Разработване и тестване на нови лекарства. Етапи на процеса на създаване на ново лекарство. Стабилност и срок на годност на лекарства. Методи за създаване на нови лекарства

Начини за създаване на нови лекарства I. Химичен синтез на лекарства, насочен синтез; емпиричен път. II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества: от животински произход; от растителен произход; от минерали. III. Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на микроорганизми и гъбички. Биотехнология.

Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Възпроизвеждане на хранителни вещества Адреналин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, хормони, простагландини и други физиологично активни съединения. Създаване на антиметаболити Синтез на структурни аналози на естествени метаболити с противоположно действие. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина, която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити:

Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Химическа модификация на съединения с известна активност Основната задача е да се създадат нови лекарства, които да се сравняват благоприятно с вече познатите (по-активни, по-малко токсични). 1. Въз основа на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много много по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм. 2. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, само няколко от които са въведени в медицинската практика. Изследването на серия от съединения има за цел да изясни връзката между тяхната структура, физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на нови лекарства. В същото време става ясно кои химични групи и структурни особености определят основните ефекти на веществата.

Химическа модификация на съединения с известна активност: модификация на вещества от растителен произход Тубокурарин (кураре отрова) и неговите синтетични аналози Релаксират скелетните мускули. Важно е разстоянието между два катионни центъра (N+ - N+).

Химичен синтез на лекарства насочен синтез Изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството.В основата не е биологично активното вещество, а субстратът, с който то взаимодейства: рецептор, ензим, нуклеинова киселина. Прилагането на този подход се основава на данни за триизмерната структура на макромолекулите, които са мишените на лекарството. Съвременен подход с използване на компютърно моделиране; Рентгенов дифракционен анализ; спектроскопия на базата на ядрено-магнитен резонанс; статистически методи; генното инженерство.

Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 1. Комплекси „носител вещество - активно вещество” Осигуряват насочен транспорт до прицелните клетки и селективност на действие. Активното вещество се освобождава на мястото на действие под въздействието на ензими. Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други молекули. Носителите могат да улеснят преминаването на биологичните бариери: ампицилинът се абсорбира слабо в червата (~ 40%). Пролекарството бакампицилин е неактивно, но се абсорбира 9899%. В серума, под въздействието на естеразите, активният ампицилин се разцепва.

Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 2. Биопрекурсори Те са отделни химични вещества, които сами по себе си са неактивни. В организма от тях се образуват други вещества - метаболити, които проявяват биологична активност: пронтозил - L-DOPA сулфонамид - допамин

Химичен синтез на лекарства; насочен синтез. Синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещество в тялото. Средства, повлияващи биотрансформацията. Въз основа на познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, той позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Ацетилхолинестеразните инхибитори (прозерин) засилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Индуктори на синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (фенобарбитал).

Химичен синтез на лекарства емпиричен път Случайни находки. Намаляването на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до създаването на техните производни с изразени хипогликемични свойства (бутамид). Те се използват широко при диабет. Ефектът на тетурам (антабус), който се използва в производството на каучук, е открит случайно. Използва се при лечение на алкохолизъм. Прожекция. Тестване на химични съединения за всички видове биологична активност. Трудоемък и неефективен начин. Това обаче е неизбежно, когато се изучава нов клас химични вещества, чиито свойства е трудно да се предвидят въз основа на тяхната структура.

Препарати и отделни вещества от лекарствени суровини Използват се различни екстракти, тинктури и повече или по-малко пречистени препарати. Например лауданумът е тинктура от суров опиум.

Препарати и индивидуални субстанции от лечебни суровини Индивидуални субстанции: Дигоксин - сърдечен гликозид от напръстник Атропин - М-холинергично средство от беладона Салицилова киселина - противовъзпалително вещество от върба Колхицин - алкалоид от минзухар, използван при лечение на подагра.

Етапи на разработване на лекарството Приготвяне на лекарството Тестване върху животни Естествени източници Ефикасност Селективност Механизми на действие Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 2 години Лекарствено вещество (активно съединение) Химичен синтез ~ 2 години Клинични изпитвания Фаза 1 безопасно ли е лекарството? Фаза 2: Ефективно ли е лекарството? Фаза 3: Ефективно ли е лекарството при двойно-слепи условия? Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 4 години Маркетинг ВЪВЕЖДАНЕ НА ЛЕКАРСТВА 1 година Фаза 4 постмаркетингово наблюдение Поява на генетиката 17 години след одобрение за употреба Изтичане на патента

3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА

3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА

Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Пътят им от химическо съединение до лекарство е представен на схема 1.1.

Напоследък фундаменталните изследвания стават все по-важни за получаването на нови лекарства. Те засягат не само химични (теоретична химия, физикохимия и др.), но и чисто биологични проблеми. Успехите на молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започнаха значително да влияят върху такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на вещества с рецепторите, напредъкът в генното инженерство и т.н. - всичко това изигра решаваща роля при определянето на най-обещаващите насоки за проектиране на нови лекарства.

Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства коренно промени начина на търсене и оценка на такива лекарства. Нова посока във фармакологията е свързана с изолирането, задълбочените изследвания и въвеждането на простагландини в медицинската практика. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо използване на антиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследванията върху синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различен спектър на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в отделянето на солна киселина от стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелен релаксиращ фактор (NO) позволи

Схема 1.1.Последователност на създаване и въвеждане на лекарства.

Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация.

обяснете механизма на вазодилататорния ефект на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Могат да се дадат много такива примери.

Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е в основата на „дизайна“ на нови лекарства.

Търсенето на нови лекарства се развива в следните насоки.

аз Химичен синтез на лекарстваА. Насочен синтез:

1) възпроизвеждане на хранителни вещества;

2) създаване на антиметаболити;

3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;

4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;

5) комбинация от фрагменти от структурите на две съединения с необходимите свойства;

6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, влияещи върху механизмите на биотрансформация на веществата).

Б. Емпиричен начин:

1) случайни находки;

2) скрининг.

II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:

1) животински произход;

2) растителен произход;

3) от минерали.

III.Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбички и микроорганизми; биотехнологии (клетъчно и генно инженерство)

Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за насочен синтез е в възпроизвеждане на хранителни вещества,образувани в живите организми. Например, синтезирани са адреналин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.

Търсене на антиметаболити (антагонисти на естествените метаболити) също доведе до разработването на нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е синтезът на структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу

Дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокерът хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка двойка съединения.

Един от най-разпространените начини за намиране на нови лекарства е химическа модификация на съединения с известна биологична активност.Основната задача на такива изследвания е да се създадат нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които да се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен (фиг. I.8) и животински произход, както и синтетични вещества. По този начин, на базата на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много значително по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм от своя прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Такива изследвания на редица съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, техните физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на лекарства. В този случай е важно да се установи кои химически групи и структурни характеристики определят основните ефекти на изследваните вещества.

През последните години се появиха нови подходи към създаването на лекарства. Основата не е биологично активното вещество, както беше направено по-рано, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). За такива изследвания са необходими най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната „мишена“ за лекарството. В момента има банка от такива данни, включваща значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчно количество субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.

Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се симулира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, които взаимодействат с лигандите. Изучават се особеностите на топографията на повърхността

Ориз. I.8.(I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (на примера на курареподобни лекарства).

азПървоначално индианците изолират от редица растения в Южна Америка отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетните мускули.

а, б - растения, от които се получава кураре;V - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти;Ж - лов с кураре. Индианците поставяли малки леки стрели с върхове, смазани с кураре, в дълги тръби (духовки); с енергично издишване ловецът изпрати стрела към целта; Кураре се абсорбира от мястото, където стрелата е ударена, настъпва мускулна парализа и животното става плячка за ловците.

II.През 1935 г. е установена химичната структура на един от основните алкалоиди на кураре, тубокурарин.

III.В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (лекарства курарин, интокострин), започва да се използва през 1942 г. Тогава те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на хирургични операции.

IV.Впоследствие са получени много синтетични курареподобни лекарства. При създаването им те изхождат от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N+ - N+), разположени на известно разстояние един от друг.

субстрат, естеството на неговите структурни елементи и възможните видове междуатомни взаимодействия с ендогенни вещества или ксенобиотици. От друга страна, компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и съответните статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, но сега това се превръща в реалност.

Генното инженерство отваря допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за тяхното специфично свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен състав или аминокиселинна последователност и др.

Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.

Възможността за създаване на нови лекарства привлича вниманието въз основа на изследването на химичните им трансформации в организма.Тези изследвания се развиват в две посоки. Първото направление е свързано със създаването на т. нар. пролекарства. Те са или комплекси „субстанция носител - активно вещество” или са биопрекурсори.

При създаването на комплекси „вещество-носител-активно вещество“ най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено е свързано с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на подходящи ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от прицелната клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.

Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Например, възможно е да се получат моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечната жлеза. Такива антитела-носители, в комбинация с лекарства против бластома, очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. От пептидните хормони β-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат да взаимодействат доста селективно с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.

Селективно разширяване на бъбречните съдове се наблюдава при използването на γ-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, водещи до освобождаване на допамин.

Понякога „веществата носители“ се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговото естерифицирано липофилно пролекарство - бакампицилин - се абсорбира от храносмилателния тракт с 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.

За да се улесни преминаването през биологичните бариери, обикновено се използват липофилни съединения. В допълнение към вече дадения пример можем да споменем цетилов естер на γ-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов естер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на епинефрин, наречен дипивефрин, е ефективен при лечението на глаукома.

Друг вид пролекарства се наричат ​​биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса „носещо вещество-активно вещество“, който се основава на временна връзка между двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). Въз основа на същия принцип той беше синтезиран про-2-RAM,което за разлика от 2-RAMпрониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестераза 2-RAM.

В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и, съответно, бионаличността, могат да се използват пролекарства

за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за премахване на нежелани органолептични и физикохимични свойства.

Второто направление, основано на изучаването на биотрансформацията на веществата, включва изучаване на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Синтезирани са например ацетилхолинестеразни инхибитори (прозерин и други антихолинестеразни средства), които усилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, който участва в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (включително антидепресанта ниаламид и др.). Известни са вещества, които индуцират (засилват) синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (например фенобарбитал).

В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва известно значение. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намалението на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко при лечението на захарен диабет (бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с промишленото му използване в производството на каучук.

Един вид емпирично търсене е прожекция 1. В този случай всички химични съединения, които също могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност с помощта на различни техники. Скринингът е много трудоемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарствени вещества. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.

В арсенала от лекарства, освен синтетичните лекарства, значително място заемат препарати и отделни вещества от лекарствени суровини(растителен, животински и минерален произход; таблица I.2). По този начин много широко използвани лекарства са получени не само под формата на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органопрепарати), но и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди 2, гликозиди 3). Така алкалоидите морфин, кодеин, папаверин са изолирани от опиум, резерпин е изолиран от Rauwolfia serpentine, сърдечните гликозиди дигитоксин и дигоксин са изолирани от дигиталис и хормони са изолирани от редица ендокринни жлези.

1 От английски на екран- пресявам.

2 Алкалоидите са азотни органични съединения, открити главно в растенията. Свободните алкалоиди са основи [оттук и името алкалоиди: ал-кили(арабски) - алкални, ейдос(гръцки) - изглед]. В растенията обикновено се намират под формата на соли. Много алкалоиди имат висока биологична активност (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).

3 Гликозидите са група органични съединения от растителен произход, които се разлагат, когато са изложени на ензими или киселини върху захар или гликон (от гръцки. glykys- сладък), и незахарната част, или агликон. Редица гликозиди се използват като лекарства (строфантин, дигоксин и др.).

Таблица I.2.Препарати от естествен произход

Някои лекарства са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.

Успешното развитие на този път доведе до създаването на модерни биотехнология,поставя основата за създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. започва да произвежда пеницилин чрез ферментация от култура на определени видове плесенни гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години се наблюдава рязък скок в развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология (клетъчно инженерство) и метода на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), които определят прогреса на съвременната биотехнология.

Биотехнологията е мултидисциплина, в която молекулярната биология играе основна роля, включително молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.

Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантна версия на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; анти-левкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.

Голям интерес представляват и моноклоналните антитела, които могат да се използват при лечението на тумори (например лекарството от тази група, трастузумаб, е ефективно срещу рак на гърдата, а ритуксимаб - срещу лимфогрануломатоза). Групата на моноклоналните антитела включва и антитромбоцитния агент абциксимаб. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се продава под името Дигоксинова имунна фабрика (Digibind).

Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на нови поколения лекарства са много големи.

При фармакологичното изследване на потенциални лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на елиминиране. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.

От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при съответните патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за особеностите на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например атеросклероза, миокарден инфаркт, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.

Резултатите от изследването на вещества, които са обещаващи като лекарства, се предават на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники, които имат необходимия опит в изучаването на лекарствени вещества. Това е много важен етап, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на новите лекарства. Голяма роля в тези изследвания се дава на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствени вещества, включително нови лекарства, и разработването на тази основа на най-ефективните и безвредни методи за тяхното използване.

При клинично изпитваненовите лекарства трябва да се основават на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху голям брой пациенти. В много страни това често се предхожда от тестване върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (напр.

Таблица I.3.Принципи на клинично изследване на нови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефективност, странични и токсични ефекти)

опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва да се различава от съществуващите към по-добро.

При клинично изпитване на вещества е необходимо да се използват обективни методи за количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно проучване, използващо голям набор от адекватни техники, е друго изискване за клинични изпитвания на фармакологични вещества.

В случаите, когато елементът на внушение (внушение) може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използват плацебо 1 - лекарствени форми, които по външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствено вещество (състоят се само от индиферентни образуващи вещества).вещества). При „сляп контрол“ лекарството и плацебо се редуват в последователност, неизвестна на пациента. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. В случай на „двойно-сляп контрол“ трето лице (ръководител на отделение или друг лекар) се информира за това. Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективна оценка на техния ефект, тъй като при редица патологични състояния (например с известна болка) плацебото може да има положителен ефект при значителна част от пациентите.

Надеждността на данните, получени чрез различни методи, трябва да бъде потвърдена статистически.

Важен елемент от клиничните изследвания на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в определена програма за изследване на ново лекарство. Тестовете не трябва да се провеждат върху деца, бременни жени или пациенти с психични заболявания. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Разрешаването на тези проблеми обаче не винаги е лесно, тъй като в интерес на пациентите понякога е необходимо да се поемат определени рискове. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които

1 От лат. плацео- Ще те харесам.

преглед на съответните аспекти при тестване на нови лекарства.

В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.

1-ва фаза.Проведено върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дозировки, които предизвикват желания ефект. Фармакокинетичните изследвания относно абсорбцията на веществата, техния полуживот и метаболизма също са препоръчителни. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.

2-ра фаза.Провежда се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага това лекарство. Подробно се изследват фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на субстанциите и се записват всички възникнали странични ефекти. Тази фаза на изследване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.

3-та фаза.Клинично (рандомизирано 1 контролирано) изпитване върху голяма група пациенти (до няколко хиляди). Ефективността (включително „двойно-сляп контрол“) и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и токсичност на лекарството. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.

Основните задачи на фармакологията са да търси и изучава механизмите на действие на нови лекарства за последващото им въвеждане в широката медицинска практика. Процесът на създаване на лекарство е доста сложен и включва няколко взаимосвързани етапа. Трябва да се подчертае, че в създаването и изучаването на лекарствата, освен фармаколози, пряко участват химици-синтетици, биохимици, биофизици, морфолози, имунолози, генетици, токсиколози, индустриални инженери, фармацевти и клинични фармаколози. При необходимост в създаването им се включват и други специалисти. На първия етап от създаването на лекарства синтетичните химици започват своята работа, синтезирайки нови химични съединения с потенциална биологична активност. Обикновено синтетичните химици извършват целенасочен синтез на съединения или модифицират химичната структура на вече известни ендогенни (произведени в тялото) биологично активни вещества или лекарства. Целевият синтез на лекарствени вещества включва създаването на биологично активни вещества с предварително определени фармакологични свойства. По правило такъв синтез се извършва в серия от химични съединения, в които предварително са идентифицирани вещества със специфична активност. Например, известно е, че алифатните фенотиазинови производни (промазин, хлорпромазин и др.) принадлежат към групата лекарства, които са ефективни при лечението на психози. Синтезът на сходни по химична структура алифатни фенотиазинови производни предполага наличието на антипсихотична активност в новосинтезираните съединения. Така са синтезирани и въведени в широката медицинска практика антипсихотични лекарства като алимемазин, левомепромазин и др.. В някои случаи химиците-синтетици модифицират химичната структура на вече известни лекарства. Например през 70-те години. ХХ век В Русия е синтезиран и въведен в широката медицинска практика антиаритмичното лекарство морацизин, което според водещия американски кардиолог Б. Лоун е признато за най-обещаващото антиаритмично лекарство от онова време. Замяната на морфолиновата група в молекулата на морацизин с диетиламин направи възможно създаването на ново, оригинално, високоефективно антиаритмично лекарство етацизин. Също така е възможно да се създават нови високоефективни лекарства чрез синтезиране на екзогенни аналози (получени по изкуствен път) на ендогенни (съществуващи в организма) биологично активни вещества. Например, добре известно е, че високоенергийното съединение креатин фосфат играе важна роля в преноса на енергия в клетката. Понастоящем в клиничната практика е въведен синтетичен аналог на креатин фосфат, лекарството неотон, който успешно се използва за лечение на нестабилна стенокардия, остър миокарден инфаркт и др. В някои случаи не се синтезира пълен структурен аналог на ендогенно биологично вещество, а химично съединение, близко до него по структура. В този случай понякога молекулата на синтезирания аналог се модифицира по такъв начин, че да му се придадат някои нови свойства. Например, структурен аналог на ендогенното биологично активно вещество норепинефрин, лекарството фенилефрин, има подобен вазоконстрикторен ефект, но за разлика от норепинефрин, фенилефринът в тялото практически не се разрушава от ензима катехол-О-метилтрансфераза и следователно действа по-дълго. Възможен е и друг начин за насочен синтез на лекарства - промяна на разтворимостта им в мазнини или вода, т.е. промяна в липофилността или хидрофилността на лекарствата. Така например добре познатата ацетилсалицилова киселина е неразтворима във вода. Добавянето на лизин към молекулата на ацетилсалициловата киселина (лекарството лизин ацетилсалицилат) прави това съединение лесно разтворимо. Абсорбирано в кръвта, това лекарство се хидролизира до ацетилсалицилова киселина и лизин. Има много примери за целенасочен синтез на лекарства. Биологично активни съединения могат да бъдат получени и от микроорганизми, растителни и животински тъкани, т.е. биотехнологично. Биотехнология -клон на биологичната наука, в който различни биологични процеси се използват за производство на материали, включително лекарства. Например, производството на естествени антибиотици се основава на способността на редица гъбички и бактерии да произвеждат биологично активни вещества, които имат бактериолитично (причиняващо смъртта на бактериите) или бактериостатично (причиняващо загуба на способността на бактериалните клетки да се възпроизвеждат). ) ефект. Също така с помощта на биотехнологиите е възможно да се отглеждат клетъчни култури от лечебни растения, които са близки по биологична активност до естествените растения. Важна роля в създаването на нови високоефективни лекарства принадлежи на такива области на биотехнологиите като Генното инженерство.Последните открития в тази област, които показват, че човешките гени могат да бъдат клонирани (клонирането е процес на изкуствено получаване на клетки с дадени свойства, например чрез прехвърляне на човешки ген в бактерии, след което те започват да произвеждат биологично активни вещества с дадени свойства), направиха възможно започването на широко промишлено производство на хормони, ваксини, интерферони и други високоефективни лекарства с предварително определени свойства. Например, трансплантация на човешки ген, отговорен за производството на инсулин в тялото му, на непатогенен микроорганизъм - Escherichia coli (Е.коли), направи възможно производството на човешки инсулин в индустриален мащаб. Напоследък се появи друга посока в създаването на нови високоефективни лекарства, основана на изследване на характеристиките на техния метаболизъм (трансформация) в организма. Например, известно е, че паркинсонизмът се основава на дефицит на невротрансмитера допамин в екстрапирамидната система на мозъка. Би било естествено да се използва екзогенен допамин за лечение на паркинсонизъм, което би компенсирало липсата на ендогенен допамин. Такива опити са правени, но се оказва, че екзогенният допамин, поради своята химическа структура, не е в състояние да проникне през кръвно-мозъчната бариера (преградата между кръвта и мозъчната тъкан). По-късно се синтезира лекарството леводопа, което за разлика от допамина лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера в мозъчната тъкан, където се метаболизира (декарбоксилира) и се превръща в допамин. Друг пример за такива лекарства са някои инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) - периндоприл, рамиприл, еналаприл и др. Така биологично неактивният еналаприл, като се метаболизира (хидролизира) в черния дроб, образува биологично високо активен метаболит еналаприлат, който има хипотензивен (понижаващ кръвното налягане) ефект. Такива лекарства се наричат ​​пролекарства, или биопрекурсори(метаболитни прекурсори). Друг възможен начин за създаване на лекарства въз основа на изучаване на техния метаболизъм е създаването на комплекси „носители на веществото“. - биологично активно вещество". Например, известно е, че полусинтетичният антибиотик от пеницилиновата група, ампицилинът, се абсорбира слабо в стомашно-чревния тракт (GIT) - не повече от 30-40% от приетата доза. За да се увеличи абсорбцията (бионаличността) на ампицилин, е синтезиран полусинтетичен пеницилин от трето поколение - бикампицилин, който няма антимикробен ефект, но се абсорбира почти напълно в червата (90 - 99%). Веднъж попаднал в кръвта, бикампицилин се метаболизира (хидролизира) в рамките на 30-45 минути до ампицилин, който има изразен антимикробен ефект. Лекарствата, свързани с биопрекурсори и носители, се наричат ​​заедно пролекарства. В допълнение към изучаването на фармакологично активни химични съединения, получени чрез целенасочен синтез или модификация на структурата на известни лекарства, е възможно да се търсят биологично активни вещества сред различни класове химични съединения или продукти от растителен и животински произход, които преди това не са били изследвани като потенциални лекарства. В този случай с помощта на различни тестове сред тези съединения се избират вещества с максимална биологична активност. Такива емпиричен(от гръцки empeiria - опит) беше наречен подходът скринингфармакологични лекарства. Прожекция (от англ. скрининг) - селекция, пресяване, сортиране. В случай, че целият спектър на тяхната фармакологична активност се оценява при изследване на съединенията, те говорят за пълномащабен скрининг,и в случай на търсене на вещества с някаква специфична фармакологична активност, например антиконвулсант, говорим за целеви скрининг на лекарствени вещества. След това в експерименти с животни (в vivo) и/или експерименти, проведени извън тялото, например в клетъчна култура (в витро), преминете към систематично изследване на спектъра и характеристиките на фармакологичната активност на новосинтезирани или емпирично избрани съединения. В този случай изследването на биологичната активност на съединенията се извършва както върху здрави животни, така и в моделни експерименти. Например, изследването на спектъра на фармакологичната активност на вещества с антиаритмична активност се извършва върху модели на нарушения на сърдечния ритъм, а антихипертензивните (понижаващи кръвното налягане - BP) съединения - в експерименти върху плъхове със спонтанна хипертония (специално отгледана линия плъхове с вродена хипертония - високо кръвно налягане). След идентифициране на висока специфична активност в изследваните съединения, която не е по-ниска от активността на вече известни (референтни) лекарства, те пристъпват към изследване на характеристиките на техния механизъм на действие, т.е. изучават характеристиките на влиянието на тези съединения върху определени биологични процеси в организма, чрез които реализират своя специфичен фармакологичен ефект. Например, локалният анестетичен (аналгетичен) ефект на локалните анестетици се основава на способността им да намаляват пропускливостта на мембраните на нервните влакна за Na + йони и по този начин да блокират провеждането на еферентни импулси през тях или ефекта на b-адренергичните блокери върху на сърдечния мускул се дължи на способността им да блокират b 1 -адренергичните рецептори, разположени върху клетъчната мембрана на миокардните клетки. Освен самите фармаколози, в тези изследвания участват биохимици, морфолози, електрофизиолози и др. След приключване на фармакологичните изследвания и след определяне на механизмите на действие на изследваните съединения, започва нов етап - оценка на токсичността на потенциалните лекарства. Токсичност(от гръцки токсикон - отрова) - действието на лекарството, което причинява увреждане на тялото, което може да се изрази в разстройство на физиологичните функции и / или нарушаване на морфологията на органи и тъкани, до тяхната смърт. Токсичността на новосинтезираните съединения се изследва в специални токсикологични лаборатории, където освен самата токсичност се определя мутагенността, тератогенността и онкогенността на тези съединения. Мутагенност(от лат. mutatio - промяна, гръцки. гени - генеративна) - вид токсичност, която характеризира способността на веществото да причинява промени в генетичния спектър на клетката, което води до наследяване на нейните променени свойства. Тератогенност(от гръцки терас - чудовище, изрод, гръцки. гени - генериране) - вид токсичност, която характеризира способността на дадено вещество да има увреждащ ефект върху плода. Онкогенност(от гръцки онкома - тумор, гръцки гени - генериране) - вид токсичност, която характеризира способността на дадено вещество да причинява рак. Успоредно с изследването на токсичността на дадено вещество, инженерите-технологи разработват дозирана форма на изследваното вещество, определят методите за съхранение на дозираната форма и заедно със синтетични химици разработват техническа документация за промишленото производство на веществото. вещество(активно вещество, активен принцип) - компонент на лекарствен продукт, който има собствен терапевтичен, превантивен или диагностичен ефект. Лекарствената форма (състояние, което е удобно за използване в клиничната практика и в което се постига желаният ефект) също включва помощни вещества (захар, креда, разтворители, стабилизатори и др.), Които сами по себе си нямат фармакологична активност. В случаите, когато след токсикологични изследвания е доказана безопасността на изследваното вещество за организма, резултатите от фармакологичните и токсикологичните изследвания се обобщават, съставя се временна фармакопейна монография и материалите се предават на Федералната държавна институция „Научен център за експертиза на лекарствени продукти” (ФГУ „НЦЕСМП”) към Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за получаване на разрешение за провеждане на клинични изпитвания фаза I. Фармакопейна статия - държавен стандарт за лекарства, съдържащ списък от показатели и методи за контрол на тяхното качество. FGU "NTsESMP" е експертен орган на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация, занимаващ се с въпроси, свързани с практическото използване на местни и чуждестранни лекарствени, превантивни, диагностични и физиотерапевтични средства, както и помощни вещества. Основният въпрос, с който се занимава Федералната държавна институция „НЦЕСМП“, е изготвянето на препоръки до Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за разрешаване на медицинската употреба на нови лекарства. След като документите бъдат получени от Федералната държавна институция "НЦЕСМП", всички материали от предклиничното изследване на лекарството се разглеждат подробно от специален експертен съвет, който включва водещи експерти на страната (фармаколози, токсиколози, клинични фармаколози, клиницисти) , като при положителна оценка на представените материали се взема решение за провеждане на фаза I клинични изпитвания.тестове. Ако бъде получено разрешение от Федералната държавна институция "NTsESMP", тестваното лекарство се прехвърля на клинични фармаколози за клинични изпитвания фаза I, които се провеждат върху ограничен брой пациенти. В някои страни фаза I клинични изпитвания се провеждат върху здрави субекти - доброволци (20 - 80 души). В този случай се обръща специално внимание на изследването на безопасността и поносимостта на единични и многократни дози от изпитваното лекарство и характеристиките на неговата фармакокинетика. Фаза II клинични изпитвания на ново лекарство се провеждат върху пациенти (200 - 600 души), страдащи от заболяване, за чието лечение се предполага, че се използва изследваното лекарство. Основната цел на фаза II клинични изпитвания е да се докаже клиничната ефективност на изследваното лекарство. В случай, че клиничните изпитвания във фаза II са показали ефективността на лекарството, те преминават към проучвания във фаза III, които се провеждат върху по-голям брой (повече от 2000) пациенти. Основната цел на фаза III клинични изпитвания е да се определи ефективността и безопасността на изследваното лекарство при условия, възможно най-близки до тези, при които ще се използва, ако бъде получено разрешение за широко разпространено медицинско използване на лекарството. Ако този етап от клиничните изпитвания приключи успешно, цялата налична документация се обобщава, прави се подходящо заключение и материалите се предават на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за получаване на окончателно одобрение за широко клинично приложение на лекарството. . Последният етап (фаза IV) на клиничните изпитвания се провежда след получаване на разрешение от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за клинична употреба на ново лекарство; Фаза IV клинични изпитвания се наричат ​​постмаркетингови проучвания. - постмаркетинг изпитания). Целта на фаза IV клинични изпитвания е:

• подобряване на режимите на дозиране на лекарствата;
• сравнителен анализ на ефективността на лечението с изследваните лекарства и референтни лекарства, използвани за фармакотерапия на тази патология;
• идентифициране на разликите между изследваното лекарство и други лекарства от този клас;
• идентифициране на характеристиките на взаимодействие на изследваното лекарство с храна и/или други лекарства;
• идентифициране на характеристиките на употребата на изследваното лекарство при пациенти от различни възрастови групи;
• идентифициране на дългосрочни резултати от лечението и др.

Разработването на нови лекарства се извършва съвместно от много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните агенции - Фармакопейния комитет, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на Нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти - GLP (добра лабораторна практика), GMP (добра производствена практика - качество).

индустриална практика) и GCP (добра клинична практика).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).
Производството на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Химичен синтез на лекарствени вещества

• Емпиричен път: скрининг, случайни находки;
• Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;
• Целеви синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката „химическа структура - фармакологично действие“.

1. фазата на клиничното изпитване се провежда с участието на малък брой доброволци (от 4 до 24 души). Всяко изследване се провежда в един център и продължава от няколко дни до няколко седмици.

• фармакодинамика и фармакокинетика на единична доза и многократни дози при различни начини на приложение;
• бионаличност;
• метаболизъм на активното вещество;
• влиянието на възрастта, пола, храната, чернодробната и бъбречната функция върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на активното вещество;
• взаимодействие на активното вещество с други лекарства.

1. Фазата на клиничното изпитване има за цел да оцени ефективността на активното вещество (лекарствено вещество) при пациенти с профилно заболяване, както и да идентифицира отрицателните странични ефекти, свързани с употребата на лекарството. Изследванията във фаза II се провеждат при много строг контрол и наблюдение върху пациенти в група от 100-200 души.
2. фазата на клиничното изпитване е многоцентрово разширено проучване. Те се провеждат след получаване на предварителни резултати, показващи ефективността на лекарственото вещество, като основната им задача е да получат допълнителна информация за ефективността и безопасността на различните лекарствени форми на лекарството, които са необходими за оценка на общия баланс на ползите и рисковете от употребата му, както и за получаване на допълнителна информация за изготвяне на медицинско етикетиране. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Тези проучвания обикновено включват няколкостотин до няколко хиляди души (средно 1000-3000). Напоследък се появи терминът „мега-проучвания“, в които могат да участват над 10 000 пациенти. По време на III фаза се определят оптималните дози и режими на приложение, изследва се естеството на най-честите нежелани реакции, клинично значимите лекарствени взаимодействия, влиянието на възрастта, съпътстващите състояния и др. Условията на изследването са възможно най-близки до реалните условия на употреба на лекарството. Такива изследвания първоначално се провеждат по отворен метод (лекарят и пациентът знаят кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо). По-нататъшните изследвания се извършват по единично-сляп метод (пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо), двойно-сляп (двойно-сляп) метод, при който нито лекарят, нито

пациентът не знае кое лекарство се използва - ново, контролно или плацебо, и тройно-сляп метод, когато нито лекарят, нито пациентът, нито организаторите и статистиците знаят назначената терапия за конкретния пациент. Тази фаза се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
Данните, получени във фаза III на клиничните изпитвания, са основа за създаване на инструкции за употреба на лекарството и важен фактор за вземане на официално решение за регистрацията му и възможността за медицинска употреба.
Изследвания за биоеквивалентност на лекарства
Оценяването на биоеквивалентността на лекарствените продукти е основният вид контрол на качеството на възпроизведени (генерични) лекарства - лекарствени продукти, съдържащи същото лекарствено вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт.
Две лекарства (в една и съща лекарствена форма) са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарственото вещество и еднаква скорост на постигане на максимална концентрация на веществото в кръвта.
Проучванията за биоеквивалентност позволяват да се направят информирани заключения относно качеството на сравняваните лекарства, като се използва сравнително по-малко количество първична информация и за по-кратък период от време, отколкото по време на клиничните изпитвания. В Руската федерация изследванията за биоеквивалентност се регулират от „Методически препоръки за провеждане на висококачествени клинични изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти“.
Регистрация на лекарствен продукт
Данните, получени по време на изследването, се формализират под формата на подходящи документи, които се изпращат на държавни организации, които регистрират лекарството и дават разрешение за медицинската му употреба. В Руската федерация регистрацията на лекарствени продукти се извършва от Министерството на здравеопазването на Руската федерация.
Постмаркетингово тестване
Регистрацията на лекарство не означава, че изследванията на неговите фармакологични свойства са спрени. Има фаза IV клинични изпитвания, които се наричат ​​„постмаркетингови проучвания“, т.е. Фаза IV клинични изпитвания се провеждат след началото на продажбите на лекарства, за да се получи по-подробна информация за безопасността и ефективността на лекарството в различни лекарствени форми и дози, при продължителна употреба при различни групи пациенти, което позволява по-пълна оценка на стратегията за използване на лекарството и идентифициране на дългосрочни резултати от лечението. Проучванията включват голям брой пациенти, което дава възможност да се идентифицират неизвестни досега и рядко срещани нежелани реакции. Фаза IV проучвания също са насочени към оценка на сравнителната ефективност и безопасност на лекарството. Получените данни се събират под формата на доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване и употреба на лекарството.
Ако след регистрация на лекарство се провеждат клинични изпитвания, чиято цел е да се проучат нови, нерегистрирани свойства, показания, методи на употреба или комбинации от лекарствени вещества, тогава такива клинични изпитвания се считат за изпитвания на нов лекарствен продукт, т.е. се считат за проучвания в ранна фаза.

Източници за получаване на лекарства могат да бъдат:

• Продукти на химичния синтез. В момента повечето лекарства се получават по този начин. Има няколко начина за намиране на лекарства сред продуктите на химическия синтез:
• Фармакологичен скрининг да сеекран- пресявам). Метод за търсене на вещества с определен тип фармакологична активност сред различни химични съединения, синтезирани от химици по специална поръчка. Фармакологичният скрининг е използван за първи път от немския учен Domagk, който работи в химическия концерн IG-FI и търси антимикробни агенти сред съединенията, синтезирани за боядисване на тъкани. Установено е, че едно от тези багрила, червеният стрептоцид, има антимикробен ефект. Така са открити сулфонамидните лекарства. Провеждането на скрининг е изключително времеемък и скъп процес: за да открие едно лекарство, изследователят трябва да тества няколкостотин или хиляди съединения. Така Пол Ерлих, когато търси антисифилитични лекарства, изследва около 1000 органични съединения на арсен и бисмут и само 606-то лекарство, салварсан, се оказва доста ефективно. В момента, за да се извърши скрининг, е необходимо да се синтезират поне 10 000 изходни съединения, за да сме сигурни, че сред тях има едно (!) потенциално ефективно лекарство.
• Молекулярен дизайн на лекарства. Създаването на сканираща томография и рентгенов анализ, развитието на компютърните технологии позволиха да се получат триизмерни изображения на активните центрове на рецепторите и ензимите и да се изберат молекули за тях, чиято конфигурация точно съответства на тяхната форма. Молекулярният дизайн не изисква синтез на хиляди съединения и тяхното тестване. Изследователят веднага създава няколко молекули, които са идеално пригодени към биологичния субстрат. Въпреки това, по отношение на икономическата си цена, този метод не отстъпва на скрининга. Инхибиторите на невраминидазата, нова група антивирусни лекарства, са получени с помощта на метода на молекулярния дизайн.
• Възпроизвеждане на хранителни вещества. По този начин са получени медиатори - адреналин, норепинефрин, простагландини; лекарства с активност на хормоните на хипофизната жлеза (окситоцин, вазопресин), щитовидната жлеза, надбъбречните жлези.
• Целенасочена модификация на молекули с вече известна активност. Например, установено е, че въвеждането на флуорни атоми в молекулите на лекарствата, като правило, повишава тяхната активност. Чрез флуориране на кортизола са създадени мощни глюкокортикоидни лекарства; чрез флуориране на хинолони са получени най-активните антимикробни агенти, флуорохинолони.
• Синтез на фармакологично активни метаболити. При изследване на метаболизма на транквиланта диазепам е установено, че в черния дроб той произвежда вещество с транквилизиращо действие - оксазепам. В момента оксазепам се синтезира и освобождава като отделно лекарство.
• Случайни находки (метод „серендипит”). Методът получава името си от приказката „Трите принцеси от Серендип“ на Хорас Уолпол. Тези сестри често правеха успешни открития и сами намираха решения на проблемите, без да имат специално намерение. Пример за „случайно“ производство на лекарства е създаването на пеницилин, което се дължи до голяма степен на факта, че А. Флеминг случайно забелязва, че микроорганизмите са умрели в плесенясала чаша, забравена в термостата по Коледа. Понякога се правят случайни открития в резултат на грешка. Например, погрешно вярвайки, че антиконвулсивният ефект на фенитоин се дължи на факта, че той е антагонист на фолиевата киселина, служителите на концерна Glaxo Wellcome синтезираха ламотрижин, нов антиконвулсант. Оказа се обаче, че, първо, ефектът на фенитоин не е свързан с фолиевата киселина, и второ, самият ламотрижин не пречи на метаболизма на фолиевата киселина.
• Компоненти на растителни суровини. Много растения съдържат вещества с полезни фармакологични свойства и откриването на нови и нови съединения продължава и до днес. Добре известни примери за лекарства, получени от лечебни растителни материали, са морфинът, изолиран от опиумен мак ( Papaverсомниферум), атропин, получен от беладона ( Атропабеладона).
• Животински тъкани. Някои хормонални лекарства се получават от животински тъкани - инсулин от тъканта на панкреаса на свине, естрогени от урината на жребци, FSH от урина на жени.
• Продукти от жизнената дейност на микроорганизмите. Редица антибиотици и лекарства за лечение на атеросклероза от групата на статините се получават от културална течност на различни гъбички и бактерии.
• Минерални суровини. Вазелинът се получава от вторични продукти от рафинирането на нефт и се използва като основа за маз.

Всяко лекарство, преди да започне да се използва в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за проучване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на дадена патология, а от друга страна, неговата безопасност. Въвеждането на лекарства е разделено на няколко етапа (вижте таблица 1).

Диаграма 2 показва основните етапи на движение на лекарството в процеса на неговото разработване и изучаване. След приключване на III фаза на клиничните изпитвания, документацията отново се приема от Фармакологичния комитет (обемът на пълното досие може да бъде до 1 милион страници) и в рамките на 1-2 години се регистрира в Държавния регистър на лекарствата и медицинските продукти. Едва след това фармацевтичният концерн има право да започне промишлено производство на лекарството и разпространението му в аптечната верига.
Таблица 1. Кратко описание на основните етапи в разработването на нови лекарства.

Схема 2. Основни етапи на изследване и внедряване на лекарства в медицинската практика.
Въпреки това, паралелно с продажбата на лекарството, фармацевтичният концерн организира фаза IV клинични изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участниците в тази фаза включват всички практикуващи лекари, които предписват лекарството, и пациента, който го използва. Ако бъдат открити сериозни недостатъци, лекарството може да бъде изтеглено от концерна. Например, след като нов флуорохинолон от трето поколение, grepafloxacin, успешно премина всички етапи на тестване и беше пуснат в продажба, производителят изтегли лекарството по-малко от година по-късно. Постмаркетингови проучвания са установили, че grepafloxacin може да бъде причина за фатални аритмии.
При организиране и провеждане на клинични изпитвания трябва да бъдат изпълнени следните изисквания:

• Изследването трябва да е контролирано - т.е. Паралелно с групата, получаваща изследваното лекарство, трябва да се набере група, която получава стандартно сравнително лекарство (положителна контрола) или неактивно лекарство, което повърхностно имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се елиминира елементът на самовнушение при лечение с това лекарство. В зависимост от вида на управлението има:
• Единично сляпо проучване: пациентът не знае дали приема ново лекарство или контролно лекарство (плацебо).
• Двойно-сляпо проучване: както пациентът, така и лекарят, който разпределя лекарствата и оценява ефекта им, не знаят дали пациентът получава ново лекарство или контролно лекарство. Информация за това има само ръководителят на изследването.
• Тройно сляпо проучване: Нито пациентът, лекарят, нито ръководителят на изследването знаят коя група получава новото лекарство и коя получава контролата. Информация за това има от независим наблюдател.
• Изследването трябва да е рандомизирано – т.е. хомогенна група от пациенти трябва да бъде произволно разделена на експериментални и контролни групи.
• Изследването трябва да бъде организирано в съответствие с всички етични стандарти и принципи, изложени в Декларацията от Хелзинки.