с дефектом карбамоил-фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, который экскретируется почками. Состояние больных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации аммиака в крови (рис. 9-19, А).

Аналогичное действие оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина. Образующаяся пшпуровая кислота выводится с мочой (рис. 9-19, Б). В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток глицина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH 3 и СО 2 в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается связыванием одной молекулы аммиака.

При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение больших

Рис. 9-19. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата и фенилацетата (А), бензоата (Б), цитруллина и аргинина (В). На рисунке обозначены ферментные блоки: 1 - дефект карбамоилфосфатсинтетазы I; 2-дефект орнитинкарбамоилтрансферазы; 3 - дефект аргининосукцинатлиазы.

доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата (рис. 9-19, В), что также приводит к вьшедению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии (дефект аргининосукцинатлиазы) стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия ) до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.

2. Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора ), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

3. Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .

4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин – является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.

5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичная) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций . В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Например, на фоне избыточного содержания белка в пище или при кишечном кровотечении (появление белка в нижних отделах кишечника) микрофлора кишечника активно продуцирует аммиак, который способен переходить в кровь воротной системы. Если у больного имеется сопутствующий цирроз печени (при котором развиваются коллатерали между воротной веной и большим кругом кровообращения), то развивается гипераммониемия.

Вирусные инфекции могут приводить к снижению синтеза ферментов орнитинового цикла и, в результате, к гипераммониемии.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II , связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы . Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, встречается с частотой от 1:14000 до 1:50000 (по разным данным). У матери также может наблюдаться гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Лабораторным критерием гипераммониемий является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.

Основа лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.

Также используют глутамат (связывающий аммиак) и фенилацетат, образующий с глутамином водорастворимый комплекс, который выводится с мочой. Учитывая, что часть аммиака способна вступать в синтез глицина, также используют бензойную кислоту, образующую с глицином гиппуровую кислоту, которая также выводится с мочой.

1. Аммиак превращается в мочевину только в печени, поэтому при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз и др.) или наследственных дефектах ферментов обезвреживания аммиака наблюдается повышение содержания аммиака в крови (гипераммониемия), которое оказывает токсическое действие на организм.

Гипераммониемия сопровождается следующими симптомами:

Тошнота, рвота;

Головокружение, судороги;

Потеря сознания, отек мозга (в тяжелых случаях).

Все перечисленные симптомы обусловлены действием аммиака на центральную нервную систему и прежде всего на головной мозг.

2. Механизмы токсического действия аммиака связаны с тем, что:

Аммиак вызывает снижение концентрации α-кетоглутарата, так как

сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

Это вызывает угнетение ЦТК (гипоэнергетическое состояние) и обмена аминокислот (трансаминирования); высокие концентрации аммиака вызывают синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:

снижение концентрации глутамата подавляет обмен аминокислот и синтез нейромедиаторов, в частности, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК),

основного тормозного медиатора:

Это нарушает проведение нервного импульса, вызывает судороги. Накопление глутамина в нервных клетках повышает осмотическое давление и, в больших концентрациях, может вызвать отек мозга;

В крови и цитозоле аммиак превращается в ион NH 4 +:

Накопление NH 4 + нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, что также влияет на проведение нервных импульсов.

3. Известно пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9.5). Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатите и некоторых других вирусных заболеваниях; так, например, вирус гриппа подавляет синтез карбамоилфосфатсинтетазы I.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации:

Аммиака;

Глутамина;

Аланина.

Диагностика различных типов гипераммониемии производится путем определения:

Метаболитов орнитинового цикла в крови и моче;

Активности фермента в биоптатах печени.

Основным диагностическим признаком служит повышение концентрации аммиака в крови. Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложненных заболеваний.

Для снижения концентрации NH 3 в крови и облегчения состояния больных рекомендуется:

Малобелковая диета;

Введение метаболитов орнитинового цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), которые стимулируют выведение аммиака в обход нарушенных реакций (рис. 9.13), например, в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты.

Тема 9.8. Биосинтез заменимых аминокислот

1. Углеродный скелет восьми заменимых аминокислот (Ала, Асп, Асн, Сер, Гли, Про, Глу, Глн) и цистеина может синтезироваться из глюкозы (рис. 9.15).

α-Аминогруппа вводится в соответствующие α-кетокислоты с помощью реакции трансаминирования. Универсальным донором α-аминогруппы является глутамат.

Непосредственно путем трансаминирования метаболитов ОПК с глутаматом синтезируются:

Рис. 9.15. Пути биосинтеза заменимых аминокислот

2. Частично заменимые аминокислоты Арг и Гис синтезируются в небольших количествах, которые не отвечают потребностям организма, что особенно ощутимо в детском возрасте. Синтез аргинина происходит в реакциях орнитинового цикла. Гистидин синтезируется из АТФ и рибозы.

Условно заменимые аминокислоты Тир и Цис образуются с использованием незаменимых аминокислот:

Фенилаланин превращается в тирозин под действием фенилаланингидроксилазы;

Для образования цистеина необходима сера, донором которой является метионин. В синтезе используются углеродный скелет и α-аминогруппа серина.

ЕМА 9.9. ОБМЕН СЕРИНА И ГЛИЦИНА.

РОЛЬ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Кроме путей обмена, характерных для большинства аминокислот, входящих в состав белков, почти для всех аминокислот существуют и специфические пути превращения. Рассмотрим обмен некоторых аминокислот, специфические пути превращения которых приводят к синтезу биологически важных продуктов и во многом определяют физиологическое состояние человека.

1. Серин - заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного

продукта гликолиза - 3-фосфоглицерата в последовательности реакций дегидрирования, трансаминирования и гидролиза под действием фосфатазы

В организме серин используется для синтеза:

Фосфолипидов (фосфатидилсерины, сфингомиелины);

Аминокислот (глицина, цистеина).

Основной путь катаболизма серина - его дезаминирование с образованием пирувата (см. тему 9.3).

2. Глицин образуется из серина под действием сериноксиметилтрансферазы. Коферментом этого фермента является тетрагидрофолиевая кислота (Н4-фолат),

которая присоединяет β-углеродный атом серина, образуя метилен - Н4-фолат

Глицин является предшественником:

Порфиринов (гема),

Пуриновых оснований,

Коферментов,

Глутатиона и др. Катаболизм глицина происходит

также с участием Н 4 -фолата, который связывает а-СН 2 -группу глицина (см. рис. 9.18).

3. Н 4 -фолат образуется в печени из фолиевой кислоты (фолата) с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы (рис. 9.19). Коферментом этих редуктаз является NADPH.

Метиленовая группа -СН 2 - в молекуле метилен-Н 4 -фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы:

Н 4 -фолат способен передавать эти группы на другие соединения и играет роль промежуточного переносчика одноуглеродных групп.

Одноуглеродные фрагменты используются для синтеза нуклеотидов и ряда соединений (см. рис. 9.18).

Рис. 9.17. Синтез серина из глюкозы

Рис. 9.18. Биологическая роль одноуглеродных групп

Рис. 9.19. Схема синтеза Н 4 -фолата в печени

4. Фолиевая кислота является витамином для человека и большинства млекопитающих (витамин В С или В 9 ). Она широко распространена в пищевых продуктах и синтезируется бактериями кишечника. Гиповитаминоз у человека возникает достаточно редко. Причинами его могут послужить:

Неправильное питание - недостаточное потребление овощей, фруктов и мясных продуктов;

Нарушение всасывания фолиевой кислоты в кишечнике;

Гепатит, цирроз и другие поражения печени, вызывающие снижение активности фолатредуктазы.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот в организме, что сказывается прежде всего на быстро делящихся клетках крови, и развитию мегалобластной анемии.

5. Многие патогенные микроорганизмы способны синтезировать фолиевую кислоту из парааминобензойной кислоты, которая является составной частью фолата. На этом основано бактериостатическое действие сульфаниламидных лекарственных препаратов, которые являются структурными аналогами n-аминобензойной кислоты:

Препараты являются конкурентными ингибиторами ферментов синтеза фолиевой кислоты у бактерий или могут использоваться как псевдосубстраты, в результате чего образуется соединение, не выполняющее функции фолиевой кислоты, Это делает невозможным деление клеток, бактерии перестают размножаться и погибают. Сульфаниламиды называют антивитаминами.

Гипераммониемия - это метаболическое нарушение, характеризующееся повышенеим аммиака в крови. Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток .
2. Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
3. Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов - он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .
4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой - глутамин - является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.
5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичные) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций. В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).