Калетра — инструкция по применению, побочные эффекты, отзывы, аналоги. Калетра: что нужно знать об этом препарате? Условия отпуска из аптек

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Лопинавир обеспечивает антивирусную активность препарата, ингибирует ВИЧ−1 и ВИЧ−2 протеазу. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens) - pol (polymerase) связи полипротеина и образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в комбинации с другими препаратами).

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл; флакон (флакончик) 60 мл с дозатором пачка картонная 5;

Фармакодинамика

Лопинавир ингибирует протеазу вируса ВИЧ, ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира и повышает его концентрацию в плазме.

Фармакокинетика

При приеме препарата в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 3–4 нед без каких-либо ограничений в пище среднее значение Cmax составляет 9,6±4,4 мкг/мл и достигается через 4 ч после приема. Среднее значение равновесной концентрации в плазме крови перед приемом утренней дозы - 5,5±4 мкг/мл. Площадь под кривой AUC при 12-часовом интервале дозирования - в среднем 82,8±44,5 мкг х ч/мл.

При равновесной концентрации в плазме крови лопинавир связывается с белками приблизительно на 98–99%. Лопинавир подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы P450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир (мощный ингибитор CYP3А) препятствует метаболизму лопинавира и обеспечивает повышение его уровня в плазме. Из обнаруженных 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. Концентрации лопинавира при многократном приеме стабилизируются в течение 10–14 дней.

После однократного приема дозы 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира, около 10,4±2,3% от принятой дозы 14C-лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% - в фекалиях. Неизмененный лопинавир составляет приблизительно 2,2% от принятой дозы в моче и 19,8% - в фекалиях. После многократного приема, менее чем 3% дозы лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. T1/2 лопинавира при назначении с 12-часовым интервалом составляет 5–6 ч и клиренс при приеме внутрь - от 6 до 7 л/ч.

Использование во время беременности

Данные по использованию препарата в период беременности отсутствуют. ВИЧ инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

Использование при нарушением функции почек

С осторожностью назначают больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, одновременное назначение с ЛС, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, в т.ч. астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), а также одновременно с флекаинидом и пропафеноном, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6, т.к. повышение их содержания в плазме может привести к серьезным или угрожающим жизни последствиям; одновременное назначение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный или рифампицином (могут уменьшать концентрации Калетра, в т.ч. лопинавира в плазме крови, снижать терапевтический эффект и способствовать развитию резистентности).

Побочные действия

Наиболее частым побочным эффектом является умеренно выраженная диарея (14%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипертензия, тахикардия, тромбофлебит, васкулит, анемия, лейкопения, лимфаденопатия;

Со стороны обмена веществ: синдром Кушинга, гипотиреоидизм, авитаминоз, дегидратация, отеки, нарушение толерантности к глюкозе, молочный ацидоз, ожирение, периферические отеки и уменьшение массы тела.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (3%), нарушения сна, возбуждение, амнезия, астения (4%), беспокойство, атаксия, нарушение ориентации, депрессия, головокружение, дискинезия, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, бессонница (1–2%), нервозность, нейропатия, парестезии, периферический неврит, сонливость, нарушение процессов мышления, тремор, нарушение зрения, средний отит, изменение вкуса, шум в ушах.

Со стороны респираторной системы: бронхит, одышка, отек легких, синусит.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (14%), анорексия, холецистит, запор, сухость во рту, диспепсия, тошнота (6%), рвота (2%), боль в животе (2,5%), дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, увеличение аппетита, панкреатит (при развитии панкреатита отмечались случаи повышения концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, изредка - увеличение длительности интервала P-R на ЭКГ), сиаладенит, стоматит (в т.ч. язвенный).

Со стороны кожных покровов: акне, облысение, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, пятнисто-папулезная сыпь (1–2%), изменения структуры ногтей, кожный зуд, доброкачественные новообразования кожи, изменение цвета кожи, избыточное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: понижение либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия, мужской гипогонадизм, нефролитиаз, нарушение мочеиспускания.

Прочие: боль в спине, груди, загрудинная боль, озноб, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, изменения лабораторных показателей (увеличение уровня глюкозы, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма- глутамилтранспептидазы, повышение общего холестерина и повышение триглицеридов в плазме крови).

Способ применения и дозы

Взрослым - по 5 мл 2 раза в сутки во время еды.

Детям старше 2 лет - рекомендуемая доза составляет 230/57,5 мг/м2 2 раза в сутки во время еды, максимальная доза - 400/100 мг/м2 2 раза в сутки. Доза 230/57,5 мг/м2 может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренз. В этом случае должно рассматриваться увеличение дозы до 300/75 мг/м2.

Дозирование должно осуществляться с помощью калиброванного шприца.

Режим дозирования у детей в зависимости от площади поверхности тела:

До 0,25 м2 - 0,7 мл (57,5/14,4 мг),

До 0,5 м2 - 1,4 мл (115/28,8 мг),

До 0,75 м2 - 2,2 мл (172,5/43,1 мг),

До 1 м2 - 2,9 мл (230/57,5 мг),

До 1,25 м2 - 3,6 мл (287,5/71,9 мг),

До 1,5 м2 - 4,3 мл (345/86,3 мг),

До 1,75 м2 - 5 мл (402/100,6 мг).

Передозировка

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости - промывание желудка, назначение активированного угля. Диализ малоэффективен (вследствие высокой степени связывания с белками плазмы, маловероятно, что лопинавир и ритонавир будут в значительной степени удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе).

Взаимодействия с другими препаратами

В клинических исследованиях не отмечено изменений в фармакокинетике лопинавира при назначении Калетра в комбинации со ставудином и ламивудином. Диданозин назначают за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетра, принимаемого во время еды. Калетра индуцирует глюкуронизацию (возможно уменьшение концентрации в плазме крови) зидовудина и абакавира.

Невирапин уменьшает концентрацию лопинавира (на основании клинического опыта при одновременном назначении с невирапином, особенно у больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавиру, увеличивают дозу препарата Калетра до 533/133 мг - 4 капс. 2 раза в сутки).

В сочетании с эфавирензем у больных, которым ранее назначали ингибиторы протеазы, дозу Калетра увеличивают с 400/100 мг (3 капс.) 2 раза в сутки до 533/133 мг (4 капс.) 2 раза в сутки (следует соблюдать осторожность, т.к. указанное изменение дозы может быть недостаточным у некоторых больных). Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир и саквинавир), дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин), антиаритмических препаратов, в т.ч. бепридила, лидокаина, хинидина (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их содержание в крови). Может изменять концентрации варфарина (рекомендуется мониторирование показателей свертывающей системы крови).

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) активизируют изофермент CYP3A4 и уменьшают концентрации лопинавира. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и при одновременном назначении с Калетра их концентрация в плазме может значительно увеличиться (не рекомендуется комбинированное назначение этих препаратов, т.к. возможны миопатия и рабдомиолиз. Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4: при одновременном приеме аторвастатина и Калетра отмечалось увеличение Cmax и AUC в среднем на 4,7 и 5,9 раз соответственно.

При необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы рекомендуется использовать правастатин или флювастатин или должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина и церивастатина. Дексаметазон индуцирует CYP3A4 и уменьшает содержание лопинавира в крови. Ритонавир повышает AUC силденафила на 1000% (совместное применение не рекомендуется и доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч).

Повышает концентрации в крови циклоспорина и такролимуса, кетоконазола и итраконазола (высокие дозы кетоконазола и итраконазола - >200 мг/сутки не рекомендуются), AUC кларитромицина (у больных с почечной или печеночной недостаточностью уменьшают дозу кларитромицина). Уменьшает концентрацию метадона (рекомендуется мониторирование концентрации метадона в плазме крови). Следует использовать альтернативные или дополнительные контрацептивы при одновременном приеме эстрогеновых контрацептивов и препарата Калетра.

При одновременном приеме рифабутина и Калетра в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раз соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит). Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю).

При необходимости возможно дальнейшее уменьшение дозы рифабутина. Особая осторожность требуется при одновременном назначении Калетра с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), т.к. возможно увеличение концентрации этих препаратов в крови, что, в свою очередь может вызывать нарушения ритма.

Меры предосторожности при приеме

С осторожностью назначают больным с умеренной печеночной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью, с гепатитом B и C (возрастает риск повышения активности трансаминаз в крови).

Так как почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, концентрация в плазме крови у больных с почечной недостаточностью не повышается. У больных, страдающих гемофилией, следует учитывать возможность повышения кровоточивости (отмечены случаи повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у больных с гемофилией типа A и B). Лечение приводит к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов (необходимо определять содержание триглицеридов и холестерина до начала терапии и через определенные интервалы времени во время лечения), особая осторожность необходима у больных с высокими исходными значениями показателей и с нарушениями липидного обмена в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике.

У больных с наличием клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови) лечение следует временно приостановить.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. Многие больные имели сопутствующие заболевания, ряд из которых требовал проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии, в некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом.

Комплексная антиретровирусная терапия, в т.ч. в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани, метаболическими нарушениями - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинрезистентность и гипергликемия (клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жира, следует уделять внимание определениям содержания липидов и глюкозы в плазме крови).

Калетра не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД, не понижает риск передачи ВИЧ-инфекции при сексуальных контактах или через кровь, не отменяет соответствующих мер профилактики. У пациентов, принимающих препарат Калетра, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.

Отмена препарата вследствие побочных эффектов отмечалась у 2,5% (леченные впервые) и 8% (пациенты, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия) на протяжении 24 нед наблюдения.

Входящий в состав препарата в качестве вспомогательного вещества желтый краситель (E110) может вызывать аллергические реакции, чаще всего у пациентов с аллергическими реакциями на аспирин.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Калетра Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Калетра? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Калетра приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь

Состав

1 мл раствора содержит

активные вещества: лопинавир 80 мг

ритонавир 20 мг

вспомогательные вещества: полиоксил 40, гидрогенизированное касторовое масло; вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, отдушка Магнасвит 110, масло мяты перечной, отдушка ванильная, отдушка хлопковая кондитерская.

Описание

Прозрачный раствор от светло-жёлтого до золотого цвета, не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Лопинавир и ритонавир.

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15–20 раз, по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет (9,6 ± 4,4) мкг/мл приблизительно через 4 часа после введения. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет (5,5 ± 4,0) мкг/мл. Величина AUC (площадь под кривой концентрация-время) для лопинавира через 12 часов после введения составляет (82,8 ± 44,5) мкг/час/мл. После еды (500 ккал, 25 % жиров) концентрация лопинавира после применения препарата Калетра® в виде капсул или раствора не отличалась. При введении препарата натощак средние величины AUC и Сmax для лопинавира при применении препарата Калетра® в виде раствора были на 22 % меньше, по сравнению с величинами, полученными после введения капсул препарата Калетра®.

Влияние пищи на всасывание при пероральном введении

Биодоступность лопинавира/ритонавира в виде раствора не изменяется при приеме с пищей с умеренным содержанием жиров. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров препарат Калетра® рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления, интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Выведение: период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, составляет 5–6 часов, а клиренс лопинавира равен 6–7 л/час.

Применение один раз в сутки

Многократное применение 800/200 мг лопинавира/ ритонавира 1 раз в сутки с едой приводит к Сmax лопинавира (11,8 ± 3,7) mг/мл через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляют (3,2 ± 2,1) mг/мл и минимальные концентрации между приёмами препарата - (1,7 ± 1,6) mг/мл.

Среднее значение AUC в течение 24 часов составляет (154,1 ± 61,4) mг·ч/мл.

Фармакокинетика у детей

В дозах лопинавир/ритонавира 300мг/75 мг/м2 перорально устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляют (72,6 ± 31,1) mг·час/мл, (8,2 ± 2,9) mг/мл и (3,4 ± 2,1) mг/мл, соответственно, после лопинавира/ ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м2 без невирапина, и (85,8 ± 36,9) mг·час/мл, (10,0 ± 3,3) mг/мл и (3,6 ± 3,5) mг/мл, соответственно, после лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м2 в комбинации с невирапином.

Пациенты пожилого возраста

Отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени наблюдается ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира, приблизительно на 30 %, не имеющее клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1- и ВИЧ-2- аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Препарат Калетра® показан для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте старше 2 лет.

Выбор препарата Калетра® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.

Способ применения и дозы

Препарат Калетра® должны назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Позология

Применение в педиатрии (дети от 2 лет и старше).

Рекомендованная доза препарата Калетра® составляет 230/57,5 мг/м2 дважды в день, совместно с приемом пищи. Максимальная доза 400/100 мг дважды в день. Препарат Калетра® не должен применяться у детей в режиме один раз в день. Доза 230/57,5 мг/м2 может оказаться недостаточной у некоторых детей при сопутствующем приеме невирапина и эфавиренза. Для данных пациентов следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Калетра® до 300/75 мг/м2. Если предпочтительным является дозирование в пересчете на массу тела, то для пациентов с массой тела равной или превышающей 15–40 кг доза составляет 10/2,5 мг/кг два раза в день, если прием препарата Калетра® не сочетается с приемом невирапина или эфавиренза. Препарат должен применяться с использованием калиброванного дозирующего устройства.

Рекомендовано применение раствор для перорального применения в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из площади поверхности тела. Однако в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4 м2 и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100 мг/25 мг. Доза для взрослых, препарата в таблетках (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м2. Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующей лекарственной формы).

*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

ППТ (м2) = √(Рост (см) х Вес (кг)/3600)

Дети до 2 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Калетра® у детей до 2 лет еще не установлена. Имеющиеся в настоящий момент данные описаны в разделе «Фармакокинетика», однако нельзя дать рекомендаций по применению. Общее количество этанола и пропиленгликоля всех лекарственных средств, в том числе препарата Калетра®, раствора для приема внутрь, которые будут вводиться детям, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени наблюдалось увеличение концентрации лопинавира в плазме крови на 30 %, однако клинического значения не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных в отношении пациентов с тяжелой степенью нарушений функций печени, Калетра® не должна использоваться у данных пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. С учетом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно значимое выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Метод применения. Калетра® применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с приемом пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Введение раствора для приема внутрь с помощью зонда для искусственного кормления

Назначенная доза раствора для приема внутрь может быть введена через зонд для искусственного кормления. Следуйте инструкциям для применения зонда для искусственного кормления, чтобы ввести препарат. Калетра®, как и другие препараты, содержащие спирт, не рекомендуется для применения с полиуретановыми зондами для искусственного кормления из-за потенциальной несовместимости.

Побочные действия

а) Общий профиль безопасности

Безопасность лопинавир/ритонавира изучалась на 2600 пациентах в ІІ–ІV фазах клинических исследований, из которых более 700 получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в день вместе с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях, Калетра® была использована в комбинации с эфавирензом или невирапином.

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с терапией лопинавир/ритонавиром, была диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота может иметь место в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может начаться позже. Лечение нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению исследования у 7 % пациентов II–IV фазы исследований.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, в том числе тех, у кого проявлялась гипертриглицеридемия. Кроме того, сообщалось о редких случаях удлинения PR интервала от легкой до средней степени тяжести во время терапии лопинавир/ритонавиром.

б) Список побочных реакций

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у взрослых.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %).

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Диарея, тошнота

Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункулы

Анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия

Гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек

Тревожность

Нарушение содержания глюкозы крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита

Головная боль (включая мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница

Гипертензия

Панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм

Гепатит, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ (гамма-глютамилтранспептидаза)

Сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит, ночное потоотделение, зуд

Миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине, мышечные нарушения, включая мышечную слабость и судороги

Эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла – аменорея, меноррагия

Утомляемость, включая астению

Синдром иммунной реактивации

Гипогонадизм

Необычные сновидения, снижение либидо

Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор

Нарушение со стороны органов зрения

Звон в ушах, головокружение

Атеросклероз и вызванный им инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана

Тромбоз глубоких вен

Гастроинтестинальное кровотечение, включая гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту

Жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия

Рабдомиолиз, остеонекроз

Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия

Алопеция, капиллярит, васкулит

Увеличение веса, увеличение аппетита

Частота не установлена

Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема

в) Описание побочных реакций

Сообщалось о синдроме Кушинга у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир одновременно с флутиказоном интраназально или ингаляционно, также это может произойти с другими кортикостероидами которые метаболизируются через Р450 3А, например, будесонид.

Сообщалось о повышении креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите, и, редко, рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами нуклеозидов обратной транскриптазы.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или опортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска с прогрессирующей стадией ВИЧ или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у детей.

У детей в возрасте от 2 лет и старше профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к какому-либо неактивному компоненту препарата

Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: альфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), астемизол, терфенадин, блонансерин, луразидон, пимозид, мидазолам перорально, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, кветиапин амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) аванафил, силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии и варденафил

Одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Тяжелая печеночная недостаточность

Дети до 2 лет, беременные женщины и пациенты, получавшим дисульфирам или метронидазол из-за возможного риска токсичности в сочетании с вспомогательным веществом (пропиленгликоль).

С осторожностью: пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия

Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Калетра® и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных препаратов, что, в свою очередь, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике (см. раздел «Противопоказания»).

Калетра® in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуронизации. Это явление может привести к снижению плазменных концентраций и потенциальному снижению эффективности совместно назначаемых лекарственных средств.

Лекарственные препараты, противопоказанные именно в связи с предполагаемым спектром взаимодействий и возможностью серьёзных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания»

Известные и предполагаемые взаимодействия с отдельными антиретровирусными и не-антиретровирусными лекарственными препаратами перечислены в таблице ниже.

Особые указания

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Калетра® не была установлена у больных с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени. Калетра® противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, необходимо обратиться к инструкции по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, включая хронический гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функциональных печеночных проб во время сочетанной противовирусной терапии, которые должны контролироваться согласно принятой стандартной практике. При появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, которым проводилась профилактика после контакта, через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер.

Соответствующие лабораторные исследования должны проводиться до начала терапии лопинавиром/ритонавиром, следует тщательно проводить мониторинг во время лечения.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, увеличения концентрации в плазме крови, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается. В виду того, что лопинавир и ритонавир обладают высокой белковосвязывающей способностью, маловероятно, что их концентрация значительно снизится с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих препарат Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов отмечалось наличие панкреатита в анамнезе и/или одновременная терапия другими препаратами, связанными с панкреатитом. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. Следует рассмотреть возможность развития панкреатита в случае развития таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе или в случае наличия отклонений по лабораторным тестам, таким как повышение уровня сывороточных липаз или амилаз. Следует обследовать пациентов, у которых появляются такие симптомы, а прием препарата Калетра® следует приостановить, если установлен диагноз панкреатит (см. раздел «Побочные действия»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса) в условиях реактивации иммунитета. Тем не менее, время сообщения о таких проявлениях очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи его наблюдались и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном действии комбинированной противовирусной терапии (CART). Если больной ощущает боль в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызвал умеренное асимптоматическое| удлинение интервала PR некоторых взрослых здоровых испытуемых. Имеются редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца, нарушения проводимости и у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавира/ ритонавира. Препарат Калетра® следует назначать осторожно таким пациентам.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время противовирусной терапии могут развиться увеличение массы тела и повышение уровней липидов крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем за течением заболевания и образом жизни. В отношении липидов имеются доказательства связи с лечением в некоторых случаях, в то время как для увеличения массы тела такие доказательства связи с каким-либо конкретным лечением отсутствуют. В отношении контроля за уровнем липидов следует обратиться к действующим инструкциям по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Лекарственные взаимодействия

Калетра® содержит лопинавир/ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Калетра® может повышать в плазме концентрации лекарственных средств, которые в основном метаболизируют под воздействием CYP3A. Такое повышение концентрации в плазме принимаемых совместно лекарственных средств может усиливать или удлинять их терапевтическое действие и их нежелательные явления (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»). Сильные ингибиторы CYP3A, такие как ингибиторы протеаз, могут повышать экспозицию бедаквилина, что может приводить к увеличению риск связанных с бедаквилином нежелательных явлений. Таким образом, следует избегать сочетания бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза перевешивает риск, то сочетанное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью. Рекомендуется более частый контроль ЭКГ и контроль трансаминаз (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и инструкцию по применению бедаквилина).

Препарат Калетра® не назначают одновременно с колхицином, в особенности у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как ритонавир (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Сочетание препарата Калетра® с:

Тадалафилом, показанным для лечения легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

Фузидовой кислотой при костно-суставных инфекциях не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

Сочетание препарата Калетра® с аторвастатином не рекомендуется. Если использование аторвастатина крайне необходимо, то следует применять наименьшие возможные дозы аторвастатина при условии тщательного контроля безопасности. Осторожность следует проявлять и учитывать возможность уменьшения дозы при использовании препарата Калетра® одновременно с розувастатином. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-CoA-редуктазы, то рекомендуются правастатин и флувастатин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы PDE5

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих препарат Калетра®. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с препаратом Калетра® значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, обмороки, зрительные нарушения, длительная эрекция (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Применение силденафила и препарата Калетра® противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Калетра® и лекарственных средств, известных как препараты, способные удлинить интервал QT, такие как: хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Препарат Калетра® может повышать их концентрацию при совместном приеме и приводить к усилению их нежелательного действия на сердце. Сообщалось о нежелательных явлениях со стороны сердца при применении препарата Калетра® в доклинических исследованиях; поэтому в настоящее время нельзя полностью исключить возможное потенцирование препаратом Калетра® сердечных эффектов (см. раздел «Побочные действия»).

Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Калетра® с рифампицином. Рифампицин в сочетании с препаратом Калетра® вызывает значительное снижение концентраций лопинавира, что может, в свою очередь, существенно уменьшать его терапевтический эффект. Адекватной экспозиции лопинавира/ритонавира можно достичь при использовании более высоких доз препарата Калетра®, но это связано с более высоким риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, такого сочетанного применения следует избегать, если оно не является крайне необходимым (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Кортикостероиды

Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и ингаляционного, инъекционного или интраназального флутиказона, будесонида, триамцинолона или иных глюкокортикоидов, которые метаболизируются под действием CYP3A, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения не перевешивает риск системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона пропионата может значительно повышать плазменные концентрации флутиказона пропионата и снижать сывороточные концетрации кортизола. Сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, у больных, получавших лопинавир/ритонавир и ингаляции или интраназальное введение флутиказона пропионата или будесонида, или инъекции триамцинолона (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пациенты, принимающие препарат Калетра®, раствор для приема внутрь, особенно с нарушением функции почек или сниженной способностью к метаболизму пропиленгликоля (например, лица азиатского происхождения), должны находиться под строгим контролем в связи с возможностью развития побочных реакций, обусловленных токсическим действием пропиленгликоля (например, судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактатацидоз, нефротоксичность, гемолиз) (см. раздел «Противопоказания»).

Калетра® не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД. Хотя и было показано, что эффективное подавление вирусов противовирусными препаратами существенно снижает риск половой передачи, остаточный риск нельзя полностью исключить. Предосторожности против передачи инфекции половым путем необходимо принимать в соответствии с национальными руководствами. Лица, принимающие препарат Калетра®, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.

Кроме пропиленгликоля, Калетра® содержит этанол (42 объёмных %), который потенциально опасен для лиц с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами и заболеваниями головного мозга, а также для беременных и детей. Он может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Калетра® содержит до 0,8 г фруктозы в одной дозе, при надлежащем применении, что неуместно для лиц с врожденной непереносимостью фруктозы. Калетра® содержит до 0,3 г глицерина в одной дозе, что только при передозировке может вызвать головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Также, в растворе препарата Калетра® содержится полиоксол 40, гидрогенизированное касторовое масло и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства. О наличии калия в препарате следует предупреждать пациентов, получающих диету с низким содержанием калия.

Особый риск токсичности препарата Калетра®, раствор для приема внутрь, связан с содержанием в лекарственном средстве этанола и пропиленгликоля

Медицинские работники должны знать, что Калетра® раствор для перорального применения имеет высокую концентрацию и содержит 42,4 объемных % этанола и 15,3 % (масса на объём) пропиленгликоля. Каждый 1 мл раствора препарата Калетра® содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание должно быть уделено расчету дозы препарата Калетра®, выписке рецепта, распространению информации и инструкций по дозированию для сведения к минимуму риска для лекарственных ошибок и передозировки. Это особенно важно для маленьких детей.

Количество этанола и пропиленгликоля всех лекарств, которые назначены ребенку, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ. У детей необходимо внимательно следить за токсичностью, связанной с препаратом Калетра®, раствор для приема внутрь, в том числе: гиперосмолярность с или без молочнокислого ацидоза, почечная токсичность, угнетение центральной нервной системы (в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, гемолиз.

Случаи кардиотоксичности, которые угрожали жизни в постмаркетинговых данных (в том числе полная атриовентрикулярная (AV) блокада, брадикардия и кардиомиопатия), молочнокислый ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и респираторные осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы в основном у недоношенных новорожденных, принимающих препарат Калетра®, раствор для перорального применения (см. разделы «Противопоказания» и «Передозировка»).

Применение у детей

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов был сходным с таковым у взрослых.

Препарат Калетра® не должен применяться у детей в режиме один раз в день.

Беременность и период лактации

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин следует принимать во внимание для того, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.

Действие лопинавира/ ритонавира было изучено более чем у 3000 женщин во время беременности, включая более 1000 женщин во время первого триместра.

В постмаркетинговых наблюдениях Антиретровирусного Реестра Беременных, основанного в январе 1989 года, о повышенном риске врожденных дефектов не сообщалось, среди более чем 600 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов при применении лопинавира в любом триместре беременности можно сравнить с распространенностью врожденных дефектов в общей популяции. Врожденные дефекты, указывающие на общую этиологию, не наблюдались.

На основе вышеуказанных данных, мальформативный риск у человека маловероятен. При клинических показаниях лопинавир может использоваться во время беременности.

Период лактации

Исследования у мышей показали, что лопинавир выделяется с молоком. Не известно, выделяется ли это лекарственное средство с молоком женщин. В качестве общего правила рекомендуется, чтобы матери, инфицированные ВИЧ, не кормили детей грудью ни при каких обстоятельствах для того, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Данные исследований у животных не показали влияния на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время приема препарата Калетра® наблюдалась тошнота (см. раздел «Побочные действия»).

Раствор для приема внутрь Калетра® содержит примерно 42 объемных % спирта.

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая терапия на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для лопинавира/ритонавира не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не всосавшегося препарата путём стимуляции рвоты или промывания желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь. Поскольку лопинавир/ритонавир активно связываются с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма.

Форма выпуска и упаковка

По 60 мл препарата в полиэтилентерефталевом пластиковом флаконе янтарного цвета с навинчивающимся полипропиленовым колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми.

Противовирусные-анти-ВИЧ средства.

Состав Калетра

Лопинавир+Ритонавир.

Производители

ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ упаковано ЗАО "Ортат" (Германия), Эбботт ГмбХ и Ко.КГ (Германия), Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, упаковано ЗАО "Ортат" (Германия)

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens)-полимеразной связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводится печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме крови.

Лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками и не удаляются при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Побочное действие Калетра

Со стороны лабораторных показателей:

• гипергликеми,
• повышение активности АЛ,
• повышение общего холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения:

• анеми,
• лейкопени,
• лимфоаденопатия.

Со стороны эндокринной системы:

• синдром Кушинг,
• гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ:

• авитамино,
• дегидратаци,
• нарушение толерантности к глюкоз,
• молочный ацидо,
• ожирени,
• периферические отеки и снижение массы тела.

Со стороны нервной системы:

• нарушения сн,
• возбуждени,
• амнези,
• беспокойств,
• атакси,
• нарушения ориентаци,
• депресси,
• головокружени,
• дискинези,
• эмоциональная лабильност,
• энцефалопати,
• бессонниц,
• снижение либид,
• нервозност,
• невропати,
• парестези,
• периферические неврит,
• сонливост,
• нарушения процессов мышлени,
• тремор.

Со стороны органов чувств:

• нарушение зрени,
• средний оти,
• изменения вкус,
• шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• артериальная гипертензи,
• тахикарди,
• тромбофлеби,
• васкулит.

Со стороны дыхательной системы:

• бронхи,
• одышк,
• отек легки,
• синусит.

Со стороны органов пищеварения:

• диаре,
• анорекси,
• холецисти,
• запо,
• сухость во рт,
• диспепси,
• дисфаги,
• энтероколи,
• отрыжк,
• эзофаги,
• недержание кал,
• метеориз,
• гастри,
• гастроэнтери,
• геморрагический коли,
• повышение аппетит,
• панкреати,
• сиаладени,
• стоматит и язвенный стоматит.

Со стороны кожных покровов:

• алопеци,
• сухость кож,
• эксфолиативный дермати,
• фурункуле,
• макуло-папулезная сып,
• изменения структуры ногте,
• кожный зу,
• доброкачественные новообразования кож,
• изменения цвета кожи и избыточное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

• артралги,
• артро,
• миалгия.

Со стороны мочеполовой системы:

• нарушения эякуляци,
• гинекомасти,
• мужской гипогонадиз,
• нефролитиа,
• нарушения мочеиспускания.

Прочие:

• боль в спин,
• в груд,
• загрудинная бол,
• озно,
• отек лиц,
• лихорадк,
• гриппоподобный синдро,
• недомогание.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии).

Выбор препарата Калетра при лечении пациентов инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии.

Противопоказания Калетра

Тяжелая печеночная недостаточность; - одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, флекаинидом, пропафеноном, рифампицином и препаратами, содержащими зверобой; - повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

Передозировка

Лечение:

• промывание желудк,
• введение активированного угл,
• поддержание функции жизненно важных систем организм,
• наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками).

Специфического антидота нет.

Взаимодействие

Одновременное назначение препарата Калетра и препаратов, первично метаболизирующихся системой CYP3A, (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цисаприд, пимозид, амиодарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин) может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты.

Препарат Калетра не следует применять одновременно с препаратами, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид), и повышение содержания которых в плазме крови может привести к серьезным или угрожающим жизни побочным эффектам.

Калетра in vivo повышает биотрасформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются посредством ферментной системы цитохрома P450, а также посредством глюкуронизации.

Диданозин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетры (устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 ч после приема пищи).

Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови.

Концентрации лопинавира снижается при одновременном назначении с невирапином.

Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира.

Концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови).

Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови).

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.

Калетра повышает концентрации дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза).

Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4.

Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Одновременный прием препарата Калетра может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния).

Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься.

Калетра умеренно увеличивает AUC кларитромицина.

Больным с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Калетра снижает концентрацию метадона.

В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции при одновременном приеме эстрогеносодержащих контрацептивов и препарата Калетра.

Рифампицин снижает концентрацию лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности последнего.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) снижает концентрацию активных веществ препарата Калетра в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Возможно увеличение концентрации препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.

Особые указания

ВИЧ-инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

С особой осторожностью следует применять препарат Калетра при вирусном гепатите В и С, гемофилии А и В, дислипидемии (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики).

У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.

Детям, поверхность тела которых составляет менее 1.3 кв. м препарат назначают только в форме раствора для приема внутрь.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике).

Хранение препарата в холодильнике не требуется, если препарат будет использован в течение 42 суток (6 недель) после отпуска и температура хранения при этом не превысит 25°С.

Последняя актуализация описания производителем 20.08.2013

Фильтруемый список

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Описание лекарственной формы

Красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне выдавлен знак фирмы Эбботт @ и «AL».

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Препарат Калетра — это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ ) и обеспечивает антивирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность.

Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы.

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов — множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более перечисленных аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ : (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T).

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме больным назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС 50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС 50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 нед после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) больных соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием CYP3A . Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его уровней в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C max ) составила 9,8±3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7,1±2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация — 5,5±2,7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92,6±36,7 мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание препарата

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал , 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал , 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C max увеличивается на 17,6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C max . Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98-99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A . Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14 С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4±2,3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% лопинавира обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.

Применение один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель максимальная концентрация лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8±3,7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3,2±2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования — 1,7±1,6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,1±61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умеренным нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C max лопинавира на 30 и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у больных с легким и умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с тяжелым нарушением функции печени.

Показания препарата Калетра ®

Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A . К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота, амиодарон.

Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

Одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином.

Одновременное применение препарата Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие»).

Детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Применение препарата Калетра один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

Применение препарата Калетра один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Вирусный гепатит В и С.

Цирроз печени.

Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.

Повышение активности «печеночных» ферментов.

Панкреатит.

Гемофилия А и В.

Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

Пожилой возраст (старше 65 лет).

Больные с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Взаимодействие»), тадалафилом.

Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»).

Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT .

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек; нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: диарея, тошнота; часто: рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто: агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны ССС

Часто: артериальная гипертензия; нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, липодистрофия, в том числе истощение подкожной жировой клетчатки в области лица, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто: повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность; нечасто: гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы

Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств

Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей; часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие

Часто: слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ ) , аланинаминотрансферазы (АЛТ ) , гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП ) , липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ , АЛТ , нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия. При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A . Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5 )), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A . Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A , может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A , может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Другие НИОТ

Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК ) , миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ , особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в день. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять один раз в день.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (две таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) дважды в день не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (три (3) таблетки 200/50 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56%-92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (две (2) таблетки 200/50 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином один раз в день противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир ведет к увеличению AUC , схожей C max , увеличению C min относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром один раз в день противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение C max , увеличение C min по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдается схожая). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира M8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаются схожая AUC , схожая C max , увеличенная C min ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром один раз в день противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличению AUC , C max и C min ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром один раз в день изучен не был.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и C min лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению равновесной концентрации телапревира без изменения равновесной концентрации лопинавира.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Противовирусные препараты — ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин и хинидин)

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов. Необходима осторожность при применении данных препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.

Дигоксин

Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентраций дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT .

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами.

Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4 , таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны использоваться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентрации в плазме крови.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применять кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут) вместе с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозы колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением функции почек или печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней C max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-O-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.

Рифампицин

Одновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.

При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг два раза в день) снижение концентраций лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день без одновременного приема рифампицина. При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг два раза в день соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7%.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и АСТ , это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира должен быть начат в стандартной дозе 400/100 мг два раза в день приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом доза лопинавира/ритонавира должна постепенно повышаться. Необходим тщательный мониторинг функций печени.

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.

Глюкокортикостероиды (ГКС )

Дексаметазон может вызвать повышение активности CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира.

Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.

О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС , которые метаболизируются CYP3A4 , таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для CYP3A4 (напр., беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин).

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы ФДЭ-5

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты.

Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.

Использование тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

Варденафил

Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты растительного происхождения

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием CYP3A4 , таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих статинов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4 , вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C max и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4 , поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Метадон

Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C max и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у больных с нормальной функцией почек и печени.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

800/200 мг (4 таблетки) один раз в день у пациентов с не более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения препарата Калетра один раз в день у пациентов с более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Прием препарата Калетра один раз в день при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.

Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

При одновременном приеме с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) необходимо увеличение дозы таблеток Калетра до 500/125 мг (две таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) 2 раза в день. Прием таблеток Калетра один раз в день при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.

Дети

Режим приема таблеток Калетра один раз в день у пациентов детского возраста не изучался. Доза таблеток Калетра для взрослых пациентов (400/100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м 2 и более.

У детей с массой тела менее 35 кг и с площадью поверхности тела от 0,6 м 2 до 1,4 м 2 рекомендуется применять таблетки Калетра 100 мг + 25 мг; для детей с ППТ менее 0,6 м 2 или младше 3 лет существует препарат Калетра в форме раствора для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл.

Руководства по дозированию таблеток Калетра 100 мг + 25 мг и препарата Калетра в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м 2) = Ц (Рост (см) × Масса тела (кг)/3600)

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных систем и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным с легким и средней степени тяжести нарушением функции печени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у больных с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с HCV-инфекцией и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представлялось возможным.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в том числе на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, тем не менее, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС , злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта, управлению механизмами