12 теорий старения. Теории старения. Повреждение ДНК и репарация

Признаки старения проявляются на разных уровнях организации ор-

ганизма: молекулярном, клеточном, тканевом, системном, организменном.

На организменном уровне - внешние признаки: изменение осанки,

формы тела, уменьшение размеров тела, седина, потеря эластичности ко-

жи, морщины, ослабление зрения слуха, ухудшение памяти, истончение

компактного и губчатого вещества кости, изменение лицевого отдела че-

репа. Уменьшается жизненная сила легких, увеличивается артериальное

давление, атеросклероз, ослабление функций щитовидной железы, умень-

шение функций половых гормонов, уменьшение основного обмена.

На клеточном уровне - уменьшение воды в цитоплазме, изменение

активного транспорта ионов, усиление гликолиза, снижение содержания

АТФ, креатинфосфата в сердце, мозге, скелетных мышцах, изменяется

РНК и ДНК.

На молекулярном - возникают ошибки считывания информации с

РНК и нарушение синтеза определенных белков. В цитоплазме клетки на-

капливаются свободные радикалы. Ассимиляция не восполняет диссими-

ляцию. Снижается митотическая активность, усиливаются хромосомные

абберации. Однако многие гомеостатические показатели не изменяются:

артериальное давление, частота сердечных сокращений, ЭКГ, ЭЭГ, уро-

вень сахара в крови, анализ желудочного сока.

Возрастные изменения бывают разными: показатели одних снижаются

(сокращения сердца, функция щитовидной железы, острота зрения); а других -

не меняются (сахар в крови, эритроциты, лейкоциты, гемоглобин); у третьих -

повышаются (синтез гипофизарных гормонов, уровень холестерина в крови,

чувствительность клеток к гуморальным и химическим факторам).

Возрастные изменения проявляются в разные периоды. Так, атрофия

тимуса возникает у человека в 13–15 лет, угасание функций яичников - в

48–52 года. В костной ткани изменения возникают рано, но развиваются

медленно, в ЦНС - поздно, но быстро.

Получается парадокс, над которым задумывался еще Демокрит. Он

писал: «Старость - есть повреждение всего тела при полной неповреж-

денности всех его частей». Это кажущееся противоречие имеет глубокий

биологический смысл. Несмотря на структурные изменения при старении,

благодаря процессам регулирования возникают приспособительные механиз-

мы. Они противодействуют угасанию обмена и функций, содействуют их со-

хранению или противостоят резкому изменению. Вот почему на определенном

этапе старения, несмотря на некоторые очевидные структурные изменения,

может сохранится еще оптимальный уровень деятельности ряда систем.

Старение - это неизбежно и закономерно нарастающий во времени,

развивающийся задолго до старости многозвеньевой процесс, неизбежно

ведущий к сокращению приспособительных возможностей организма, уве-

личению вероятности смерти. Старение - результат ограничения меха-

низмов саморегуляции, снижения их потенциальных возможностей при

первичных изменениях в регулировании генетического аппарата.

Для объяснения процессов старения к настоящему времени выдвинуто

около 300 различных гипотез, большинство из которых представляют только

исторический интерес: энергетическая (М. Рубнер), гормональная (С. Воро-

нов), интоксикационная (И. Мечников), перенапряжение ЦНС (И. Павлов),

соединительнотканная (А. Богомолец), адаптационно-регуляторная (В. Фрольк-

сис) и генетическая или программная. Единой теории нет.

Геронтология сегодняшнего дня стремится раскрыть первичные изме-

нения и все последующие цепи причинно-следственных связей, ведущих к

глубоким нарушениям деятельности организма. Большинство исследова-

телей согласны с тем, что первичные механизмы старения связаны с нару-

шениями в генетическом аппарате, в биосинтезе белков.

Предпосылками этих взглядов являются следующие факты. Продол-

жительность жизни - видовой признак. Следовательно, механизмы, опре-

деляющие продолжительность жизни, каким-то образом закреплены в ходе

эволюции, предопределены в онтогенезе организма.

Если учесть, что существует определенная последовательность функ-

ций генов-регуляторов (одни из них изменяются раньше и значительно,

другие - практически не изменяются, третьи - активируются), то станет

понятной неравномерность, разнонаправленость проявления процессов

старения организма.

В 1975 г. В. В. Фрольксис выступил с обоснованием адаптационно-

регуляторной теории старения, согласно которой старение сложный мно-

гокомпонентный внутренне противоречивый процесс нарушения жизне-

деятельности организма, и процесс возникновения важных мобилизацион-

ных приспособительных механизмов, процесс угасания обмена и функции

и возникновение активных механизмов их подавления. Первичные изме-

нения при старении развиваются в регуляторных генах, которые приводят

к нарушению деятельности клетки, ее гибели.

Изучалась связь между старением организма и числом делений его

соматических клеток. Выявлено, что число делений клеток уменьшается с

увеличением возраста донора.

Благодаря механизмам саморегуляции в ходе старения возникают

важные приспособительные механизмы на разных уровнях жизнедеятель-

ности организма (усиление чувствительности к медиаторам и гормонам).

Они во многом определяют продолжительность жизни особи. Значение их

не абсолютное. В ряде случаев, сопровождающие адаптационные меха-

низмы сдвиги могут способствовать нарушению метаболизма организма.

Смерть - закономерное явление. Она подготавливается всем ходом

онтогенеза. Смерть всегда находит свое выражение в форме той или иной

случайности. Смерть человека даже в глубокой старости наступает в ре-

зультате разных причин (при нарушении согласованности обменных про-

цессов в организме, и организма со средой). Случайные причины могут

вызвать преждевременную смерть в любом периоде онтогенеза.

Биология доказала, что смерть - это медленный, последовательно со-

вершающийся процесс. После смерти организма как целого, его части про-

должают некоторое время жить и погибают в известной последовательности

(клетка коры мозга →клетки печени →сердце →перефирические органы).

Современная наука позволила уточнить понятие «смерть». Советский

ученый В. А. Неговский предложил различить клиническую и биологиче-

скую смерть. Клиническая смерть характеризуется прекращением сокраще-

ний сердца, отсутствием дыхания, рефлекторных реакций. Однако – это пер-

вый и еще обратимый процесс умирания. В момент клинической смерти все

органы и ткани остаются живыми, их метаболизм остается упорядоченным.

Ее продолжительность 3–5 минут. В состоянии клинической смерти можно

добиться восстановления жизнедеятельности организма. В настоящее время

методы оживления организма человека успешно используются в клинике.

Биологическая смерть наступает позже и характеризуется неупорядо-

ченными химическими реакциями в клетках, автолизом и разложением

ткани. Биологическая смерть - процесс необратимый.

Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ

Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Теломерная теория

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».
По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

СТОХАСТИЧЕСКИЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ) ТЕОРИИ

Согласно этой группе теорий, старение – результат случайных процессов на молекулярном уровне. Об этом мы говорили выше: многие исследователи считают, что старение – это следствие накопления случайных мутаций в хромосомах в результате изнашивания механизмов репарации ДНК – исправления ошибок при ее копировании во время деления клеток.

Теория свободных радикалов

Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Старение – это ошибка

Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп- теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан.
Рассмотрим теории старения в порядке, данном в знаменитой монографии Бена Беста "Механизмы старения 2006 года. Больше информации об известном можно найти на его персональном сайте .

Эволюционная теория и видо-специфичное старение

Эта теория зародилась когда Рассел Уоллес(Russell Wallace), знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически- программируемом старении . Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар (Herman Medawar), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.
Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но большая часть животных в природе гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны- уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом происходит селекция против старых особей.
Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные когда облетит планету. Аналогия очень образная, под спутником подразумевается репродуктивный период. Одной из целей репродукции является разрушение особи.


Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал- мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов.
Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровность. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников.
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями.
Коротко-живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше , чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий . Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы.

Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз (Michael Rose) из Department of Ecology and Evolutionary Biology , University of California. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенный уровень SOD, CAT и ксантиндегидрогиназы, а также белков теплового шока, это увеличивает сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2-10 раз выше.
Статьи доктора Роуз:
Отсроченное старение и сопротивляемость обезвоживанию у Drosophila melanogaster.

К сожалению такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин- невозможно в полной мере проследить столько поколений людей.

Если говорить о теории, то мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и др.

Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хаус (Randolph Howes) и Энтони Линнен (Anthony Linnane), который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Howes в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов" . Исследователи отдают должное роли этой теории в ситории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Так, они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.

В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов:
1) почему,если теория верна, антиоксиданты неэффективны?

2) как можно защитить клетку и организм вцелом от оксидативного стресса?

3) как активизировать внутренние резервы?

4) как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?
Ждем ответов от исследователей.

Подробнее об оксидативном повреждении клетки, антиоксидантной защите и системах репарации можно прочитать .

Митохондриальная теория

Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и
эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают , токсины, лекарства. Большое значение при повреждении мтДНК имеют близость к электрон- транспортной цеми и недостаток , защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом . Повреждение мтДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК.
Многие исследования показали возраст- зависимый характер накопления повреждений мтДНК в скелетных мышцах (Lee et al., 1993), сердечной мышце (Marin-Garcia et al., 2002), мозге (Corral-Debrinski et al., 1992) и печени (Hamilton et al., 2001). Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин (de Souza-Pinto et al.,2001 , Hudson et al., 1998).
Уровень 8-оксогуанина в мтДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны.
Мутации в мтДНК игают огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение мтДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации мтДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики (Kang and Hamasaki, 2005).
Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе (Warburg, 1956). Было показано, что мутации в некоторых сайтах на мтДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза (Shidara et al., 2005).
Из последних исследований на эту тему можно отметить работу Druzhyna NM, Wilson GL и LeDoux SP из Department of Cell Biology and Neuroscience , University of South Alabama , которые обобщили материал по связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса- это основа свободнорадикальной теории старения Хармана (Harman, 2001) . Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке- окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению мтДНК- замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.

Сейчас проводится огромное количество исследований, связанных с митохондриями, окислительным стрессом и старением. Контраргументы для этой теории такие же, как и для свободнорадикальной (см. выше). Митохондриальную теорию выделяют отдельно из-за того, что митохондрия в клетке представляет собой "государство в государстве", т.е. работает автономно, имеет собственный геном и играет ключевую роль в явлении оксидативного стресса.

Теория гликозилирования белков

Белки могут повреждаться сободными радикалами и через гликозилирование (Glycation, Maillard reaction, non-enzymatic glycosylation). Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).

Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование Amadori product- обратимые реакции, окисление Amadori product с образованием AGEs- необратимая.
Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование AGEs с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете (Allen TJ et al., 1997), катаракты и болезни Альцгеймера.
Образование AGEs- универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.
Белки имет разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию AGEs.
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена -глюкосепан (Sell et al, 2005).


Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять почему склеротические процессы усиливаются с возрастом.
Коллаген- самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его стуктуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.
Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара.
Сущетсвует специальное общество по изучении этой проблемы- International Maillard Reaction Society . Нынешний президент общества Дженифер Эймс (Jennifer M. Ames). Общество было основано в 2005 году и занимается исследованиями процессов гликозилирования в медицине, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. В него входят ученые со всего мира, которые занимаются огранизацией конференций по проблеме активных углеводных соединений и просветительской работой.
В Clinical Sciences Research Institute , University of Warwick проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института- Найла Раббани (Naila Rabbani) и Пол Торнелли (Paul Thornalley) опубликовали статью- " Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс" . Защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилглиоксалом и глиоксалом предотвращает увеличение продукции свободных радикалов и действие оксидативного стресса на протеом в течении жизни и в ходе старения у нематод. Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием митохондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь приводит к оксидативному стрессу. В дальнейшем ученые надеются изучить белки, которые становятся мишенями для повреждения.

Теория гликозилирования белков является частным и самым распространенным случаем теории повреждения белков. Поперечные сшивки нарушают строение белков и мешают им выполнять свои функции, отсюда нарушение функций клеток и органов. Эта теории согласуется со свободнорадикальной теорией. Однако имеет место парадокс "курицы и яйца"- что первично? Гликозилирование или оксидативный стресс? Гликозилирование приводит к оксидативному стрессу, при оксидативном стрессе увеличивается гликозилирование. На этот вопрос еще предстоит ответить, хотя большинство ученых склоняется к мысли, что первично гликозилирование.
Многое в этой теории остается непонятным:
1) Почему гликозилируются те или иные белки (помимо нахождения в составе аргинина и лизина)?
2) Есть ли порог повреждения, после которого клетка не может выполнять свои функции?
3) Как предотвратить патологическое гликозилирование?
4) Как регулируется гликозилирование?
Сейчас ведутся исследования по этим вопросам.

Повреждение ДНК и репарация

В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий- теория соматических мутаций (Szillard, 1959), теория накопления повреждений ДНК, теория генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.
Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или в результате появляется аномальный белок, который не может нормально функционировать. Многие мутации не являются летальными и сохраняются у делящихся клеток. Большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации.
За 1 день в 1 клетке млекопитающего возникает около 200000 повреждений: окисление, гидролиз, алкилирование, повреждения ионизирующим излучением и химическими веществами. Удаление пурина или пиримидина (образование AP-сайта) чаще всего вызвано гидролизом или температурным воздействием:

Если AP-сайты не репарированы, то образуется однонитевой разрыв. также образуются и двунитевые разрывы. Также под действием ультрафиолета образуются тиминовые димеры (поперечные сшивки между соседними тиминами). Агенты, повреждающие ДНК, также повреждают и РНК и свободные нуклеотиды. Пурины и пиримидины в 100-1000 раз более чувствительны к модификации в виде мононуклеозидов и нуклеотидов, чем в составе ДНК и РНК, где они защищены спиральной структурой. Модификация пула нуклеотидов- это один из важных факторов повреждения нуклеиновых кислот. Хотя ДНК- и РНК- полимеразы распознают поврежденные и модифицированные основания, это распознавание недостаточно и они могут встроить поврежденные нуклеотиды в строящуюся нуклеиновую кислоту.

В этом теория повреждения ДНК сочетается со свободнорадикальной теорией.

В соответствии с вышеизложенным в 1963 Л. Оргелем (L.Orgel) была сформулирована теория ошибок , которую он описал в статье "Поддержание правильного синтеза белка и связь с процессом старения ". Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие) . Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.
В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые данные о многочисленных репарациях ДНК, которые используются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под названием «Наука отрицает старость» французский исследователь Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях. требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений.

Теломеры

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению.
В 1971 г. научный сотрудник Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную . Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Рассмотрим подробнее что такое теломера и как она укорачивается. Модель структуры теломер:


Схема двух конформаций теломеры. а - "Т-петля". В этой конформации одноцепочечный G-хвост теломеры образует гетеродуплекс с ее двухцепочечным гомологичным районом. В результате образуется структура, получившая название Д-петли. б - линейная конформация. Возможно существует непродолжительное время в процессе репликации ДНК. Предполагается, что в этой конформации теломераза имеет доступ к концу теломеры.
Основные белки, связывающиеся с теломерой:


Приведены только основные белки, которые участвуют в организации теломеры: Ku-гетеродимер. состоящий из субъединиц Ku70 и Ku80, белок Rap1, белки SIR2, SIR3 и SIR4, которые в комплексе взаимодействуют как с Rap1, так и с Ku-гетеродимером. Предполагается, что теломераза связывается с одноцепочечной концевой ДНК с помощью белка Estl.
У дрозофил есть механизм удлинения теломер, он до конца не ясен, но есть несколько моделей:


а - Существующая модель предполагает удлинение теломер за счет транспозиции мобильных элементов. Снижение концентрации гипотетического белка А вызывает деблокирование белкового комплекса, который взаимодействует с белками, связанными с У концом LINE элемента. В результате происходит активизация транспозиций LINE-элементов. В нашей лаборатории было показано, что одним из белков, блокирующих присоединение элементов LINE, является гетерохроматиновый белок HP1 . б -Альтернативная модель предполагает механизм генной конверсии/рекомбинации. При снижении концентрации гипотетического белка В происходит деблокирование свободного конца ДНК, что приводит к образованию гетеродуплекса с гомологичными теломерными последовательностями (аналог Д-петли в конформации "Т-петля" млекопитающих) и удлинению теломеры по механизму генной конверсии. В нашей лаборатории выделена мутация в гене, которая приводит к неконтролируемой генной конверсии по концу хромосомы.

Элевационная теория Дильмана

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции . На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:


Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не
запрограммировано, а является побочным продуктом реализации
генетической программы развития и поэтому старение возникает с
закономерностью, свойственной генетической программе. По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма.

Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения , то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.

К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд "Большие биологические часы" .

Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана- нейроэндокринная теория . Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.

Иммунологическая теория

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни . Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.
Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга.
Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом
возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их
деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител.
У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых лимфоцитов Т-предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно-опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью.
В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых
животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами
гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и
нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин,
гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и
иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:

В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает, почему организмы должны стареть, в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения. Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в том числе гиперхолестеринемии. Поэтому лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса. Также существует масса других теорий, таких как теория накопления мутаций, митохондриальная теория, теория свободных радикалов и проч.

Почему возникает старение? Рассмотрим основные подходы к этому вопросу.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций». Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

Антагонистическая плейотропия. В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор у70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход.

Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены -- сигма-70 у бактерий, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы».

Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования. Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90% диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении дольшего времени будут касаться только 10% популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни. Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.

«Свободно-радикальная теория старения». Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности, свободные радикалы), набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно.Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Накопление изменённых белков. Также важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление повреждённых и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее, механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом. В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки повреждёнными белками. Существуют свидетельства, что накопление повреждённых белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Митохондриальная теория. Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 году. Суть её заключается в том, что замедление размножения митохондрий в высокодифференцированных клетках вследствие дефицита кодируемых в ядре митохондриальных белков создает условия для возникновения и селективного отбора дефектных делеционных мтДНК, увеличение доли которых постепенно снижает энергетическое обеспечение клеток. В 1980 году была предложена радикальная митохондриальная теория старения. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Утрата теломер. Во многих клетках человека утрата способности клеток к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, которые утрачиваются после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс (чрезмерное выделение активных форм кислорода) также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.

старение белок жизнь теломер

Введение

1. Теории старения

2.2 Синдром Вернера

2.3 Синдром Ротмунда-Томсона

2.4 Синдром Коккейна

2.5 Синдром Дауна

5. Гены долголетия человека

Заключение

Введение

Продолжительность жизни является комплексным количественным признаком. Выявление генетических механизмов ее формирования - фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии.

Старение в биологии - процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе регенерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает гибель организма неизбежной. Даже в благоприятных лабораторных условиях старение проявляется у подавляющего большинства видов животных.

Старение протекает с разными скоростями у разных видов, что, по всей видимости, указывает на то, что причиной старения является не только механический износ, но и генетическая обусловленность. Старение - комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не доказывает того, что старение "запрограммировано". Изменение активности (экспрессии) определенных генов, наблюдаемое при старении, может быть ответом на случайные повреждения (молекулярные ошибки, оксидативный стресс) или отражать побочные плейотропные (множественные) эффекты генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма.

1. Теории старения

·Молекулярно-генетическая теория (Теория согласно которой, основной причиной старения является старение генетического аппарата клетки. Одна из основных теорий на сегодня)

·Теломерная теория (В Америке 1961 году ученый - геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты - клетки кожи, способные к делению, - "в пробирке" могут делиться не более 50 раз. Теория не получила развития и одобрения коллег.)

·Элевационная (онтогенетическая) теория старения (Главная причина старения - это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции)

·Адаптационно-регуляторная теория (Теория старения, разработанная знаменитым украинским - физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что смерть и старость генетически запрограммированы)

·Теория свободных радикалов (Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы - активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях - энергетических фабриках клеток.)

·Старение - это ошибка (Основой теории стало то, что радиация вызывает мутацию клеток, что приводит к старению организма в целом)

·Теория апоптоза (самоубийства клеток) (Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки.)

старение долголетие теория ген

2. Наследственное преждевременное старение

2.1 Синдром Хатчинсона-Гилфорда

Крайне редкое заболевание. Его частота составляет 1 на 1 000 000 человек. Фенотип пациентов чрезвычайно характерный: маленький рост, "птичье лицо" с клювообразным профилем, преобладание размеров мозговой части черепа над лицевой, выступающая венозная сеть на коже мозговой части, как правило, обнаженной вследствие аллопеции, часто тотальной, с выпадением бровей и ресниц. Наблюдается резкая гипоплазия ключиц, дефекты формы и числа зубов, сухая истонченная кожа, практически полное отсутствие подкожной жировой клетчатки, отставание в развитии, особенно физическом. Больные бесплодны, хотя в литературе описан случай рождения ребенка у пацентки с синдромом Хатчинсона - Гилфорда. Средняя продолжительность жизни описанных носителей синдрома - 13 лет (как редкое наблюдение описан единственный 45-летний пациент). Причиной смерти, как правило, служит инфаркт миокарда, с выявлением на аутопсии генерализованного атеросклероза и фиброза миокарда, а также отложения жироподобного вещества в тканях мозга и паренхиматозных органов.

Репарация ДНК при синдроме Хатчинсона - Гилфорда нарушена: установлено, что клетки его носителей не способны избавляться от вызываемых химическими агентами сшивок ДНК-белок. Но главная диагностическая особенность клеток больных с данным синдромом состоит в резко сниженном, по сравнению с нормой, количестве делений, которое способны пройти клетки в культуре (так называемый лимит, или число Хейфлика). В 1971 г.А.М. Оловников высказал предположение об укорочении хромосомных теломер в процессе развития клеток. А в 1992 г. было показано, что для клеток пациентов с синдромом Хатчинсона - Гилфорда характерно врожденное укорочение теломер. Анализ взаимосвязи между лимитом Хейфлика, длиной теломер и активностью теломеразы (фермента, способного наращивать конец теломерной ДНК) дает возможность соотнести естественное старение и процесс формирования клинической картины при синдроме Хатчинсона - Гилфорда.

Крайне низкая частота встречаемости данной формы прогерии позволяет лишь высказывать гипотезы о типе наследования. Аутосомно - рецессивный тип предполагается отдельные черты преждевременного старения.

2.2 Синдром Вернера

Причиной данной болезни является неполноценное развитие гипофиза (основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга; регулирует действие гормональной системы) ещё во внутриутробный период в результате перенесённой беременной женщиной инфекции, интоксикации, травмы. Возможна и наследственная предрасположенность к неполноценному развитию гипофиза

Симптомы и признаки:

§проявляется патологией кожи - участками истощения, атрофии, изъязвления или участками утолщения кожи

§преждевременным облысением и поседением волос

§в гипофизе иногда обнаруживаются кисты

§больные бывают низкорослые (карликового роста) с атрофированными половыми органами

§изредка встречается гинекомастия (развитие у мужчины молочных желез по женскому типу при некоторых эндокринных заболеваниях)

§часто бывает пучеглазие и катаракта (помутнение глазного хрусталика)

§жалобы на быструю утомляемость

§при рентгенологическом исследовании часто обнаруживается обызвествление артерий, остеопороз (заболевание, характеризующееся снижением плотности костей, химический состав кости не изменяется, но снижается её плотность, уменьшается прочность и увеличивается вероятность переломов)

§при лабораторной диагностике выявляется повышенный уровень сахара в крови и снижение уровня 17 - кетостероидов в моче (читайте на сайте статью "17-кетостероиды")

Вернера синдром (ВС) (прогерия взрослых) - редкое наследственное аутосомно-рецессивное соединительнотканное заболевание (М1М 272 700). Проявляется преждевременным старением кожи, поражением нервной, эндокринной, костной и других систем организма, а также увеличением риска развития злокачественных новообразований внутренних органов и кожи: сарком, меланомы, немеланотических раков кожи, лимфом кожи и др. Болеют чаще мужчины 20-30 лет. Молекулярная основа ВС связана с мутациями в гене WRN, кодирующего ДНК-хеликазу. У больных ВС отмечено снижение активности натуральных киллеров, что может быть причиной повышения частоты опухолей. Однако связь ВС с другими синдромами преждевременного старения, такими как метагерия, акрогерия и прогерия, не определена.

Обоим синдромам свойственно ускоренное развитие обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания и продолжительность жизни может достигать 30-40 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. Недавно ген синдрома Вернера (WRN) был клонирован.

2.3 Синдром Ротмунда-Томсона

редкий наследственный симптомокомплекс, характеризующийся специфическим поражением кожи (пойкилодермия, гиперкератоз), катарактой, фоточувствительностью, дистрофией волос, ногтей, зубов, низким ростом, гипогонадизмом, нарушением оссификации, увеличенным риском развития злокачественных неоплазий. В редких случаях возможна задержка умственного развития. Диапазон и выраженность клинических признаков у больных могут широко варьировать.

Впервые данный синдром был описан немецким офтальмологом August von Rothmund-младшим в 1868 г., который отметил сочетание двусторонней катаракты со своеобразным поражением кожи (дисхромия, телеангиэктазии) у ребенка из изолированной вырождающейся альпийской деревни.

Значительно позже, в 1923 г., британский дерматолог M. S. Thomson описал "до настоящего времени неописанную наследственную болезнь" и назвал ее "poikiloderma congenita", характеристики клинической картины которой были идентичны кожным проявлениям, отмеченным ранее Ротмундом (по всей видимости, автор не знал о публикации немецкого офтальмолога). При этом Томсон не отмечал у больного поражения глаз, что послужило поводом к выделению самостоятельной нозологии, названной в его честь.

В то же время ряд авторов отрицают существование синдрома Томсона, указывая на возможность формирования так называемого "неполного" синдрома Ротмунда, при котором в клинической картине заболевания отсутствует катаракта. Попытку примирить разнящиеся точки зрения сделал P. Wodniansky, предложив использовать единое обозначение этих симптомов - "врожденная пойкилодермия".

В последние три десятилетия возобладало мнение о тождественности синдромов, что привело к упоминанию фамилий обоих авторов при нозологическом обозначении заболевания - синдром Ротмунда-Томсона. И, наконец, в пользу термина "синдром Ротмунда-Томсона" сделал свой выбор O. Braun-Falco, подчеркнув, что катаракта развивается примерно у 50% больных.

2.4 Синдром Коккейна

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при этом мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. В случае развития этой патологии можно заметить атрофические изменения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки, толщина которых заметно уменьшается, возникает повышенная чувствительность к солнечному свету, размеры головы чрезмерно маленькие, по мере роста все более отчетливой становится непропорциональная карликовость, появляются признаки умственной отсталости. При более тщательном обследовании в специализированном стационаре выявляются патологические изменения со стороны органа зрения (дегенеративные изменения сетчатки, атрофия зрительного нерва). Такие люди зачастую страдают снижением слуха вплоть до глухоты. Помимо того, часто отмечаются нарушения со стороны нервной системы (атаксия, периферическая нейропатия).

Дети с этой наследственной патологией рождаются абсолютно нормальными, совершенно ничем не отличаясь от здоровых. Признаки заболевания могут развиться очень рано, в возрасте 6 месяцев, но в большинстве случаев начинают появляться на 2-3-м году жизни. Первым проявлением синдрома Коккейна является повышенная чувствительность к солнечному свету открытых участков тела, что выражается в появлении после инсоляции отечности и покраснения, которые располагаются на лице в виде бабочки. Иногда могут появляться и буллезные высыпания. Кроме того, ребенок начинает заметно отставать в росте от своих сверстников, отстает также и в массе, умственном развитии, отличается эмоциональной нестабильностью, нарушением походки, речи. Больные имеют характерный внешний вид: истощены, имеют низкий рост, маленькую голову, старческий вид, "птичий" нос, запавшие глаза, большие уши, верхняя челюсть чрезмерно выступает вперед, передние зубы сильно наклонены вперед, конечности непропорционально длинные, кисти и стопы больших размеров, синюшное окрашивание кожи кончика носа, ушей, пальцев и губ, суставы деформированы, отмечается искривление позвоночника, грудная клетка узкая. При проведении рентгенологического исследования выявляют утолщение костей черепа, отложения солей кальция в полости черепа и некоторые другие характерные признаки рассматриваемого синдрома. В результате врожденного недоразвития желез снижена интенсивность пото - и слезоотделения, волосы тонкие, редкие, рано седеют. Помимо изменений со стороны сетчатки, можно отметить появление светобоязни, помутнение роговицы, катаракту. Нарушения со стороны нервной системы обычно проявляются заиканием и патологическими движениями глазных яблок. Половое развитие в большинстве случаев нарушено. Прогноз при этом синдроме неблагоприятный, заболевание протекает постоянно прогрессируя, в большинстве случаев заканчивается летальным исходом между 20 и 30 годами от последствий сосудистого атеросклероза.

2.5 Синдром Дауна

Возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома.

Синдром Дауна возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома. Причина же синдрома была обнаружена лишь в 1959 году французским ученым Жеромом Леженом (Lejeune).

Синдром возникает из-за процесса расхождения хромосом при образовании гамет (яйцеклеток и сперматозоидов), в результате чего ребенок получает от матери (в 90% случаев) или от отца (в 10% случаев) лишнюю 21-ю хромосому. У большинства больных синдромом Дауна имеется три 21-х хромосомы вместо положенных двух; в 5 8% случаев аномалия связана с присутствием не целой лишней хромосомы, а ее фрагментов.

Из характерных внешних признаков синдрома отмечают плоское лицо с раскосыми глазами (как у монголоидной расы, поэтому раньше это заболевание называли монголизмом - mongolism), широкими губами, широким плоским языком с глубокой продольной бороздой на нем. Голова круглая, скошенный узкий лоб, ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой, глаза с пятнистой радужной оболочкой (пятна Брушфельда - Brushfield"s spots). Волосы на голове мягкие, редкие, прямые с низкой линией роста на шее. Для людей с синдромом Дауна характерны изменения конечностей - укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Мизинец укорочен и искривлен, на нем только две сгибательные борозды. На ладонях только одна поперечная борозда (четырехпалая). Отмечаются неправильный рост зубов, высокое небо, изменения со стороны внутренних органов, особенно пищевого канала и сердца.

3. Гены гибели и долголетия у Drosophila melanogaster

Плодовая мушка Drosophila melanogaster - хорошая модель для изучения генетических компонентов долголетия. Как и в случае с С. elegans, мутанты дрозофилы, имеющие разную продолжительность жизни, были индуцированы с помощью химического мутагенеза. Среди полученных линий некоторые имели мутации в гене супероксиддисмутазы (СОД). Гомозиготные по этому гену мутанты развивались нормально, но продолжительность их взрослой жизни сократилась с 60 до 10 сут . Было показано, что такие мутанты имеют повышенную чувствительность к веществам, продуцирующим свободные радикалы, и их сперма недостаточно активна. Это может указывать на важность СОД в защите ДНК от повреждений в ходе гаметогенеза. С другой стороны, особи с увеличенным числом копий генов СОД и каталазы имели большую среднюю и максимальную продолжительность жизни. Ускоренное старение у D. melanogaster является результатом не только мутаций в специфических генах, но и изменений в экспрессии эпигенетических факторов. Так, у старых мушек было обнаружено резкое снижение экспрессии белка фактора элонгации EF-la, предшествующее общему снижению синтеза белков. Добавление с помощью генетических манипуляций в геном мушек дополнительных копий гена EF-la привело к значительному увеличению продолжительности жизни этих мушек.

Среди линий плодовых мух с инсерцией P-элемента были обнаружены долгоживущие мутанты Indy (I am not dead yet) с двукратно увеличенной средней продолжительностью жизни и увеличенной на 50% максимальной продолжительностью жизни (Rogina et al., 2000). Этот ген кодирует белок, гомологичный переносчику Na-дикарбоксилазы млекопитающих, ответственной за захват и обратный захват таких субстратов в цикле Кребса, как янтарная кислота, цитрат и альфа-кетоглютарат.

Также к увеличению продолжительности жизни дрозофил приводит мутация в рецепторе стероидного гормона экдизона. (Simon et al., 2003). Гетерозиготные мухи с такими мутациями живут на 40-50% дольше мух дикого типа и характеризуются повышенной устойчивостью к стрессу. У них отсутствуют дефекты в овогенезе и сперматогенезе, что позволяет предполагать, что увеличение продолжительности жизни у этих мутантов обусловлено изменениями в репродуктивной системе.

4. Теломерная теория старения

Американским биохимиком и геронтологом Л. Хейфликом (Hayflick L.) в 1961г. были опубликованы исследования по продолжительности жизни фибробластов человека in vitro. Было установлено, что клетки могут делиться (а значит и самообновляться) не более 50 раз. Это явление названо лимитом Хейфлика. Сам ученый не смог предложить достаточно обоснованного объяснения обнаруженному явлению. Позднее, в 1971г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой "предел Хейфлика" объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки - теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность - именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток.

Некоторые же клетки способны делиться постоянно. Например, половые клетки. Известны культуры раковых клеток, продолжающих свое деление на протяжении более сотни лет. Это явление нашло объяснение в 1985г, когда был обнаружен фермент, позволяющий восстанавливать редуцированный участок ДНК - теломераза. Это открытие, в свою очередь, подтвердило теломеразную теорию старения.

Также было установлено, что предел в 50-80 делений человеческие клетки должны исчерпать за приблизительное время в 120 лет, однако в большенстве случаев мы этого не видим, и к концу жизни организма, теломеры укорочены, как если бы клетка делилась именно 60 раз. Это объясняется тем, что теломеры укорачиваются не равномерно. Использовав регрессионный анализ данных о скорости укорочения теломер в клетках человека из 15 различных тканей и органов, (Takubo et al. 2002 ) установили, что они в среднем укорачиваются на 20-60 пар оснований в год. Авторы подчеркивают, что длина теломер не имеет отчетливой корреляции со временем обновления клеток in vivo и скорее является индивидуальной характеристикой. Теломераза - возможно и есть тот ключ к воротам бессмертия. Но существуют клетки, в которых теломеразная активность резко повышена и клетки продолжают делиться - раковые клетки. Дальнейшее изучение механизмов теломеразной активности продолжено.

5. Гены долголетия человека

В настоящее время принято считать, что только один ген аполипопротеина Е (АпоЕ) имеет существенное значение для долгожительства человека. У столетних выявлено отчетливое преобладание аллеля АпоЕ Е2 над аллелем Е4 (Schachter et al., 1994). Преобладание аллеля Е4, напротив, предрасполагает к гиперхолестеринемии, коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера (но не к раку или диабету). У лиц старше 90 лет риск болезни Альцгеймера, связанный с АпоЕ Е4, достигает плато. Более того, некоторые столетние с полиморфизмом Е4/Е4 полностью сохранны ментально, и неизвестно, определяется ли это защитным эффектом какого-либо гена или просто случайностью (Finch, Ruvkun, 2001). Полагают, что АпоЕ должен рассматриваться скорее как ген "хилости" (frailty), a не ген долголетия (Gerdes et al., 2000). На роль генов, определяющих долголетие (или "хилость"), могут претендовать и гены, определяющие МНС гаплотип, метиленотетрафолат редуктазы и знгиотензин-превращающего фермента.

Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Было установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека и были найдены в опухолях различной локализации (Rodin, Rodin, 1998). Недавно были получены данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после возраста 75 лет (Arking et ai., 2002).

Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) играют важную роль в липидном метаболизме, а поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти человека, то они непосредственно влияют на продолжительность жизни.

Установлено, что ограничение калорийности питания практически всех биологических объектов сопровождается увеличением продолжительности жизни. Ключевым биологическим параметром при этом является низкий уровень инсулина и IGF-1. Логично предположить, что генетически детерминированные изменения в геноме, приводящие к эффектам ограничения калорийности питания, могут реализоваться увеличением индивидуальной продолжительности жизни.

В целом результаты исследования кандидатных генов долгожительства человека довольно противоречивы. В значительной мере эти противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью популяции и проблемами адекватного отбора лиц как для обследуемой группы, так и контроля

Заключение

Данные, полученные в опытах с низшими организмами (дрожжами, нематодой, дрозофилой), свидетельствуют о том, что старение и долголетие в определенной мере зависит от реакции на разнообразные стрессорные факторы (De Benedictis et al., 2001). У позвоночных иммуно-нейроэндокринная саморегулирующаяся система способна длительно эффективно функционировать, несмотря на накапливающиеся с возрастом повреждения. В этой связи заслуживает внимание развиваемая С. Franceschi и соавт. (2000с) точка зрения, что старение млекопитающих является последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватно, то есть в сопоставимых с реакцией здоровых лиц пределах, реакцию на стресс, весьма сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis et al., 2001). Здоровые столетние (Franceschi et al., 2000a), по-видимому, представляют собой самый "хвост" такой кривой, которая формируется наиболее эффективно адаптирующимися индивидуумами, то есть теми, кто обладает способностью постоянно "перенастраивать" себя перед лицом возникающих во времени проблем.

Список использованных источников

1. Фролькис В.В. / Старение и увеличение продолжительности жизни. / Л.: Наука, 1988.

Виленчик М.М. / Биологические основы старения и долголетия. / М.: Медицина, 1986.

Конев В.С. / Энциклопедия долгожительства. / 2003.

Анисимов В.Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России. Успехи геронтол. 2003; Т.12. С.9-27.

Москалев АА Генетика и эпигенетика старения и долголетия/ Экологическая генетика, 2013. Т.11, N1. С.3-11

Репетиторство

Нужна помощь по изучению какой-либы темы?

Наши специалисты проконсультируют или окажут репетиторские услуги по интересующей вас тематике.
Отправь заявку с указанием темы прямо сейчас, чтобы узнать о возможности получения консультации.