Гестагены — это что за гормоны, какие существуют гестагенные препараты. Гестагенная контрацепция: показания, преимущества, особенности Гестагены противопоказания

Большое влияние на женский организм оказывает гормональный фон, поэтому наличие его дисбаланса ведет к патологическим состояниям. Проявление отклонений от нормы может наблюдаться в разные периоды жизни пациентки, например, в начале регул, во время вынашивания ребенка или с наступлением климакса. Гестагены - это одни из важнейших гормонов, которые необходимы для осуществления зачатия и полноценного течения всего периода беременности.

Показать всё

Какова роль гестагенов в организме

Гестагены относятся к стероидам и вырабатываются в основном желтым телом и яичниками. В меньшей степени они продуцируются плацентой и корой надпочечников.

Основной гестаген - прогестерон (другое его название "гормон беременности "), так как за счет его влияния происходит подготовка матки к имплантации яйцеклетки после оплодотворения. В женском организме данные гормоны обеспечивают:

Создание условий в организме женщины, необходимых для зачатия и дальнейшего правильного прохождения беременности.
Подготовку к родам и будущему материнству. Этот пункт включает усиленное развитие мышц родовых путей, подготовку к лактации, стабилизацию метаболизма.
Воздействие на эндометрий матки на клеточном уровне, что обеспечивает защиту от развития каких-либо новообразований или гиперплазии.
Поддержание комфортных условий для начала формирования плода.
Влияние на слизистую оболочку матки для создания «слизистой пробки».
Во время формирования организма женщины стимулирует и контролирует нормальное развитие грудных желез, а в подростковом периоде - вторичных половых признаков.

Нормальные показатели гестагенов и их изменения

При определении уровня концентрации так называемых половых гормонов в крови учитывают их колебания в разные периоды:

Фолликулярная фаза, связанная с началом месячных, характеризуется уровнем гестагенов от 0,32 до 2,23 нмоль/л.
Во время овуляторного цикла уровень колеблется от 0,48 до 9,41 нмоль/л.
А в лютеиновую фазу показатели находятся в пределах 6,99–56,63 нмоль/л.

Уровень этих гормонов меняется в зависимости от периода жизни женщины, например, во время беременности или климакса.

При вынашивании плода изменения зависят от того, в каком триместре происходят измерения показателей:

1 триместр - границы нормы составляют 8,9–468,4 нмоль/л.
2 триместр - 71,5–303,1 нмоль/л.
3 триместр - 88,7–771,5 нмоль/л.

А в случае с климаксом показатели снижаются и не превышают 0,64 нмоль/л.

Патологические колебания концентрации гестагенов женского организма могут наблюдаться в разных ситуациях:

Повышение концентрации выше нормы	Снижение концентрации ниже нормы
Кровотечения, не вызванные менструацией	Хроническое воспаление органов репродуктивной системы
Нарушение развития плаценты	Переношенная беременность
Нарушение функциональной активности почек	Кровотечения из матки, не связанные с менструацией
Использование некоторых медикаментов	Самопроизвольный аборт
Развитие кисты желтого тела	Применение некоторых лекарственных препаратов
Нарушение синтеза гормонов в надпочечниках	Недостаточная функциональность плаценты или желтого тела
Патологии менструального цикла	Задержка развития плода

Гестагенные лекарственные средства

Гестагенные препараты могут быть натуральными или синтетическими. Последние делятся на:

Производные 19-нортестостерона.
Производные 17-гидроксипрогестерона.
Гибридные средства.

Названия препаратов разных категорий зависят исключительно от фармацевтической выпускающей фирмы.

Примером натуральных гестагенов является прогестерон. Наиболее популярные препараты - Утрожестан и Прогестерон. Синтетические производные 19-нортестостерона могут быть производными эстрана (Трисеквенс) или гонана (Овестин и Постинор). Лекарства, относящиеся к производным 17-гидроксипрогестерона, включают Дюфастон или Дивисек. В число гибридных медикаментов входят Жанин и Ярина.

Утрожестан

Его выпускают в капсулах. Для перорального применения назначают при бесплодии, предменструальном напряжении, нарушениях менструально-овариального цикла, мастопатии, пременопаузе и в качестве заместительной терапии при менопаузе в сочетании с лекарственными средствами, в основу которых входит гормон эстроген.

Прогестерон

Выпускается в виде масляного раствора. Показаниями к его применению являются:

отсутствие или нарушение менструации;
менопауза;
бесплодие или невынашивание беременности;
эндометриоз;
рак матки или молочной железы;
беременность после экстракорпорального оплодотворения;
гирсутизм.

Трисеквенс

Таблетированный препарат, который назначают в качестве заместительной терапии при недостатке эстрогена или с профилактической целью при высоком риске переломов и развития остеопороза у женщин в период постменопаузы.

За долгие девять месяцев ожидания рождения ребенка беременную женщину подстерегает множество переживаний. Но самое большое опасение – это страх преждевременного прерывания беременности. В настоящее время частота невынашивания беременности колеблется от 10 до 25%. Одной из основных причин прерывания беременности в первом триместре являются гормональные нарушения в организме матери. Как правило, это связано с недостаточным уровнем прогестерона главного гормона, поддерживающего беременность. О препаратах-заместителях прогестерона – гестагенах – мы и поговорим.

Прогестерон

В результате гормональных процессов в яичниках женщины каждый цикл происходит созревание одного фолликула (очень редко – два, и еще реже – больше двух). Первая половина цикла - от 1-го дня менструации до овуляции - называется фолликулярной (или эстрогенной). Ее продолжительность может быть самой различной.

Вторая фаза цикла – от овуляции до последнего дня перед менструацией называется фазой желтого тела , лютеиновой фазой или фазой прогестерона, она обычно продолжается от 12 до 16 дней. В середине менструального цикла в месте, которое покинула яйцеклетка после овуляции, формируется специальное образование – желтое тело. Выглядит желтое тело как маленький мешочек с жидкостью на стенке яичника. В нем происходит быстрое развитие кровеносных сосудов для продуцирования различных гормонов, необходимых для поддержки беременности на ранних стадиях, в первую очередь прогестерона. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует вскоре после начала менструации. При наступлении беременности желтое тело продолжает свое существование до 16-ой недели беременности, когда его функции берет на себя плацента.

Прогестерон, вырабатываемый желтым телом, оказывает разнообразное действие на органы и ткани организма, основным направлением которого является ежемесячная подготовка к беременности:
1. Обеспечивает переход внутреннего слоя матки – эндометрия – в состояние, при котором он сможет «принять» и обеспечить развитие оплодотворенной яйцеклетки при наступлении беременности.
2. Способствует развитию мышечного слоя матки, обеспечивающего рост и полноценное функционирование её, как плодовместилища, поддерживает мускулатуру матки в покое.
3. Под влиянием прогестерона слизь в шейке матки становится густой, образуя так называемую слизистую пробку, отгораживающую содержимое матки от внешнего мира.
4. Стимулирует рост молочных желез, готовит их к секреции.
5. Изменяет обмен веществ: увеличивается концентрация жирных кислот и глюкозы в крови, снижается синтез белка, что существенным образом увеличивает запас веществ, которые плод использует для своего формирования.
6. Помимо гормонального действия, блокирует иммунный ответ организма матери на плод, как на чужеродный объект.

Невынашивание беременности, связанное с недостатком прогестерона

Снижение секреции прогестерона желтым телом (вне беременности) приводит к недостаточности второй фазы менструального цикла и к образованию неполноценного желтого тела и эндометрия. Эти изменения создают неблагоприятные условия для развития и питания зародыша, что обуславливает прерывание беременности в первом или втором триместре, а также развитие плацентарной недостаточности, если беременность сохраняется.

Причинами недостаточности желтого тела являются воспалительные заболевания органов малого таза, нарушения функции яичников, гипофиза, щитовидной железы, прием оральных контрацептивов, наступление беременности на фоне стимуляции овуляции или при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО), тяжелые физические нагрузки и малокалорийная диета.

Впервые гестагены для лечения угрозы прерывания беременности были использованы в 60-х -70-х годах прошлого века. Необходимость их в поддержании беременности была показана в экспериментах, в которых индуцировалось прерывание беременности введением антител к прогестерону. Выкидыш предотвращался введением прогестерона. Однако, использование этих препаратов давало множество побочных эффектов, в том числе увеличивалось число врожденных пороков развития. И лишь спустя много лет научных поисков были разработаны действительно безопасные препараты.

Показания к применению гестагенов

Гестагены используются для лечения состояний, характеризующихся дефицитом прогестерона , таких как:
- бесплодие, обусловленное гормональными нарушениями;
- угрожающий или привычный аборт, связанные с установленным дефицитом прогестерона;
- предменструальный синдром;
- нерегулярные менструации;
- фиброзно-кистозная мастопатия;
- заместительная гормонотерапия менопаузы (в сочетании с эстрогенными препаратами);
- поддержание второй фазы менструального цикла во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
- эндометриоз и миома матки;

Препараты и дозировка гестагенов

Существует множество гестагенов, использующихся в клинической практике: прогестерон, оксипрогестерона-капронат, дидрогестерон, прегнин, норколут, аллилэстренол. При беременности чаще всего применяются два препарата: дюфастон (дидрогестерон) и утрожестан (натуральный микронизированный прогестерон).

Организм женщины похож на сложную мозаику. В нём нет ничего случайного. Важнейшим предназначением женщины является материнство. Планируя пополнения в семействе, каждая внучка Евы мечтает, чтобы период вынашивания малыша прошёл благополучно и завершился спокойными родами. Но если организму будущей мамы не хватает гормона прогестерона, беременность может прерваться. Чтобы предотвратить печальный сценарий, доктор назначает женщине гестагенные препараты. Задача медикаментов – не позволить, чтобы организм женщины воспринял плод, как нечто чужеродное.

Зачем нужен прогестерон женскому организму?

Здоровая женщина может дожить до преклонного возраста и не знать, как много положительных функций в её организме выполнял гормон прогестерон. Ведь когда заболеваний нет, все естественные ситуации, меняющие женское тело (месячные, овуляция, беременность), представляются некоторым людям будничной данностью.

Обычно тревоги и надежды, связанные с прогестероном, возникают у девушек, которых мучают сильные недомогания перед менструациями. Опасен дефицит этого вещества и дамам, желающим зачать и благополучно выносить малыша. Перед тем, как назначить своей пациентке гестагены, гинеколог объясняет ей, какие задачи природа возложила на прогестерон.

Каждый месяц в организме здоровой дамы происходят такие изменения:

В яичниках формируется фолликул.
Первый день месячных «открывает» эстрогенную фазу. Длится она до овуляции.
Следующая фаза носит название прогестероновой (её длительность составляет пятнадцать – шестнадцать дней).
В яичниках, на месте, которое освободила созревшая яйцеклетка, появляется жёлтое тело. Это образование по виду напоминает мешочек с жёлтым соком. В таком «коконе» вырабатываются гормоны, которые будут оберегать от негативных факторов зародившуюся жизнь (поддерживать беременность). Самый важный из гормонов – прогестерон.

Если прогестерона вырабатывается слишком мало, промежутки между менструациями могут увеличиться, а дискомфорт и боли перед месячными могут усилиться. Заметив нежелательные изменения в самочувствии, вам стоит посетить доктора. Возможно для улучшения ситуации «по-женски» вам понадобятся гестагены – искусственно созданные аналоги прогестерона.

Сценарий повторяется…

Согласно замыслу природы, организм женщины ежемесячно должен быть готов к зачатию. Благоприятные условия для беременности создаёт прогестерон.

Напомним какие функции выполняет гормон:

Помогает преобразовать внутренний слой матки (эндометрий) таким образом, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла беспрепятственно развиваться.
Укрепляет мышцы матки.
Влияет на консистенцию слизи, которая находится в матке. Под воздействием прогестерона слизь становится густой и формирует специальную «пробку». Задача пробки – защитить нежный орган и то, что в нём находится, от неблагоприятных воздействий извне.
Уменьшает сократительную активность маточных труб.
Готовит молочные железы к продуцированию молока.
Блокирует повышенные «сигналы тревоги» женского организма, которые могут навредить плоду.

Кроме всего вышеперечисленного, прогестерон корректирует обменные процессы в организме дамы. Опишем как это происходит:

Интенсивность белкового синтеза снижается.
Уровень сахара и жирных кислот в крови беременной женщины повышается.
Организм стремительно накапливает полезные для будущего ребёнка вещества.

Почему снижается уровень прогестерона?

Недостаток прогестерона в крови пациентки может проявляться по-разному. Одни женщины жалуются, что месячные стали скудными и нерегулярными, а другие приходят в отчаяние из-за безуспешных попыток зачать дитя. Для определения гормонального статуса конкретной дамы гинеколог назначает ей комплекс обследований, в том числе анализ крови с вены. По результатам исследований специалист может судить о характере гормональных «сбоев» в организме больной. Пациентки, у которых была выявлена недостаточность прогестерона в крови, спрашивают, по какой причине она возникла.

Перечислим ситуации, из-за которых выработка прогестерона у женщины может существенно сократиться:

Воспалительный процесс в матке или яичниках.
Снижение функции гипофиза.
Болезни щитовидной железы.
Непомерные физические нагрузки (спорт, тяжёлая работа).
Длительный приём противозачаточных таблеток.
Беременность, наступившая после ЭКО.
Слишком жёсткая диета.

Когда женщину выручают гестагены?

Если женское тело претерпевает нежелательные изменения из-за гормональной недостаточности, единственный способ исправить ситуацию – предложить организму заменитель прогестерона. И такие заменители существуют. Это гестагены. Гинекологи знают немало случаев, когда нормализовать состояние пациентки могут только гестагены.

Перечислим ситуации:

Редкие месячные.
Сильно выраженный предменструальный синдром.
Невозможность забеременеть.
Фиброзно-кистозная мастопатия.
Подготовка организма женщины к процедуре экстракорпорального оплодотворения.
Менопауза, осложнённая существенными недомоганиями (головокружениями, «перепадами» давления, лихорадкой).
Доброкачественное новообразование в матке (миома).

«Коктейль» гормонов – для гармонии

Как уже было сказано, выкидыши у пациенток случаются из-за дефицита прогестерона. Лет тридцать назад восполнить недостаток «судьбоносного» вещества было почти нереально. Хотя медицина начала использовать гестагены ещё в начале 1970 годов, их влияние на организм пациенток было неоднозначным. Поэтому назвать первые аналоги прогестерона эффективными – сложно. Среди побочных проявлений «старых» гестагенов – тяжелые состояния беременной, пороки развития плода.

Современные препараты созданы с учётом всех слабостей, нужд и особенностей женского организма. Если вам назначили гестагены, не стоит опасаться, что эти медикаменты изменят организм нежелательным образом.

Выработка прогестерона в женском организме тесно связана с продуцированием другого важного вещества – эстрогена. Если половые железы пациентки не создают этих гормонов, негативные изменения могут затронуть не только менструальный цикл женщины, но и внешний вид её груди, состояние кожи. Задача гинеколога – подобрать пациентке «правильный» препарат с эстрогенами и гестагенами.

Известно много случаев, когда эстрогены и гестагены помогали дамам избавиться от бесплодия, мягко стимулировали родовую деятельность при переношенной беременности. Комбинированные медикаменты часто назначаются дамам, у которых тяжело протекает климакс. Гормональные препараты устраняют такие удручающие состояния у зрелых пациенток, как гипертония, приливы, остеопороз. Тип медикамента и необходимую его дозу женщинам назначает доктор.

Таблетки или уколы?

Люди, далёкие от медицинских знаний, нередко интересуются, в какой форме дамам назначают гестагены – в таблетках или в ампулах.

Если пациентка беременна, и врач видит у неё угрозу выкидыша, он посоветует женщине специальные уколы. В форме таблеток гестаген не будет эффективен. Всё дело в том, что натуральные гестагены быстро расщепляются в печени. Воздействовать на организм беременной можно лишь с помощью уколов.

Дамам, желающим победить бесплодие, доктора иногда назначают гестагены синтетической природы (в таблетках). Причём, препараты, которые будет принимать женщина, созданы для контрацепции. «Зачем же пить противозачаточные таблетки, если проблемы с зачатием уже есть?» – спросите вы. Всё не так просто. В некоторых случаях оральные контрацептивы на гормональной основе помогают стабилизировать функции яичников. После отмены таблеток шансы женщины зачать дитя возрастают.

Новая «стратегия» контрацепции…

К помощи гестагенов медицина прибегает не только тогда, когда возникает необходимость сохранить плод. Применение веществ может предупредить нежелательную беременность. Качественные синтетические гестагены являются основным компонентом противозачаточных таблеток. Задача препаратов – блокировать овуляцию и сделать невозможным зачатие.

Схема приёма таблеток сложная. Если вы не сможете ежедневно принимать таблетки с гестагенами и будете делать паузы, эффективность противозачаточного средства снизится.

Забывчивым особам и тем дамам, которые часто уезжают в командировки, доктор может посоветовать уколы гестагена. Первую инъекцию женщине делают раз в шестьдесят дней. Четыре следующих укола пациентка колет с такой же частотой. Потом схема приёма препарата меняется: инъекцию вводят не чаще, чем раз в три месяца.

О чём следует задуматься молодым девушкам…

Стоит отметить, что эффективность инъекций с гестагенами высокая. Но такие препараты «щедры» на побочные эффекты. У некоторых пациенток после укола гестагена внезапно начинались кровотечения. Причём, с менструацией они не имели ничего общего. Цветущие девушки, решившие прибегнуть к этому методу контрацепции, отмечали, что аппетит после уколов у них заметно усиливался. Продолжением такой ситуации становился лишний вес.

Уколы, содержащие гестагены, не подойдут женщинам, которые в недалёком будущем планируют родить малыша. Поэтому, соглашаясь на описанный вариант контрацепции, подготовьте себя к тому, что забеременеть можно будет не ранее, чем через полтора-два года после отмены препарата. Организм не сразу сможет восстановить способность к овуляции (срабатывает накопительный эффект гестагенов). Гинекологи обычно советуют инъекции с гормонами взрослым дамам, у которых уже есть дети. Молодым барышням желательно воздержаться от таких жёстких мер контрацепции.

Как действует гестаген под кожей?

В качестве контрацепции хорошо зарекомендовали себя не только уколы и таблетки, но и гормональные имплантаты. Эти имплантаты по размерам не превышают спичку. Такая «чудо-палочка» вводится под кожу плеча девушке, которая хочет избежать беременности. Процедура длится шестьдесят секунд. При вживлении имплантата специалисты используют местный наркоз.

Срок действия имплантата с гестагеном – три года. По истечении времени «спичка» удаляется из-под кожи пациентки, и репродуктивные возможности дамы возрождаются. Гормоносодержащие имплантаты редко приносят женщинам лишний вес и кровотечения. Но у некоторых пациенток, вжививших «чудо-палочку» под кожу, наблюдаются головные боли, угревая сыпь, редкие менструации. У женщины может появиться уплотнение в молочной железе.

После того, как подкожный контрацептив будет ликвидирован, нежелательные состояния исчезнут. Гестагены из имплантатов не «копятся» в организме, поэтому проблем с зачатием у женщин не возникает.

Гормональный фон организма определяет состояние женщины. Даже незначительные сбои могут стать причиной нестабильности менструаций, невозможности зачать, невынашивания плода, развития патологий. В реализации репродуктивной функции особую роль играют гестагены или прогестины.

Что представляют собой синтетические гестагены?

Женский организм - механизм, в котором стероидные гормоны взаимодействуют между собой. При нарушении функционирования одного элемента, неправильной выработке желтым телом, половыми железами элементов происходит сбой всей системы. Важным компонентом выступают гормоны. Гормональный дисбаланс в разных фазах цикла сказывается на самочувствии, психоэмоциональном состоянии. Нарушения могут спровоцировать замирание плода, невозможность забеременеть и выносить плод. Последнее возможно при недостатке гестагена или прогестина. В таком случае врачи назначают синтетические гестагены.

Норма гормона в крови зависит от фазы цикла: в фолликулярную - 0,32-2,23 нмоль/л, в овуляторную - 0,48 -9,41 нмоль/л, в лютеиновую - 6,99-56,63 нмоль/л.

Сбалансированный гормональный фон помогает женщине реализовать детородную функцию. Даже незначительные отклонения от нормы могут привести к бесплодию.

Природные гестагены - вид стероидных гормонов, аналоги прогестеронов, которые синтезируются желтым телом яичников, надпочечниками и плацентой. Они продуцируются в малом количестве в фолликулярную фазу. В начале овуляции уровень половых гормонов повышается. Благодаря раскрытию фолликула на яичнике происходит выпуск яйцеклетки. Потом он преобразовывается в желтое тело и приступает к выработке прогестинов. Высокий гестаген указывает на то, что организму необходимо подготавливаться к наступлению беременности.

Особенности синтетических производных

При недостаточно секреции естественного компонента в организме врачи назначают синтетические гестагены. Они производятся в разных формах, что обеспечивает удобство приема и снижение побочных эффектов. Синтетические прогестины изготавливаются из холестерина и по своей структуре являются стероидными соединениями. Активный компонент препаратов может связываться с различными рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам. Это производные 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогестерона, гибридные. Гестаген отличается способностью блокировать процесс овуляции, поэтому отличается контрацептивным эффектом, входит в состав препаратов заместительной гормональной терапии.

Прием синтетических гестагенов: роль гормонов

Гормоны играют ключевую роль в возможности забеременеть. Гестагены - гормоны беременности, ведь они отвечают за подготовку организма к вынашиванию плода.

Синтетическое производное, как и природные половые гормоны, считают гормоном беременности. Содержащие гестаген препараты способствуют подготовке внутреннего слоя матки к имплантации после оплодотворения яйцеклетки, помогают выносить плод. Он выполняет такие функции:

влияет на правильное формирование и развитие молочных желез, образование вторичных половых признаков;
воздействует на эндометрий на клеточном уровне, предупреждает появление железистых доброкачественных новообразований, гиперплазии эндометрия;
обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия, тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи;
подготавливает слизистую к имплантации яйцеклетки путем разрыхления стромы;
способствует развитию мышечного слоя матки, подготавливает молочные железы к лактации;
стимулирует обменные процессы в организме.

За сутки в организме синтезируется до 25 мг прогестерона.

Применение прогестинов помогает нормализовать рост клеток эндометрия, снижает риск развития опухолей молочной железы.

Влияние синтетических гестагенов на организм женщины

Аналоги гестагенов оказывают воздействие как на репродуктивные органы при беременности, так и на:

функционирование ЖКТ - производят расслабляющее действие на мышцы кишечника; желудок увеличивается в размерах, поэтому пища задерживает в нем, это способствует улучшению всасывания полезных компонентов при беременности; если женщина не в положении, а норма гестагенов увеличена, это приводит к набору лишнего веса;
массу тела - во 2-м триместре организму требуется большое количество гестагенов, чтобы обеспечить необходимый слой стенок матки для защиты плода; повышение их уровня приводит к набору веса, что позволяет выносить плод без проблем;
кости - от того, какие компоненты преобладают в момент развития плода, зависит формирование скелета.

Синтетические гестагены и их влияние на ХГЧ во время беременности

Синтетические гестагены оказывают влияние на выработку ХГЧ. Его недостаток, как и переизбыток, может спровоцировать отклонения в развитии плода.

При возникновении беременности активность желтого тела на ранней стадии образования эмбриона поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека. Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует необходимое количество прогестерона, чтобы предотвратить отторжение эндометрия. Если его уровня недостаточно, оно может произойти спустя 10-12 суток после овуляции.

Концентрация гестагенов в крови отличается на разных неделях вынашивания плода. Нормой является 8,9-468,4 нмоль/л в 1 триместр, 71,5- 303,1 нмоль/л во 2 триместр, 88,7-771,5 нмоль/л. Превышение уровня может указывать на развитие патологий у ребенка, синдром Дауна.

Благодаря воздействию прогестерона не наступает следующая менструация, не некротизируется эндометрий. На протяжении 8-10 недель хорион стимулирует выработку большого количества ХГЧ. С 10 недели продуцировать прогестерон начинает плацента. Чтобы устранить угрозу выкидыша на I триместре, обеспечить вынашивание плода при низком уровне гормона, назначают синтетические препараты. Однако неприродные гестагены могут спровоцировать повышение уровня ХГЧ на 12 или 16 неделях, поэтому принимать их необходимо только под наблюдением врача.