Mida nimetatakse kantserogeneesi algfaasiks? Kantserogenees: teooriad ja etapid. Kantserogeneesi geneetilised aspektid

Kantserogenees- kasvaja tekke ja arengu keeruline patofüsioloogiline protsess.

Kantserogenees on mitmeetapiline ja sageli pöörduv protsess, seetõttu sõltub üleminek ühest kantserogeneesi staadiumist teise (nii edasi kui ka tagasi) ka paljudest välistest ja sisemistest teguritest, mis võivad seda protsessi nii soodustada kui ka vastu seista.

Kantserogeneesi protsessi võib kujutada järgmiselt.

Füüsikaliste mõjurite, keemiliste tegurite, psühholoogilise stressi, hormonaalsete mõjude ja viirustega kokkupuutel on organismis rakkude talitlus häiritud. Tekib rakusüsteemide ülekoormus, nende osaline hävimine ja kahjustumine. Tekkivate muutuste tulemusena aktiveeruvad rakkude taastamise mehhanismid või enesehävitussüsteem, kui kahjustus on nii tõsine, et seda pole võimalik taastada. Kuid mis tahes teguri ülemäärase toime või nende mehhanismide muude rikkumiste korral tekivad raku struktuuris, peamiselt geneetilises materjalis, häirete kuhjumine. See viib raku patoloogilise funktsioneerimiseni, kuhjuvad uued häired ja seega moodustub nõiaring, mis lõpuks viib pahaloomulise raku tekkeni, seega kulgeb kantserogeneesi protsess.

Iga kasvajarakku iseloomustab teatud häirete kogum erinevatel tasanditel - geeni-, kromosomaalne, rakuline, genoomne.

Kantserogeneesi protsessi uurimine on võtmepunkt nii kasvajate olemuse mõistmisel kui ka uute ja tõhusate vähiravi meetodite leidmisel.

Kantserogenees on keeruline mitmeetapiline protsess, mis viib keha normaalsete rakkude sügavale kasvaja ümberkorraldamiseni.

Vähi ja teiste kasvajate areng

Kantserogeneesi, sealhulgas vähi arengu aluseks on DNA struktuuri kahjustus.

Võimas kahjustuste parandamise süsteem on vastupidav kantserogeneesile. Järelikult sõltub kasvaja kasvu alustamise võimalus nii kantserogeeni kogusest ja omadustest kui ka taastumissüsteemide kvaliteedist. Seetõttu on kantserogeenide tarbimise vähendamisel oluline ennetav toime ning “halb pärilikkus” nõuab patsientide hoolikamat jälgimist.

Kantserogeneesi protsessi uurimine on võtmepunkt nii kasvajate olemuse mõistmisel kui ka uute ja tõhusate vähiravi meetodite leidmisel.

Kantserogenees- See on keeruline mitmeetapiline protsess, mis viib keha normaalsete rakkude sügavale kasvaja ümberkorraldamiseni. Kõigist seni välja pakutud kantserogeneesi teooriatest väärib mutatsiooniteooria suurimat tähelepanu. Selle teooria järgi on kasvajad geneetilised haigused, mille patogeneetiliseks substraadiks on raku geneetilise materjali kahjustus (erinevad mutatsioonid). DNA spetsiifiliste osade kahjustamine põhjustab rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist kontrollivate mehhanismide katkemist ning lõpuks kasvaja moodustumist. Just seda teevad kantserogeenid.

Maailma Terviseorganisatsiooni ekspertide määratletud kantserogeen on aine, mis on võimeline põhjustama või kiirendama pahaloomulise kasvaja arengut, sõltumata selle toimemehhanismist või toime spetsiifilisusest.

Kantserogeenidena võivad toimida mitmesugused tegurid. Päritolu järgi jagunevad need keemiliseks, bioloogiliseks ja füüsikaliseks.

Keemilised kantserogeenid

Looduses on mitu miljonit looduslikku ja inimese sünteesitud keemilist ainet ja ühendit. Inimene võtab aktiivselt ühendust kümnete tuhandetega. Paljude keemiliste mõjurite hulgas on kahtlemata mitukümmend kantserogeenset ainet. Need esinevad keskkonnas, eralduvad tööstusliku tootmise käigus või on elusorganismide jäätmed.

Keemilised kantserogeenid võivad oma toimet avaldada (otsesed kantserogeenid) või vajada selleks aktiveerimist (see toimub inimkehas ainevahetusprotsessis).

Füüsilised kantserogeenid

Need on füüsilise iseloomuga ained. Kõige laiem rühm neist viitab erinevat tüüpi ioniseerivale kiirgusele: röntgenikiirgus, gammakiirgus, aatomi erinevad elementaarosakesed - prootonid, neutronid, alfa- ja beetaosakesed. Füüsilised kantserogeenid on looduskeskkonna koostisosad või inimtegevuse saadused.

Mõnel juhul võib inimese kudede pidev mehaaniline trauma kaasa aidata pahaloomulise kasvaja tekkele.

Bioloogilised kantserogeenid

20. sajandi alguses arendati ja propageeriti aktiivselt nakkusteooriat pahaloomuliste kasvajate tekke kohta, mis tol ajal tagasi lükati.

20. sajandi teisel poolel, meditsiini- ja mikrobioloogiateaduse arenedes, pöörduti selle probleemi juurde uuesti tagasi. Uurimistöö tulemuseks oli mitmete viiruste avastamine, mis võivad otseselt või kaudselt põhjustada pahaloomuliste kasvajate teket nii loomadel kui inimestel.

Kõik vähid ei ole põhjustatud viirustest. Kuid nende seos teatud kasvajavormidega on vaieldamatu. Emakakaelavähki seostatakse inimese papilloomiviiruse (HPV) tüüpide 16 ja 18 nakatumisega ning Epstien-Barri viirus võib kaasa aidata lümfoomide tekkele. Krooniline B- ja C-hepatiidi viirustega nakatumine (eriti!) provotseerib väga sageli maksatsirroosi arengut, mille tagajärjeks on maksavähk.

Pahaloomuliste kasvajate teket põhjustavate ainete rühm on päritolult väga mitmekesine ja arvukas. Võitlus nende mõju piiramiseks inimkehale on esmase vähiennetuse peamine ülesanne. See saavutatakse nii inimese enda jõupingutustega (halbadest harjumustest loobumine, õige toitumine) kui ka valitsuse sotsiaalsete ja hügieeniliste meetmete abil.

Jälgige oma tervist, olge ettevaatlik.

(495) 50-253-50 - tasuta konsultatsioonid kliinikute ja spetsialistide kohta

• Kantserogenees – kantserogeneesi protsess

Kantserogeneesi MEHHANISME SELGITAVAD TEOORIAD

1. Mutatsiooniteooria (G. Boveri), Mille kohaselt põhineb normaalse raku muundumine kasvajarakuks mutatsioonil.

2. Epigenoomiline teooria (K. Heidelberg et al.). Selle teooria kohaselt ei ole normaalse raku muundumine kasvajarakuks seotud geenimutatsioonidega, s.t. muutused või kahjustused nende struktuuris, kuid on põhjustatud rakkude jagunemist pärssivate geenide samaaegsest repressioonist ja nende jagunemist stimuleerivate geenide derepressioonist. See viib rakkude kontrollimatu jagunemiseni ja nende epigenoomiliste muutuste ülekandumiseni pärandisse.

Lisaks struktuurgeenidele on olemas ka reguleerivad geenid: aktivaatorgeenid suurendavad geenikoopiate arvu, repressorgeenid vähendavad geenikoopiate arvu.

Selle hüpoteesi kohaselt satub aktiveeriv geen DNA sektsiooni, mis vastutab teatud geeni ekspressiooni eest, näiteks plasmatsütoomi korral väljendub see immunoglobuliinide suurenenud sünteesis. Samal ajal võib aktiveeriv geen olla lähedane geenile, mis kontrollib normaalse raku proliferatsiooni ja diferentseerumist. Siis võivad mõlemad protsessid kontrolli alt väljuda. Tulemuseks on kasvaja moodustumine. Tavaliselt toimub selline aktiveerimine, kui on vaja taastada kadunud rakupopulatsioon, kuid seda kontrollitakse.

Geenidest leiti ka kasvajat supresseerivaid geene. nad pärsivad onkogeenide ekspressiooni. Näiteks võrkkesta kasvaja retinoblastoomi puhul leiti onkogeenide ekspressiooni pärssivate geenide puudumine, see pärilik kasvaja avastatakse lastel kõige sagedamini kaheaastaselt. Retinoblastoomi geen edastatakse 90% juhtudest isa kaudu.

3. Viiruslik-geneetiline teooria (L.A. Zilber et al.), mille kohaselt on kasvaja transformatsioon seotud viiruse DNA (või viiruse RNA DNA koopiate) viimisega raku genoomi. Kasvaja transformatsiooni mehhanismi võib kujutada järgmiselt: viiruse DNA tükk muutub peremeesraku genoomi osaks. DNA geen muutub onkogeeniks. RNA-viirused, kasutades RNA matriitsil pöördtranskriptaasi, sünteesivad DNA-d, mis on samuti liidetud peremeesraku genoomi.

4. Endogeensete viiruste teooria (R. Huebner, G. Todaro). Selle teooria kohaselt jäävad viirusgeenid ehk onkogeenid inimeste ja loomade rakugenoomi allasurutud olekusse kogu organismi eluea jooksul ning päranduvad nagu tavalised rakugeenid. Viiruse onkogeenid võivad aktiveeruda kokkupuutel mis tahes kantserogeeniga, mille tulemusena võib normaalne rakk muutuda kasvajarakuks. Arvatakse, et need endogeensed viirused on endised onkornaviirused, mis sisenesid evolutsiooni varases staadiumis kõigi hulkraksete organismide raku genoomi. Pärast rakkude nakatamist sünteesis viiruse RNA läbi omaenda transkriptaasi DNA - koopiad, mis sattusid genoomi ja jäid siia igaveseks varjatud olekusse.

5. Kasvaja geenide – protoviiruste tekke teooria (N. Temin, D. Baltimore). Selle hüpoteesi kohaselt sünteesitakse tavalistes normaalsetes tingimustes RNA matriitsidel raku pöördreversi abil normaalsete geenide funktsioonide tõhustamiseks vajalikud DNA koopiad. Kokkupuude kantserogeenidega põhjustab RNA mallide häireid ja muutusi nende struktuuris, mis viib nende mutatsiooniliste DNA koopiate sünteesini. Need mutantsed DNA koopiad võivad potentsiaalselt saada endogeense RNA viiruse moodustumise malliks; viimased on kaasatud raku genoomi ja põhjustavad raku kasvaja transformatsiooni.

6. DNA parandamise puudulikkuse teooria (M.M. Vilenchik). Selle teooria kohaselt puutub raku DNA isegi normaalsetes tingimustes pidevalt kokku eksogeensete ja endogeensete mutageenide agressiivsete mõjudega, sh. kasvaja geenid. Enamikul juhtudel ei toimu rakkude kasvaja transformatsiooni DNA parandussüsteemi toimimise tõttu, mis kõrvaldab kahjustatud nukleotiidide lõigud. DNA parandussüsteemi aktiivsust vähendavad tegurid soodustavad indutseeritud või spontaansete mutatsioonide teket, sh. ja kasvaja, mis soodustab rakkude kasvaja transformatsiooni.

7. Keha sisekeskkonna normaalse antigeense koostise immunoloogilise järelevalve puudulikkuse teooria (F. Burnet). Selle teooria kohaselt toimuvad organismis pidevalt spontaansed mutatsioonid, mille tulemusena tekivad mutantsed rakud, sealhulgas kasvajarakud, mis sisaldavad geneetiliselt võõra informatsiooni märke kandvaid antigeene. Selliste antigeenidega rakud hävivad immuunsüsteemi efektormehhanismide poolt. Immunosupressiooni tingimustes sellised spontaanselt esinevad kasvajarakud ei hävine ja jätkavad paljunemist, moodustades kasvaja. Immunosupressiooni võivad põhjustada mitmesugused tegurid, sealhulgas: ja kantserogeenid.

8. Kaheastmelise kantserogeneesi teooria (I. Berenblum). Selle teooria kohaselt on kaks etappi:

1) induktsioon (initsiatsioon) - seisund, mis on kõige tõenäolisemalt seotud mutatsiooniga ühes rakkude paljunemist reguleerivas geenis, mis viib latentse, uinunud kasvajaraku moodustumiseni. Kasvajarakkude pöördtransformatsioon terveteks on ebatõenäoline. Kuid see kõik ei tähenda, et pärast kasvajarakkude ilmumist kehasse tekib kohe kasvajaprotsess. Sellele eelneb varjatud periood, mis kestab kuid, aastaid, mõnikord aastakümneid. Need. selles etapis muutub rakk initsieerituks, s.t. potentsiaalselt võimeline piiramatult jagunema, kuid nõuab selle võime avaldumiseks mitmeid lisatingimusi.

2) tutvustusi - varem latentse kasvajaraku aktiveerimine ja proliferatsioon, mille tulemuseks on kasvaja moodustumine. Need. täiendavate promootorfaktorite mõju indutseerib kasvajarakud jagunema, mille tulemusena tekib kriitiline mass initsieeritud rakke. See omakorda aitab kaasa:

a) esiteks initsieeritud rakkude vabastamine koekontrollist,

b) teiseks mutatsiooniprotsess

Loomade ühekordne kokkupuude keemiliste kantserogeenidega katses võib muuta normaalse raku kasvajarakuks, kuid siis on vaja promootorite toimet. Inimkeha sünteesib promootoreid: steroidhormoone, mõningaid põletikumediaatoreid ja kasvufaktoreid. Paljud neist vabanevad põletiku (eriti kroonilise põletiku) käigus, pakkudes asendusrakkude proliferatsiooni.

Initsiatsioonistaadiumis mängib olulist rolli kantserogeeni farmakokineetika, selle metabolism, DNA-ga seondumine ning DNA replikatsiooni- ja parandusprotsesside aktiivsus. Edasine areng – kasvajarakkude progresseerumist määravad modifitseerivad tegurid. Enamasti on neil promootorefekt. Muutuvate tegurite hulka kuuluvad sugu, vanus, hormonaalsed ja immuunsed tegurid, elustiil ja inimese toitumine.

9. Viirusliku ja muu iseloomuga onkogeenide teooria (D. Baltimore, M. Bardatsid). Seitsmekümnendatel leiti, et retroviiruse (näiteks Rousi viiruse) genoom koosneb 4 geenist (inimese raku genoom sisaldab 50-100 tuhat geeni). Iga geen kodeerib spetsiifiliste valkude sünteesi. Üks neist neljast viiruse geenist osutus onkogeeniks, mis kodeerib "sarkoomi" onkoproteiini sünteesi, mis põhjustab normaalse raku transformatsiooni kasvajarakuks (src-onkogeen). Kui src onkogeen Rousi viirusest eemaldatakse, kaotab viirus võime indutseerida kasvaja kasvu. Praeguseks on 20 uuritud onkornaviiruses avastatud umbes 30 onkogeeni. Kõik viiruslikud onkogeenid on tavaliselt tähistatud kolme tähega: näiteks V-src (V-viirus, src-Rouse sarkoom).

On kindlaks tehtud, et imetajate somaatiliste rakkude DNA sisaldab piirkondi, mis on nukleotiidide koostiselt homoloogsed Rousi sarkoomiviiruse onkogeeniga src. Normaalsetes rakkudes on viiruse onkogeeni analoog inaktiivne. Seda nimetati proto-onkogeeniks, erinevalt kasvajarakust, kus see on aktiivne – raku onkogeeniks. Lisaks on kasvajates avastatud mitmeid rakulisi onkogeene, mida viirustes ei leidu.

Rakuliste onkogeenide allikad on rakulised protoonkogeenid – onkogeenide eelkäijad. Arvatakse, et raku onkogeenid ja nende prekursorid ei tulene viiruse onkogeenidest, pigem tekkisid viiruse onkogeenid raku onkogeenidest.

Seega ei ole onkogeenid onkornaviirustes algselt viirustele omased, vaid need "varastavad" need nende rakkude genoomist, mida nad on külastanud. On alust arvata, et rakulised protoonkogeenid, millest rakulised onkogeenid otseselt moodustuvad, on normaalsed geenid, mis programmeerivad rakkude jagunemist ja küpsemist inimloote embrüonaalse arengu käigus. Kui nende struktuur või aktiivsus muutub kantserogeenide mõjul, muutuvad nad aktiivseteks raku onkogeenideks, põhjustades rakkude kasvaja transformatsiooni.

Kaasaegne kantserogeneesi mudel (onkogeen-antikogeenne teooria) on lahutamatu, ühendades ülalkirjeldatud etioloogilised tegurid ja mehhanismid, st pahaloomulisi kasvajaid peetakse praegu polüetioloogilisteks. Kuid kõik neoplasmid arenevad vastavalt üldistele seadustele.

kantserogeneesi etapid

Olenemata raku kasvaja transformatsiooni konkreetsest põhjusest, kasvaja histoloogilisest struktuurist ja lokaliseerimisest, eristatakse onkogeneesi protsessis kolme etappi: algatamine, edutamine ja edasiminek(joonis 2). Kantserogeensed tegurid, olenevalt sellest, kas nad toimivad algatamise või edendamise etapis, jagunevad initsiaatoriteks, promootoriteks ja täielikeks kantserogeenideks (toimivad mõlemas etapis).

Riis. 2 kantserogeneesi etappi

Algatamise etapp

Algstaadiumis interakteerub lõplik kantserogeen DNA lookustega, mis sisaldavad geene, mis kontrollivad rakkude jagunemist ja küpsemist. Onkogeenid aktiveeritakse ja anti-onkogeenid on alla surutud. Onkoproteiinid mõistavad oma mõju. Käivitusprotsess toimub minutite või tundide jooksul. Ja kuigi initsieeritud rakul ei ole veel kasvaja fenotüüpi, on selle genotüüp juba kasvajaks muudetud. Algusprotsess on pöördumatu. Transformeeritud rakud jäävad aga passiivseks ilma täiendava stiimulita vohamiseks.

Edutamise etapp

Mitmete promootorfaktorite mõjul omandab transformeeritud rakk kasvaja fenotüübi ja muutub surematuks (inglise keelest immortality, eternity, immortality). See on ilma nn Hayflicki piirist: rangelt piiratud arv jagunemisi (tavaliselt umbes 50 imetajate rakukultuuris). Moodustub primaarne kasvaja sõlm. Kuid selles etapis ei ole kasvaja veel võimeline kasvu ja metastaase infiltreerima. Edutamise etapp on pöörduv.

Progressi etapp

Progressioon seisneb genoomi struktuuri täiendavates muutustes, mis tekivad pidevalt omandatud geneetilise ebastabiilsuse tõttu. Selle tulemusena moodustuvad subkloonid, mis on kõige paremini kohanenud muutuvate elutingimustega ja on peremeesorganismi suhtes agressiivsed. Nende valiku tulemusena suureneb kasvaja pahaloomulisus, mis omandab võime invasiivseks kasvuks ja metastaaside tekkeks.Progressioonistaadium on pöördumatu.

Popkov V. M., Chesnokova N. P., Ledvanov M. Yu.,

5.1. Kantserogenees: pahaloomuliste rakkude arenguetappide ja atüüpia üldised omadused

Kantserogenees on mitmeetapiline rakkude genoomi muutuste kuhjumise protsess, mis viib "asotsiaalsete rakkude" tekkeni, mida iseloomustab morfoloogiline, funktsionaalne, biokeemiline atüüpia, autonoomne kasv ja rakkude "põgenemine" humoraalsete ja närviliste mõjude eest. .

Seoses kantserogeneesi etappidega tuleb märkida mitmeid järjestikuseid neoplaasia arengu staadiume, eelkõige initsiatsioonistaadium, kasvajarakkude proliferatsiooni või edendamise staadium ja kasvaja progresseerumise staadium.

Initsiatsioonifaasi iseloomustab rakkude onkogeenne transformatsioon eksogeensete või endogeensete tegurite mõjul. Samal ajal on võimalik ka kantserogeenide epigenoomne toimemehhanism.

Nagu teada, võivad paljud keemilised kantserogeenid, aga ka füüsiliste ja bioloogiliste tegurite mõju organismile põhjustada DNA mutatsioone, mis provotseerivad protoonkogeenide ekspressiooni või antionkogeenide depressiooni (kadu).

Kantserogeenide toime epigenoomilise olemuse tõttu toimub onkogeenide ekspressioon rakkude kasvu regulatsiooni katkemise tõttu, kahjustamata geneetilist materjali ennast. Patogeensete tegurite epigeneetilise kokantserogeense toimega toimub valkude - antionkogeenide produktide - inaktiveerimine või retseptorijärgsete kasvufaktorite aktiveerimine. Selline kokkupuude reeglina ei põhjusta kasvaja arengut, vaid suurendab teiste tegurite kasvu mõju, soodustades mutantsete rakkude proliferatsiooni ja neoplaasia teket.

Kantserogeenide-mutageenide toimet nimetatakse initsieerivaks ja kokantserogeenide oma aktiveerivaks.

Kantserogeenide otsene genotoksiline toime ilmneb geenide alküülimise, deletsiooni, translokatsiooni ja amplifikatsiooni protsessis. Kui mutatsioon mõjutab rakkude paljunemist reguleerivaid geene, muutub rakk initsiatiiviks, st potentsiaalselt võimeliseks piiramatult jagunema, kuid vajab selle omaduse fenotüübiliseks avaldumiseks täiendavat mõju.

Seal on palju keemilisi ühendeid, nn promootoreid, mille krooniline toime initsieeritud rakkudele viib kantserogeneesi teise etapi – promotsiooni – ehk pahaloomuliste rakkude intensiivse paljunemiseni ja kasvajate tekkeni.

Promodeerumise mehhanismides mängivad olulist rolli onkogeenide ja antionkogeenide interaktsiooni häired, mis põhjustavad onkoproteiinide sünteesi suurenenud koguses või kvalitatiivselt muutunud koostisega. Proto-onkogeenide aktiveerimine võib toimuda proto-onkogeeni enda punktmutatsioonide, proto-onkogeeni translokatsiooni või selle amplifikatsiooni tulemusena.

Neoplaasia patogeneesis, eriti promotsioonifaasis, mängib olulist rolli proliferatsiooni pärssivate valkude sünteesi piiramine, mis on tingitud p53, pRb geenide, apoptoosi indutseerijate, DNA parandamise ensüümide aktiivsuse pärssimisest. samuti Myc, Ras üleekspressioon.

Kantserogeneesi viimane faas on kasvaja progresseerumise staadium. Kasvaja progresseerumise kontseptsiooni võttis kasutusele L. Foulds (1948). Viimast ei iseloomusta mitte ainult kasvajarakkude kvantitatiivne suurenemine, vaid ka pöördumatud kvalitatiivsed muutused neoplastiliste rakkude omadustes.

Kasvaja progresseerumise käigus asendatakse onkogeenselt transformeeritud rakkude algselt domineeriv subkloon humoraalsete, närviliste, immuun- ja ravimite mõjude suhtes geneetiliselt resistentsete kloonidega.

Pahaloomuliste rakkude autonoomia tagatakse mitme protsessi kaudu:

1) rakkude proliferatsiooni autokriinset stimuleerimist põhjustavate mitogeenide, eelkõige α-kasvaja kasvufaktori, trombotsüütide faktori ja β-kasvaja kasvufaktori sekretsioon pahaloomulise raku poolt;

2) kasvufaktorite retseptorite kvantitatiivsed ja kvalitatiivsed muutused, mis põhjustavad kasvajarakkude tundlikkuse vähenemist või suurenemist rakukasvu füsioloogiliste regulaatorite toime suhtes;

3) signaali ülekande häired rakukasvule retseptorijärgsel tasemel;

4) transkriptsioonifaktorite ekspressioon onkogeenide poolt.

Kasvaja “põgenemine” immuunvastuse eest on tagatud blokeerivate antikehade sünteesi ja immunosupressiivsete tsütokiinide vabanemise indutseerimisega.

Kantserogeneesi mitmeastmeline olemus hõlmab järjestikuste mutatsioonide esinemist märkimisväärses hulgas domineerivates või retsessiivsetes onkogeenides või kokantserogeense (sünkartsinogeense) efekti tekkimist mitmesuguste initsieerivate tegurite - füüsikalise, keemilise, bioloogilise iseloomuga kantserogeenide - mõjul.

Kasvajarakkude atüüpia üldised omadused

Mitmeastmelise kantserogeneesi käigus omandavad kasvajarakud morfoloogilise, funktsionaalse ja metaboolse atüüpia tunnused. Viimast on üksikasjalikult kirjeldatud paljudes töödes.

Kasvajarakkude kudede atüüpia väljendub nende kleepumisvõime vähenemises tsütoskeleti valkude pöördumatu fosforüülimise tõttu; sel juhul on rakkude fikseerimine rakkudevahelise aine külge häiritud. Neoplastilised epiteelirakud ei moodusta alusmembraane ega kinnitu neile, kaotades oma tervikliku funktsiooni. Kasvajarakkude eraldumine koemaatriksist ei põhjusta erinevalt normaalsetest rakkudest nende apoptoosi. Pahaloomulised rakud vabastavad palju tsütokiine, mis põhjustavad nende ebanormaalset vaskularisatsiooni. Samal ajal jäävad pahaloomulised rakud piisavast innervatsioonist ilma.

Atüüpia koekultuuris väljendub kasvu kontakti inhibeerimise puudumises, kleepuvuse nõrgenemises ja poolvedelas söötmes paljunemisvõimes.

Kasvajarakkude morfoloogilised tunnused hõlmavad tsütoplasmaatiliste, mitokondriaalsete, lüsosomaalsete membraanide struktuuri ja funktsiooni häireid, rakkude kõrgema zeta potentsiaali teket, membraaniretseptorite arvu vähenemist ja muutusi nende struktuuris, uute retseptorite tekkimist. , mille tulemuseks on närvi- ja humoraalsete mõjude nõrgenemine, tugevnemine või väärastumine transformeerunud rakkudele.

Rakulise atüüpia iseloomulikud tunnused on genoomsed ja kromosomaalsed mutatsioonid polüploidsuse, anueploidsuse, deletsiooni, dubleerimise, translokatsiooni ja inversiooni kujul. Geenimutatsioonid kantserogeneesi ajal on sama stereotüüpsed ja võivad olla pehmed ja kõvad mutatsioonid.

Tuntud rakkude atüüpia tunnused on tuuma-tsütoplasma suhte suurenemine, rakkude kuju ja suuruse kõrvalekalded üldiselt, vabade ribosoomide arvu suurenemine, mis ei ole seotud endoplasmaatilise retikulumiga, mitokondrite struktuuride muutused ja lüsosoomid.

Vähirakkude biokeemiline atüüpia väljendub antioksüdantide potentsiaali vähenemises ja ebanormaalse ringikujulise või üheahelalise DNA esinemises mitokondrites.

Üks biokeemilise atüüpia ilmingutest on vastupidine Pasteuri efekt, mida iseloomustab anaeroobse glükolüüsi ülekaal aeroobse suhtes hapniku ja glükoosi optimaalse tarnimise tingimustes pahaloomulistesse rakkudesse. Kasvajarakke iseloomustab nukleiinhapete sünteesiks vajaliku riboos-5-fosfaadi peamise tarnija glükoosi oksüdatsiooni pentoositsükli liigne aktiveerimine. Kasvajarakud absorbeerivad vereringest intensiivselt glükoosi, rasvhappeid, kolesterooli ja lipoproteiine, kasutades neid rakusiseste metaboolsete reaktsioonide protsessis ja põhjustades seeläbi paljudel patsientidel "vähikahheksia".

Kasvajarakud on potentsiaalselt surematud (immortaliseerumise nähtus) telomeraasi – ensüümi, mis taastab pärast DNA kahekordistamist telomeeride algse pikkuse – kõrge aktiivsuse, samuti pahaloomuliste rakkude apoptoosi pärssimise tõttu.

Allpool on toodud kasvajarakkude bioloogiliste omaduste molekulaarsed rakulised mehhanismid ja nende atüüpia kujunemine.

Toome teie tähelepanu kirjastuse "Loodusteaduste Akadeemia" poolt välja antud ajakirjad

nime saanud Moskva Riiklik Meditsiini- ja Stomatoloogiaülikool. A.I. Evdokimova

Onkoloogia ja kiiritusravi osakond

Osakonna juhataja: Meditsiiniteaduste doktor, professor Waleser Leonid Zinovjevitš

Õpetaja: meditsiiniteaduste kandidaat, dotsent Gens Gelena Petrovna

Teema kokkuvõte:

Kantserogenees.

Lõpetanud: 5. kursuse üliõpilane,

Arstiteaduskond (osakond),

Menštšikova E.V.

Moskva 2013

Virchowi teooria kohaselt on rakupatoloogia iga haiguse aluseks. Kantserogenees on järjekindel, mitmeetapiline protsess, mille käigus raku kuhjuvad põhifunktsioonides ja omadustes muutused, mis viib selle pahaloomulisuseni. Rakumuutused hõlmavad proliferatsiooni, diferentseerumise, apoptoosi ja morfogeneetiliste reaktsioonide düsregulatsiooni. Selle tulemusena omandab rakk uued omadused: immortalisatsioon (“surematus”, s.o. võime piiramatuks jagunemiseks), kontakti pärssimise puudumine ja invasiivse kasvu võime. Lisaks omandavad kasvajarakud võime vältida peremeesorganismi spetsiifiliste ja mittespetsiifiliste kasvajavastaste immuunsusfaktorite toimet. Praegu on kantserogeneesi esilekutsumisel ja edendamisel juhtiv roll geneetilistel häiretel. Umbes 1% inimese geenidest on seotud kantserogeneesiga.

4 kantserogeneesi etappi:

Initsiatsioonistaadium (muutused raku onkogeenides, supressorgeenide väljalülitamine)

Metaboolse aktivatsiooni faas (prokantserogeenide muundumine kantserogeenideks)

DNA interaktsiooni faas (otsene ja kaudne genotoksiline toime)

Indutseeritud muutuste fikseerimise faas (DNA kahjustus peaks ilmnema sihtrakkude järglastes, mis on võimelised tootma proliferatiivset kogumit.)

Edutamise etapp

I (varajane) faas on fenotüübi ümberstruktureerimine, mis toimub kasvaja promootori poolt indutseeritud epigeneetiliste muutuste (st geeniekspressiooni) tulemusena.

Muutus geeniekspressioonis, mis võimaldab rakul funktsioneerida geeniproduktide vähenenud sünteesi tingimustes.

II (hiline) faas - tähistab kvalitatiivseid ja kvantitatiivseid muutusi, mis hõlmavad rakkude funktsioneerimise perioodi geenide aktiivsuse ümberlülitamise tingimustes, mis lõppevad neoplastiliselt transformeerunud rakkude moodustumisega (neoplastiline transformatsioon - märkide ilmnemine, mis iseloomustavad rakkude võimet piiramatult paljuneda ja edasisi). elukutse, st pahaloomulise kasvaja potentsiaali kogunemine

Progressioonistaadium: töötas välja L. Foulds 1969. aastal. Kasvaja on pidevalt astmeliselt progresseeruv, läbides mitmeid kvalitatiivselt erinevaid staadiume pahaloomulisuse suurenemise suunas. Kasvaja progresseerumise ajal võib toimuda selle klonaalne evolutsioon, sekundaarsete mutatsioonide tulemusena tekivad uued kasvajarakkude kloonid. Kasvaja muutub pidevalt: toimub progresseerumine, tavaliselt selle pahaloomulisuse suurenemise suunas, mis väljendub invasiivses kasvus ja metastaaside tekkes. Lava invasiivne kasvaja mida iseloomustab infiltreeruva kasvu tekkimine. Kasvajasse ilmuvad arenenud veresoonte võrk ja strooma, mis väljenduvad erineval määral. Kasvajarakkude kasvu tõttu külgneva mittekasvajakoega piire ei ole. Kasvaja invasioon toimub kolmes faasis ja selle tagavad teatud geneetilised ümberkorraldused. Kasvaja invasiooni esimene faas mida iseloomustab rakkudevaheliste kontaktide nõrgenemine, mida tõendab rakkudevaheliste kontaktide arvu vähenemine, mõnede CD44 perekonnast ja teistest pärit adhesioonimolekulide kontsentratsiooni vähenemine ning vastupidi, teiste molekulide ekspressiooni suurenemine, mis tagavad kasvajarakkude liikuvus ja nende kokkupuude rakuvälise maatriksiga. Kaltsiumiioonide kontsentratsioon rakupinnal väheneb, mis toob kaasa kasvajarakkude negatiivse laengu suurenemise. Integriini retseptorite ekspressioon suureneb, tagades raku kinnitumise ekstratsellulaarse maatriksi komponentidele - laminiinile, fibronektiinile, kollageenidele. Teises faasis kasvajarakk sekreteerib proteolüütilisi ensüüme ja nende aktivaatoreid, mis tagavad ekstratsellulaarse maatriksi lagunemise, vabastades seeläbi tee invasioonile. Samal ajal on fibronektiini ja laminiini lagunemissaadused kemoatraktandid kasvajarakkudele, mis migreeruvad lagunemistsooni kolmas faas invasiooni ja seejärel kordub protsess uuesti.

Metastaaside staadium on kasvaja morfogeneesi viimane etapp, millega kaasnevad kasvaja teatud geno- ja fenotüübilised ümberkorraldused. Metastaaside teket seostatakse kasvajarakkude levikuga primaarsest kasvajast teistesse organitesse lümfi- ja veresoonte kaudu, perineuraalselt ja implantatsiooni kaudu, mis sai aluseks metastaaside tüüpide eristamisel. Metastaaside teket seletatakse metastaatilise kaskaadi teooriaga, mille kohaselt kasvajarakk läbib ümberkorralduste ahela (kaskaadi), mis tagab leviku kaugematesse organitesse. Metastaasi protsessi ajal peavad kasvajarakul olema järgmised omadused:

tungida külgnevatesse kudedesse ja veresoonte luumenisse (väikesed veenid ja lümfisooned);

eraldada kasvajakihist üksikute rakkude või nende väikeste rühmadena vere (lümfi) voolu;

säilitada elujõulisus pärast kokkupuudet vere (lümfi) voolus spetsiifiliste ja mittespetsiifiliste immuunkaitsefaktoritega;

migreeruvad veenulitesse (lümfisoontesse) ja kinnituvad teatud organites nende endoteeli külge;

tungida mikroveresoontesse ja kasvada uues kohas uues keskkonnas.

Metastaatilise kaskaadi võib laias laastus jagada neljaks etapiks:

metastaatilise kasvaja subklooni moodustumine;

invasioon veresoone luumenisse;

kasvaja embooli tsirkulatsioon vereringes (lümfivool);

uude kohta elama asumine koos sekundaarse kasvaja moodustumisega.

Praegu on olemas mitu onkogeneesi kontseptsiooni, millest igaüks mõjutab valdavalt kantserogeneesi 1. ja (või) 2. etappi.

Kantserogeneesi mutatsiooniteooria Normaalne rakk muutub selle tulemusena kasvajarakuks geneetilise materjali struktuursed muutused, s.o. mutatsioonid. Aksioomiks on saanud kantserogeneesi mitmeetapilise protsessi kontseptsioon, mille otsustavaks eelduseks on transformeeriva geeni – genoomis juba olemasoleva onkogeeni – reguleerimata ekspressioon.

Proto-onkogeeni muundumine aktiivselt toimivaks onkogeeniks tagatakse järgmiste mehhanismidega. 1. Promootori kinnitumine protoonokgeenile– DNA osa, millega seondub RNA polümeraas, käivitades geeni, sealhulgas otse selle taga paikneva onkogeeni transkriptsiooni. Seda tüüpi piirkonnad (promootorid) sisalduvad suured terminali kordused (LTR) RNA viiruste DNA koopiad. Promootori rolli saab täita genoomi elementide transponeerimine– mobiilsed geneetilised elemendid, mis on võimelised liikuma kogu genoomis ja integreeruvad selle erinevatesse osadesse

2. Enhanseri sisestamine raku genoomi(enchancer - võimendi) - DNA osa, mis on võimeline aktiveerima struktuurigeeni tööd, mis asub mitte ainult selle vahetus läheduses, vaid ka paljude tuhandete nukleotiidipaaride kaugusel või isegi pärast seda kromosoomi sisse ehitatud . Liikuvatel geenidel on võimendi omadused, LTR DNA koopiad.

3. Kromosomaalsed aberratsioonid koos translokatsiooninähtustega, mille rolli rakkude kasvaja transformatsiooni mehhanismides saab illustreerida järgmise näitega. Burkitti lümfoomi puhul liigub 8. kromosoomi q-õla ots sellest eraldununa 14. kromosoomi: viimase homoloogne fragment liigub 8. kromosoomi; ja inaktiivne geen siin(proto-onkogeen), mis asub segmendis, mis langeb 14. kromosoomile, sisestatakse pärast immunoglobuliini molekulide raskeid ahelaid kodeerivaid aktiivseid geene ja aktiveeritakse. Vastastikuse translokatsiooni nähtused 9. ja 22. kromosoomi vahel esinevad 95% müelotsüütilise leukeemia juhtudest. 22. kromosoomi, mille üks käsi on sellise translokatsiooni tulemusena lühenenud, nimetati Philadelphiaks.

4. Proto-onkogeeni punktmutatsioonid, Näiteks, C-H-raS, erineb väidetavalt tavalisest geenist (C-H-raS) vaid ühe aminohappega, kuid põhjustab sellegipoolest guanosiintrifosfataasi aktiivsuse vähenemist rakus, mis võib inimestel põhjustada põievähki.

5. Proto-onkogeenide amplifitseerimine (paljundamine), millel on tavaliselt väike jälgitav aktiivsus, põhjustab nende koguaktiivsuse tõusu tasemeni, mis on piisav kasvaja transformatsiooni algatamiseks. Teadaolevalt on küünistega konnamunas umbes 5 miljonit geeni koopiat tus. Pärast viljastamist ja munaraku edasist jagunemist väheneb nende arv järk-järgult. Iga tulevase kullese rakk embrüonaalsel arenguperioodil ei sisalda rohkem kui 20-50 myc geeni koopiat, mis tagavad kiire raku jagunemise ja embrüo kasvu. Täiskasvanud konna rakkudes tuvastatakse vaid mõned geenid tus, samas kui sama konna vähirakkudes ulatub nende arv taas 20-50-ni. 6. Inaktiivsete rakugeenide (proto-onkogeenide) transduktsioon retroviiruse genoomi ja nende hilisem tagasipöördumine rakku: arvatakse, et kasvajaviiruse onkogeen on rakulist päritolu; Loomade või inimeste nakatumisel sellise viirusega satub tema poolt “varastatud” geen teise genoomi ossa, mis tagab kunagise “vaikiva” geeni aktiveerumise.

Onkoproteiinid võivad:

jäljendavad raja kasvufaktorite toimet (isepingutava silmuse sündroom)

võivad muuta kasvufaktori retseptoreid

toimivad peamistele rakusisesetele protsessidele

Kantserogeneesi kudede teooria

Rakk muutub autonoomseks, kuna aktiveeritud onkogeenidega klonogeensete rakkude proliferatsiooni kontrolliv koesüsteem on häiritud. Peamine fakt, mis kinnitab koe homöostaasi katkemisel põhinevat mehhanismi, on kasvajarakkude võime normaliseeruda diferentseerumise käigus Pideva keratiniseeruva roti kartsinoomi uuring autograafilise analüüsi abil näitas (Pierce, Wallace, 1971), et vähirakud võivad jagunemisel toota. normaalsed järglased, see tähendab, et pahaloomuline kasvaja ei ole geneetiliselt fikseeritud ega päri tütarrakkude poolt, nagu eeldatakse mutatsioonihüpoteesis ja molekulaargeneetilises teoorias. Kasvajarakkude tuumade siirdamise katsed varem nukleaarsetesse sugurakkudesse on hästi teada: sel juhul areneb terve mosaiikorganism. Seega, vastupidiselt ideele transformeeritud onkogeenide oletatavast säilimisest normaalsetes kasvajarakkudes diferentseerumise ajal, on põhjust kahtluse alla seada geneetiliste häirete seos transformatsioonimehhanismiga kui otsene põhjus.

Viiruste kantserogeneesi teooria

Pahaloomuliseks muutumiseks peab rakk omandama vähemalt 6 omadust rakkude jagunemise, apoptoosi, DNA parandamise, rakusiseste kontaktide jms eest vastutavate geenide mutatsiooni tulemusena. Eelkõige pahaloomulise kasvaja tekke teel on rakk reeglina: 1) proliferatsioonisignaalide osas isemajandav (mida saab saavutada teatud onkogeenide, näiteks H-Ras, aktiveerimisega); 2) tundetu signaalide suhtes, mis pärsivad selle kasvu (mis tekib Rb kasvaja supressorgeeni inaktiveerimisel); 3) suudab nõrgendada või vältida apoptoosi (mis tekib kasvufaktoreid kodeerivate geenide aktiveerumise tulemusena); 4) kasvaja moodustumisega kaasneb suurenenud angiogenees (mida saab saavutada VEGF-i geeni aktiveerimisega, mis kodeerib veresoonte endoteeli kasvufaktoreid; 5) geneetiliselt ebastabiilne; 6) ei toimu rakkude diferentseerumist; 7) ei vanane; 8) iseloomustab morfoloogia ja lokomotsiooni muutus, millega kaasneb invasiooni ja metastaaside tekkeks vajalike omaduste omandamine. Kuna geenimutatsioonid on juhuslikud ja üsna haruldased sündmused, võib nende kuhjumine raku transformatsiooni algatamiseks kesta aastakümneid. Rakkude transformatsioon võib toimuda palju kiiremini suure mutageense koormuse ja/või defektsete (nõrkade) genoomi kaitsemehhanismide (p53, Rb, DNA parandamise geenid ja mõned teised) korral. Kui rakk on nakatatud onkogeensete viirustega, häirivad viiruse genoomi poolt kodeeritud valgud, millel on transformatsioonipotentsiaal, normaalseid raku signaaliülekandeid, luues tingimused raku aktiivseks proliferatsiooniks.

On hästi teada, et ligikaudu 15–20% inimese kasvajatest on viirusliku päritoluga. Kõige levinumad sellised viirusest põhjustatud kasvajad on maksavähk, emakakaelavähk, ninaneeluvähk, Burkitti lümfoom, Hodgkini lümfoom ja paljud teised. Praegu peavad Rahvusvahelise Vähiuuringute Agentuuri (IARC) eksperdid järgmisi viirusi inimestele onkogeenseks:

B-hepatiidi viirus ja C-hepatiidi viirus, HBV/HCV, mis põhjustab maksavähki; Geneetilise ümberkorralduse tulemusena toimub geenide deletsioon X ja mõned geenid PreS2 , mille puhul maksarakud muutuvad HBsAg-negatiivseks ja pääsevad lõpuks immunoloogilisest kontrollist. Järgmiseks on valik rakke, millesse on integreeritud HBV DNA ja mis sisaldavad 3 peamist trans-aktivaatorit, nimelt: HBx, LHB ja/või MHB(t). Transaktivaatorid aktiveerivad raku geene, mis vastutavad rakkude proliferatsiooni, tsütokiini sünteesi (IL-6) jne eest. Trans-aktivaatoreid sisaldavate rakkude poolt sekreteeritud tsütokiinid loovad külgnevate fibroblastide, endoteelirakkude jne mikrokeskkonna, mis omakorda eritavad teisi kasvufaktoreid, mis stimuleerivad hepatotsüütide parakriinset proliferatsiooni. Hepatotsüütide suurenenud proliferatsioon võib põhjustada geneetilisi kahjustusi, mis aitavad kaasa kiirenenud proliferatsiooniga rakkude selekteerimisele ja pahaloomulise transformatsiooni tunnuste omandamisele. Maksa kasvajarakkudes esineb sageli kasvaja supressorite p53, Rb, BRCA2 ja E-kadheriini inaktiveerimist. Täheldati ka telomeraasi aktiveerumist maksarakkudes nende pahaloomulisteks rakkudeks muutumise staadiumis ja mitmete oluliste signaalisüsteemide talitlushäireid.

Teatud tüüpi (16 ja 18) inimese papilloomiviiruse (HPV)- on emakakaelavähi ja mõnede anogenitaalpiirkonna kasvajate etioloogiline põhjustaja; On kindlaks tehtud, et transformeerivad geenid on peamiselt geenid E6 ja E7, vähem E5. Geenide toimimise mehhanism E6 ja E7 taandub nende geenide produktide interaktsioonile 2 supressorgeeni p53 ja Rb produktidega ning viimase inaktiveerimisele, mis viib nakatunud rakkude kontrollimatule kasvule.Uuringud on näidanud, et kõik ülalmainitud 3 geenist Varjatud HPV nakkus, millel on transformatsioonivõime, aitab kaasa rakkude signaaliradade katkemisele, selle proliferatiivse aktiivsuse suurenemisele ja täiendavate geneetiliste muutuste kuhjumisele. Väärib märkimist, et HPV vastu on loodud terapeutilised ja ennetavad vaktsiinid. Mis stimuleerivad immuunsüsteemi E6 ja/või E7 varajaste viirusvalkude (kasvaja antigeenide) vastu, mis takistavad nakatunud rakkude sisenemist apoptoosi ja vananemisfaasi ning genereerivad ka HPV kapsiidile spetsiifilisi viirust neutraliseerivaid antikehi.

Epstein-Barri viirus (EBV)), osaledes paljude pahaloomuliste kasvajate esinemises; kantserogeneesi mehhanism on keeruline ja vähe uuritud. Eelkõige imiteerib membraanis paiknev LMP1 valk konstitutiivselt aktiveeritud CD40 retseptori funktsiooni ja asendab selle funktsiooni osaliselt. Värbades adaptermolekule läbi aktiveerimisdomeenide CTAR1 ja CTAR2, aktiveerib TRAF transkriptsioonifaktorid AP-1 ja NFkB ning indutseerib seega nende tegurite (epidermaalse kasvufaktori retseptor, EGFR, CD40, pinnaaktivatsiooni markerid, adhesioonimolekulid jne) poolt reguleeritud geenide ekspressiooni. .) . Lisaks interakteerub LMP1 Jak3 kinaasiga ja aktiveerib seega STAT signaaliradasid, mis stimuleerivad rakkude proliferatsiooni ja liikumist. LMP2A aktiveerib Akt/PBK kinaasi, põhjustades mitmeid toimeid, millest kõige silmatorkavam on apoptoosi pärssimine. EBNA2 jäljendab Notchi (transmembraanne valk, mis muudab kontaktid ümbritsevate rakkudega geneetilisteks programmideks, mis reguleerivad raku saatust) töödeldud vormi transkriptsioonifunktsiooni, mille konstitutiivne aktiivsus viib lümfoid- ja epiteeli kasvajate tekkeni. EBNA1 põhiülesanne on tagada EBV genoomi replikatsioon ja episomaalse seisundi säilimine.

Inimese herpesviirus tüüp 8 (HHV-8), mis mängib olulist rolli Kaposi sarkoomi, primaarse efusioonlümfoomi, Castlemani tõve ja mõne muu patoloogilise seisundi esinemisel;

Inimese T-raku leukeemia viirus (HTLV-1), mis on täiskasvanute T-rakulise leukeemia, aga ka troopilise spastilise parapareesi ja mitmete muude mitteonkoloogiliste haiguste etioloogiline põhjustaja. Mitmete viiruslike ja rakuliste geenide (tsütokiinide, nende retseptorid, tsükliinid jne), mis on seotud rakkude proliferatsiooniga ja soodustavad nakatunud HTLV-1 rakkude kasvu. Tax-valk võib ka trans-represseerida teatud geenide transkriptsiooni, toimides transkriptsioonilise kaasaktivaatori p300 kaudu. Tach inaktiveerib ka rakutsükli kontrollpunkte ja DNA polümeraasi (DNApol), vähendades kõigi kolme DNA parandussüsteemi aktiivsust ja põhjustades seeläbi geneetilist ebastabiilsust, mis lõpuks viib kasvajaraku tekkeni.

Inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV)- ei oma transformeerivaid geene, kuid loob vajalikud tingimused (immuunpuudulikkuse) vähi tekkeks.

Vaatamata inimese onkogeensete viiruste erinevale ülesehitusele ja nende sihtrakkude ebavõrdsele ulatusele on neil mitmeid ühiseid bioloogilisi omadusi, nimelt: 1) viirused käivitavad ainult patoloogilise protsessi, suurendades nende poolt nakatatud rakkude proliferatsiooni ja geneetilist ebastabiilsust; 2) onkogeensete viirustega nakatunud isikutel on kasvaja esinemine reeglina harv: üks kasvajajuhtum esineb sadade, mõnikord tuhandete nakatunute seas; 3) pärast nakatumist, enne kasvaja ilmnemist, on pikk varjatud periood, mis kestab aastaid, mõnikord aastakümneid; 4) enamikul nakatunud isikutest ei ole kasvaja tekkimine vajalik, kuid nad võivad moodustada suurema tõenäosusega riskirühma; 5) nakatunud rakkude pahaloomuliseks transformatsiooniks on vaja täiendavaid tegureid ja tingimusi, mis viivad kõige agressiivsema kasvaja klooni väljavalimiseni.

Keemilise kantserogeneesi teooria.

Enamikul "tugevatel" kantserogeenidel on nii initsieerivad kui ka promootorid ning kõik promootorid, välja arvatud harvad erandid, avaldavad kantserogeenset toimet, kui neid kasutatakse suurtes annustes ja piisavalt kaua. Initsiaatoriteks ja promootoriteks jagunemine vastab teatud määral kantserogeenide jaotusele 1. Genotoksiline

Kantserogeenid otsene tegevus lahustub lahustamisel

üliaktiivsete derivaatide moodustumine, mis sisaldavad liigset positiivset laengut, mis interakteerub DNA molekuli negatiivselt laetud (nukleofiilsete) rühmadega, moodustades stabiilse kovalentse sideme. Replikatsiooni ajal võib DNA polümeraas kantserogeense jäägiga seotud nukleotiidi valesti lugeda, mille tulemuseks on mutatsioon. (Näit.: N-nitrosoalküüluurea, lämmastiksinep, diepoksübutaan, beeta-propiolaktoon, etüleenimiin)

Kantserogeenid kaudne tegevus on madala reaktsioonivõimega ühendid, mis aktiveeritakse ensüümide toimel.

KEEMILISTE KANTSERINOGEENIDE DETOKSITSIOON (prokartsinogeeni oksüdatsioon tsütokroom P-450 isovormide poolt)

METABOOLNE AKTIVEERIMINE (Mõned prokartsinogeenid aktiveeruvad, muutudes otsesteks kantserogeenideks – väga reaktiivseteks derivaatideks, mis on kovalentselt seotud raku valkude ja nukleiinhapetega.

2. Mitte-genotoksiline

Nende hulka kuuluvad mitmesugused keemilised ühendid

struktuur ja erinev toimemehhanism: kaheastmelise kantserogeneesi promootorid, pestitsiidid, hormoonid, kiudmaterjalid, muud ühendid (tuleb tähele panna, et kantserogeneesi promootoriks võivad olla nii pestitsiidid kui ka hormoonid). Mittegenotoksilisi kantserogeene nimetatakse sageli promootor-tüüpi kantserogeenideks.Promootorid, nagu juba mainitud, peavad toimima suurtes annustes, pikka aega ja, mis väga oluline, pidevalt. Nende kasutamisega kaasneb enam-vähem pikk paus

kantserogeneesi peatamine (uusi kasvajaid enam ei teki) või isegi olemasolevate kasvajate regressiooni. Need põhjustavad rakkude proliferatsiooni, inhibeerivad apoptoosi ja häirivad rakkudevahelist interaktsiooni. Teada on järgmised mittegenotoksiliste kantserogeenide toimemehhanismid:

a) spontaanse initsiatsiooni edendamine;

b) tsütotoksilisus koos püsiva rakuproliferatsiooniga (mitogeenne toime);

c) oksüdatiivne stress;

d) kantserogeen-retseptori kompleksi moodustumine;

e) apoptoosi inhibeerimine;

g) rakkudevaheliste vaheühenduste katkemine.

KEEMILISTE ÜHENDITE kantserogeensed KLASSID:

Polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud.

Aromaatsed amiinid.

Aminoasoühendid.

Nitroareenid.

Nitrosoühendid.

Aflatoksiinid.

Metallid (nikkel, kroom, berüllium, kaadmium, koobalt, arseen, plii, elavhõbe.)

Kiulised ja mittekiulised silikaadid.

Hormonaalne kantserogeneesi teooria Hormonaalse kantserogeneesi sõltumatut olemasolu inimestel eitati pikka aega. Usuti, et hormoonid mängivad riskifaktorite rolli, mis soodustavad juhtivate mittenakkuslike haiguste, sealhulgas pahaloomuliste kasvajate arengut.

Nn aduktide uurimisega - DNA kompleksid vastava ühendiga, sealhulgas katsetes hormonaalse iseloomuga kompleksid in vivo Saadud tulemuste olemus ja vastavalt ka järeldused hakkasid muutuma. Märkimisväärset rolli mõnede hormoonide (nagu dietüülstilbestrool ja looduslikud östrogeenid) DNA-kahjustusi tekitava võime äratundmisel mängisid I. Liiri töörühma uuringud koos metaboliitide uurimise alal ühe juhtiva eksperdi J. Weissiga. klassikalistest östrogeenidest - katehhoolöstrogeenidest, eriti 2- ja 4-hüdroksüöstroonist ning 2- ja 4-hüdroksüöstradioolist. Selle pikaajalise töö tulemuseks oli originaalne kontseptsioon, mille olemus on järgmine: klassikalised östrogeenid võivad ühel või teisel määral muutuda katehhoolöstrogeenideks, mis osalevad metaboolse-redutseerimistsükli reaktsioonides. kinoonide, semikinoonide ja teiste vabade radikaalide metaboliitide moodustumine, mis võivad kahjustada DNA-d, moodustada selle adukte, viia mutatsioonideni ja seetõttu algatada neoplastilist transformatsiooni. Peamised vastuväited sellele kontseptsioonile on, et katehhoolöstrogeenid on väga ebastabiilsed, nende kontsentratsioon veres ja kudedes on suhteliselt madal ning mainitud mudel ei võta arvesse hormoonide põhjustatud suurenenud proliferatsiooni. Sellest hoolimata on otsesed katsed näidanud, et kõigist uuritud östrogeenderivaatidest on kõige kantserogeensemad 4-hüdroksüderivaadid, mis on ka kõige genotoksilisemad. 2-hüdroksümetaboliitidel ei ole peaaegu mingit blastomogeenset toimet, kuid need võivad pärssida katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) aktiivsust ja seega takistada 4-hüdroksüderivaatide inaktiveerimist, millel on samuti suur praktiline tähtsus. Gaasikromatograafia ja massispektromeetria abil saadud H. Adlerkreutzi rühma andmetel ei ole katehhoolöstrogeenide tase veres ja eriti nende eritumine uriiniga kaugeltki nii madal. Huvitav on see, et nende tulemuste põhjal tehti olulisi erinevusi Aasia ja Kaukaasia populatsioonide vahel, mis erinevad ka reproduktiivsüsteemi vähi avastamise sageduse poolest.

On igati põhjust arvata, et võimalikud on kaks peamist hormonaalse kantserogeneesi tüüpi: promootor või füsioloogiline, kui hormoonide mõju taandub omapäraste kofaktorite rollile, mis võimendavad raku jagunemist (promotsiooni staadium); ja genotoksiline, kui hormoonidel või nende derivaatidel on otsene mõju DNA-le, soodustades mutatsioonide esilekutsumist ja kasvaja kasvu indutseerimist. Esimese tegelikkust tõendavad klassikalised tähelepanekud, idee riskifaktoritest ja hormonaal-metaboolsest eelsoodumusest kasvajate tekkeks ning arvukad epidemioloogilised ja laboratoorsed andmed. Teist toetab kasvav arv uuringuid, mis näitavad hormoonide (praegu peamiselt östrogeenide) võimet kahjustada DNA-d: moodustada adukte, tugevdada selle ahelate lahtikudumist, moodustada katkestusi jne, mis võib põhjustada muid, rohkem spetsiifilised (problastomogeensed) muutused raku genoomi tasemel.

Antiblastoomi resistentsus Blastoomivastane resistentsus on organismi vastupanuvõime kasvaja kasvule. Antiblastoomi resistentsuse mehhanisme on kolm rühma.

Antikantserogeensed mehhanismid toimides kantserogeense aine ja rakkude interaktsiooni staadiumis: keemiliste kantserogeenide inaktiveerimine mikrosomaalses süsteemis; nende eemaldamine kehast sapi, uriini, väljaheidete koostises; vastavate kantserogeenide vastaste antikehade tootmine; vabade radikaalide protsesside ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimine (antiradikaalsed ja antiperoksiidireaktsioonid), mida pakuvad E-vitamiin, seleen, superoksiiddismutaas jne; interaktsioon onkogeensete viiruste, interferooni, antikehade jne. Transformatsioonivastased mehhanismid: geeni homöostaasi säilitamine DNA parandamise protsesside kaudu; kasvaja kasvu inhibiitorite süntees, mis pärsib rakkude proliferatsiooni ja stimuleerib nende diferentseerumist (antionkogeenide funktsioon).

Rakuvastased mehhanismid suunatud üksikute kasvajarakkude pärssimisele ja hävitamisele, nende koloonia tekke vältimisele, s.o. kasvajad. Nende hulka kuuluvad immunogeensed mehhanismid - mittespetsiifilised (EC-reaktsioon) ja spetsiifilised (immuunse T-tapjate reaktsioon; immuunmakrofaagid), - mitteimmunogeensed tegurid ja mehhanismid (kasvaja nekroosifaktor, interleukiin-1, allogeenne inhibeerimine, kontakt, ke-lon - regulatoorsed neurotroofne ja hormonaalne mõju jne).

Seega on kantserogeneesi protsesside uurimine võtmepunkt nii kasvajate olemuse mõistmisel kui ka uute ja tõhusate vähiravi meetodite leidmisel.

ALGATAMISETAPP

Initsiatsioonistaadiumis tekivad normaalse raku genotüübi (mutatsioonid) pöördumatud pärilikud häired kantserogeeni (initsiaatori) ebaseadusliku annusega kokkupuutel. Kantserogeen ei ole spetsiifiline mutageen, st. interakteerub erinevate geenide DNA-ga, kuid ainult onkogeenide aktiveerimine ja/või supressorgeenide inaktiveerimine võib algatada järgneva

normaalse raku muundumine kasvajarakuks. Kuid kantserogeeni põhjustatud mutatsioonid ei vii alati initsiatsioonini, kuna DNA kahjustusi saab parandada. Ja samal ajal võib isegi ühekordne kokkupuude initsiaatoriga põhjustada kantserogeneesi. Lõppkokkuvõttes tekib kantserogeenide mõjul normaalse raku genotüübi pöördumatu kahjustus ja ilmub kasvajaeelne (transformeerunud) rakk, millel on pärilikult fikseeritud omadused, mis eristavad seda mitmel viisil normaalsest. Seega erinevad transformeerunud rakud normaalsetest oma sotsiaalse käitumise ja biokeemiliste omaduste poolest. Lõpuks järglased

transformeeritud rakk on võimeline arenema, mille käigus see läbib sobiva selektsiooni, et saada üle kasvajavastasest kaitsest ja omandada uusi omadusi (näiteks metastaase), mis ei pruugi sõltuda kantserogeenist, mis põhjustas algse kasvajaraku välimuse.

EDENDAMISE ETAPP

Taastamata DNA mutatsioonid initsieeritud (transformeeritud) rakkudes esindavad esimesi olulisi samme kantserogeneesis, kuid sellest ei piisa selle lõpuleviimiseks. On vajalik, et tekkinud mutatsioon muutuks fikseerituks, s.t. peab paljunema (kopeerima) järeltulijates rakkudes ja paljunema: Seetõttu peab initsiatsiooni kindlustamiseks kantserogeeniga modifitseeritud rakk läbima vähemalt ühe proliferatsioonitsükli. Initsieeritud rakkude proliferatsiooni stimuleerimine ning olemasolevate ja järsult suurenevate uute mutatsioonide konsolideerimine jagunemisprotsessis järgmistes põlvkondades on edendamisetapi olemus. Tegureid ja aineid, mis määravad ülemineku promotsioonifaasi ja stimuleerivad initsieeritud rakkude paljunemist, nimetatakse dromootoriteks. Kuna promootorite ülesanne on stimuleerida initsieeritud rakkude jagunemist, nimetatakse neid ka mitogeenideks. Enamikul promootoritest on nõrgad kantserogeensed omadused või nad isegi ei ilmuta neid üldse. Ekso- ja endogeensed keemilised ühendid võivad toimida promootoritena. Promootorid võivad olla ka initsiaatorid, kui neid kasutatakse suurtes annustes ja piisavalt kaua ning enamikul tugevatest kantserogeenidest on nii initsieerivad kui ka promootorid. Kantserogeenide-mutageenide toimet nimetatakse mõnikord initsieerivaks ja promootoreid aktiveerivaks. Algefekt on pöördumatu ja on seotud DNA mutatsiooniga. Promootori efekt on pöörduv. Erinevalt initsiatsioonist, kui promootori toime lõpetatakse, võib kantserogenees vähemalt selle varases staadiumis tagasi pöörduda ja kasvaja regressioon võib toimuda. Täheldati promootorite teatud tropismi. Promotsiooni hilisel perioodil võivad lisaks promootoritele olla ka teisi mehhanisme rakkude kui aktiivsete ainete proliferatsiooni reguleerimiseks, näiteks immuunseire, progresseerumist stimuleerivad ained jne. Seega, kui kokkupuude initsiaatoriga põhjustab onkogeeni mutatsioonilise aktivatsiooni ja/või antionkogeeni inaktiveerimine, siis põhjustab promootorite järgnev toime selliste mutantsete rakkude suurenenud proliferatsiooni ja paljunemise. See viib initsieeritud rakkude kriitilise massi moodustumiseni, nende vabanemiseni koekontrolli alt ja elujõuliste rakkude kloonivalikuni, mis loob initsieeritud rakkudele suurepärased võimalused pahaloomuliste potentsiaali realiseerimiseks. Kuid see nõuab pikaajalist ja suhteliselt pidevat kokkupuudet promootoritega ja ainult rangelt järjestikusel viisil.

kombinatsioon – esmalt algatavad ja seejärel soodustavad tegurid. Kui promootorit kasutatakse initsiatsioonil või kui paus initsiaatori ja promootori mõju vahel on liiga pikk, siis kasvajat ei teki. Edutamisetapi lõpptulemus on kvaliteetse transformatsiooni (pahaloomulise) protsessi lõpuleviimine, pahaloomulise fenotüübi põhitunnuste omandamine raku poolt ja äratuntava kasvaja moodustumine.

PROGRESSIOONI ETAPP

Kasvaja transformatsiooni kolmas etapp on progresseerumine. Kui kahte esimest etappi võib pidada pre-pinical. kasvaja kasvu ilmingud, siis kasvaja progresseerumine avaldub juba moodustunud kasvajas. Neoplastilise protsessi progresseerumisfaasi sisenemiseks on vaja mitmeid korduvaid mutatsioone. Neoplasmide evolutsiooni käigus täheldatakse järskude kvalitatiivsete muutuste kompleksi, mida tavaliselt iseloomustatakse nende progresseerumisena. Näidati, et kasvu käigus muutuvad neoplastilised rakud ühelt poolt organismist autonoomseks, kuid teisalt on nad pideva surve all erinevate selektsioonifaktorite poolt ehk arenevad üherakulise organismina. Kloonide areng, mis toob kaasa nende mitmekesisuse ja kohanemisvõime suurenemise, mitte ainult kasvu ja levimise, moodustab kasvaja progresseerumise kontseptsiooni olemuse. Kasvaja progresseerumine ei ole ainult kasvaja suuruse suurenemine,

see on kvalitatiivne muutus, mille käigus ilmneb sisuliselt uus kasvaja, millel on mitmekesised omadused, hoolimata selle monoklonaalsest päritolust. Praegu mõistetakse progressiooni all kasvaja tunnuste (karüo-, geno- ja fenotüübi, rakkude diferentseerumise) kogu muutumist pahaloomuliste kasvajate järjest järjekindlama suurenemise suunas. Progresseerumine tähendab, et erinevate mõjude tulemusena tekitab kasvajarakkude primaarne kloon palju subkloone, mis erinevad sellest oluliselt morfofunktsionaalselt. Nende erinevuste üldine suund väljendub hämmastavas kohanemisvõimes muutuvate elutingimustega ja kasvajale eeliste andmises konkurentsis kehaga ellujäämise nimel. Progressioon on kasvajarakkudes mitmete kuhjuvate mutatsioonide tagajärg. Seega läheb mitmeaastase elukutse tulemusena neoplastiline protsess algselt monoklonaalsest staadiumist hilisesse, polüklonaalsesse staadiumisse ning kasvajarakud eristuvad kliinilise tuvastamise ajaks väljendunud heterogeensusega, s.o. geno- ja fenotüübiline heterogeensus. Progressiooni aluseks on heterogeensus, mis on suunatud kasvaja pahaloomuliste omaduste suurendamisele "halvast halvemaks". Niisiis. rakupopulatsioone valides ja nende pidevat arendamist autonoomia suurendamise suunas, moodustuvad subkloonid, mis on võimelised immuunvastusest kõrvale hoidma, ebasoodsate tingimustega paremini kohanduvad (hapnikupuudus jne), mis on võimelised infiltreeruma kasvu ja metastaase,

vastupidav kiiritus- ja ravimteraapiale. Peamised progresseerumise morfoloogilised tunnused on kasvaja organo- ja histotüüpse struktuuri kadumine, diferentseerumise vähenemine (anapaasia), tsütogeneetilised muutused ja selle ensüümispektri lihtsustumine. Molekulaarsel tasandil avaldub progresseerumine mitmete sõltumatute mutatsioonidega rakkudes. Selle tulemusena iseloomustab kasvaja kliiniliselt tuvastamise ajaks selle rakke väljendunud heterogeensus, mis tekitab tõsiseid raskusi kliinilisel ja patomorfoloogilisel diagnoosimisel.