Агонист опиоидных мю рецепторов. Краткая характеристика опиоидных рецепторов

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от, проверенной 19 августа 2017; проверки требуют.

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы ) - разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G-белком. Основная их функция в организме - регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы. Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагонистаналоксона. В 1973 году Кэндис Перт(англ.) и Соломон Снайдер(англ.) опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона. Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования. В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов. Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов, но они были безуспешными. В начале 1990-х годов в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов. Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая - новому типу рецепторов - ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1 ), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.:198

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредникацАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов - психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа.

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином. Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором. Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.

Подкомитет IUPHAR(англ.) допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины - типа δ, динорфины - типа κ:194

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды. Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении - сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов:

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин - мощный агонист μ-рецепторов.

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов. Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда - мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором. Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов, однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Мутация A118G (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D) - наиболее частая мутация, приводящая к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по варианту A118G, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома. Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток. Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.

Опиатные рецепторы и опиоиды мозга

Эти рецепторы были обнаружены в 1973 г. по скоплению меченого морфина и морфиноподобных веществ в определенных областях спинного и головного мозга, участвующих в передаче НЦ информации и формирующих болевую чувствительность, эмоционально-вегетативные реакции и подавляющих болевой сигнал. Это: желатинозная субстанция спинного мозга, гипоталамус, лимбические структуры и кора мозга, ретикулярная формация, ЦСОВ. Минимальная концентрация опиатных рецепторов (ОР) была обнаружена в соматосенсорных зонах коры головного мозга, максимальная — во фронтальных и лимбических структурах мозга. Опиатные рецепторы неоднородны, различают: мю-рецепторы, с которыми соединяются морфиноподобные вещества; дельта-рецепторы, тропные к энкефалинам; каппа-рецепторы, лиганды которых производные бензоморфанов;сигма-рецепторы и их лиганды фенилциклидины. Выделяют ещё и ипсилон-рецепторы. Мю-рецепторы разделяют на мю-1 и мю-2 — они локализованы в желатинозной субстанции спинного мозга, ядрах ствола мозга, гипоталамусе, таламусе, в соматосенсорных зонах коры. Дельта-рецепторов много в лимбических структурах, перегородке, гипоталамусе. Здесь же локализованы и их лиганды -мет и лейэнкефалины. Каппа-рецепторы (каппа-1 и каппа-2) содержаться в желатинозной субстанции, ЦСОВ, гипоталамусе, коре мозга.

Опиатные рецепторы – это определенный тип белка, обнаруженного в головном мозге, спинном мозге и в желудочно-кишечном тракте. Такие препараты как морфин, героин или кодеин связываются с этимим рецепторами в мозге, чтобы уменьшить чувство боли. Эти препараты также могут вызывать сильнейшее чувство эйфории, в результате воздействия на опиатные рецепторы.

Опиатные рецепторы, повидимому составляют самую представительную рецепторную группу АНЦ системы. Кроме этой группы рецепторов к АНЦ системе причисляют еще несколько групп:

1. Серотонинэргические рецепторы. Расположены в зоне ядер шва, фронтальной зоне коры, перегородки, ретикулярной формации, гипоталамусе.

2. Холинэогические рецепторы, сходные по природе своего аналгетического действия с серотонинэргическими.

3. ГАМК-эргические рецепторы представлены в постсинаптических мембранах нейронов головного мозга и пресинаптических мембранах спинного мозга. Ноцицептивное воздействие сопровождается повышением уровня ГАМК и угнетением ферментативной инактивации в структурах переднего мозга. Введение ГАМК-позитивных препаратов вызывает аналгезию.

4. Весьма активны адренэргические механизмы АНЦ.

При сильном болевом воздейтвии активируются зоны гипоталамуса и возбуждаются адренэргичские механизмы, что и приводит к блокаде болевой чувствительности с последующим вовлечением опиатной системы. Считают, что периферическая катехоламиновая система подавляет, а центральная активирует механизмы АНЦ. Активация центральных адренэргических механизмов эфедрином вызывает аналгезию, а их блокада резерпином — снимает аналгезию.

ГЛАВА 1. КАППА-ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК МИШЕНЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Активация дофаминергической системы усиливает морфинную анестезию, а снижение уровня дофамина уменьшает аналгезирующий эффект. Все рецепторные устройства представляют интерес и имеют значение лишь постольку, поскольку на них воздействуют определенные химические агенты, что приводит к модуляции НЦ сигналов, что собственно и составляет суть функционирования АНЦ системы. Все эти вещества можно разделить по тропизму к тем или иным рецепторам, хотя не всегда удается доказать строгую специфичность различных агентов по отношению к определенному типу рецепторов.

Морфин и кодеин - два активных ингредиента морфия. Морфин был очищен в XIX веке и стал широко применяться в медицине. Механизм действия морфина на мозг довольно хорошо изучен благодаря тому, что было синтезировано вещество налоксон, которое является специфическим антагонистом морфина. Сам по себе налоксон неактивен, но действие введенного на его фоне морфина не проявляется. То, что налоксон имеет химическую структуру, похожую на морфин, и является его специфическим антагонистом, предполагает наличие на мембране специфических для морфина рецепторов. Использование меченого налоксона показало его специфическое связывание на рецепторах нейронов областей мозга, имеющих отношение к боли. Из мозга голубей было выделено вещество, получившее название энкефалин (т. е. морфин мозга), обладающее свойством морфина. В дальнейшем были открыты другие опиоиды мозга. Эту группу веществ в целом называют эндорфинами.

В настоящее время установлено, что синтез нейропептидов состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие нейропептиды. В состав такого пептида-предшественника входят обычно несколько последовательностей нейропептидов, а также так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника в цитоплазме клетки, после того как его синтез закончился на мембранах эндоплазматического ретикулума. В настоящее время известны следующие нейропептиды:

1) опиоидные пептиды - энкефалины, эндорфины, динорфины;

2) тахикинины - вещество Р, нейрокинин А, нейромедин К;

3) нейротензин;

4) вазоактивный интестинальный полипептид;

5) соматостатин;

6) холицистокинин;

7) нейропептид Y;

8) гастрин;

9) вазопрессин;

10) окситоцин;

11) бомбезин;

12) тиротропин;

13) ангиотензин.

Опиоидные рецепторы (опиатные рецепторы) - разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G белком. Основная их функция в организме - регулирование болевых ощущений.

Агонисты опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Механизм действия

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях. Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины - типа δ.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском.

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .

Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .

Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Антагонист ВАК кетамин .

Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

ГАМК-миметические средства баклофен .

Гормоны соматостатин и кальцитонин .

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - µ, κ и δ (табл.39 и 40):

· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ 1) и спинальную (µ 2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ 2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ 2);

· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к 3) и спинальную (к 1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ 1 , δ 2) и спинальную (δ 2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Примечание. 1 - DAMG O - энкефалин

2 - СТОР - D-Фен-Цис-Тир- D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH 2

3 - Nor-BNI - нор- биналторфимин

4 - DPDPE - энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G -белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С -волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН 2 -домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН 2 -домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.

Агонисты опиоидных рецепторов

Тема Анальгетики

Боль играет в организме как положительную, так и отрицательную роль.

1) Боль – сигнал об опасности; это команда к функциональной перестройке организма от состояния покоя к состоянию активной деятельности, направленной на устранение фактора, вызывающего болевые ощущения.

2) Боль часто мучительна, ухудшает общее состояние организма, снижает работоспособность, ухудшает течение патологического процесса. Если организм не имеет возможности избавиться от мощной боли, то она представляет угрозу жизни, т.к. в жизненно-важных системах организма могут произойти необратимые изменения (болевой шок).

Пути проведения боли:

Боль воспринимается специфическими периферическими рецепторами (ноцицептивными), которые находятся во всех тканях организма (кожа, мышцы, суставы, внутренние органы, сосуды и др.)

Причиной боли могут быть:

1. Внешние раздражители (механические, термические, химические)

2. Эндогенные вещества (гистамин, брадикинин, простагландины – ПГ, серотонин)

По афферентным волокнам болевые импульсы поступают в спинной мозг, затем в вышележащие отделы (продолговатый, средний мозг, РФ, гипоталамус, таламус, КБП). Импульсы проецируются в определенный участок коры, который соответствует тому органу, который раздражается.

Совместное взаимодействие всех структур приводит к восприятию и оценке боли, а также соответствующей поведенческой и вегетативным реакциям.

В ЦНС также имеется антиноцицептивная (противоболевая) система. Это комплекс структур, которые оказывают нисходящее тормозное влияние на передачу болевых импульсов с афферентных волокон на спинной мозг. Данная система включает в себя опиоидные рецепторы и эндогенные пептиды: энкефалины и эндорфины. При сильном болевом ощущении происходит усиленный выброс энкефалинов и эндорфинов, которые возбуждают опиоидные рецепторы, и наблюдается болеутоляющее действие.

Выделены типы и подтипы опиоидных (опиатных) рецепторов, которые отличаются чувствительностью к эндогенным и экзогенным опиоидам, локализацией, и фармакологическими эффектами, наблюдаемыми при их активации. Есть 5 типов рецепторов, клиническое значение имеют 3 типа: δ – дельта, κ – капа, μ – мю.

Т.о. в организме параллельно существуют и взаимодействуют две противоположные системы – ноцицептивная (проводящая боль) и антиноцицептивная (подавляющая проведение и восприятие боли). Нарушение баланса между этими двумя системами в сторону активации ноцицептивной системы или подавления активности антиноцицептивной системы приводит к развитию хронического болевого синдрома.

Анальгетики – это лекарственные средства, обладающие способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Болеутоляющее действие также могут оказывать препараты из различных фармакологических групп: средства для наркоза, местные анестетики, спазмолитические средства.

Основной эффект анальгетиков болеутоляющий, наступает в результате резорбтивного действия и в терапевтических дозах не сопровождается выключением сознания, угнетением других видов чувствительности, нарушением двигательной функции.

По механизму действия и фармакологическим свойствам анальгетики делятся на:

1. Опиоидные анальгетики

2. Неопиоидные анальгетики

I. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Характеризуются следующими особенностями:

а) Препараты центрального действия с мощной анальгезирующей активностью; используются при состояниях сопровождающихся сильным болевым синдромом;

б) Оказывают специфическое влияние на ЦНС, вызывая эйфорию, наркоманию и абстиненцию.

Препараты данной группы могут быть природного, полусинтетического и синтетического происхождения.

Болеутоляющее действие опия (высохший на воздухе млечный сок незрелых головок снотворного мака) известно на протяжении многих веков.

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 году. Именно Сертюрнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии – Морфея, сына Гипноса, бога сна.

Из опия выделено 25 алкалоидов, относящиеся к двум химическим группам:

1. Производные фенантрена (морфин, кодеин)

2. Производные изохинолина (папаверин)

Основным алкалоидом опия является морфин. Выделен в чистом виде в 1806 году, синтезирован в 1952 г. Морфин в настоящее время получают из опия, т.к. это дешевле.

Фармакологические эффекты опиоидных средств связаны с их влиянием на опиоидные рецепторы, которые локализуются в ЦНС и в некоторых других органах. Наибольшее количество опиоидных рецепторов находится в областях мозга, связанных с проведением и восприятием боли (спинной мозг, ствол мозга, подкорковые структуры – таламус, гипоталамус, лимбическая система, КБП).

Опиоидные средства подразделяются на группы с учётом характера их действия на опиоидные рецепторы.

Классификация опиоидных средств:

1. Агонисты опиоидных рецепторов

2. Агонисты-антагонисты опиодных рецепторов

3. Частичные агонисты опиодных рецепторов

4. Вещества со смешанным механизмом действия

Агонисты опиоидных рецепторов

Возбуждают все типы опиоидных рецепторов.

МОРФИН (МНН)

МСТ КОНТИНУС (современный препарат морфина).

Фармакологические эффекты будут рассмотрены на примере Морфина.

I. Центральные эффекты:

1) Анальгезирующее действие включает следующие моменты:

а) Угнетается синаптическая передача болевого импульса на различных уровнях ЦНС, т.е. блокируется проведение боли от спинного мозга к подкорковым структурам и к КБП;

б) Уменьшается субъективно-эмоциональная оценка боли человеком и соответственно ответная реакция на боль.

Механизм анальгезирующего действия:

Морфин возбуждает опиоидные рецепторы ЦНС. В результате понижается возбудимость нервных клеток, воспринимающих болевые импульсы, а также активизируется нисходящие тормозные пути (т.е. активизируется эндогенная болеутоляющая система).

2) Угнетение дыхательного центра, (причина гибели при передозировке). Малые дозы понижают частоту дыхания, увеличивают глубину дыхания.

Большие дозы уменьшают частоту дыхания и глубину.

3) Угнетение кашлевого центра в продолговатом мозге.

4) Возбуждение центра vagus: брадикардия, потливость.

5) Седативные действия. При благоприятных условиях развивается неглубокий поверхностный сон.

6) Действие на рвотный центр. Малые дозы – возбуждение хеморецепторов пусковой зоны – тошнота, рвота. Большие дозы и повторное введение – прямое угнетающее действие на рвотный центр.

7) Возбуждение глазодвигательного центра – миоз.

8) Действие на центр теплорегуляции – понижение температуры тела.

II. Периферические эффекты:

Повышает тонус гладких мышц ЖКТ, спазмы сфинктеров, снижение перистальтики (запоры), задержка моче- и желчевыделения, повышение тонуса бронхов.

Механизм спазмогенного действия:

а) Повышение тонуса ПСНС (через vagus);

б) Прямое влияние на опиоидные рецепторы гладкомышечных органов.

Фармакокинетика

Морфин плохо всасывается из ЖКТ, разрушается в печени при первом же прохождении. Вводят парентерально (п/к, в/в), длительность действия 3-5 часов. В крови часть вещества связывается с белком, а часть циркулирует в свободном состоянии. Легко проходит через плаценту и выделяется с молоком матери. Конъюгаты выводятся с мочой.

Форма выпуска: ампулы.

ФЕНТАНИЛ (МНН)

Синтетическое вещество с мощным быстрым и коротким действием. По активности превосходит морфин в 100 и более раз. При в/в максимальный эффект развивается через 1-3 минуты и сохраняется 20-30 минут.

Часто применяется для нейролептанальгезии (разновидность общего обезболивания). Сильно угнетает дыхательный центр.

Форма выпуска: ампулы.

КОДЕИН (МНН)

Природный аналог морфина. Сильно угнетает кашлевой центр. Входит в состав комбинированных противокашлевых средств («ТЕРПИНКОД », «КОДЕЛАК ») и анальгезирующих препаратов («СОЛПАДЕИН »). По активности слабее морфина.

Форма выпуска: таблетки.

DHC-КОНТИНУС (МНН: ДИГИДРОКОДЕИН)

Активнее кодеина.

В США выпускается под названием «викодин». В сериале «Доктор Хаус» главный герой страдал зависимостью от этого препарата.

«ОМНОПОН »

Сумма алкалоидов опия, в которой 50% морфина и 50% алкалоидов. Обладает сильным спазмолитическим действием.

Форма выпуска: ампулы.

ПРОМЕДОЛ (МНН: ТРИМЕПЕРИДИН)

Синтетический препарат. Менее активен, чем морфин, но имеет меньше побочных эффектов, слабее спазмирует гладкие мышцы.

Форма выпуска: таблетки, ампулы.

Побочные эффекты (общие): обусловлены фармакологическими эффектами в отношении различных органов и тканей – брадикардия, тошнота, рвота, запоры, бронхоспазм, сонливость, задержка моче- и желчевыделения, аллергия, головные боли, потливость. Наиболее опасным является угнетение дыхания. При повторном применении: толерантность, лекарственная зависимость, абстиненция.