Роль йода синтезе гормонов щитовидной железы. Биосинтез тиреоидных гормонов. Как помочь человеку, если баланс тиреоидных гормонов нарушен

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (тиреоидные гормоны)

Гормо́ны щитови́дной железы́ представлены двумя различными классами биологически активных веществ: йодтиронинами и полипептидным гормоном кальцитонином. Эти классы веществ выполняют разные физиологические функции: йодтиронины регулируют состояние основного обмена, а кальцитонин является одним из факторов роста и влияет на состояние кальциевого обмена, а также участвует в процессах роста и развития костного аппарата (в тесном взаимодействии с другими гормонами).

Микроскопически ткань щитовидной железы представлена, в основном, сферическими тиреоидными фолликулами синтезирующими два так называемых тиреоидных гормона - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) , являющихся йодированными производными аминокислоты тирозина и отличающихся лишь числом атомов йода в молекуле, но имеющих общие физиологические свойства. Тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют секрецию ТТГ аденогипофизом.

От 60 до 80 процентов общего количества тиреоидных гормонов, производимых щитовидной железой, поступает в кровь в форме тироксина, который является относительно малоактивным тиреоидным гормоном, фактически - прогормоном, и слабо связывается непосредственно с рецепторами тиреоидных гормонов в тканях. Перед тем, как оказать действие на клетки органов-мишеней, большая часть тироксина непосредственно в клетках конвертируется в биологически активную форму - трийодтиронин. Этот процесс происходит при участии металлофермента - селен-зависимой монодейодиназы.

В клетках эпителия фолликулов щитовидной железы находится белок тиреоглобулин. Это гликопротеин, содержащий много остатков аминокислоты тирозина (около 3 % от массы белка). Синтез тиреоидных гормонов идет из тирозина и атомов иода именно в составе молекулы тиреоглобулина и включает 2 стадии. На апикальных мембранах клеток фолликулов сначала происходит иодирование тирозина с образованием моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ). Следующим этапом является конденсация МИТ и ДИТ с образованием Т3 и Т4.

Такая иодированная молекула тиреоглобулина секретируется в просвет фолликула, в коллоид. Когда в щитовидную железу приходит сигнал в виде ТТГ (тиреотропного гормона), клетки фолликула захватывают капельки коллоида вместе с тиреоглобулином, ферменты лизосом протеазы гидролизуют белок до аминокислот, и готовые Т3 и Т4 поступают в кровь.

В крови тиреоидные гормоны связываются с белком- переносчиком и в таком виде транспортируются в ткани-мишени. Концентрация Т4 в крови в 10 раз больше, чем Т3, поэтому Т4 называют главной формой тиреоидных гормонов в крови. Но Т3 в 10 раз активнее, чем Т4.

Ткани-мишени для тиреоидных гормонов – это все ткани, кроме селезёнки и семенников.

В тканях-мишенях тиреоидные гормоны освобождаются от белка и поступают в клетку. В клетках 90 % Т4 теряет 1 атом иода и превращается в Т3. Таким образом, главной внутриклеточной формой гормона является Т3.

Действие тиреоидных гормонов на организм зависит от концентрации этих гормонов в крови: в физиологических дозах они оказывают анаболическое действие, в больших дозах – катаболическое.

Физиологическое действие

Тиреоидные гормоны стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Повышают потребность тканей в кислороде. Повышают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений. Повышают температуру тела и уровень основного обмена.

Тиреоидные гормоны повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах. Также они повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, повышая активность ключевых ферментов гликолиза. Тиреоидные гормоны усиливают липолиз (распад жира) и тормозят образование и отложение жира.

Действие тиреоидных гормонов на обмен белков зависит от концентрации гормонов. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших же концентрациях тиреоидные гормоны оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза, и как следствие - отрицательный азотистый баланс.

Тиреоидные гормоны повышают чувствительность тканей к катехоламинам. Действие тиреоидных гормонов на рост и развитие организма синергично с действием соматотропного гормона, причём наличие определённой концентрации тиреоидных гормонов является необходимым условием для проявления ряда эффектов соматотропного гормона.

Тиреоидные гормоны усиливают процессы эритропоэза в костном мозге. Также оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую реабсорбцию воды.

Щитовидная железа (ЩЖ) — эндокринный орган человека, все вырабатываемые ею биологически активные вещества (гормоны щитовидной железы) выделяются в кровеносную систему через капилляры и с кровью доставляются к тканям и органам, где они включаются в обмен веществ.

Синтез гормонов в клетках щитовидной железы происходит под контролем гипоталамо-гипофизарной системы мозга. Управление выделительной функцией ЩЖ осуществляется с использованием механизма обратной связи: сначала в гипоталамусе синтезируется тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ), он с кровотоком попадает в гипофиз и вызывает там выработку тиреотропина (ТТГ), который, в свою очередь, активирует выделение веществ в щитовидной железе. Избыток уровня гормонов ЩЖ дает сигнал гипофизу о сокращении синтеза ТТГ.

Какие гормоны вырабатывает щитовидная железа

Основные клетки щитовидной железы (тироциты, А-клетки) синтезируют тиреоидные гормоны, меньшая часть клеток (С-клетки) продуцирует кальцитонин — гормон, участвующий в регулировании уровня кальция в организме.

Тироциты вырабатывают 2 типа гормонов: трийодтиронин (Т3) и тетрайодтиронин (Т4, тироксин). Оба вещества содержат в своем составе атомы йода, число которых отражено в названии: в Т4 их 4, а в Т3 — 3. В суммарном объеме выработки гормонов тиреоидной группы доля тироксина может достигать 80%.

Щитовидная железа у мужчин слегка крупнее, чем у женщин, но ее физиологическое значение у обоих полов полностью идентично. При этом в женском организме чаще происходят гормональные перестройки (менструальные циклы, беременность, грудное вскармливание), что увеличивает нагрузку на щитовидную железу и вызывает более частые ее болезни, патологии и сбои в работе, чем у мужчин.

Строение

Щитовидная железа защищена фиброзной оболочкой, содержащей кровеносные сосуды. Фиброзная ткань распространяется внутрь железы, разделяя ее на дольки. Дольки состоят из фолликулов — полых образований, выстланных изнутри слоем эпителия. Эти структурные единицы железы заполнены студенистым йодсодержащим коллоидом — тиреоглобулином (Тг), специфическим протеиновым веществом, которое служит главным компонентом для синтеза тиреоидных гормонов. Выделительные клетки всех типов находятся в эпителии фолликулов.

Каждая молекула тиреоглобулина в цитоплазме А-клеток щитовидной железы расщепляется на 5-6 молекул гормонов Т3 и Т4, которые проникают через клеточные мембраны в капилляры и попадают в кровоток.

Тироксин имеет свойство депонироваться в щитовидной железе, выделение его в кровь зависит от концентрации уже имеющегося там тироксина (чем меньше концентрация, тем активнее выделение и наоборот).

Т4 циркулирует в кровеносной системе преимущественно в связанном состоянии, сразу после выработки его захватывает специфическое белковое вещество — ТСГ (тироксинсвязывающий глобулин), выполняющее функцию переносчика. В связанном виде Т4 лишен активности, при этом небольшое его количество всегда остается в свободной форме.

Трийодтиронин вырабатывается и выделяется в меньшем количестве, чем тироксин, но обладает в несколько раз более высокой активностью и играет ключевую роль в обмене веществ. Требуемые объемы Т3 конвертируются из тироксина непосредственно в тканях организма.

Химическое строение Т3 и Т4 не отличается сложностью, что позволяет легко синтезировать их искусственно для использования в лечении больных с гормональной недостаточностью.

Функции гормонов щитовидной железы

Гормоны тиреоидной группы обладают высокой функциональной значимостью и влияют на множество процессов в организме:

управляют ростом тканей, обеспечивая их дифференциальное развитие в период эмбриогенеза;
активизируя обмен веществ, повышают потребность тканей в кислороде и улучшают его поглощение;
повышают артериальное давление, учащают сердечный ритм;
повышают энергонасыщенность организма и температуру тела;
содействуют улучшению мыслительной деятельности;
повышают двигательную активность;
способствуют насыщению крови глюкозой и нормализуют ее утилизацию;
усиливают распад жиров, обеспечивая получение энергии, препятствуют возникновению жировых отложений;
стимулируют рост белка;
усиливают выработку эритроцитов в костном мозге;
регулируют водно-солевой баланс организма и биохимию процессов;
нормализуют усвоение витаминов и микроэлементов;
контролируют развитие молочных желез у женщин;
участвуют в функционировании иммунной и репродуктивной систем.

Роль тиреоидной группы и ее влияние на основной обмен веществ настолько велики, что любое отклонение содержания этих веществ от нормы негативно отражается на состоянии всего организма: недостаток вызывает явления гипотиреоза, а избыток — гипертиреоза. Недостаточность функции щитовидной железы среди населения более распространена, чем гипертиреоз.

В отличие от Т3 и Т4, кальцитонин (или аналогичное по функциональности вещество) может вырабатываться не только в щитовидной железе, но и в ряде других органов, поэтому, говоря о ЩЖ, используют более информативное название — тиреокальцитонин. Этот пептидный гормон не содержит йода, имеет сложную химическую структуру, а функция его заключается в снижении содержания кальция и фосфата в крови путем стимулирования захвата этих минералов клетками костной ткани, что тормозит процесс разрушения кости.

Функция тиреокальцитонина реализуется в плотном взаимодействии с паратгормоном (ПТГ) — веществом, синтезируемым в паращитовидных железах. ПТГ улучшает усвоение кальция в кишечнике, способствует повышению его содержания в крови и снижению концентрации в костях.

Диагностика

Исследование крови на уровень гормонов ЩЖ назначают при подозрении на заболевания, связанные с нарушением обмена веществ: избыточное повышение массы тела или чрезмерное похудение, быстрая утомляемость и упадок сил или повышенная возбудимость, чувство жара и учащенный пульс. Эти и другие симптомы могут свидетельствовать о патологиях щитовидной железы.

Если проводится общий анализ состояния организма и гормонального фона, то чаще всего на первом этапе достаточно определить уровень ТТГ, при его отклонении необходимо более тщательное обследование (показатели свободного и общего Т3 и Т4, проверка антител к тиреоглобулину).

Нормы концентрации каждого продукта щитовидной железы зависят от пола и возраста и указаны на бланке лаборатории.

Щитовидная железа (ЩЖ) и гормоны, которые она продуцирует, играют исключительно важную роль в организме человека. Щитовидка является частью эндокринной системы человека, которая вместе с нервной системой осуществляют регуляцию всех органов и систем. Тиреоидные гормоны регулируют не только физическое развитие человека, но и существенно влияют на его интеллект. Доказательством этого является умственная отсталость у детей с врожденным гипотиреозом (сниженная продукция гормонов ЩЖ). Возникает вопрос, какие гормоны здесь вырабатываются, какой механизм действия гормонов щитовидной железы и биологические эффекты этих веществ?

Строение и гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа – это непарный орган внутренней секреции (выделяет гормоны в кровь), который находится на передней поверхности шеи. Железа заключена в капсулу и состоит из двух долей (правой и левой) и перешейка, который их соединяет. В некоторых людей наблюдают дополнительную пирамидальную долю, которая отходит от перешейка. Весит железа около 20-30 грамм. Несмотря на свой маленький размер и вес, щитовидка занимает лидирующее место среди всех органов организма по интенсивности кровотока (даже головной мозг уступает ей), что свидетельствует о важности железы для организма.

Вся ткань щитовидки состоит из фолликулов (структурно-функциональная единица). Фолликулы – это округлые образования, которые по периферии состоят из клеток (тиреоцитов), а в середине заполнены коллоидом. Коллоид – это очень важное вещество. Оно вырабатывается тиреоцитами и состоит в основном из тиреоглобулина. Тиреоглобулин – это белок, который синтезируется в тиреоцитах из аминокислоты тирозина и атомов йода, и представляет собой готовый запас йодсодержимых гормонов щитовидной железы. Оба компонента тиреоглобулина не вырабатываются в организме и должны регулярно поступать с пищей, иначе может наступить дефицит гормонов и его клинические последствия.

Если организму необходимы тиреоидные гормоны, то тиреоциты обратно захватывают из коллоида синтезированный тиреоглобулин (депо готовых тиреоидных гормонов) и расщепляют его на два гормона ЩЖ:

Т3 (трийодтиронин), его молекула имеет 3 атома йода;
Т4 (тироксин), его молекула имеет 4 атома йода.

После выброса Т3 и Т4 в кровь, они соединяются со специальными транспортными белками крови и в таком виде (неактивном) транспортируются к месту назначения (чувствительные к тиреоидным гормонам ткани и клетки). Не вся порция гормонов в крови находится в связи с белками (они и проявляют гормональную активность). Это специальный защитный механизм, который придумала природа от переизбытка тиреоидных гормонов. По мере надобности в периферических тканях Т3 и Т4 отсоединяются от транспортных белков и выполняют свои функции.

Необходимо отметить, что гормональная активность тироксина и трийодтиронина значительно отличается. Т3 в 4-5 раз активнее, кроме того он плохо соединяется с транспортными белками, что усиливает его действие, в отличие от Т4. Тироксин, когда достигает чувствительных клеток, отсоединяется от белкового комплекса и от него отщепляется один атом йода, тогда он превращается в активный Т3. Таким образом, влияние гормонов щитовидной железы осуществляются на 96-97% за счет трийодтиронина.

Регулирует работу ЩЖ и выработку Т3 и Т4 гипоталамо-гипофизарная система по принципу обратной негативной связи. Если в крови недостаточное количество тиреоидных гормонов, то это улавливается гипоталамусом (часть головного мозга, где нервная и эндокринная регуляции функций организма плавно переходят друг в друга). Он синтезирует тиреотропин-релизинг гормон (ТРГ), который заставляет гипофиз (придаток головного мозга) вырабатывать тиреотропный гормон, который с током крови достигает ЩЖ и заставляет ее продуцировать Т3 и Т4. И наоборот, если в крови наблюдается избыток тиреоидных гормонов, то меньше вырабатывается ТРГ, ТТГ и соответственно Т3 и Т4.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Как именно тиреоидные гормоны заставляют клетки делать то, что необходимо? Это очень сложный биохимический процесс, он требует вовлечения многих веществ и ферментов.

Тиреоидные гормоны относятся к тем гормональным веществам, которые осуществляют свои биологические эффекты путем соединения с рецепторами внутри клеток (так же, как и стероидные гормоны). Существует и вторая группа гормонов, которые действуют путем соединения с рецепторами на поверхности клеток (гормоны белковой природы, гипофиза, поджелудочной железы и пр.).

Отличием между ними является скорость ответа организма на стимуляцию. Так как белковым гормонам не нужно проникать внутрь ядра, то они действуют быстрее. Кроме того они активируют ферменты, которые уже синтезированы. А тиреоидные и стероидные гормоны воздействуют на клетки-мишени путем проникновения в ядро и активации синтеза нужных ферментов. Первые эффекты таких гормонов проявляются спустя 8 часов, в отличие от пептидной группы, которые осуществляют свои эффекты на протяжении доли секунд.

Весь сложный процесс того, как гормоны щитовидной железы регулируют функции организма можно отобразить в упрощенном варианте:

проникновение гормона внутрь клетки через клеточную мембрану;
соединение гормона с рецепторами в цитоплазме клетки;
активирование комплекса гормон-рецептор и его миграция в ядро клетки;
взаимодействие этого комплекса с определенным участком ДНК;
активация нужных генов;
синтез белков-ферментов, которые и осуществляют биологические действия гормона.

Биологические эффекты тиреоидных гормонов

Роль гормонов щитовидной железы трудно переоценить. Самая важная функция этих веществ – влияние на метаболизм человека (влияет на энергетический, белковый, углеводный, жировой обмен веществ).

Основные метаболические эффекты Т3 и Т4:

повышает поглощение кислорода клетками, что приводит к выработке энергии, необходимой клеткам для процессов жизнедеятельности (повышение температуры и основного обмена);
активизируют синтез белков клетками (процессы роста и развития тканей);
липолитический эффект (расщепляют жиры), стимулируют окисление жирных кислот, что приводит к их уменьшению в крови;
активируют образование эндогенного холестерина, который необходим для построения половых, стероидных гормонов и желчных кислот;
активация распада гликогена в печени, что приводит к повышению глюкозы в крови;
стимулируют секрецию инсулина.

Все биологические эффекты тиреоидных гормонов основываются на метаболических способностях.

Основные физиологические эффекты Т3 и Т4:

обеспечение нормальных процессов роста, дифференциации и развития органов и тканей (особенно центральной нервной системы). Это особенно важно в период внутриутробного развития. Если в это время существует недостаток гормонов, то ребенок родиться с кретинизмом (физическая и умственная отсталость);
быстрое заживление ран и травм;
активация работы симпатической нервной системы (учащение сердцебиения, потливость, сужение сосудов);
повышение сократимости сердца;
стимуляция теплообразования;
влияют на водный обмен;
повышают артериальное давление;
тормозят процессы образования и отложения жировых клеток, что приводит к похудению;
активация психических процессов человека;
поддержание репродуктивной функции;
стимулируют образование клеток крови в костном мозге.

Нормы тиреоидных гормонов в крови

Для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма концентрация тиреоидных гормонов должна находиться в пределах нормальных значений, иначе появляются нарушения в работе органов и систем, которые связаны с недостатком (гипотиреоз) или избытком (тиреотоксикоз) гормонов ЩЖ в крови.

Референсные значения гормонов щитовидной железы:

ТТГ (тиреотропный гормон гипофиза) — 0,4-4,0 мЕд/л;
Т3 свободный — 2,6-5,7 пмоль/л;
Т4 свободный — 9,0-22,0 пмоль/л;
Т3 общий — 1.2-2.8 мМе/л;
Т4 общий — 60.0-160.0 нмоль/л;
тиреоглобулин – до 50 нг/мл.

Здоровая щитовидная железа и оптимальный баланс тиреоидных гормонов — очень важны для нормальной жизнедеятельности организма. Для того чтобы поддерживать нормальные значения гормонов в крови нужно не допускать дефицита в пище необходимых компонентов для построения тиреоидных гормонов (тирозин и йод).

Биосинтез тироксина и трийодтиронина происходит в 4 этапа.

1. этап - включение йода в щитовидную железу. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает с пищей и водой в желудочно-кишечный тракт и всасывается в кишечнике в форме йодидов. Йодиды с кровью доставляются к щитовидной железе, которая благодаря действию системы активного транспортанта Na + -K + -АТФ-азы в базальной мембране тиреоцитов захватывает йодиды со скоростью 2 мкг в час и концентрирует их.

2 этап - окисление йодида в молекулярный йод I + . Этот этап происходит с помощью фермента пероксидазы и перекиси водорода (Н 2 О 2) в качестве акцептора электронов. Пероксидаза непосредственно связана с мембраной тиреоцита.

3 этап- органификация йода. Молекулярная форма йода высокоактивна. I + быстро связывается с молекулой аминокислоты тирозина, содержащейся в тиреоглобулине. При связывании йода с одной молекулой тирозина образуется монойодтирозин, с двумя молекулами - дийодтирозин.

4 этап - окислительная конденсация. Под влиянием окислительных ферментов из двух молекул дийодтирозина образуется тироксин (тетрайодтиронин), из монойодтирозина и дийодтирозина - трийодтиронин. Биологически активными являются лишь L-формы (L-изомеры) гормонов щитовидной железы. Процесс образования Т 4 и Т 3 происходит в тиреоците на молекуле тиреоглобулина, затем T 4 и Тз перемещаются в просвет фолликула, где и накапливаются. Количество тиреоидных гормонов, депонированных в щитовидной железе, таково, что их хватит для поддержания состояния эутиреоза более месяца.

Высвобождение и поступление гормонов в кровь происходит под влиянием тиреотропного гормона. При снижении уровня тиреоидных гормонов в крови увеличивается выделение аденогипофизом тиреотропина. Последний связывается с рецепторами щитовидной железы, активирует аденилциклазу, в результате чего увеличивается количество цАМФ, активируется транспорт тиреоглобулина (с содержащимися в нем Т 3 и Т 4) из просвета фолликула к лизосомам тиреоцита, где под влиянием протеолитических ферментов осуществляется протеолиз тиреоглобулина с выделением Т 3 и Т 4 , диффундирующих из тиреоцита в кровь. Поступившие в кровь Т 3 и Т 4 связываются с белками, осуществляющими транспортную функцию. Тироксинсвязывающий глобулин связывает и транспортирует 75% тироксина и 85% трийодтиронина, причем тироксин связывается более прочно. Кроме того, гормоны связываются и с тироксинсвязывающим преальбумином (он связывает 15% Т 3 и менее 5% Т 4). И, наконец, около 10% и Т 4 и 10% и Т 3 связаны с альбумином.

Таким образом, в свободном виде в крови циркулируют лишь 0.03% и Т 4 и 0.3% и Т 3 . Именно свободная фракция гормонов обусловливает присущие им физиологическиеэффекты.

Физиологические эффекты тиреоидных гормонов представлены в табл. 52.

Регуляция функции щитовидной железы

Функция щитовидной железы регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной связи.

Гипоталамо-гипофизарная регуляция. В гипоталамусе секретируется гормон тиреолиберин, под влиянием которого стимулируется продукция аденогипофизом тиреотропина. Тиреотропин взаимодействует с рецепторами на поверхности мембраны тиреоцитов и стимулирует выработкуими тиреоидных гормонов. Секрецию тиреолиберина тормозит гормон гипоталамуса соматостатин, который угнетает также продукцию тиреотропина.

Табл. 52. Физиологические эффекты тиреоидных гормонов

Механизм обратной связи является основополагающим в деятельности эндокринных желез. Применительно к щитовидной железе он заключается в том, что уровень тиреоидных гормонов в крови регулирует продукцию тиреолиберина и тиреотропина, который, в свою очередь, влияет на синтез тиреоидных гормонов. При снижении в крови уровня тиреоидных гормонов усиливается продукция тиреолиберина и тиреотропина, что повышает секрецию тиреоидных гормонов и поступление их в кровь. При повышении уровня тиреоидных гормонов в крови тормозится секреция тиреолиберина и тиреотропина и, соответственно, тиреоидных гормонов.

ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ

Диффузный токсический зоб - аутоиммунное заболевание щитовидной железы, развивающееся у генетически предрасположенных к нему лиц, характеризующееся диффузным увеличением и гиперфункцией щитовидной железы, а также токсическими изменениями органов и систем вследствие гиперпродукции тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз).

Зоб чаще всего развивается в возрасте 20-50 лет, болеют преимущественно женщины (в 5-7 раз чаще, чем мужчины).

Этиология и патогенез

В настоящее время диффузный токсический зоб рассматривается как наследственное аутоиммунное заболевание, которое передается многофакторным (полигенным) путем. Доказательствами роли генетического фактора в развитии ДТЗ являются:

Наличие семейных случаев заболевания;

Наличие довольно часто у больных ДТЗ и их ближайших родственников определенных антигенов HLA-системы и антитиреоидных антител;

Высокий риск развития ДТЗ (60%) у второго монозиготного близнеца, если один из них болен этим заболеванием.

ДТЗ часто сочетается с носительством антигенов HLA-В 8 , DR 3 , DW 3 . Наличие HLA- В 8 повышает риск развития ДТЗ в 2.6 раза, а HLA- DW 3 и HLA- DR 3 в 3.9 и 5.9 раз соответственно.

Факторами, провоцирующими развитие ДТЗ, являются психические травмы, инфекционно-воспалительные заболевания, черепно-мозговая травма, заболевания носоглотки.

Основные патогенетические факторы ДТЗ

1. Врожденный дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов, способствующий развитию аутоиммунных реакций по отношению к антигенам щитовидной железы.

2. Экспрессия на поверхности тиреоцитов (клеток фолликулярного эпителия щитовидной железы) HLA- DR -антигенов. Индукция этой экспрессии происходит под влиянием γ-интерферона и интерлейкинов, вырабатываемых лейкоцитами. После экспрессии HLA- DR -антигенов тиреоциты становятся антиген-представляющими клетками, которые начинают распознаваться Т-лимфоцитами как чужие.

3. Появление (согласно теории Вольпе) в условиях дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов форбидных («запрещенных») клонов Т-лимфоцитов, которые ведут себя как Т-лимфоциты-хелперы и способствуют синтезу антител к компонентам щитовидной железы. В настоящее время установлено, что это антитела к рецепторам тиреотропного гормона на поверхности тиреоцитов. Известно, что популяция этих антител гетерогенна и представляет собой смесь антител к рецепторам тиреотропина, являющихся агонистами, антагонистами и неагонистами этих рецепторов (Drexhage, 1996). В этой группе наибольшее патологическое значение при ДТЗ имеют два вида антител - длительно действующий тиреостимулятор (LATS-фактор) и иммуноглобулины, стимулирующие рост щитовидной железы - рост стимулирующие иммуноглобулины (РСИ). LAST-фактор - длительно действующий тиреостимулятор является иммуноглобулином класса 0 с молекулярной массой 150,000 Д. Он вступает во взаимодействие с рецепторами тиреотропина и стимулирует функцию щитовидной железы. При этом резко увеличивается продукция гормонов щитовидной железы Т 3 и Т 4 , что и обусловливает развитие клиники токсического зоба (тиреотоксикоза).

Иммуноглобулины, стимулирующие рост щитовидной железы, взаимодействуют с рецептором, отличным от рецептора к тирсотропину, а именно с рецептором к инсулиноподобному фактору роста I типа или к соматомедину С, что приводит к диффузному увеличению щитовидной железы. Кроме вышеуказанных антител, при ДТЗ часто выявляются антитела к другим тиреоидным антигенам (к тиреоглобулину, второму коллоидному антигену, микросомальной фракции, нуклеарному компоненту).

4. Повышение чувствительности сердечно-сосудистой системы к воздействию катехоламинов под влиянием избытка тиреоидных гормонов. Это приводит к тахикардии, повышению АД и другим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Абсолютная концентрация катехоламинов в крови при ДТЗ не возрастает (В. И. Кандрор, 1996).

5. Повышение конверсии тироксина в трийодтиронин на периферии. Это усугубляет клинику тиреотоксикоза, так как трийодтиронин обладает большей биологической активностью, чем тироксин.

6. Развитие надпочечниковой недостаточности в связи с повышенным катаболизмом глюкокортикоидов.

Основные факторы патогенеза диффузного токсического зоба представлены на рис. 10.

Патогенез офтальмопатии

Офтальмопатия - важнейшее клиническое проявление ДТЗ. В настоящее время сформировалась точка зрения, согласно которой офтальмопатия развивается вследствие аутоиммунного поражения экстраокулярных глазодвигательных мышц. Предполагается, что антигеном глазных мышц являются рецепторы тиреотропина, находящиеся в фибробластах эндомизия. Взаимодействие антител с антигеном вызывает увеличение продукции гликозами-ногликанов и других соединительно-тканных компонентов в ретробульбарной клетчатке, развитие в ней отека, а в далеко зашедших стадиях - фиброза. В развитии офтальмопатии большую роль играет также появление клона форбидных цитотоксических Т-лимфоцитов, повреждающих ретробульбарную клетчатку.

Рис. 10. Патогенез диффузного токсического зоба.

Клиническая картина

Основные жалобы больных:

Повышенная психическая возбудимость, раздражительность, беспокойство, суетливость, невозможность концентрировать внимание;

Чувство давления в области шеи; затруднение при глотании;

Ощущение постоянного сердцебиения, иногда - перебоев в области сердца;

Постоянная диффузная потливость;

Постоянное чувство жара;

Появление дрожания рук, что мешает выполнять тонкую работу, писать; часто больные отмечают изменение почерка;

Прогрессирующее похудание несмотря на хороший аппетит;

При тяжелых формах токсического зоба: одышка за счет выраженного поражения миокарда; поносы в связи с поражениями кишечника; нарушение функции половых желез приводит к половой слабости у мужчин, нарушению менструального цикла у женщин;

Общая мышечная слабость;

Появление выпячивания глаз, слезотечение, светобоязнь.

Осмотр больных выявляет следующие характерные признаки заболевания:

Суетливое поведение больных, они совершают много лишних движений;

Эмоциональная лабильность, плаксивость, быстрая смена настроения, торопливая речь;

Диффузное равномерное увеличение щитовидной железы различных степеней; щитовидная железа мягкая, иногда плотновато-эластичная, в редких случаях над ней прослушивается систолический шум дующего характера. Тяжесть заболевания не зависит от размеров зоба. Возможен тяжелый тиреотоксикоз при небольших размерах щитовидной железы;

кожа мягкая (гонкая, эластичная, бархатистая), горячая, влажная, гиперемированная. Кисти и стопы в отличие от нейроциркуляторной дистонии теплые, а не холодные; возможна пигментация кожи как проявление надпочечниковой недостаточности. У некоторых больных появляется претибиальная микседема - кожа в области голеней и стоп утолщена, уплотнена, коричневато-оранжевой окраски, волосы на коже голеней грубые («свиная кожа»). Претибиальная микседема обусловлена накоплением в коже мукополисахаридов в избыточном количестве;

Масса тела снижена у всех больных в связи с катаболическим и липолитическим эффектами тиреоидных гормонов;

Мышцы атрофичны, их сила и тонус снижены.

Мышечная слабость связана с катаболическим эффектом тиреоидных гормонов (тиреотоксическая миопатия) и может носить генерализованный и локальный характер. Наиболее часто слабость выражена в мышцах бедер и туловища. Редко может наблюдаться кратковременный мышечный паралич. При наступлении эутиреоидного состояния мышечная слабость исчезает.

Изменения со стороны глаз и окружающих тканей весьма характерны, выявляются следующие симптомы:

Блеск глаз;

Расширение глазной щели, что создает впечатление удивленного взгляда;

Симптом Грефе: при фиксации зрением медленно опускающегося вниз предмета обнажается участок склеры между верхним пеком и краем радужки;

Симптом Кохера - то же при перемещении предмета снизу вверх;

Симптом Дальримпля - то же при фиксации предмета зрением в горизонтальной плоскости.

В основе этих симптомов лежит повышение тонуса мышцы Мюллера, поднимающей верхнее веко и иннервируемой симпатическим нервом. Вторая мышца, поднимающая верхнее веко, m. levator palpebrae, иннервируется п. oculomotorius, обеспечивает произвольное поднятие века;

Симптом Розенбаха - тремор век при закрытых глазах;

Симптом Жофруа - неспособность образовать складки на лбу;

Симптом Штельвага - редкое мигание;

Симптом Мебиуса - отхождение глазного яблока кнаружи при фиксации взором предмета, подносимого к области переносицы; свидетельствует о слабости конвергенции вследствие изменений в т. rectus interus;

Симптом Стасинского или «красного креста» - проявляется в виде инъекции сосудов склер. Отхождение инъецированных сосудов вверх, вниз, вправо, влево от радужки создает впечатление красного креста, в центре которого расположен зрачок.

Офтальмопатия является серьезным осложнением тиреотоксикоза. Характеризуется нарушением метаболизма экстраокулярных тканей, развитием экзофтальма, нарушением функции глазодвигательных мышц. Тяжелая прогрессирующая офтальмопатия ведет к потере зрения.

Офтальмопатия чаще бывает двусторонней, но возможно вначале одностороннее ее проявление. Признаки офтальмопатии:

Экзофтальм;

Припухлость век со сглаживанием пальпеброорбитальной складки;

Конъюнктивит (набухание и покраснение конъюнктивы, чувство рези, «песка» в глазах, слезоточивость, светобоязнь);

Нарушение функции глазодвигательных мышц (нарушение движений глазного яблока в стороны);

Нарушение смыкания век, сухость роговицы при очень выраженном экзофтальме, развитие в ней трофических нарушений, кератита. Присоединение инфекции вызывает нагноительный процесс в глазу, что может привести к симпатическому воспалению второго глаза;

Повышение внутриглазного давления (глаукома) при значительном экзофтальме, в дальнейшем наступает атрофия зрительного нерва.

Различают 4 степени офтальмопатии:

I ст. - умеренный экзофтальм, припухлость век;

II ст. - то же, что в 1 ст. + нетяжелые изменения конъюнктивы + умеренное нарушение функции

глазодвигательных мышц;

III ст. - резко выраженный экзофтальм + резко выраженный конъюнктивит + резко выраженные изменения глазодвигательных мышц + нетяжелое поражение роговицы + начальные явления атрофии зрительных нервов;

IV ст. - выраженные трофические изменения конъюнктивы, роговицы, зрительного нерва с угрозой или потерей зрения и глаза.

Изменения со стороны органов и систем

Нервная система претерпевает большие изменения. Характерна повышенная активность ее симпатического отдела, психическая возбудимость, раздражительность, беспокойство, суетливость, нетерпимость и т. д. Психозы встречаются редко, только при тяжелом тиреотоксикозе.

Характерен симптом Мари - мелкий симметричный тремор пальцев вытянутых рук, а также «симптом телеграфного столба» - выраженная дрожь больного, которая ощущается врачом при пальпации грудной клетки больного.

Выраженные формы заболевания сопровождаются нарушением терморегуляции, что проявляется субфебрилитетом (редкий симптом).

У некоторых больных отмечается повышение сухожильных рефлексов.

Сердечно-сосудистая система поражается у всех больных, наблюдаются следующие характерные проявления:

Постоянная тахикардия, сохраняется даже во время сна. При сочетании с нейроциркуляторной дистонией проявляется лабильность пульса. Вначале пульс ритмичный, при длительном существовании тиреотоксикоза появляется экстрасистолия, а в дальнейшем - мерцательная аритмия (вначале пароксизмальная форма). Описаны пароксизмы мерцательной аритмии, как единственный симптом тиреотоксикоза. У молодых людей мерцательная аритмия обусловлена прямым токсическим влиянием на миокард избытка тиреоидных гормонов. У пожилых больных тиреотоксикозом, кроме этого, имеет значение также выраженность кардиосклероза;

Сердечный толчок приподнимающий, смещен влево (за счет гипертрофии левого желудочка);

При аускультации сердца - тахикардия, усиление первого тона;

над всеми отделами сердца, особенно над верхушкой и легочной артерией прослушивается систолический шум;

При перкуссии отмечается расширение левой границы сердца при средней степени тяжести и тяжелом тиреотоксикозе;

ЭКГ: в нетяжелых начальных стадиях заболевания отмечается увеличение амплитуды зубцов Р и Т («возбужденная» ЭКГ), в

дальнейшем наступает снижение амплитуды Р и Т. Возможно расширение зубца Р, многие расценивают этот признак как предвестник мерцательной артерии. В поздних, тяжелых стадиях заболевания наступают снижение амплитуды зубца Т, вплоть до появления отрицательного Т, смещение интервала SТ книзу от изолинии, что отражает выраженные дистрофическиеизменения миокарда;

При средней тяжести и тяжелом тиреотоксикозе имеется тенденция к повышению систолического и понижению диастолического АД. При тяжелых формах заболевания диастолическое АД может резко снизиться вплоть до нуля (феномен бесконечного тона). Снижение диастолического АД является одним из показателей степени тяжести тиреотоксикоза. Пульсовое давление повышается. Пульс приобретает характер ускоренного (celer).

Повышение систолического АД выше 160 мм рт. ст., особенно при нормальном диастолическом АД, дает основание предполагать наличие сопутствующей гипертонической болезни.

В тяжелых случаях развивается «тиреотоксическое сердце», проявляющееся мерцательной аритмией, недостаточностью кровообращения, развитием в дальнейшем кардиального цирроза печени.

Органы дыхания - обычно отмечается учащенное дыхание, возможна аритмия дыхания. Характерна предрасположенность к частым пневмониям.

Органы пищеварения - отмечается снижение кислотности желудочного сока, в тяжелых случаях ускорена моторика кишечника, часто бывают неоформленный стул, поносы.

Печень. Нарушение функциональной способности печени, в разной степени выраженное, отмечено многими авторами. При ДТЗ развивается жировая дистрофия печени, а при длительном тяжелом течении возможны желтуха и развитие цирроза печени.

Клинически поражение печени проявляется увеличением ее границ при перкуссии и пальпации, нарушением функциональных проб.

Почки и мочевыводящие пути существенно не страдают. Возможны нарушения тонких функциональных проб почек.

Костная система - при длительном существовании тиреотоксикоза развивается остеопороз вследствие катаболического эффекта тироксина и вымывания из костей кальция и фосфора. Возможны боли в костях, рентгенологические признаки остеопороза (подробнее см. в гл. «Остеопороз»), редко - пальцы в виде «барабанных палочек».

Надпочечники принимают определенное участие в развитии заболевания. В тяжелых случаях могут иметь место клинические (пигментация, слабость, похудание) и лабораторные признаки

недостаточности коры надпочечников (снижение резервных возможностей при пробе с АКТГ).

В. Г. Бараков выделяет следующие степени тяжести тиреотоксикоза.

Легкая степень:

Признаки тиреотоксикоза выражены незначительно, преобладает неврозоподобная симптоматика, раздражительность;

Уменьшение массы тела не более, чем на 10%;

Тахикардия не более 100 в 1 мин, границы сердца и АД нормальны;

Симптомы офтальмопатии отсутствуют;

Трудоспособность сохранена или ограничена незначительно. Средняя степень:

Признаки тиреотоксикоза четко выражены;

Снижение массы тела составляет от 10 до 20%;

Тахикардия от 100 до 120 в 1 мин; границы сердца увеличены влево, систолическое АД повышено до 130-150 мм рт. ст.; диастолическое АД нормальное или чуть снижено;

Выраженная офтальмопатия;

Трудоспособность снижена. Тяжелая степень:

Резко выражены все симптомы тиреотоксикоза, отмечаются явления тяжелого поражения внутренних органов (печени, сердца);

Снижение массы тела превышает 20%; кахексия;

Тахикардия превышает 120 в 1 мин, границы сердца значительно расширены, часто имеются мерцательная аритмия и недостаточность кровообращения, систолическое АД повышено до 150-160 мм рт. ст., диастолическое АД значительно снижено;

Значительно выражена офтальмопатия;

Выраженные нарушения со стороны нервной системы;

Полная утрата трудоспособности.

К тяжелой степени заболевания всегда относятся формы, осложненные мерцательной аритмией, сердечной недостаточностью, психозами, гепатитом.

Особенности клинического течения токсического зоба у лиц пожилого н старческого возраста

ДТЗ встречается среди пожилых лиц с частотой 2.3%. Основные особенности его течения следующие:

В клинической картине доминируют похудание, снижение аппетита и мышечная слабость;

редко наблюдаются возбуждение, раздражительность, больные чаще спокойны, возможна депрессия, апатия, лицо амимично;

Характерны быстрое развитие сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма, прежде всего мерцательная аритм ия. Иногда мерцательная аритмия может стать главным признаком диффузного токсического зоба, особенно при субклиническим гипертиреозе;

Крайне редко у пожилых больных наблюдается экзофтальм, часто отсутствует зоб;

Чрезвычайно характерна мышечная слабость, резко выраженная и быстро прогрессирующая;

Трийодтирониновый тиреотоксикоз

Трийодтирониновый тиреотоксикоз - форма ДТЗ, протекающего на фоне нормального содержания в крови тироксина, но повышенного уровня трийодтиронина. Встречается в 5% случаев ДТЗ. Причинами развития трийодтиронинового токсикоза являются ускоренный периферический переход Т 4 в Т 3 , а также недостаток йода, ведущий к компенсаторному синтезу наиболее активного гормона трийодтиронина. Клиника трийодтиронинового тиреотоксикоза не имеет характерных особенностей.

ДТЗ у мужчин

ДТЗ у мужчин имеет следующие особенности:

Часто наблюдается выраженная офтальмопатия;

Тиреотоксикоз прогрессирует быстрее, чем у женщин;

Чаще наблюдаются тяжелые висцеропатии, психозы;

Чаще встречаются формы с отсутствием тахикардии;

Более характерна рефрактерность к антитиреоидной терапии и чаще приходится прибегать к хирургическому лечению.

1. ОАК: иногда наблюдается очень умеренная нормохромная анемия, небольшой ретикулоцитоз, наклонность к лейкопении, относительный лимфоцитоз.

2. ОАМ: без патологии.

3. БАК: возможно снижение содержания холестерина, липопротеинов, общего белка, альбумина, при значительном поражении печени - повышение содержание билирубина и аланиновой аминотрансферазы; возможно увеличение уровня γ-глобулинов, глюкозы.

4. ИИ крови: снижение количества и функциональной активности общих Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов-супрессоров, повышение содержания иммуноглобулинов, обнаружение тиреостимулирующих иммуноглобулинов, антител к тиреоглобулину, микросомальному антигену.

5. УЗИ щитовидной железы: диффузное увеличение, возможно неравномерное изменение эхогенности.

6. Определение степени поглощения 131 I щитовидной железой:

скорость поглощения резко увеличена через 2-4 и 24 ч.

7. Радиоизотопное сканирование щитовидной железы позволяет выявить в щитовидной железе функционально активную ткань, определить форму и размеры железы, наличие в ней узлов. В настоящее время радиоизотопное сканирование щитовидной железы производится обычно с 99 Tc. Для ДТЗ характерно увеличенное изображение щитовидной железы с повышенным захватом изотопа.

Табл. 53. Показатели функционального состояния щитовидной железы в норме и при ее патологии

8. Определение содержания в крови Т 3 и Т 4 (радиоиммунным методом): увеличение уровня Т 3 и Т 4 , наиболее значимо определение свободных фракций гормонов.

9. Определение содержания в крови связанного с белками йода (косвенно отражает функцию щитовидной железы): показатели повышены.

10. Рефлексометрия (косвенный метод определения функции щитовидной железы) - определение времени рефлекса ахиллова сухожилия, характеризующего периферическое действие тиреоидных гормонов. Время рефлекса ахиллова сухожилия значительно укорочено.

Показатели функции щитовидной железы см. в табл. 53.

Дифференциальный диагноз

Наиболее часто ДТЗ приходится дифференцировать с НЦЦ, климактерическим неврозом, атеросклеротическим кардиосклерозом, миокардитом. Дифференциально-диагностические признаки представлены в табл. 54-55.

Программа обследования

1. ОА крови и мочи.

3. ИИ крови: содержание В- и Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, тиреостимулирующих иммуноглобулинов, ЦИК.

4. Исследование функционального состояния щитовидной железы: определение содержания в крови тироксина, трийодтиронина, тироксинсвязывающего тиреоглобулина. При невозможности определения уровня тиреоидных гормонов в крови - захват 131 I щитовидной железой.

5. УЗИ щитовидной железы.

7. Консультация окулиста, исследование глазного дна.

8. Консультация невропатолога.

Табл. 54. Дифференциальная диагностика ДТЗ и неврозов

Примеры формулировки диагноза

1. Диффузный токсический зоб тяжелой степени, тиреотоксическое сердце (мерцательная аритмия, тахисистолическая форма, Н II Аст) офтальмопатия.

2. Диффузный токсический зоб средней степени тяжести, миокардиодистрофия, Н I Аст

Табл. 55. Дифференциальная диагностика ДТЗ и заболеваний сердца

ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ И ТИРЕОТОКСИЧЕСКАЯ КОМА

Тиреотоксический криз - тяжелое, угрожающее жизни больного осложнение токсического зоба, проявляющееся резчайшим обострением симптомов тиреотоксикоза.

Развитию криза способствуют следующие факторы:

Длительное отсутствие лечения тиреотоксикоза;

Интеркуррентные инфекционно-воспалительные процессы;

Тяжелая психическая травма;

Оперативное лечение любого характера;

Лечение токсического зоба радиоактивным йодом, а также хирургическое лечение заболевания, если предварительно не достигнуто эутиреоидное состояние; в этом случае в результате массивного разрушения щитовидной железы в кровь выделяется большое количество тиреоидных гормонов.

Патогенез криза заключается в чрезмерном поступлении в кровь тиреоидных гормонов и тяжелом токсическом поражении сердечно-сосудистой системы, печени, нервной системы и надпочечников.

Клиника тиреотоксического криза:

Сознание сохранено;

Резкое возбуждение (вплоть до психоза с бредом и галлюцинациями), незадолго до комы возбуждение сменяется прострацией, адинамией, мышечной слабостью, апатией;

Лицо красное, резко гиперемировано;

Глаза широко раскрыты (выраженный экзофтальм), мигание

Профузная потливость, в дальнейшем сменяющаяся сухостью

кожи вследствие выраженного обезвоживания;

Кожа горячая, гиперемированная;

Высокая температура тела (до 41-42 "С);

Тошнота, неукротимая рвота;

Язык и губы сухие, потрескавшиеся;

Профузный понос, возможны разлитые боли в животе;

Пульс частый, аритмичный, слабого наполнения;

При аускультации сердца определяются тахикардия, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма, систолический шум в

области верхушки сердца;

» высокое систолическое АД, диастолическое АД значительно

снижено, при далеко зашедшем кризе систолическое АД резко

снижается, возможно развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности;

Возможно увеличение печени и развитие желтухи;

При прогрессировании криза развивается тиреотоксическая кома, характеризующаяся полной потерей сознания, коллапсом, остальная симптоматика та же, что и при тиреотоксическом кризе.

ТОКСИЧЕСКАЯ АДЕНОМА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Токсическая аденома щитовидной железы (болезнь Пламмера) - заболевание, характеризующееся наличием узла (аденомы), автономно гиперпродуцирующего тиреоидные гормоны, и гипоплазией иснижением функции остальной части щитовидной железы.

Этиология заболевания неизвестна. Токсическая аденома может возникать в ранее существовавшем нетоксическом узле, в связи с этим узловой эутиреоидный зоб рассматривается как фактор риска развития токсической аденомы. В основе патогенеза заболевания лежит автономная гиперпродукция тиреоидных гормонов аденомой, которая не регулируется тиреотропным гормоном. Аденома секретирует в большом количестве преимущественно трийодтиронин, что приводит к подавлению продукции тиреотропного гормона. При этом снижается активность остальной ткани щитовидной железы, окружающей аденому.

Токсическая аденома щитовидной железы обычно имеет микрофолликулярное строение. Иногда токсическая аденома бывает злокачественной.

Клиническая картина

Клинические симптомы болезни обусловлены гиперпродукцией аденомой тиреоидных гормонов (тиреотоксикозом) и соответствуют симптоматике диффузного токсического зоба. При пальпации щитовидной железы определяется узел с четкими контурами, он смещается при глотании, безболезнен. Регионарные лимфоузлы не увеличены. В отличие от ДТЗ не характерны офтальмопатия и претибиальная микседема.

Лабораторные и инструментальные данные

1. ОАК, БАК - изменения те же, что и при диффузном токсическом зобе.

2. ИИ крови без существенных изменений.

3. Определение содержания в крови тиреоидных гормонов и тиреотропина - увеличение уровня Т 3 и Т 4 (преимущественно Т 3); содержание тиреотропина снижено или нормальное.

4. УЗИ щитовидной железы: определяется узел.

5. Радиоизотопное сканирование щитовидной железы выявляет в месте пальпируемого узлового образования

интенсивное поглощение изотопа («горячий узел»), поглощение же изотопа остальной тканью железы резко снижено или отсутствует.

6. Тепловизионное (термографическое) исследование щитовидной железы: выявляется «горячий узел».

Дифференциальная диагностика ДТЗ и токсической аденомы щитовидной железы представлена в табл. 56.

Табл. 56. Дифференциально-диагностические различия диффузного токсического зоба и токсической аденомы щитовидной железы

Программа обследования та же, что и при диффузном токсическом зобе.

ГИПОТИРЕОЗ

Гипотиреоз - гетерогенный синдром, характеризующийся снижением или полным выпадением функции щитовидной железы и изменениями функции различных органов и систем, обусловленными недостаточным содержанием в организме тиреоидных гормонов.

Этиология

Причины гипотиреоза представлены в этиологической классификации.

Этнологическая классификация гипотиреоза

I. Первичный гипотиреоз (обусловлен поражением самой щитовидной железы).

1. Врожденный:

Гипоплазия или аплазия щитовидной железы;

Наследственно обусловленные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов (врожденные дефекты ферментных систем, дефекты биосинтеза тиреоглобулина).

2. Приобретенный:

Послеоперационный (струмэктомия);

лечение радиоактивным йодом и ионизирующее облучение щитовидной железы (пострадиационный гипотирсоз);

Воспалительные заболевания щитовидной железы (тиреоидиты, особенно аутоиммунный);

Недостаточное поступление йода в организм (эндемический зоб и кретинизм);

Воздействие лекарственных препаратов (тиреостатиков, кордарона);

Неопластические процессы в щитовидной железе.

II. Вторичный гипотиреоз (обусловлен поражением гипофизарнойзоны и снижением секреции тиреотропина):

Ишемия аденогипофиза вследствие обильной кровопотери во время родов или травмы;

Воспалительные процессы в области гипофиза;

Опухоль, исходящая из тиреотропинпродуцирующих клеток гипофиза;

Лекарственные воздействия (длительное лечение большими дозами резерпина, леводопа, парлодела и др.);

Аутоиммунное поражение гипофиза.

III. Третичный гипотиреоз (обусловлен поражением гипоталамуса и снижением секреции тиреолиберина):

Воспалительные процессы в области гипоталамуса;

Черепно-мозговые травмы;

Опухоли головного мозга;

Лечение препаратами серотонина;

IV. Периферический гипотиреоз (вследствие инактивации гиреоидных гормонов в процессе циркуляции или снижения чувствительности периферических тканей к тиреоидным гормонам):

Инактивация тиреоидных гормонов антителами в процессе циркуляции;

Семейное снижение чувствительности рецепторов тиреоидзависимых периферических тканей к тиреоидным гормонам;

Нарушение конверсии Т 4 в Т 3 в печени и почках;

Избирательная резистентность к Т 4 (дефект транспорта Т 3 через плазменную мембрану в цитозоль клетки).

У 95% больных наблюдаются первичный гипотиреоз, в 5% случаев - остальные этиологические формы гипотиреоза. Периферическая форма гипотиреоза наименее изучена и трудно поддается лечению.

О принадлежности гипотиреоза к той или иной этиологической группе можно судить на основании анамнеза и гормональных маркеров нарушений функции щитовидной железы (см. раздел «Лабораторные данные при гипотиреозе»).

Фолликулярные клетки щитовидной железы синтезируют крупный белок-предшественник гормонов (тиреоглобулин), извлекают из крови и накапливают йодид и экспрессируют на своей поверхности рецепторы, которые связывают тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), стимулирующий рост и биосинтетические функции тиреоцитов.

Синтез и секреция тиреоидных гормонов

Синтез Т 4 и Т 3 в щитовидной железе проходит шесть основных этапов:

активный транспорт I - через базальную мембрану в клетку (захват);
окисление йодида и йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина (органификация);
соединение двух остатков йодированного тирозина с образованием йодтиронинов Т 3 и Т 4 (конденсация);
протеолиз тиреоглобулина с выходом свободных йодтиронинов и йодтирозинов в кровь;
дейодирование йодтиронинов в тиреоцитах с повторным использованием свободного йодида;
внутриклеточное 5"-дейодирование Т 4 с образованием Т 3 .

Для синтеза тиреоидных гормонов необходимо присутствие функционально активных молекул НЙС, тиреоглобулина и тиреоидной пероксидазы (ТПО).

Тиреоглобулин
Тиреоглобулин представляет собой крупный гликопротеин, состоящий из двух субъединиц, каждая из которых насчитывает 5496 аминокислотных остатков. В молекуле тиреоглобулина содержится примерно 140 остатков тирозина, но только четыре из них расположены таким образом, что могут превращаться в гормоны. Содержание йода в тиреоглобулине колеблется от 0,1 до 1% по весу. В тиреоглобулине, содержащем 0,5% йода, присутствуют три молекулы Т 4 и одна молекула Т 3 .
Ген тиреоглобулина, расположенный на длинном плече хромосомы 8, состоит примерно из 8500 нуклеотидов и кодирует мономерный белок-предшественник, в который входит и сигнальный пептид из 19 аминокислот. Экспрессия гена тиреоглобулина регулируется ТТГ. После трансляции тиреоглобулиновой мРНК в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме (ШЭР) образовавшийся белок поступает в аппарат Гольджи, где подвергается гликозилированию, и его димеры упаковываются в экзоцитозные пузырьки. Затем эти пузырьки сливаются с апикальной мембраной клетки, и тиреоглобулин выделяется в просвет фолликула. На границе апикальной мембраны и коллоида происходит йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина.

Тиреоидная пероксидаза
ТПО, связанный с мембраной гликопротеин (молекулярная масса 102 кДа), содержащий группу гемма, катализирует как окисление йодида, так и ковалентное связывание йода с тирозильными остатками тиреоглобулина. ТТГ усиливает экспрессию гена ТПО. Синтезированная ТПО проходит по цистернам ШЭР, включается в экзоцитозные пузырьки (в аппарате Гольджи) и переносится к апикальной мембране клетки. Здесь, на границе с коллоидом, ТПО катализирует йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина и их конденсацию.

Транспорт йодида
Транспорт йодида (Г) через базальную мембрану тиреоцитов осуществляется НЙС. Связанный с мембраной НЙС, снабжаемый энергией ионных градиентов (создаваемых Na + , К + -АТФазой), обеспечивает концентрацию свободного йодида в щитовидной железе человека, в 30-40 раз превышающую его концентрацию в плазме. В физиологических условиях НЙС активируется ТТГ, а в патологических (при болезни Грейвса) - антителами, стимулирующими рецептор ТТГ. НЙС синтезируется также в слюнных, желудочных и молочных железах. Поэтому они также обладают способностью концентрировать йодид. Однако его накоплению в этих железах препятствует отсутствие органификации; ТТГ не стимулирует активность НЙС в них. Большие количества йодида подавляют как активность НЙС, так и экспрессию его гена (механизм ауторегуляции метаболизма йода). Перхлорат также снижает активность НЙС, и поэтому может применяться при гипертиреозе. НЙС транспортирует в тиреоциты не только йодид, но и пертехнетат (TcO 4 -). Радиоактивный изотоп технеция в виде Tc 99m O 4 - используют для сканирования щитовидной железы и оценки ее поглощающей активности.
На апикальной мембране тиреоцитов локализуется второй белковый транспортер йодида - пендрин, который переносит йодид в коллоид, где происходит синтез тиреоидных гормонов. Мутации гена пендрина, нарушающие функцию этого белка, обусловливают синдром зоба с врожденной глухотой (синдром Пендреда).

Йодирование тиреоглобулина
На границе тиреоцитов с коллоидом йодид быстро окисляется перекисью водорода; эта реакция катализируется ТПО. В результате образуется активная форма йодида, которая присоединяется к тирозильным остаткам тиреоглобулина. Необходимая для этой реакции перекись водорода образуется, по всей вероятности, под действием НАДФ-оксидазы в присутствии ионов кальция. Этот процесс также стимулируется ТТГ. ТПО способна катализировать йодирование тирозильных остатков и в других белках (например, в альбумине и фрагментах тиреоглобулина), но активные гормоны в этих белках не образуются.

Конденсация йодтирозильных остатков тиреоглобулина
ТПО катализирует и объединение йодтирозильных остатков тиреоглобулина. Предполагается, что в ходе этого внутримолекулярного процесса происходит окисление двух йодированных остатков тирозина, близость которых друг к другу обеспечивается третичной и четвертичной структурой тиреоглобулина. Затем йодтирозины образуют промежуточный хиноловый эфир, расщепление которого приводит к появлению йодтиронинов. При конденсации двух остатков дийодтирозина (ДИТ) в молекуле тиреоглобулина образуется Т 4 , а при конденсации ДИТ с остатком монойодтирозина (МИТ) - Т 3 .
Производные тиомочевины - пропилтиоурацил (ПТУ), тиамазол и карбимазол - являются конкурентными ингибиторами ТПО. Из-за своей способности блокировать синтез тиреоидных гормонов эти средства используются при лечении гипертиреоза.

Протеолиз тиреоглобулина и секреция тиреоидных гормонов
Пузырьки, образующиеся на апикальной мембране тиреоцитов, поглощают тиреоглобулин и путем пиноцитоза проникают в клетки. С ними сливаются лизосомы, содержащие протео-литические ферменты. Протеолиз тиреоглобулина приводит к освобождению Т4 и Т3, равно как и неактивных йодированных тирозинов, пептидов и отдельных аминокислот. Биологические активные Т4 и Т3 выделяются в кровь; ДИТ и МИТ дейо-дируются, и их йодид сохраняется в железе. ТТГ стимулирует, а избыток йодида и литий ингибируют секрецию тиреоидных гормонов. В норме из тиреоцитов в кровь выделяется и небольшое количество тиреоглобулина. При ряде заболеваний щитовидной железы (тиреоидите, узловом зобе и болезни Грейвса) его концентрация в сыворотке значительно возрастает.

Дейодирование в тиреоцитах
МИТ и ДИТ, образующиеся в процессе синтеза тиреоидных гормонов и протеолиза тиреоглобулина, подвергаются действию внутритиреоидной дейодиназы (НАДФ-зависимого флавопротеина). Этот фермент присутствует в митохондриях и микросомах и катализирует дейодирование только МИТ и ДИТ, но не Т 4 или Т 3 . Основная часть освобождающегося йодида повторно используется в синтезе тиреоидных гормонов, но небольшие его количества все же просачиваются из тиреоцитов в кровь.
В щитовидной железе присутствует также 5"-дейодиназа, которая превращает Т 4 в Т 3 . При недостаточности йодида и гипертиреозе этот фермент активируется, что приводит к увеличению количества секретируемого Т 3 и тем самым к усилению метаболических эффектов тиреоидных гормонов.

Нарушения синтеза и секреции тиреоидных гормонов

Дефицит йода в диете и наследственные дефекты
Причиной недостаточной продукции тиреоидных гормонов может быть как дефицит йода в диете, так и дефекты генов, кодирующих белки, которые участвуют в биосинтезе Т 4 и Т 3 (дисгормоногенез). При малом содержании йода и общем снижении продукции тиреоидных гормонов увеличивается отношение МИТ/ДИТ в тиреоглобулине и возрастает доля секретируемого железой Т 3 . Гипоталамо-гипофизарная система реагирует на дефицит тиреоидных гормонов повышенной секрецией ТТГ. Это приводит к увеличению размеров щитовидной железы (зобу), что может компенсировать дефицит гормонов. Однако если такая компенсация недостаточна, то развивается гипотиреоз. У новорожденных и маленьких детей дефицит тиреоидных гормонов может приводить к необратимым нарушениям нервной и других систем (кретинизм). Конкретные наследственные дефекты синтеза Т 4 и Т 3 подробнее рассматриваются в разделе, посвященном нетоксическому зобу.

Влияние избытка йода на биосинтез тиреоидных гормонов
Хотя йодид необходим для образования тиреоидных гормонов, его избыток угнетает три основных этапа их продукции: захват йодида, йодирование тиреоглобулина (эффект Вольфа-Чайкова) и секрецию. Однако нормальная щитовидная железа через 10-14 суток «ускользает» из-под ингибиторных влияний избытка йодида. Ауторегуляторные эффекты йодида предохраняют функцию щитовидной железы от последствий кратковременных колебаний потребления йода.

{module директ4}

Влияние избытка йодида имеет важное клиническое значение, так как может лежать в основе индуцированных йодом нарушений функции щитовидной железы, а также позволяет использовать йодид для лечения ряда нарушений ее функции. При аутоиммунном тиреоидите или некоторых формах наследственного дисгормоногенеза щитовидная железа теряет способность «ускользать» из-под ингибирующего действия йодида, и избыток последнего может вызывать гипотиреоз. И наоборот, у некоторых больных с многоузловым зобом, латентной болезнью Грейвса, а иногда и в отсутствие исходных нарушений функции щитовидной железы, нагрузка йодидом может вызывать гипертиреоз (феномен йод-Базедов).

Транспорт тиреоидных гормонов

Оба гормона циркулируют в крови в связанном с белками плазмы виде. Несвязанными, или свободными, остаются только,0,04% Т 4 и 0,4% Т 3 , и именно эти их количества могут проникать в клетки-мишени. Тремя главными транспортными белками для этих гормонов являются: тироксин-связывающий глобулин (ТСГ), транстиретин (ранее называвшийся тироксин-связывающим преальбумином - ТСПА) и альбумин. Связывание с белками плазмы обеспечивает доставку плохо растворимых в воде йодтиронинов к тканям, их равномерное распределение по тканям-мишеням, а также их высокий уровень в крови со стабильным 7-суточным t 1/2 в плазме.

Тироксин-связывающий глобулин
ТСГ синтезируется в печени и представляет собой гликопротеин семейства серпинов (ингибиторов сериновых протеаз). Он состоит из одной полипептидной цепи (54 кДа), к которой прикреплены четыре углеводные цепи, в норме содержащие примерно 10 остатков сиаловой кислоты. Каждая молекула ТСГ содержит один сайт связывания Т 4 или Т 3 . Концентрация ТСГ в сыворотке составляет 15-30 мкг/мл (280-560 нмоль/л). Этот белок обладает высоким сродством к Т 4 и Т 3 и связывает около 70% присутствующих в крови тиреоидных гормонов.
Связывание тиреоидных гормонов с ТСГ нарушается при врожденных дефектах его синтеза, при некоторых физиологических и патологических состояниях, а также под влиянием ряда лекарственных средств. Недостаточность ТСГ встречается с частотой 1:5000, причем для некоторых этнических и расовых групп характерны специфические варианты этой патологии. Наследуясь как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, недостаточность ТСГ поэтому гораздо чаще наблюдается у лиц мужского пола. Несмотря на низкие уровни общих Т 4 и Т 3 , содержание свободных тиреоидных гормонов остается нормальным, что и определяет эутиреоидное состояние носителей данного дефекта. Врожденная недостаточность ТСГ часто ассоциируется с врожденной недостаточностью кортикостероид-связывающего глобулина. В редких случаях врожденного избытка ТСГ общий уровень тиреоидных гормонов в крови повышен, но концентрации свободных Т 4 и Т 3 опять-таки остаются нормальными, а состояние носителей дефекта - эутиреоидным. Беременность, эстроген-секретирующие опухоли и эстрогенная терапия сопровождаются повышением содержания сиаловой кислоты в молекуле ТСГ, что замедляет его метаболический клиренс и обусловливает повышенный уровень в сыворотке. При большинстве системных заболеваний уровень ТСГ снижается; расщепление лейкоцитарными протеазами уменьшает и сродство этого белка к тиреоидным гормонам. И то и другое приводит к снижению общей концентрации тиреоидных гормонов при тяжелых заболеваниях. Одни вещества (андрогены, глюкокортикоиды, даназол, L-аспарагиназа) снижают концентрацию ТСГ в плазме, тогда как другие (эстрогены, 5-фторурацил) повышают ее. Некоторые из них [салицилаты, высокие дозы фенитоина, фенилбу-тазон и фуросемид (при внутривенном введении)], взаимодействуя с ТСГ, вытесняют Т 4 и Т 3 из связи с этим белком. В таких условиях гипоталамо-гипофизарная система сохраняет концентрацию свободных гормонов в нормальных пределах за счет снижения их общего содержания в сыворотке. Повышение уровня свободных жирных кислот под влиянием гепарина (стимулирующего липопротеинлипазу) также приводит к вытеснению тиреоидных гормонов из связи с ТСГ. In vivo это может снижать общий уровень тиреоидных гормонов в крови, но in vitro (например, при отборе крови через заполненную гепарином канюлю) содержание свободных Т 4 и Т 3 повышается.

Транстиретин (тироксин-связывающий преальбумин)
Транстиретин, глобулярный полипептид с молекулярной массой 55 кДа, состоит из четырех одинаковых субъединиц, каждая из которых насчитывает 127 аминокислотных остатков. Он связывает 10% присутствующего в крови Т 4 . Его сродство к Т 4 на порядок выше, чем к Т 3 . Комплексы тиреоидных гормонов с транстиретином быстро диссоциируют, и поэтому транстиретин служит источником легко доступного Т 4 . Иногда имеет место наследственное повышение сродства этого белка к Т 4 . В таких случаях уровень общего Т 4 повышен, но концентрация свободного Т 4 остается нормальной. Эутиреоидная гипертироксинемия наблюдается также при эктопической продукции транстиретина у больных с опухолями поджелудочной железы и печени.

Альбумин
Альбумин связывает Т 4 и Т 3 с меньшим сродством, чем ТСГ или транстиретин, но в силу его высокой концентрации в плазме с ним связано целых 15% тиреоидных гормонов, присутствующих в крови. Быстрая диссоциация комплексов Т 4 и Т 3 с альбумином делает этот белок основным источником свободных гормонов для тканей. Гипоальбуминемия, характерная для нефроза или цирроза печени, сопровождается снижением уровня общих Т 4 и Т 3 , но содержание свободных гормонов остается нормальным.

При семейной дисальбуминемической гипертироксинемии (аутосомно-доминантном дефекте) 25% альбумина обладают повышенным сродством к Т 4 . Это приводит к повышению уровня общего Т 4 в сыворотке при сохранении нормальной концентрации свободного гормона и эутиреоза. Сродство альбумина к Т 3 в большинстве таких случаев не меняется. Варианты альбумина не связывают аналоги тироксина, используемые во многих иммунологических системах определения свободного Т 4 (свТ 4); поэтому при обследовании носителей соответствующих дефектов можно получить ложно завышенные показатели уровня свободного гормона.

Метаболизм тиреоидных гормонов

В норме щитовидная железа секретирует в сутки примерно 100 нмоль Т 4 и всего 5 нмоль Т 3 ; суточная секреция биологически неактивного реверсивного Т 3 (рТ 3) составляет менее 5 нмоль. Основное количество Т 3 , присутствующего в плазме, образуется в результате 5"-монодейодирова-ния наружного кольца Т 4 в периферических тканях, главным образом в печени, почках и скелетных мышцах. Поскольку Т 3 обладает более высоким сродством к ядерным рецепторам тиреоидных гормонов, чем Т 4 , 5"-монодейодирова-ние последнего приводит к образованию гормона с большей метаболической активностью. С другой стороны, 5-дейодирование внутреннего кольца Т 4 приводит к образованию 3,3",5"-трийодтиронина, или рТ 3 , лишенного метаболической активности.
Три дейодиназы, катализирующие эти реакции, различаются по своей локализации в тканях, субстратной специфичности и активности в физиологических и патологических условиях. Наибольшие количества 5"-дейодиназы 1-го типа обнаруживаются в печени и почках, а несколько меньшие - в щитовидной железе, скелетных и сердечной мышцах и других тканях. Фермент содержит селеноцистеиновую группу, которая, вероятно, и является его активным центром. Именно 5"-дейодиназа 1-го типа образует основное количество Т 3 в плазме. Активность этого фермента возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе. Производное тиомочевины ПТУ (но не тиамазол), а также антиаритмическии препарат амиодарон и йодированные рентгеноконтрастные вещества (например, натриевая соль иоподовой кислоты) ингибируют 5"-дейодиназу 1-го типа. Превращение Т 4 в Т 3 снижается и при недостаточности селена в диете.
Фермент 5"-дейодиназа 2-го типа экспрессируется преимущественно в головном мозге и гипофизе и обеспечивает постоянство внутриклеточного содержания Т 3 в ЦНС. Фермент обладает высокой чувствительностью к уровню Т 4 в плазме, и снижение этого уровня сопровождается быстрым возрастанием концентрации 5"-дейодиназы 2-го типа в головном мозге и гипофизе, что поддерживает концентрацию и действие Т 3 в нейронах. И наоборот, при повышении уровня Т 4 в плазме содержание 5"-дейодиназы 2-го типа снижается, и клетки мозга оказываются до некоторой степени защищенными от эффектов Т 3 . Таким образом, гипоталамус и гипофиз реагируют на колебания уровня Т 4 в плазме изменением активности 5"-дейодиназы 2-го типа. На активность этого фермента в мозге и гипофизе влияет также рТ 3 . Альфа-адренергические соединения стимулируют 5"-дейодиназу 2-го типа в бурой жировой ткани, но физиологическое значение этого эффекта остается неясным. В хориальных мембранах плаценты и глиальных клетках ЦНС присутствует 5-дейодиназа 3-го типа, превращающая Т 4 в рТ 3 , а Т 3 - в 3,3"-дийодтиронин (Т 2). Уровень дейодиназы 3-го типа возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе, что предохраняет плод и головной мозг от избытка Т 4 .
В целом, дейодиназы выполняют троякую физиологическую функцию. Во-первых, они обеспечивают возможность местной тканевой и внутриклеточной модуляции действия тиреоидных гормонов. Во-вторых, они способствуют адаптации организма к меняющимся условиям существования, например к дефициту йода или хроническим заболеваниям. В-третьих, они регулируют действие тиреоидных гормонов на ранних стадиях развития многих позвоночных - от амфибий до человека.
Дейодированию подвергается около 80% Т 4:35% превращается в Т 3 и 45% - в рТ 3 . Остальная его часть инактивируется, соединяясь с глюкуроновой кислотой в печени и выделяясь с желчью, а также (в меньшей степени) путем соединения с серной кислотой в печени или почках. Другие метаболические реакции включают дезаминирование аланиновой боковой цепи (в результате чего образуются производные тироуксусной кислоты с низкой биологической активностью), декарбоксилирование или расщепление эфирной связи с образованием неактивных соединений.

В результате всех этих метаболических превращений ежесуточно теряется примерно 10% общего количества (около 1000 нмоль) Т 4 , содержащегося вне щитовидной железы, и его t 1/2 в плазме составляет 7 суток. Т 3 связывается с белками плазмы с меньшим сродством, и поэтому его кругооборот происходит более быстро (t 1/2 в плазме - 1 сутки). Общее количество рТ 3 в организме почти не отличается от такового Т 3 , но обновляется еще быстрее (t 1/2 в плазме всего 0,2 суток).