Vähene mõju ravimite biotransformatsioonile. Mis on ravimite biotransformatsioon? Muutused ravimite aktiivsuses
Iga inimene puutub iga päev kokku erinevate kemikaalide, mida nimetatakse ksenobiootikumideks, negatiivsete mõjudega. Nad sisenevad kehasse läbi naha, kopsude, seedetraktist koos toidu, õhuga. Mõned neist ainetest ei avalda kehale negatiivset mõju, kuid enamik neist on võimelised tekitama bioloogilisi reaktsioone. Selle tulemusena need neutraliseeritakse, samuti väljutatakse kehast.
Definitsioon
Biotransformatsioon on mõiste, mis hõlmab peamisi keemilisi muutusi, mis toimuvad ravimite toimel organismis.
Selle protsessi tulemusena täheldatakse rasvade lipofiilsuse vähenemist, suureneb hüdrofiilsus (vees lahustuvus suureneb).
Ravimainete biotransformatsioon põhjustab ravimi farmakoloogilise aktiivsuse muutumist.
Väike kogus ravimit võib neerude kaudu muutumatul kujul erituda. Põhimõtteliselt on sellised ravimid "väikesed molekulid" või võivad olla ioniseeritud kujul füsioloogilistele lähedastele pH väärtustele.
Kahjuks pole paljudel ravimitel selliseid füüsikalisi ja keemilisi omadusi. Põhimõtteliselt on orgaaniliste ühendite füsioloogiliselt aktiivsed molekulid lipofiilsed, seetõttu jäävad nad füsioloogiliste pH parameetrite juures ioniseerimata kujul. Need on seotud plasmavalkudega, seetõttu filtreeritakse need neerude glomerulites veidi.
Biotransformatsioon on protsess, mille eesmärk on suurendada ravimimolekulide lahustuvust, kiirendades selle eritumist organismist koos uriiniga. See tähendab, et täheldatakse lipofiilsete ravimite muutumist hüdrofiilseteks ühenditeks.
Muutused ravimite aktiivsuses
Ainete biotransformatsioon põhjustab olulisi muutusi ravimite füsioloogilises aktiivsuses:
- toimeainest muutub ravim mitteaktiivseks;
- "eelravimid" omandavad seega farmakoloogilise toime.
Aktiivseid metaboliite sisaldavate ravimite ohutust ei mõjuta mitte ainult ravimi farmakokineetika, vaid ka aktiivsete metaboliitide näitajad.
Eelravimid
Selliste ravimite loomise eesmärk on tõsta farmakoloogilisi parameetreid, kiirendada ja suurendada ravimainete imendumist. Näiteks on välja töötatud ampitsilliini estrid (talampitsiin, pivampitsiin, bikampitsiin), mis erinevalt lähteravimist imenduvad suukaudselt manustamise ajal maksimaalselt.
Biotransformatsioonireaktsioonid võimaldavad neid ravimeid maksas hüdrolüüsida. Protsessi katalüsaatoriks on ensüüm – karboksüesteraas, millel on kõrge antibakteriaalne toime.
Biotransformatsioon on protsess, mis suurendab oluliselt ravimite efektiivsust. Viirusevastane ravim "Valacyclovir" on biosaadav - enam kui pool sellest muundatakse maksas atsükloviiriks. Sarnast protsessi seletatakse aminohappejääkide - valiini - olemasoluga molekulides.
Huvitav on karbonüülrühmi sisaldava adenosiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite toimemehhanism.
Nende hulka kuuluvad järgmised ravimid: Perindopril, Quinapril, Enalapril, Spirapril, Trandolapril, Ramipril.
Sel juhul on biotransformatsioon ravimi muundumine hüdrolüüsi teel aktiivseks enalaprilaadiks. Protsess viiakse läbi tänu ensüümile - karboksüesteraasile. Kui te võtate ravimit ise, ei ületa selle imendumine kehas 10 protsenti.
Ravimiohutuse parandamine
Ksenobiootikumide biotransformatsioon võib parandada ravimite ohutust. Näiteks õnnestus teadlastel välja töötada "Sulindak" - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Alguses ei blokeeri see ravim prostaglandiinide sünteesi, ainult maksas moodustub hüdrolüüsi käigus aktiivne sulindaksulfiid, millel on põletikuvastane toime. Alguses uskusid teadlased, et ravim seda ei teinud, kuid uuringute tulemusena oli Sulindaki ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võtmisel võimalik tuvastada sarnasusi seedeorganite erosiooniliste ja haavandiliste kahjustuste esinemissageduse osas.
Tegevuse selektiivsus
Maksa biotransformatsioon on terve kompleks biokeemilisi reaktsioone, mis võimaldavad muuta ravimid metaboliitideks, mis erituvad organismist.
Eelravimite loomise eesmärkide hulgas võib märkida ravimite toime selektiivsuse suurenemist, mis aitab kaasa ravimite efektiivsuse ja ohutuse suurenemisele. "Dopamiini" kasutatakse neerude verevoolu suurendamiseks neerupuudulikkuse korral, kuid ravim mõjutab veresooni ja müokardi. Samuti ilmnes selle ravimi kasutamisel vererõhu tõus, arütmiate ja tahhükardia areng.
Pärast glutamiinhappe fragmendi kinnitamist dopamiini külge töötati välja uus ravim, mida nimetatakse "Glutamüüldopaks". Hüdrolüüsimisel moodustub dopamiin neerudes L-aromaatse aminohappe dekarboksülaasi ja glutamüültranspeptidaasi mõjul, ilma et see mõjutaks negatiivselt tsentraalset hemodünaamikat.
Peamised faasid
Joonisel on näidatud biotransformatsiooni faasid. Pärast ravimi sisenemist kehasse toimub glükuronisatsioon, sulfotatsioon, atsetüülimine, metallimine, konjugatsioon glutatiiniga, aminohapped. Lisaks eritub ravim organismist.
Kõik suuremad biotransformatsioonid toimuvad maksas, kuid need võivad toimuda ka neerudes, kopsudes ja seedetraktis.
Kuidas toimub biotransformatsioon? Ainevahetus hõlmab kahte faasi: mittesünteetilist ja sünteetilist.
Mittesünteetilised reaktsioonid
Esimese faasi reaktsioonid on seotud ravimite üleminekuga lähteainega võrreldes paremini lahustuvateks (hüdrofiilseteks) ühenditeks. Ravimite esialgsete füüsikaliste ja keemiliste parameetrite muutused on seletatavad aktiivsete funktsionaalrühmade lisamise või vabanemise protsessiga: aminorühmad, sulfhüdrüülfragmendid, hüdroksüülrühmad.
Esimeses etapis toimuvad oksüdatsioonireaktsioonid. Kõige tavalisem protsess on hüdroksüülimine, mis on seotud radikaali OH lisamisega lähteainele.
Just selles biotransformatsiooni faasis "häkitakse" ravimimolekuli algstruktuur. Ensüümid toimivad oksüdatiivsete protsesside kiirendajatena (katalüsaatoritena). Nende substraadi spetsiifilisus on üsna madal, mis seletab nende kasutamist oksüdatiivsete interaktsioonide kiirendajatena.
Sünteetilised reaktsioonid
Biotransformatsiooni teise faasi reaktsioonid viitavad ravimite või selle metaboliitide ühendamise (konjugatsiooni) protsessidele teatud endogeensete ainetega. Selliste interaktsioonide produktid on polaarsed konjugaadid, millel on hea vees lahustuvus ja mis erituvad organismist kiiresti sapi või neerude kaudu.
Et osaleda 2. faasi reaktsioonis, peab molekulil olema aktiivne keemiline rühm (radikaal), mille külge konjugeeriv molekul kinnitub. Kui sellised rühmad on ravimis algselt olemas, ei hõlma koostoime esimest faasi.
Mõnel juhul omandavad ravimimolekulid aktiivsed radikaalid vahetult keemilise interaktsiooni protsessis esimeses etapis.
Läbimine maksa kaudu
Suurem osa ravimite biotransformatsioonist toimub maksas. Need, mida tehakse maksas, on jagatud kahte alarühma: kõrge ja madala maksakliirensiga.
Esimese alarühma ravimitele on iseloomulik kõrge verest ekstraheerimise (ekstraheerimise) aste, mis on seletatav neid metaboliseerivate ensümaatiliste süsteemide kõrge aktiivsusega. Kuna need metaboliseeruvad maksas kiiresti ja kergesti, on kliirens seotud verevoolu kiirusega maksas.
Teise rühma puhul leiti seos ensüümide aktiivsuse ja ravimite verevalkudega seondumise astmega. Ensüümsüsteemide võimsus ei ole püsiv väärtus, seda saab suurendada ravimi annust muutes.
Järeldus
Kõrge maksakliirensiga ravimite manustamise ajal imenduvad need peensoolde. Portaalveeni kaudu sisenevad nad maksa. Siin toimub nende aktiivne ainevahetus enne vereringesüsteemi sisenemist. Seda protsessi nimetatakse presüsteemseks eliminatsiooniks ("first pass effect"). Seetõttu on sellised ravimid seespidiselt manustatuna madalad ja imendumine on sel juhul peaaegu sada protsenti. Seda mõju avaldavad sellised ravimid nagu atsetüülsalitsüülhape, aminasiin, imipramiin, morfiin, reserpiin, salitsüülamiid.
Geneetilised tegurid võivad oluliselt mõjutada ravimite farmakokineetikat. Sõltuvalt ravimite metabolismi kiirusest organismis on "laialdased" ja "aeglased" metaboliseerijad.
Spetsialistid peavad ravimite rühma valimisel võtma arvesse patsiendi geneetilisi omadusi.
Tänu kaasaegsetes teaduslaborites kasutatavatele kaasaegsetele uurimismeetoditele parandavad apteekrid pidevalt ravimite kvaliteeti, suurendavad nende imendumiskiirust ja kokkupuute efektiivsust. Nende toimingute tulemusena on võimalik kiirendada taastumist, vähendada ravimite negatiivset mõju inimesele.
15. Ravimite biotransformatsioon organismis, selle peamised viisid, omadused. Biotransformatsiooni mõjutavad tegurid.
Ravimite biotransformatsioon- ravimite keemilised muutused organismis.
Ravimi biotransformatsiooni bioloogiline tähendus: substraadi loomine, mis on mugav hilisemaks kasutamiseks (energia- või plastmaterjalina) või ravimite organismist väljutamise kiirendamiseks.
Ravimite metaboolsete transformatsioonide põhirõhk: mittepolaarsed ravimid → polaarsed (hüdrofiilsed) metaboliidid, mis erituvad uriiniga.
Ravimite metaboolsetel reaktsioonidel on kaks faasi:
1) metaboolne transformatsioon (mittesünteetilised reaktsioonid, faas 1)- ainete muundumine mikrosomaalse ja mikrosoomivälise oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi tõttu
2) konjugatsioon (sünteetilised reaktsioonid, faas 2)- biosünteesiprotsess, millega kaasneb mitmete keemiliste rühmade või endogeensete ühendite molekulide lisamine ravimainele või selle metaboliitidele a) glükuroniidide moodustumise teel b) glütserooli estrite c) sulfoestrite d) atsetüülimise teel e) metüülimise teel.
Biotransformatsiooni mõju ravimite farmakoloogilisele aktiivsusele:
1) enamasti puudub biotransformatsiooni metaboliitidel farmakoloogiline aktiivsus või nende aktiivsus on lähteainega võrreldes vähenenud
2) mõnel juhul võivad metaboliidid säilitada aktiivsust ja isegi ületada lähteaine aktiivsust (kodeiin metaboliseeritakse farmakoloogiliselt aktiivsemaks morfiiniks)
3) mõnikord tekivad biotransformatsiooni käigus mürgised ained (isoniasiidi, lidokaiini metaboliidid)
4) mõnikord moodustuvad biotransformatsiooni käigus vastupidiste farmakoloogiliste omadustega metaboliidid (mitteselektiivsete b2-adrenergiliste agonistide metaboliitidel on nende retseptorite blokaatorite omadused)
5) mitmed ained on eelravimid, mis esialgu ei anna farmakoloogilist toimet, kuid biotransformatsiooni käigus muudetakse need bioloogiliselt aktiivseteks aineteks (mitteaktiivne L-dopa, tungides läbi BBB, muutub ajus aktiivseks dopamiiniks, samas kui süsteemset toimet puuduvad dopamiini mõju).
Ravimi biotransformatsiooni kliiniline tähtsus. Soo, vanuse, kehakaalu, keskkonnategurite, suitsetamise, alkoholi mõju ravimite biotransformatsioonile.
Ravimi biotransformatsiooni kliiniline tähtsus: kuna veres ja kudedes efektiivse kontsentratsiooni saavutamiseks vajalik annus ja manustamissagedus võivad patsientidel varieeruda individuaalsete erinevuste tõttu ravimite jaotumises, metabolismi kiiruses ja eliminatsioonis, on oluline neid kliinilises praktikas arvesse võtta.
Erinevate tegurite mõju ravimite biotransformatsioonile:
AGA) Maksa funktsionaalne seisund: selle haiguste korral ravimite kliirens tavaliselt väheneb ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb.
B) Keskkonnategurite mõju: suitsetamine aitab kaasa tsütokroom P450 indutseerimisele, mille tulemusena kiireneb mikrosomaalse oksüdatsiooni käigus ravimite metabolism
AT) Taimetoitlased ravimi biotransformatsioon aeglustub
D) eakatel ja noortel patsientidel on suurenenud tundlikkus ravimite farmakoloogilise või toksilise toime suhtes (eakatel ja alla 6 kuu vanustel lastel on mikrosomaalse oksüdatsiooni aktiivsus vähenenud)
E) meestel on mõnede ravimite metabolism kiirem kui naistel, kuna androgeenid stimuleerivad mikrosomaalsete maksaensüümide (etanooli) sünteesi
E) Kõrge valgusisaldusega dieet ja intensiivne füüsiline aktiivsus: ravimite metabolismi kiirenemine.
JA) Alkohol ja rasvumine aeglustada ravimite metabolismi
Metaboolsed ravimite koostoimed. Nende biotransformatsiooni mõjutavad haigused.
Ravimite metaboolne koostoime:
1) ravimi metabolismi ensüümide indutseerimine - nende arvu ja aktiivsuse absoluutne suurenemine teatud ravimitega kokkupuute tõttu. Indutseerimine põhjustab ravimite metabolismi kiirenemist ja (tavaliselt, kuid mitte alati) nende farmakoloogilise aktiivsuse vähenemist (rifampitsiin, barbituraadid - tsütokroom P450 indutseerijad)
2) ravimite metabolismi ensüümide pärssimine - metaboolsete ensüümide aktiivsuse pärssimine teatud ksenobiootikumide toimel:
A) konkureeriv metaboolne koostoime – teatud ensüümide suhtes kõrge afiinsusega ravimid vähendavad nende ensüümide suhtes madalama afiinsusega ravimite metabolismi (verapamiil)
B) seondumine geeniga, mis indutseerib teatud tsütokroom P450 isoensüümide (tsümediini) sünteesi
C) tsütokroom P450 isoensüümide (flavonoidide) otsene inaktiveerimine
Ravimite metabolismi mõjutavad haigused:
A) neeruhaigus (neeruverevoolu kahjustus, äge ja krooniline neeruhaigus, pikaajalise neeruhaiguse tagajärjed)
B) maksahaigused (primaarne ja alkohoolne tsirroos, hepatiit, hepatoomid)
C) seedetrakti ja endokriinsete organite haigused
C) teatud ravimite individuaalne talumatus (atsetüülimisensüümide puudumine - aspiriini talumatus)
V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaja, I.V. Ignatjev
Inimene puutub iga päev kokku mitmesuguste võõrkemikaalidega, mida nimetatakse "ksenobiootikumideks". Ksenobiootikumid sisenevad inimkehasse kopsude, naha ja seedetrakti kaudu õhu, toidu, jookide ja ravimite osana. Mõned ksenobiootikumid ei avalda inimkehale mingit mõju. Enamik ksenobiootikume võib aga esile kutsuda bioloogilisi reaktsioone. Keha reageerib ravimitele samamoodi nagu igale teisele ksenobiootikumile. Sel juhul muutuvad ravimid kehaosa erinevate mõjumehhanismide objektideks. See viib reeglina ravimite neutraliseerimisele ja elimineerimisele (eemaldamisele). Mõned, vees kergesti lahustuvad, ravimid erituvad neerude kaudu muutumatul kujul, teised ained puutuvad eelnevalt kokku ensüümidega, mis muudavad nende keemilist struktuuri. Seega on biotransformatsioon üldine mõiste, mis hõlmab kõiki keemilisi muutusi, mis toimuvad ravimite toimel organismis. Ravimite bioloogilise muundumise tulemus: ühelt poolt väheneb ainete lahustuvus rasvades (lipofiilsus) ja suureneb nende lahustuvus vees (hüdrofiilsus), teiselt poolt muutub ravimi farmakoloogiline aktiivsus.
Ravimite lipofiilsuse vähenemine ja suurenenud hüdrofiilsus
Väike hulk ravimeid võib muutumatul kujul erituda neerude kaudu. Enamasti on need ravimid "väikesed molekulid" või on nad võimelised olema füsioloogiliste pH väärtuste juures ioniseeritud olekus. Enamikul ravimitel puuduvad sellised füüsikalised ja keemilised omadused. Farmakoloogiliselt aktiivsed orgaanilised molekulid on sageli lipofiilsed ja jäävad füsioloogiliste pH väärtuste juures ioniseerimata. Need ravimid on tavaliselt seotud plasmavalkudega, filtreeritakse halvasti neeru glomerulites ja samaaegselt imenduvad kergesti tagasi neerutuubulitesse. Biotransformatsioon (või biotransformatsioonisüsteem) on suunatud ravimimolekuli lahustuvuse suurendamisele (hüdrofiilsuse suurendamine), mis aitab kaasa selle eritumisele organismist uriiniga. Teisisõnu muudetakse lipofiilsed ravimid hüdrofiilseteks ja seega ka kergemini erituvateks ühenditeks.
Muutused ravimite farmakoloogilises aktiivsuses
Ravimite farmakoloogilise aktiivsuse muutuste suunad biotransformatsiooni tulemusena.
Farmakoloogiliselt aktiivne aine muutub farmakoloogiliselt inaktiivseks (see on tüüpiline enamikule ravimitele).
Farmakoloogiliselt aktiivne aine muundatakse esmalt teiseks farmakoloogiliselt aktiivseks aineks (tabel 5-1).
Mitteaktiivne farmakoloogiline ravim muudetakse organismis farmakoloogiliselt aktiivseks aineks; selliseid ravimeid nimetatakse "eelravimiteks" (tabel 5-2).
Tabel 5-1. Ravimid, mille metaboliidid säilitavad farmakoloogilise aktiivsuse
Tabeli lõpp 5-1
Tabel 5-2. Eelravimid
Tabeli lõpp 5-2
* Fenatsetiini kasutamine on lõpetatud tõsiste kõrvaltoimete, eriti nefrotoksilisuse ("fenatsetiinnefriit") tõttu.
Tuleb märkida, et aktiivsete metaboliitidega ravimite (loetletud tabelis 5-1) kasutamise efektiivsus ja ohutus ei sõltu mitte ainult ravimite endi farmakokineetikast, vaid ka nende aktiivsete metaboliitide farmakokineetikast.
5.1. Eelravimid
Eelravimite loomise üks eesmärke on parandada farmakokineetilisi omadusi; see kiirendab ja suurendab ainete imendumist. Nii töötati välja ampitsilliini estrid (pivampitsiin p, talampitsiin p ja bikampitsiin p), erinevalt ampitsilliinist imenduvad need suukaudsel manustamisel peaaegu täielikult (98-99%). Maksas hüdrolüüsitakse need ravimid karboksüesteraaside toimel ampitsilliiniks, millel on antibakteriaalne toime.
Viirusevastase ravimi valatsükloviiri biosaadavus on 54%, maksas muutub see atsükloviiriks. Tuleb märkida, et atsükloviiri enda biosaadavus ei ületa 20%. Valatsükloviiri kõrge biosaadavus on tingitud valiini aminohappejäägi olemasolust selle molekulis. Seetõttu imendub valatsükloviir soolestikus aktiivse transpordi teel, kasutades oligopeptiidi transporterit PEPT 1.
Teine näide: adenosiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, mis sisaldavad karboksüülrühma (enalapriil, perindopriil, trandolapriil, kvinapriil, spirapriil, ramipriil jne). Seega imendub enalapriil suukaudsel manustamisel 60%, hüdrolüüsitakse maksas karboksüesteraaside mõjul aktiivseks enalaprilaadiks. Tuleb märkida, et suukaudsel manustamisel imendub enalaprilaat ainult 10%.
Eelravimite arendamise teine eesmärk on parandada ravimite ohutust. Näiteks on teadlased loonud sulindak p - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. See ravim ei blokeeri esialgu prostaglandiinide sünteesi. Ainult maksas hüdrolüüsitakse sulindak p, moodustades aktiivse sulindak p sulfiidi (just sellel ainel on põletikuvastane toime). Eeldati, et sulindac p-l ei ole haavandit tekitavat toimet. Kuid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite haavandilisus ei tulene mitte kohalikust, vaid "süsteemsest" toimest, seetõttu on uuringud näidanud, et sulindac p ja teiste MSPVA-de võtmisel on seedeorganite erosiooni- ja haavandiliste kahjustuste esinemissagedus ligikaudu sama.
Eelravimite loomise teine eesmärk on suurendada ravimite toime selektiivsust; see suurendab ravimite efektiivsust ja ohutust. Dopamiini kasutatakse neerude verevoolu suurendamiseks ägeda neerupuudulikkuse korral, kuid ravim mõjutab müokardit ja veresooni. Märgitakse vererõhu tõusu, tahhükardia ja arütmiate tekkimist. Glutamiinhappe jäägi lisamine dopamiinile võimaldas luua uue ravimi glutamüüldopa p. Glutamüüldopa p hüdrolüüsitakse dopamiiniks ainult neerudes glutamüültranspeptidaasi ja L-aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi mõjul ning seega praktiliselt puudub sellel ebasoovitav toime tsentraalsele hemodünaamikale.
Riis. 5-1. Ravimi biotransformatsiooni faasid (Katzung V., 1998)
5.2. RAVIMI BIOTRANSFORMATSIOONI FAASID
Enamiku ravimite biotransformatsiooni protsessid toimuvad maksas. Ravimite biotransformatsioon võib aga toimuda ka teistes organites, näiteks seedetraktis, kopsudes ja neerudes.
Üldiselt võib kõik ravimi biotransformatsiooni reaktsioonid liigitada ühte kahest kategooriast, mida nimetatakse biotransformatsiooni I faasiks ja biotransformatsiooni faasiks II.
I faasi reaktsioonid (mittesünteetilised reaktsioonid)
Mittesünteetiliste reaktsioonide käigus muudetakse ravimid polaarsemateks ja paremini vees lahustuvateks (hüdrofiilseteks) ühenditeks kui lähteaine. Muutused ravimite esialgsetes füüsikalis-keemilistes omadustes on tingitud aktiivsete funktsionaalrühmade lisamisest või vabanemisest: näiteks hüdroksüül- (-OH), sulfhüdrüül- (-SH), aminorühmad (-NH 2). I faasi peamised reaktsioonid on oksüdatsioonireaktsioonid. Hüdroksüülimine on kõige levinum oksüdatsioonireaktsioon – hüdroksüülradikaali (-OH) lisamine. Seega võib arvata, et biotransformatsiooni esimeses faasis "häkitakse" ravimimolekuli (tabel 5-3). Nende reaktsioonide katalüsaatorid on ensüümid, mida nimetatakse "segafunktsiooniga oksüdaasideks". Üldiselt on nende ensüümide substraadi spetsiifilisus väga madal, mistõttu nad oksüdeerivad erinevaid ravimeid. Teised, harvemad I faasi reaktsioonid hõlmavad redutseerimis- ja hüdrolüüsiprotsesse.
II faasi reaktsioonid (sünteetilised reaktsioonid)
Biotransformatsiooni II faasi reaktsioonid ehk sünteetilised reaktsioonid kujutavad endast ravimi ja/või selle metaboliitide seost (konjugeerimist) endogeensete ainetega, mille tulemusena moodustuvad polaarsed, vees hästi lahustuvad konjugaadid, mis erituvad kergesti neerude kaudu või sapi. II faasi reaktsiooni alustamiseks peab molekulil olema keemiliselt aktiivne radikaal (rühm), mille külge saab kinnituda konjugeeriv molekul. Kui algselt on ravimimolekulis aktiivsed radikaalid, kulgeb konjugatsioonireaktsioon mööda I faasi reaktsioonidest. Mõnikord omandab ravimimolekul I faasi reaktsioonide käigus aktiivseid radikaale (tabelid 5-4).
Tabel 5-3. I faasi reaktsioonid (Katzung 1998; koos lisanditega)
Tabel 5-4. II faasi reaktsioonid (Katzung 1998; koos lisanditega)
Tuleb märkida, et biotransformatsiooni protsessis olevat ravimit saab muundada ainult I faasi reaktsioonide tõttu või eranditult II faasi reaktsioonide tõttu. Mõnikord metaboliseeritakse osa ravimist I faasi reaktsioonide kaudu ja osa II faasi reaktsioonide kaudu. Lisaks on võimalikud I ja II faasi järjestikused reaktsioonid (joonis 5-2).
Riis. 5-2. Segafunktsiooniga oksüdaasisüsteemi toimimine
Esimene toime läbi maksa
Enamiku ravimite biotransformatsioon toimub maksas. Maksas metaboliseeruvad ravimid jagunevad kahte alarühma: kõrge maksakliirensiga ained ja madala maksakliirensiga ained.
Kõrge maksakliirensiga ravimitele on iseloomulik kõrge verest ekstraheerimise (ekstraheerimise) aste, mis on tingitud neid metaboliseerivate ensüümsüsteemide olulisest aktiivsusest (võimsusest) (tabelid 5-5). Kuna sellised ravimid metaboliseeruvad maksas kiiresti ja lihtsalt, sõltub nende kliirens maksa verevoolu suurusest ja kiirusest.
madala maksakliirensiga ravimid. Maksa kliirens ei sõltu maksa verevoolu kiirusest, vaid ensüümide aktiivsusest ja ravimite verevalkudega seondumise määrast.
Tabel 5-5. Kõrge maksakliirensiga ravimid
Ensüümisüsteemide sama võimsusega ravimitel, mis on suures osas seotud valkudega (difeniin, kinidiin, tolbutamiid), on madal kliirens võrreldes ravimitega, mis on nõrgalt seotud valkudega (teofülliin, paratsetamool). Ensüümsüsteemide võimsus ei ole konstantne väärtus. Näiteks registreeritakse ensüümsüsteemide võimsuse vähenemine koos ravimite annuse suurenemisega (ensüümide küllastumise tõttu); see võib viia ravimite biosaadavuse suurenemiseni.
Kõrge maksakliirensiga ravimite suukaudsel manustamisel imenduvad need peensooles ja sisenevad portaalveeni süsteemi kaudu maksa, kus need metaboliseeritakse aktiivselt (50–80%) juba enne süsteemsesse vereringesse sisenemist. Seda protsessi nimetatakse presüsteemseks eliminatsiooniks või "esimese läbimise" efektiks. ("esimese läbimise efekt"). Seetõttu on sellistel ravimitel madal suukaudne biosaadavus, samas kui nende imendumine võib olla peaaegu 100%. Esimese läbimise efekt on iseloomulik sellistele ravimitele nagu kloorpromasiin, atsetüülsalitsüülhape, vera-
pamiil, hüdralasiin, isoprenaliin, imipramiin, kortisoon, labetolool, lidokaiin, morfiin. Metoprolool, metüültestosteroon, metoklopramiid, nortriptüliin p, oksprenolool p, orgaanilised nitraadid, propranolool, reserpiin, salitsüülamiid, moratsisiin (etmosiin) ja mõned teised ravimid läbivad samuti esmase eliminatsiooni. Tuleb märkida, et ravimite kerge biotransformatsioon võib toimuda ka teistes elundites (soolestiku luumenis ja seinas, kopsudes, vereplasmas, neerudes ja muudes organites).
Viimaste aastate uuringud on näidanud, et maksa esmakordse läbimise mõju ei sõltu mitte ainult ravimi biotransformatsiooni protsessidest, vaid ka ravimi transporterite, eelkõige glükoproteiin-P ja orgaaniliste anioonide transporterite ja katioonid (vt "Ravimitransporterite roll farmakokineetilistes protsessides").
5.3. ARVIMITTE BIOTRANSFORMATSIOONI I FAASI ENSÜÜMID
mikrosomaalne süsteem
Paljud ravimeid metaboliseerivad ensüümid paiknevad maksa ja teiste kudede endoplasmaatilise retikulumi (EPR) membraanidel. ER-i membraanide eraldamisel raku homogeniseerimise ja fraktsioneerimise teel muudetakse membraanid vesiikuliteks, mida nimetatakse "mikrosoomideks". Mikrosoomid säilitavad enamiku puutumatute ER-membraanide morfoloogilistest ja funktsionaalsetest omadustest, sealhulgas pinna kareduse või sileduse omadused, vastavalt kare (ribosomaalne) ja sile (mitteribosomaalne) ER. Kui töötlemata mikrosoomid on peamiselt seotud valgusünteesiga, siis siledad mikrosoomid on suhteliselt rikkad ravimite oksüdatiivse metabolismi eest vastutavate ensüümide poolest. Eelkõige sisaldavad siledad mikrosoomid ensüüme, mida tuntakse segafunktsiooniga oksüdaasidena või monooksügenaasidena. Nende ensüümide aktiivsus nõuab nii redutseeriva aine, nikotiin(NADP-H) kui ka molekulaarse hapniku olemasolu. Tüüpilise reaktsiooni korral kulub (väheneb) üks hapnikumolekul substraadi molekuli kohta, samas kui üks hapnikuaatom sisaldub reaktsioonisaaduses ja teine moodustab veemolekuli.
Selles redoksprotsessis mängivad võtmerolli kaks mikrosomaalset ensüümi.
Flavoproteiin NADP-N-tsütokroom P-450-reduktaas.Üks mool seda ensüümi sisaldab ühte mooli flaviini mononukleotiidi ja ühte mooli flaviinadeniindinukleotiidi. Kuna tsütokroom C võib toimida elektronide aktseptorina, nimetatakse seda ensüümi sageli NADP-tsütokroom C reduktaasiks.
hemoproteiin, või tsütokroom P-450 täidab lõpliku oksüdaasi funktsiooni. Tegelikult sisaldab mikrosomaalne membraan palju selle hemoproteiini vorme ja see paljusus suureneb ksenobiootikumide korduval manustamisel. Tsütokroom P-450 suhteline arvukus võrreldes maksa reduktaasiga muudab tsütokroom P-450 heemi redutseerimise protsessi piiravaks etapiks ravimite oksüdatsiooniprotsessis maksas.
Ravimite mikrosomaalse oksüdatsiooni protsess nõuab tsütokroom P-450, tsütokroom P-450 reduktaasi, NADP-H ja molekulaarse hapniku osalemist. Oksüdatiivse tsükli lihtsustatud diagramm on näidatud joonisel (joonis 5-3). Oksüdeeritud (Fe3+) tsütokroom P-450 ühineb ravimi substraadiga, moodustades binaarse kompleksi. NADP-H on flavoproteiini reduktaasi elektrondoonor, mis omakorda vähendab oksüdeeritud tsütokroom P-450-ravimikompleksi. Teine elektron liigub NADP-H-st läbi sama flavoproteiini reduktaasi, mis vähendab molekulaarset hapnikku ja moodustab "aktiveeritud hapniku"-tsütokroom P-450-substraadi kompleksi. See kompleks kannab "aktiveeritud hapniku" ravimi substraadile, moodustades oksüdeeritud produkti.
Tsütokroom P-450
Tsütokroom P-450, mida kirjanduses sageli nimetatakse CYP, on rühm ensüüme, mis mitte ainult ei metaboliseeri ravimeid ja teisi ksenobiootikume, vaid osalevad ka glükokortikoidhormoonide, sapphapete, prostanoidide (tromoksaan A2, prostatsükliini I2) sünteesis. ja kolesterooli. Esimest korda tuvastati tsütokroom P-450 Klingenberg ja Garfincell roti maksa mikrosoomides 1958. aastal. Fülogeneetilised uuringud on näidanud, et tsütokroomid P-450 ilmusid elusorganismides umbes 3,5 miljardit aastat tagasi. Tsütokroom P-450 on hemoproteiin: see sisaldab heemi. Tsütokroom P-450 nimetus on seotud selle hemoproteiini eriliste omadustega. Taastatud-
Sellisel kujul seob tsütokroom P-450 süsinikmonooksiidi, moodustades maksimaalse valguse neeldumisega kompleksi lainepikkusel 450 nm. Seda omadust seletatakse asjaoluga, et tsütokroom P-450 heemis on raud seotud mitte ainult nelja ligandi lämmastikuaatomitega (moodustades samal ajal porfüriinitsükli). Samuti on viies ja kuues ligand (heemi ringi kohal ja all) - histidiini lämmastikuaatom ja tsüsteiini väävliaatom, mis on osa tsütokroom P-450 valguosa polüpeptiidahelast. Suurim kogus tsütokroom P-450 asub hepatotsüütides. Tsütokroom P-450 leidub aga ka teistes organites: soolestikus, neerudes, kopsudes, neerupealistes, ajus, nahas, platsentas ja müokardis. Tsütokroom P-450 kõige olulisem omadus on võime metaboliseerida peaaegu kõiki teadaolevaid keemilisi ühendeid. Kõige olulisem reaktsioon on hüdroksüülimine. Nagu juba mainitud, nimetatakse tsütokroome P-450 ka monooksügenaasideks, kuna need sisaldavad substraadis ühte hapnikuaatomit, mis seda oksüdeerivad, ja ühte vees, erinevalt dioksügenaasidest, mis sisaldavad substraadis mõlemat hapnikuaatomit.
Tsütokroom P-450 omab palju isovorme – isoensüüme. Praegu on eraldatud üle 1000 tsütokroom P-450 isoensüümi. Tsütokroom P-450 isoensüümid vastavalt klassifikatsioonile Nebert(1987), on tavaks jagada nukleotiid-aminohappejärjestuse lähedus (homoloogia) perekondadeks. Perekonnad jagunevad veelgi alamperekondadeks. Tsütokroom P-450 isoensüümid, mille aminohappelise koostise identsus on üle 40%, rühmitatakse perekondadesse (identifitseeritud on 36 perekonda, neist 12 on leitud imetajatel). Tsütokroom P-450 isoensüümid, mille aminohappelise koostise identsus on üle 55%, rühmitatakse alamperekondadesse (tuvastatud on 39 alamperekonda). Tsütokroom P-450 perekondi tähistatakse tavaliselt rooma numbritega, alamperekondi - rooma numbrite ja ladina tähega.
Üksikute isoensüümide määramise skeem.
Esimene märk (alguses) on perekonna araabia number.
Teine märk on alamperekonda tähistav ladina täht.
Lõpus (kolmas märk) märkige isoensüümile vastav araabia number.
Näiteks tsütokroom P-450 isoensüüm, mida nimetatakse CYP3A4, kuulub perekonda 3, alamperekonda IIIA. Tsütokroom P-450 isoensüümid - erinevate alamperekondade perekondade esindajad -
erinevad aktiivsuse regulaatorite (inhibiitorid ja induktorid) ja substraadi spetsiifilisuse poolest 1 . Näiteks CYP2C9 metaboliseerib ainult S-varfariini, samas kui R-varfariin metaboliseerib CYP1A2 ja CYP3A4 isoensüüme.
Siiski võib tsütokroom P-450 üksikute perekondade, alamperekondade ja üksikute isoensüümide liikmetel olla ristsubstraadi spetsiifilisus, samuti ristinhibiitorid ja indutseerijad. Näiteks ritonaviir (viirusevastane ravim) metaboliseeritakse 7 isoensüümi poolt, mis kuuluvad erinevatesse perekondadesse ja alamperekondadesse (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Tsimetidiin inhibeerib samaaegselt 4 isoensüümi: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4. Tsütokroom P-450 I, II ja III perekonda kuuluvad isoensüümid osalevad ravimite metabolismis. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 on ravimite metabolismis kõige olulisemad ja paremini uuritud tsütokroom P-450 isoensüümid. Erinevate tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus inimese maksas ja ka nende panus ravimite oksüdatsiooni on erinev (tabelid 5-6). Raviained - tsütokroom P-450 isoensüümide substraadid, inhibiitorid ja indutseerijad on esitatud rakendus 1.
Tabel 5-6. Tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus inimese maksas ja nende panus ravimite oksüdatsiooni (Lewis et al., 1999)
1 Mõnedel tsütokroom P-450 isoensüümidel pole mitte ainult substraadi spetsiifilisus, vaid ka stereospetsiifilisus.
Siiani ei ole CYPI perekonna isoensüümide endogeensed substraadid teada. Need isoensüümid metaboliseerivad ksenobiootikume: mõned ravimid ja PAH-id on tubakasuitsu ja fossiilkütuste põlemisproduktide peamised komponendid. CYPI perekonna isoensüümide eripäraks on nende võime indutseerida PAH-de, sealhulgas dioksiini ja 2,3,7,8-tetraklorodibenso-p-dioksiini (TCDD) toimel. Seetõttu nimetatakse kirjanduses CYPI perekonda "tsütokroom, indutseeritav PAH"; "dioksiiniga indutseeritav tsütokroom" või "TCDD-indutseeritav tsütokroom". Inimestel esindab CYPI perekonda kaks alamperekonda: IA ja IB. IA alamperekonda kuuluvad isoensüümid 1A1 ja 1A2. IB alamperekonda kuulub 1B1 isoensüüm.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 1A1 (CYP1A1) leidub peamiselt kopsudes, vähemal määral lümfotsüütides ja platsentas. CYP1A1 ei osale ravimite metabolismis, kuid see isoensüüm metaboliseerib aktiivselt PAH-e kopsudes. Samal ajal muudetakse mõned PAH-d, näiteks bensopüreen ja nitrosamiinid kantserogeenseteks ühenditeks, mis võivad esile kutsuda pahaloomuliste kasvajate, peamiselt kopsuvähi, arengut. Seda protsessi nimetatakse "kantserogeenide bioloogiliseks aktiveerimiseks". Sarnaselt teistele CYPI perekonna tsütokroomidele indutseerib CYP1A1 PAH. Samal ajal uuriti CYP1A1 indutseerimise mehhanismi PAH-de mõjul. Pärast rakku sisenemist seonduvad PAH-id Ah-retseptoriga (valk transkriptsiooniregulaatorite klassist); tekkiv PAH-An-retseptori kompleks tungib teise valgu ARNT abil tuuma ja seejärel stimuleerib CYP1A1 geeni ekspressiooni, seondudes geeni spetsiifilise dioksiinitundliku saidiga (kohaga). Seega suitsetajatel kulgevad CYP1A1 induktsiooni protsessid kõige intensiivsemalt; see viib kantserogeenide bioloogilise aktiveerumiseni. See seletab suitsetajate suurt kopsuvähi riski.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 1A2 (CYP1A2) leidub peamiselt maksas. Erinevalt tsütokroom CYP1A1-st metaboliseerib CYP1A2 mitte ainult PAH-e, vaid ka mitmeid ravimeid (teofülliini, kofeiini ja teisi ravimeid). Fenatsetiini, kofeiini ja antipüriini kasutatakse CYP1A2 fenotüüpimise marker-substraatidena. Samal ajal kui fenatsetiin allutatakse O-demetüleerimisele, kofeiini 3-demetüleerimine ja antipüriini 4-hüdroksüülimine. Hinne
kofeiini kliirens on oluline diagnostiline test maksa funktsionaalse seisundi määramiseks. Kuna CYP1A2 on kofeiini peamine metaboliseeriv ensüüm, määrab see test tegelikult selle isoensüümi aktiivsuse. Patsiendile pakutakse sisse võtta radioaktiivse süsiniku isotoobiga C 13 (C 13 -kofeiin) märgistatud kofeiini, seejärel kogutakse patsiendi väljahingatav õhk tunniks ajaks spetsiaalsesse reservuaari ja analüüsitakse. Samal ajal sisaldab patsiendi väljahingatav õhk radioaktiivset süsinikdioksiidi (C 13 O 2 - moodustub radioaktiivsest süsinikust) ja tavalist süsinikdioksiidi (C 12 O 2). Suhe väljahingatavas õhus C 13 O 2 ja C 12 O 2 (mõõdetuna massispektroskoopiaga) määrab kofeiini kliirensi. Selles testis on modifikatsioon: kofeiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon tühja kõhuga võetud vereplasmas, uriinis ja süljes määratakse kõrgsurvevedelikkromatograafia abil. Sel juhul annavad tsütokroomid CYP3A4 ja CYP2D6 teatud panuse kofeiini metabolismi. Kofeiini kliirensi hindamine on usaldusväärne test, mis võimaldab hinnata maksa funktsionaalset seisundit raske maksakahjustuse korral (näiteks maksatsirroosiga) ja määrata kahjustuse astet. Testi puudused hõlmavad selle tundlikkuse puudumist mõõduka maksakahjustusega. Testi tulemust mõjutavad suitsetamine (CYP1A2 induktsioon), vanus, tsütokroom P-450 isoensüümide (inhibiitorid või indutseerijad) aktiivsust muutvate ravimite kombineeritud kasutamine.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIA
CYPIIA alamperekonna isoensüümidest mängib ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli tsütokroom P-450 2A6 isoensüüm (CYP2A6). CYPIIA alamperekonna isoensüümide ühine omadus on võime indutseerida fenobarbitaali mõjul, seetõttu nimetatakse CYPIIA alamperekonda fenobarbitaaliga indutseeritavateks tsütokroomideks.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2A6 (CYP2A6) leidub peamiselt maksas. CYP2A6 metaboliseerib väikest hulka ravimeid. Selle isoensüümi abil muudetakse nikotiin kotiniiniks, samuti kotiniin 3-hüdroksükotiniiniks; kumariini 7-hüdroksüülimine; Tsüklofosfamiidi 7-hüdroksüülimine. CYP2A6 aitab kaasa ritonaviiri, paratsetamooli ja valproehappe metabolismile. CYP2A6 osaleb tubakasuitsu komponentide nitrosoamiinide, kopsuvähki põhjustavate kantserogeenide bioloogilises aktiveerimises. CYP2A6 soodustab bioaktivatsiooni
võimsad mutageenid: 6-amino-(x)-risena ja 2-amino-3-metüülmidaso-(4,5-f)-kvanoliin.
Tsütokroom P450 alamperekond CYPIIB
CYPIIB alamperekonna isoensüümidest mängib ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli CYP2B6 isoensüüm. CYPIIB alamperekonna isoensüümide ühine omadus on võime indutseerida fenobarbitaali mõjul.
Tsütokroom P-450 2B6 isoensüüm (CYP2B6) osaleb vähese hulga ravimite (tsüklofosfamiid, tamoksifeen, S-metadoon p, bupropioon p, efavirens) metabolismis. CYP2B6 metaboliseerib peamiselt ksenobiootikume. CYP2B6 marker-substraat on krambivastane aine.
S-mefenütoiin p, samas kui CYP2B6 läbib S-mefenütoiin p N-demetülatsiooni (määratud metaboliit - N-demetüülmefenütoiin). CYP2B6 osaleb endogeensete steroidide metabolismis: katalüüsib testosterooni 16α-16β-hüdroksüülimist.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIU
Kõigist CYPIIC tsütokroomide alamperekonna isoensüümidest mängivad ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli tsütokroom P-450 isoensüümid 2C8, 2C9, 2C19. CYPIIC alamperekonna tsütokroomide ühine omadus on 4-hüdroksülaasi aktiivsus mefenütoiini p (krambivastane ravim) suhtes. Mefenütoiin p on CYPIIC alamperekonna isoensüümide marker-substraat. Seetõttu nimetatakse CYPIIC alamperekonna isoensüüme ka mefenütoiin-4-hüdroksülaasideks.
Tsütokroom P-450 2C8 isoensüüm (CYP2C8) osaleb mitmete ravimite (MSPVA-d, statiinid ja muud ravimid) metabolismis. Paljude ravimite jaoks on CYP2C8 "alternatiivne" biotransformatsiooni rada. Kuid selliste ravimite puhul nagu repagliniid (suu kaudu manustatav hüpoglükeemiline ravim) ja taksool (tsütostaatikum) on CYP2C8 peamine metaboolne ensüüm. CYP2C8 katalüüsib taksooli 6a-hüdroksüülimist. CYP2C8 marker-substraat on paklitakseel (tsütotoksiline ravim). Paklitakseeli ja CYP2C8 koostoime ajal toimub tsütostaatikumi 6-hüdroksüülimine.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2C9 (CYP2C9) leidub peamiselt maksas. CYP2C9 loote maksas puudub ja see tuvastatakse ainult üks kuu pärast sündi. CYP2C9 aktiivsus ei muutu kogu elu jooksul. CYP2C9 metaboliseerib erinevaid ravimeid. CYP2C9 on peamine metaboolne ensüüm
paljud MSPVA-d, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid, angiotensiini retseptori inhibiitorid (losartaan ja irbesartaan), hüpoglükeemilised ravimid (sulfonüüluurea derivaadid), fenütoiin (difeniin ♠), kaudsed antikoagulandid (varfariin 1, atsenokumarool 2), fluvastatiin 3.
Tuleb märkida, et CYP2C9 on "stereoselektiivsusega" ja metaboliseerib peamiselt S-varfariini ja S-atsenokumarooli, samas kui R-varfariini ja R-atsenokumarooli biotransformatsioon toimub teiste tsütokroom P-450 isoensüümide CYP1A2, CYP3A4 abil. CYP2C9 indutseerijad on rifampitsiin ja barbituraadid. Tuleb märkida, et peaaegu kõik sulfoonamiid-antibakteriaalsed ravimid inhibeerivad CYP2C9. Kuid spetsiifiline CYP2C9 inhibiitor sulfafenasool r. Echinacea purpurea ekstrakt inhibeerib uuringutes CYP2C9 in vitro ja in vivo, ja hüdrolüüsitud sojaekstrakt (tänu selles sisalduvatele isoflavoonidele) pärsib seda isoensüümi in vitro. CYP2C9 LS-substraatide kombineeritud kasutamine selle inhibiitoritega põhjustab substraatide metabolismi pärssimist. Selle tulemusena võivad tekkida CYP2C9 substraatide soovimatud ravimireaktsioonid (kuni mürgistuseni). Näiteks varfariini (CYP2C9 substraat) kombineeritud kasutamine sulfaravimitega (CYP2C9 inhibiitorid) suurendab varfariini antikoagulantset toimet. Seetõttu on varfariini kombineerimisel sulfoonamiididega soovitatav rangelt (vähemalt 1-2 korda nädalas) kontrollida rahvusvahelist normaliseeritud suhet. CYP2C9-l on geneetiline polümorfism. CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 "aeglased" alleelsed variandid on CYP2C9 geeni ühe nukleotiidi polümorfismid, mida on praegu kõige põhjalikumalt uuritud. CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 alleelivariantide kandjatel on CYP2C9 aktiivsus vähenenud; see viib selle isoensüümi poolt metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni kiiruse vähenemiseni ja nende plasmakontsentratsiooni suurenemiseni
1 Varfariin on isomeeride ratseemiline segu: S-varfariin ja R-vafrariin. Tuleb märkida, et S-varfariinil on suurem antikoagulantne toime.
2 Atsenokumarool on isomeeride ratsemaatiline segu: S-atsenokumarool ja R-atsenokumarool. Kuid erinevalt varfariinist on neil kahel isomeeril sama antikoagulantne toime.
3 Fluvastatiin on lipiidide taset langetavate ravimite, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite rühma ainus ravim, mille metabolism toimub CYP2C9, mitte CYP3A4 osalusel. Samal ajal metaboliseerib CYP2C9 mõlemat fluvastatiini isomeeri: aktiivset (+)-3R,5S enantiomeeri ja inaktiivset (-)-3S,5R enantiomeeri.
veri. Seetõttu on heterosügootid (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) ja homosügootid (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) CYP2C9 “aeglased” metaboliseerijad. Niisiis, just selles patsientide kategoorias (CYP2C9 geeni loetletud alleelsete variantide kandjad) täheldatakse ravimite kõrvaltoimeid kõige sagedamini CYP2C9 mõjul metaboliseeruvate ravimite (kaudsed antikoagulandid, MSPVA-d, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) kasutamisel. sulfonüüluurea derivaadid).
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2C18 (CYP2C18) leidub peamiselt maksas. CYP2Cl8 loote maksas puudub ja see tuvastatakse ainult üks kuu pärast sündi. CYP2Cl8 aktiivsus ei muutu kogu elu jooksul. CYP2Cl8 annab teatud panuse selliste ravimite nagu naprokseen, omeprasool, piroksikaam, propranolool, isotretinoiin (retinoehape) ja varfariin metabolismi.
Tsütokroom P-450 isoensüüm 2C19 (CYP2C19) on prootonpumba inhibiitorite metabolismi peamine ensüüm. Samal ajal on prootonpumba inhibiitorite rühma kuuluvate ravimite metabolismil oma omadused. Seega leiti, et omeprasoolil on kaks metaboolset rada.
CYP2C19 toimel muudetakse omeprasool hüdroksüomeprasooliks. CYP3A4 toimel muudetakse hüdroksüomeprasool omeprasoolhüdroksüsulfooniks.
CYP3A4 toimel muudetakse omeprasool omeprasoolsulfiidiks ja omeprasoolsulfooniks. CYP2C19 mõjul muudetakse omeprasoolsulfiid ja omeprasoolsulfoon omeprasoolhüdroksüsulfooniks.
Seega, olenemata bioloogilise transformatsiooni rajast, on omeprasooli lõplik metaboliit omeprasoolhüdroksüsulfoon. Siiski tuleb märkida, et need metaboolsed rajad on peamiselt iseloomulikud omeprasooli R-isomeerile (S-isomeer läbib biotransformatsiooni palju vähemal määral). Selle nähtuse mõistmine võimaldas luua esoprasooli p - ravimi, mis esindab omeprasooli S-isomeeri (CYP2C19 inhibiitorid ja indutseerijad, samuti selle isoensüümi geneetiline polümorfism mõjutavad vähemal määral esoprasooli p farmakokineetikat).
Lansoprasooli metabolism on identne omeprasooli metabolismiga. Rabeprasool metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 kaudu vastavalt dimetüülrabeprasooliks ja rabeprasoolsulfooniks.
CYP2C19 osaleb tamoksifeeni, fenütoiini, tiklopidiini, psühhotroopsete ravimite, nagu tritsüklilised antidepressandid, diasepaam ja mõned barbituraadid, metabolismis.
CYP2C19 iseloomustab geneetiline polümorfism. Aeglased CYP2Cl9 metaboliseerijad on "aeglaste" alleelivariantide kandjad. Selle isoensüümi substraatideks olevate ravimite kasutamine aeglastes CYP2CL9 metaboliseerijates põhjustab ravimi kõrvaltoimete sagedasemat esinemist, eriti kitsa terapeutilise laiusega ravimite kasutamisel: tritsüklilised antidepressandid, diasepaam, mõned barbituraadid (mefobarbitaal, heksobarbitaal). Suurim arv uuringuid on aga pühendatud CYP2C19 geeni polümorfismi mõjule prootonpumba inhibiitorite blokaatorite farmakokineetikale ja farmakodünaamikale. Nagu näitavad tervete vabatahtlike osalusel läbiviidud farmakokineetilised uuringud, on farmakokineetilise kõvera alune pindala, omeprasooli, lansoprasooli ja rabeprasooli maksimaalse kontsentratsiooni väärtused heterosügootidel ja eriti homosügootidel "aeglase" alleelse suhtes oluliselt kõrgemad. CYP2C19 geeni variandid. Lisaks täheldati peptilise haavandi ja refluksösofagiidi all kannatavatel patsientidel (heterosügootid ja homosügootid CYP2C19 "aeglaste" alleelsete variantide puhul) omeprasooli, lansoprasooli ja rabeprasooli kasutamisel mao sekretsiooni enam väljendunud pärssimist. Siiski ei sõltu prootonpumba inhibiitorite kasutamisel tekkivate kõrvaltoimete sagedus CYP2C19 genotüübist. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et CYP2C19 geeni aeglaste alleelsete variantide heterosügootides ja homosügootides maosekretsiooni "sihipärase" pärssimise saavutamiseks on vaja väiksemaid prootonpumba inhibiitorite annuseid.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIID
Tsütokroom P-450 CYPIID alamperekonda kuulub üks isoensüüm 2D6 (CYP2D6).
Tsütokroom P-450 2D6 isoensüümi (CYP2D6) leidub peamiselt maksas. CYP2D6 metaboliseerib ligikaudu 20% kõigist teadaolevatest ravimitest, sealhulgas antipsühhootikumidest, antidepressantidest, rahustitest ja β-blokaatoritest. Tõestatud: CYP2D6 on peamine biotransformatsiooni ensüüm ja tritsükliline antidepressant amitriptüliin. Siiski on uuringud näidanud, et väike osa amitriptüliinist metaboliseeritakse ka teiste tsütokroom P-450 isoensüümide (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) toimel inaktiivseteks metaboliitideks. Debrisokviin p, dekstrometorfaan ja sparteiin on marker-substraadid, mida kasutatakse 2D6 isoensüümi fenotüüpimiseks. CYP2D6, erinevalt teistest tsütokroom P-450 isoensüümidest, ei oma indutseerijaid.
CYP2D6 geenil on polümorfism. Juba 1977. aastal juhtisid Iddle ja Mahgoub tähelepanu hüpotensiivse toime erinevusele arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kes kasutasid debrisokviin p (ravim α-blokaatorite rühmast). Samal ajal formuleeriti eeldus debrisokviini p metabolismi (hüdroksüülimise) kiiruse erinevuse kohta erinevatel isikutel. Debrisokviini p "aeglastel" metaboliseerijatel registreeriti selle ravimi hüpotensiivse toime suurim raskusaste. Hiljem tõestati, et debrisokviin p “aeglastel” metaboliseerijatel aeglustub ka mõnede teiste ravimite, sh fenatsetiin, nortriptüliin p, fenformiin p, sparteiin, enkainiid p, propranolool, guanoksaan p ja amitriptüliin, metabolism. Nagu edasised uuringud on näidanud, on "aeglased" CYP2D6 metaboliseerijad CYP2D6 geeni funktsionaalselt defektsete alleelivariantide kandjad (nii homosügootid kui ka heterosügootid). Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Igal aastal kasvab CYP2D6 geeni leitud alleelsete variantide arv (nende kandmine põhjustab CYP2D6 aktiivsuse muutust). Kuid isegi Saxena (1994) juhtis tähelepanu sellele, et 95% kõigist CYP2D6 "aeglastest" metaboliseerijatest on CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 variantide kandjad, teisi variante leitakse palju harvemini. Vastavalt Rau jt. (2004) on CYP2D6x4 alleelse variandi esinemissagedus patsientidel, kellel tekkis tritsükliliste antidepressantide võtmise ajal ravimi kõrvaltoimeid (arteriaalne hüpotensioon, sedatsioon, treemor, kardiotoksilisus), peaaegu 3 korda (20%) suurem kui tüsistusteta ravitud patsientidel. registreeritud nende ravimitega (7%). CYP2D6 geneetilise polümorfismi sarnane mõju antipsühhootikumide farmakokineetikale ja farmakodünaamikale leiti, mille tulemusena demonstreeriti seoseid CYP2D6 geeni mõnede alleelsete variantide kandmise ja antipsühhootikumide põhjustatud ekstrapüramidaalsete häirete tekke vahel.
Kuid CYP2D6 geeni "aeglaste" alleelsete variantide kandmisega võib kaasneda mitte ainult ravimi kõrvaltoimete tekkeriski suurenemine ravimi kasutamisel.
selle isoensüümi poolt metaboliseeritavatel rottidel. Kui ravim on eelravim ja aktiivne metaboliit moodustub täpselt CYP2D6 mõjul, märgivad "aeglaste" alleelsete variantide kandjad ravimi madalat efektiivsust. Seega registreeritakse CYP2D6 geeni "aeglaste" alleelsete variantide kandjatel kodeiini vähem väljendunud valuvaigistav toime. Seda nähtust seletatakse kodeiini O-demetüleerimise vähenemisega (selle protsessi käigus moodustub morfiin). Tramadooli valuvaigistav toime tuleneb ka aktiivsest metaboliidist O-demetüültramadool (moodustub CYP2D6 toimel). CYP2D6 geeni "aeglaste" alleelsete variantide kandjatel on O-demetüültramadooli süntees oluliselt vähenenud; see võib viia ebapiisava valuvaigistava toimeni (sarnaselt kodeiini kasutamisel tekkivatele protsessidele). Näiteks Stamer et al. (2003), uurides tramadooli valuvaigistavat toimet 300 patsiendil, kellele tehti kõhuõõneoperatsioon, leidsid, et CYP2D6 geeni "aeglaste" alleelsete variantide homosügoodid ei "reageerinud" tramadoolravile 2 korda sagedamini kui patsiendid, kes ei kandnud seda. need alleelid (vastavalt 46,7% versus 21,6%, p=0,005).
Praegu on läbi viidud palju uuringuid CYP2D6 geneetilise polümorfismi mõju kohta β-blokaatorite farmakokineetikale ja farmakodünaamikale. Nende uuringute tulemused on kliinilise tähtsusega selle ravimirühma farmakoteraapia individualiseerimiseks.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIB
Tsütokroom IIE alamperekonna isoensüümidest mängib ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli tsütokroom P-450 2E1 isoensüüm. CYPIIE alamperekonna isoensüümide ühine omadus on võime indutseerida etanooli mõjul. Seetõttu on CYPIIE alamperekonna teine nimi etanooliga indutseeritavad tsütokroomid.
Tsütokroom P-450 2E1 isoensüüm (CYP2E1) leidub täiskasvanute maksas. CYP2E1 moodustab umbes 7% kõigist tsütokroom P-450 isoensüümidest. CYP2E1 substraadid - väike kogus ravimeid, samuti mõned teised ksenobiootikumid: etanool, nitrosamiinid, "väikesed" aromaatsed süsivesinikud nagu benseen ja aniliin, alifaatsed klorosüsivesinikud. CYP2E1 katalüüsib dapsooni muundumist hüdroksüülamindapsooniks, kofeiini n1-demetüleerimist ja N7-demetüleerimist, klorofluorosüsivesinike ja inhalatsioonianesteetikumide (halotaan) dehalogeenimist ning mõningaid muid reaktsioone.
CYP2E1 katalüüsib koos CYP1A2-ga paratsetamooli (atsetaminofeeni) olulist muundumist N-atsetüülbensokinoon-imiiniks, millel on tugev hepatotoksiline toime. On tõendeid tsütokroom CYP2E1 osalemise kohta vesigeneesis. Näiteks CYP2E1 on teadaolevalt kõige olulisem tsütokroom P-450 isoensüüm, mis oksüdeerib madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterooli. LDL oksüdatsiooni protsessis osalevad ka tsütokroomid ja teised tsütokroom P-450 isoensüümid, samuti 15-lipoksügenaas ja NADP-H-oksüdaas. Oksüdatsiooniproduktid: 7a-hüdroksükolesterool, 7β-hüdroksükolesterool, 5β-6β-epoksükolesterool, 5α-6β-epoksükolesterool, 7-ketokolesterool, 26-hüdroksükolesterool. LDL-i oksüdatsiooniprotsess toimub endoteliotsüütides, veresoonte silelihastes, makrofaagides. Oksüdeeritud LDL stimuleerib vahtrakkude teket ja aitab seega kaasa aterosklerootiliste naastude tekkele.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIIA
Tsütokroom P-450 CYPIIIA alamperekonda kuulub neli isoensüümi: 3A3, 3A4, 3A5 ja 3A7. Alamperekonna IIIA tsütokroomid moodustavad 30% kõigist maksas leiduvatest tsütokroom P-450 isoensüümidest ja 70% kõigist seedetrakti seina isoensüümidest. Samal ajal paikneb isoensüüm 3A4 (CYP3A4) valdavalt maksas ning isoensüümid 3A3 (CYP3A3) ja 3A5 (CYP3A5) mao ja soolte seintes. Isoensüümi 3A7 (CYP3A7) leidub ainult loote maksas. IIIA alamperekonna isoensüümidest mängib CYP3A4 ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli.
Tsütokroom P-450 3A4 isoensüüm (CYP3A4) metaboliseerib ligikaudu 60% kõigist teadaolevatest ravimitest, sealhulgas aeglased kaltsiumikanali blokaatorid, makroliidantibiootikumid, mõned antiarütmikumid, statiinid (lovastatiin, simvastatiin, atorvastatiin), klopidogreel 1 ja teised ravimid.
CYP3A4 katalüüsib endogeensete steroidide, sealhulgas testosterooni, progesterooni ja kortisooli 6β-hüdroksüülatsiooni. CYP3A4 aktiivsuse määramise marker-substraadid on dapsoon, erütromütsiin, nifedipiin, lidokaiin, testosteroon ja kortisool p.
Lidokaiini metabolism toimub hepatotsüütides, kus monoetüülglütsiinksülidiid (MEGX) moodustub CYP3A4 oksüdatiivse N-deetüülimise teel.
1 Klopidogreel on eelravim, CYP3A4 toimel muudetakse see trombotsüütidevastase toimega aktiivseks metaboliidiks.
CYP3A4 aktiivsuse määramine MEGX (lidokaiini metaboliit) abil on kõige tundlikum ja spetsiifilisem test maksa funktsionaalse seisundi hindamiseks ägedate ja krooniliste maksahaiguste, samuti süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (sepsis) korral. Maksatsirroosi korral korreleerub MEGX kontsentratsioon haiguse prognoosiga.
Kirjanduses on andmeid ravimi metabolismi spetsiifilise varieeruvuse kohta CYP3A4 mõjul. Siiski on alles hiljuti ilmnenud molekulaarsed tõendid CYP3A4 geneetilise polümorfismi kohta. Niisiis, A. Lemoin et al. (1996) kirjeldasid takroliimuse (CYP3A4 substraat) mürgistuse juhtumit patsiendil pärast maksasiirdamist (CYP3A4 aktiivsust ei olnud võimalik tuvastada maksarakkudes). Ainult pärast siirdatud maksarakkude töötlemist glükokortikoididega (CYP3A4 indutseerijad) saab määrata CYP3A4 aktiivsust. Eeldatakse, et selle tsütokroomi metabolismi varieeruvuse põhjuseks on CYP3A4 kodeeriva geeni transkriptsioonifaktorite ekspressiooni rikkumine.
Tsütokroom P-450 3A5 isoensüüm (CYP3A5) võib viimaste andmete kohaselt mängida olulist rolli teatud ravimite metabolismis. Tuleb märkida, et CYP3A5 ekspresseerub maksas 10–30% täiskasvanutest. Nendel isikutel on CYP3A5 panus kõigi IIIA alamperekonna isoensüümide aktiivsusesse vahemikus 33 (eurooplastel) kuni 60% (afroameeriklastel). Uuringud on näidanud, et CYP3A5 mõjul toimuvad nende ravimite biotransformatsiooni protsessid, mida traditsiooniliselt peetakse CYP3A4 substraatideks. Tuleb märkida, et CYP3A4 indutseerijatel ja inhibiitoritel on CYP3A5 suhtes sarnane toime. CYP3A5 aktiivsus erineb erinevatel inimestel rohkem kui 30 korda. CYP3A5 aktiivsuse erinevusi kirjeldasid esmakordselt Paulussen et al. (2000): nad vaatasid in vitro midasolaami metabolismi kiiruses CYP3A5 mõjul.
Dihüdropürimidiindehüdrogenaas
Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPDH) füsioloogiline funktsioon – uratsiili ja tümidiini redutseerimine – on nende ühendite kolmeastmelise metabolismi esimene reaktsioon β-alaniiniks. Lisaks on DPDH peamine ensüüm, mis metaboliseerib 5-fluorouratsiili. Seda ravimit kasutatakse kombineeritud keemiaravi osana rinna-, munasarja-, söögitoru-, mao-, käär- ja pärasoole-, maksa-, emakakaela- ja häbemevähi korral. Samuti
5-fluorouratsiili kasutatakse põie-, eesnäärme-, pea-, kaela-, süljenäärme-, neerupealiste- ja kõhunäärmevähi ravis. Praegu on DPDH-d moodustav aminohappejärjestus ja aminohappejääkide arv (kokku 1025) teada; ensüümi molekulmass on 111 kD. Identifitseeriti 1. kromosoomis (lookus 1p22) asuv DPDH geen. Erinevate kudede ja elundite rakkude tsütoplasma sisaldab DPDH-d, eriti suur kogus ensüümi leidub maksarakkudes, monotsüütides, lümfotsüütides, granulotsüütides ja trombotsüütides. Siiski ei täheldatud DPDH aktiivsust erütrotsüütides (Van Kuilenburg et al., 1999). Alates 1980. aastate keskpaigast on teatatud tõsistest tüsistustest, mis tulenevad 5-fluorouratsiili kasutamisest (tüsistuste põhjuseks on DPDH pärilik madal aktiivsus). Nagu on näidanud Diasio et al. (1988) on madal DPDH aktiivsus päritud autosoomselt retsessiivsel viisil. Seega on DPDH geneetilise polümorfismiga ensüüm. Ilmselt võetakse tulevikus onkoloogilises praktikas kasutusele DPDH fenotüüpimise ja genotüpiseerimise meetodid, et tagada 5-fluorouratsiiliga keemiaravi ohutus.
5.4. Uimastite biotransformatsiooni II FAASI ENSÜÜMID
Glükuronüültransferaas
Glükuronisatsioon on ravimite metabolismi kõige olulisem II faasi reaktsioon. Glükuroonimine on uridiindifosfaat-glükuroonhappe (UDP-glükuroonhape) lisamine (konjugeerimine) substraadile. Seda reaktsiooni katalüüsib ensüümide superperekond, mida nimetatakse "UDP-glükuronüültransferaasideks" ja mida nimetatakse UGT-ks. UDP-glükuronüültransferaaside superperekonda kuulub kaks perekonda ja enam kui kakskümmend isoensüümi, mis paiknevad rakkude endoplasmaatilises süsteemis. Nad katalüüsivad paljude ksenobiootikumide, sealhulgas ravimite ja nende metaboliitide, pestitsiidide ja kantserogeenide glükuronisatsiooni. Glükuronisatsiooni läbivad ühendid hõlmavad eetreid ja estreid; karboksüül-, karbomoüül-, tiool- ja karbonüülrühmi, samuti nitrorühmi sisaldavad ühendid. Glükuronisatsioon
põhjustab keemiliste ühendite polaarsuse suurenemist, mis hõlbustab nende vees lahustumist ja eliminatsiooni. UDP-glükuronüültransferaase leidub kõigil selgroogsetel, kaladest inimesteni. Vastsündinute kehas registreeritakse UDP-glükuronüültransferaaside madal aktiivsus, kuid pärast 1-3 elukuud saab nende ensüümide aktiivsust võrrelda täiskasvanute omaga. UDP-glükuronüültransferaase leidub maksas, sooltes, kopsudes, ajus, haistmisepiteelis, neerudes, kuid maks on peamine organ, kus toimub glükuronisatsioon. UDP-glükuronüültransferaasi erinevate isoensüümide ekspressiooniaste elundites ei ole sama. Seega ekspresseerub UDP-glükuronüültransferaasi UGT1A1 isoensüüm, mis katalüüsib bilirubiini glükuronisatsiooni reaktsiooni, peamiselt maksas, kuid mitte neerudes. UDP-glükuronüültransferaasi isoensüümid UGT1A6 ja UGT1A9, mis vastutavad fenooli glükuronisatsiooni eest, ekspresseeruvad samal viisil maksas ja neerudes. Nagu eespool mainitud, jaguneb UDP-glükuronüültransferaaside superperekond aminohapete koostise identiteedi järgi kahte perekonda: UGT1 ja UGT2. UGT1 perekonna isoensüümid on aminohappelise koostise poolest sarnased 62-80% ja UGT2 perekonna isoensüümid - 57-93%. Inimese UDP-glükuronüültransferaasi perekondadesse kuuluvad isoensüümid, samuti geenide lokaliseerimine ja isoensüümide marker-substraadid fenotüpiseerimiseks on esitatud tabelis (tabelid 5-7).
UDP-glükuronüültransferaaside füsioloogiline funktsioon on endogeensete ühendite glükuroniseerimine. Heemi katabolismi produkt, bilirubiin, on UDP-glükuronüültransferaasi kõige paremini uuritud endogeenne substraat. Bilirubiini glükuroniseerimine takistab toksilise vaba bilirubiini kuhjumist. Sel juhul eritub bilirubiin sapiga monoglükuroniidide ja diglükuroniidide kujul. Teine UDP-glükuronüültransferaasi füsioloogiline funktsioon on osalemine hormoonide metabolismis. Seega läbivad türoksiin ja trijodotüroniin maksas glükuronisatsiooni ja erituvad glükuroniidide kujul koos sapiga. UDP-glükuronüültransferaasid osalevad ka steroidhormoonide, sapphapete ja retinoidide metabolismis, kuid neid reaktsioone ei mõisteta praegu hästi.
Erinevate klasside ravimid läbivad glükuronisatsiooni, paljudel neist on kitsas terapeutiline laius, näiteks morfiin ja klooramfenikool (tabelid 5-8).
Tabel 5-7. Inimese UDP-glükuronüültransferaasi perekondade koostis, geenide lokaliseerimine ja isoensüümide marker-substraadid
Tabel 5-8. Ravimid, metaboliidid ja ksenobiootikumid, mida glükuroniseerivad erinevad UDP-glükuronüültransferaasi isoensüümid
Tabeli lõpp 5-8
Ravimid (erinevate keemiliste rühmade esindajad), mis läbivad glükuronisatsiooni
Fenoolid: propofool, atsetaminofeen, naloksoon.
Alkoholid: klooramfenikool, kodeiin, oksasepaam.
Alifaatsed amiinid: tsüklopiroksolamiin p, lamotrigiin, amitriptüliin.
Karboksüülhapped: ferpasoon p, fenüülbutasoon, sulfiinpürasoon.
Karboksüülhapped: naprokseen, somepiraal p, ketoprofeen. Seega läbivad ühendid glükuronisatsiooni
mis sisaldavad erinevaid funktsionaalseid rühmi, mis toimivad UDP-glükuroonhappe aktseptoritena. Nagu eespool mainitud, tekivad glükuronisatsiooni tulemusena polaarsed inaktiivsed metaboliidid, mis erituvad organismist kergesti. Siiski on näide, kus glükuronisatsiooni tulemusena moodustub aktiivne metaboliit. Morfiini glükuroniseerimine viib morfiin-6-glükuroniidi moodustumiseni, millel on märkimisväärne valuvaigistav toime ja mis põhjustab vähem tõenäoliselt iiveldust ja oksendamist kui morfiin. Samuti võib glükuroniseerimine kaasa aidata kantserogeenide bioloogilisele aktiveerimisele. Kantserogeensed glükuroniidid hõlmavad 4-aminobifenüül-N-glükuroniidi, N-atsetüülbensidiin-N-glükuroniidi, 4-((hüdroksümetüül)nitrosoamino)-1-(3-püridüül)-1-butanoon-O-glükuroniidi.
Bilirubiini glükuronisatsiooni pärilike häirete olemasolu on teada juba ammu. Nende hulka kuuluvad Gilberti sündroom ja Crigler-Najjari sündroom. Gilberti sündroom on pärilik haigus, mis pärineb autosoomselt retsessiivselt. Gilberti sündroomi levimus elanikkonna hulgas on 1-5%. Selle haiguse arengu põhjuseks on punktmutatsioonid (tavaliselt asendused nukleotiidjärjestuses) UGT1 geenis. Sel juhul moodustub UDP-glükuronüültransferaas, mida iseloomustab madal aktiivsus (25-30% normaalsest tasemest). Ravimite glükuronisatsiooni muutusi Gilberti sündroomiga patsientidel on vähe uuritud. On tõendeid tolbutamiidi, paratsetamooli (atsetaminofeen ♠) ja rifampiini p kliirensi vähenemise kohta Gilberti sündroomiga patsientidel. Uurisime uue tsütotoksilise ravimi irinotekaani kõrvaltoimete esinemissagedust nii kolorektaalvähi kui ka Gilberti sündroomi põdevatel patsientidel ning kolorektaalse vähiga patsientidel. Irinotekaan (STR-11) on uus ülitõhus tsütostaatilise toimega ravim, mis inhibeerib topoisomeraasi I ja mida kasutatakse kolorektaalvähi korral resistentsuse korral fluorouratsiili suhtes. Irinotekaan muundub maksas karboksüesteraaside toimel
Xia aktiivses metaboliidis 7-etüül-10-hüdroksükamptotekiinis (SN-38). SN-38 metabolismi peamine rada on glükuronisatsioon UGT1A1 poolt. Uuringute käigus registreeriti Gilberti sündroomiga patsientidel oluliselt sagedamini irinotekaani kõrvaltoimeid (eriti kõhulahtisust). Teadlased on tõestanud, et alleelsete variantide UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 kandmine on seotud hüperbilirubineemia sagedasema tekkega irinotekaani kasutamisel, registreerides samal ajal SN-38 glükuroniidi farmakokineetilise kõvera all oleva ala madalaid väärtusi. Praegu on USA toidu- ja ravimiamet (Toidu ja ravimite manustamine- FDA) kiitis heaks UGT1A1 geeni alleelsete variantide määramise irinotekaani annustamisskeemi valimiseks. On andmeid teisi UGT isovorme kodeerivate geenide alleelsete variantide kandmise mõju kohta erinevate ravimite farmakokineetikale ja farmakodünaamikale.
Atsetüültransferaasid
Atsetüülimine on evolutsiooniliselt üks varasemaid kohanemismehhanisme. Atsetüülimisreaktsioon on vajalik rasvhapete, steroidide sünteesiks ja Krebsi tsükli toimimiseks. Atsetüülimise oluline funktsioon on ksenobiootikumide metabolism (biotransformatsioon): ravimid, olme- ja tööstusmürgid. Atsetüülimisprotsesse mõjutavad N-atsetüültransferaas, aga ka koensüüm A. Atsetüülimise intensiivsuse kontroll inimkehas toimub β 2 -adrenergiliste retseptorite osalusel ja sõltub metaboolsetest reservidest (pantoteenhape, püridoksiin, tiamiin, lipohape). hape *) ja genotüüp. Lisaks sõltub atsetüülimise intensiivsus maksa ja teiste N-atsetüültransferaasi sisaldavate organite funktsionaalsest seisundist (kuigi atsetüülimine, nagu ka teised II faasi reaktsioonid, muutub maksahaiguste korral vähe). Vahepeal toimub ravimite ja muude ksenobiootikumide atsetüülimine peamiselt maksas. Eraldatud on kaks N-atsetüültransferaasi isoensüümi: N-atsetüültransferaas 1 (NAT1) ja N-atsetüültransferaas 2 (NAT2). NAT1 atsetüleerib väikese arvu arüülamiine ja sellel puudub geneetiline polümorfism. Seega on peamine atsetüülimisensüüm NAT2. NAT2 geen asub 8. kromosoomis (lookuse 8p23.1, 8p23.2 ja 8p23.3). NAT2 atsetüleerib erinevaid ravimeid, sealhulgas isoniasiidi ja sulfoonamiide (tabelid 5-9).
Tabel 5-9. Atsetüülitud ravimid
NAT2 kõige olulisem omadus on geneetiline polümorfism. Atsetüülimise polümorfismi kirjeldas esmakordselt Evans 1960. aastatel; ta eraldas isoniasiidi aeglased ja kiired atsetüülijad. Samuti märgiti, et "aeglastes" atsetüülijates esineb isoniasiidi akumuleerumise (kuhjumise) tõttu polüneuriit sagedamini. Niisiis, "aeglastes" atsetüülijates on isoniasiidi poolväärtusaeg 3 tundi, "kiiretes" atsetüülijates aga 1,5 tundi. müeliini sünteesiks. Eeldati, et "kiiretes" atsetüülijates põhjustab isoniasiidi kasutamine suurema tõenäosusega hepatotoksilise toime tekkimist atsetüülhüdrasiini intensiivsema moodustumise tõttu, kuid see oletus ei ole saanud praktilist kinnitust. Individuaalne atsetüülimise kiirus ei mõjuta oluliselt igapäevast annustamisskeemi, kuid võib isoniasiidi vahelduva kasutamise korral vähendada ravi efektiivsust. Pärast 744 tuberkuloosihaige isoniasiidiravi tulemuste analüüsimist leiti, et "aeglased" atsetülaatorid sulgevad kopsudes olevad õõnsused kiiremini. Nagu näitas Sunahara 1963. aastal läbi viidud uuring, on "aeglased" atsetüülijad "aeglase" NAT2 alleeli homosügootid ja "kiired" metaboliseerijad on homosügootid või heterosügootid "kiire" NAT2 alleeli jaoks. 1964. aastal avaldas Evans tõendid selle kohta, et atsetüülimise polümorfism on iseloomulik mitte ainult isoniasiidile, vaid ka hüdralasiinile ja sulfoonamiididele. Siis atsetüül-
uuringud on tõestatud ka teiste ravimite puhul. Prokaiinamiidi ja hüdralasiini kasutamine "aeglastes" atsetüülijates põhjustab palju sagedamini maksakahjustusi (hepatotoksilisust), seega iseloomustab neid ravimeid ka atsetüülimise polümorfism. Kuid dapsooni puhul (mis läbib ka atsetüülimise) ei leitud erinevusi luupuselaadse sündroomi esinemissageduses, kui seda ravimit kasutati koos "aeglaste" ja "kiirete" atsetüülijatega. "Aeglaste" atsetüülijate levimus varieerub 10-15% jaapanlaste ja hiinlaste seas kuni 50% kaukaaslaste seas. Alles 1980. aastate lõpus hakati tuvastama NAT2 geeni alleelseid variante, mille kandmine põhjustab aeglast atsetüülimist. Praegu on teada umbes 20 NAT2 geeni mutantset alleeli. Kõik need alleelsed variandid on päritud autosoomselt retsessiivselt.
Atsetüülimise tüüp määratakse NAT2 fenotüüpimise ja genotüpiseerimise meetodite abil. Atsetüülimisel kasutatakse substraatidena dapsooni, isoniasiidi ja sulfadimiini (sulfadimesiini *). Monoatsetüüldapsooni kontsentratsiooni ja dapsooni kontsentratsiooni suhe vereplasmas alla 0,35 6 tundi pärast ravimi manustamist on tüüpiline "aeglaste" atsetüülijate jaoks ja üle 0,35 - "kiirete" atsetüülijate jaoks. Kui sulfadimiini kasutatakse marker-substraadina, siis alla 25% sulfadimiini sisaldus vereplasmas (analüüs tehakse 6 tunni pärast) ja alla 70% uriinis (kogutakse 5-6 tundi pärast ravimi manustamist) näitab "aeglast". "atsetüülimise fenotüüp.
Tiopuriini S-metüültransferaas
Tiopuriini S-metüültransferaas (TPMT) on ensüüm, mis katalüüsib tiopuriini derivaatide S-metüülimise reaktsiooni – peamine tee puriini antagonistide rühma kuuluvate tsütostaatikumide metabolismis: 6-merkaptopuriin, 6-tioguaniin, asatiopriin. 6-merkaptopuriini kasutatakse müeloidse ja lümfoblastse leukeemia, kroonilise müeloidse leukeemia, lümfosarkoomi ja pehmete kudede sarkoomi kombineeritud keemiaravi osana. Ägeda leukeemia korral kasutatakse tavaliselt 6-tioguaniini. Praegu on teada aminohappejärjestus ja TPMT moodustavate aminohappejääkide arv – 245. TPMT molekulmass on 28 kDa. Samuti tuvastati 6. kromosoomis (lookus 6q22.3) asuv TPMT geen. TPMT asub hematopoeetiliste rakkude tsütoplasmas.
1980. aastal uuris Weinshiboum TPMT aktiivsust 298 tervel vabatahtlikul ja leidis olulisi erinevusi TPMT aktiivsuses inimestel: 88,6% uuritutest oli kõrge TPMT aktiivsus, 11,1% keskmine. Madal TPMT aktiivsus (või ensüümi aktiivsuse täielik puudumine) registreeriti 0,3% uuritud vabatahtlikest. Seega kirjeldati esimest korda TPMT geneetilist polümorfismi. Nagu näitavad hilisemad uuringud, iseloomustab madala TPMT aktiivsusega inimesi suurenenud tundlikkus 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniini ja asatiopriini suhtes; samal ajal tekivad eluohtlikud hematotoksilised (leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia) ja hepatotoksilised tüsistused. Madala TPMT aktiivsuse tingimustes kulgeb 6-merkaptopuriini metabolism alternatiivset teed - väga toksilise ühendi 6-tioguaniini nukleotiidini. Lennard et al. (1990) uurisid 6-tioguaniini nukleotiidi plasmakontsentratsiooni ja TPMT aktiivsust erütrotsüütides 95 lapsel, keda raviti ägeda lümfoblastse leukeemia korral 6-merkaptopuriiniga. Autorid leidsid, et mida madalam on TPMT aktiivsus, seda suurem on 6-TGN kontsentratsioon vereplasmas ja seda tugevamad on 6-merkaptopuriini kõrvaltoimed. Nüüd on tõestatud, et madal TPMT aktiivsus pärineb autosomaalselt retsessiivselt, homosügootidel registreeritakse madal TPMT aktiivsus ja heterosügootidel keskmine aktiivsus. Viimaste aastate geneetilised uuringud, mis on läbi viidud polümeraasi ahelreaktsiooni meetodil, võimaldasid tuvastada TPMT geeni mutatsioone, mis määravad selle ensüümi madala aktiivsuse. 6-merkaptopuriini ohutud annused: kõrge TPMT aktiivsusega (normaalne genotüüp) on ette nähtud 500 mg/(m 2 × päevas), keskmise TPMT aktiivsusega (heterosügootid) - 400 mg/(m 2 × päevas), aeglase aktiivsusega TRMT (homosügootid) - 50 mg / (m 2 × päev).
Sulfotransferaasid
Sulfatsioon on väävelhappejäägi substraadile lisamise (konjugatsiooni) reaktsioon väävelhappe estrite või sulfamaatide moodustumisega. Eksogeensed ühendid (peamiselt fenoolid) ja endogeensed ühendid (kilpnäärmehormoonid, katehhoolamiinid, mõned steroidhormoonid) läbivad inimkehas sulfatsiooni. 3"-fosfoadenüülsulfaat toimib sulfaadimisreaktsiooni koensüümina. Seejärel muundatakse 3"-fosfoadenüülsulfaat adenosiin-3",5"-bisfosfonaadiks. Sulfatsioonireaktsiooni katalüüsib üle-
ensüümide perekond, mida nimetatakse "sulfotransferaasideks" (SULT). Sulfotransferaasid asuvad tsütosoolis. Inimkehast on leitud kolm perekonda. Praegu on tuvastatud umbes 40 sulfotransferaasi isoensüümi. Sulfotransferaasi isoensüüme inimkehas kodeerib vähemalt 10 geeni. Suurim roll ravimite ja nende metaboliitide sulfaadimisel kuulub sulfotransferaaside perekonna 1 (SULT1) isoensüümidele. SULT1A1 ja SULT1A3 on selle perekonna kõige olulisemad isoensüümid. SULT1 isoensüümid paiknevad peamiselt maksas, samuti jäme- ja peensooles, kopsudes, ajus, põrnas, platsentas ja leukotsüütides. SULT1 isoensüümide molekulmass on umbes 34 kDa ja need koosnevad 295 aminohappejäägist; SULT1 isoensüümi geen paikneb kromosoomil 16 (lookus 16p11.2). SULT1A1 (termostabiilne sulfotransferaas) katalüüsib "lihtsate fenoolide", sealhulgas fenoolsete ravimite (minoksidiil r, atsetaminofeen, morfiin, salitsüülamiid, isoprenaliin ja mõned teised) sulfatsiooni. Tuleb märkida, et minoksidiil p sulfaadimine põhjustab selle aktiivse metaboliidi minoksidiilsulfaadi moodustumist. SULT1A1 sulfaadib lidokaiini metaboliidid: 4-hüdroksü-2,6-ksülidiin (4-hüdroksüül) ja ropivakaiini: 3-hüdroksüropivakaiin, 4-hüdroksüropivakaiin, 2-hüdroksümetüülropivakaiin. Lisaks sulfaadib SULT1A1 17β-östradiooli. SULT1A1 marker-substraat on 4-nitrofenool. SULT1A3 (termolabiilne sulfotransferaas) katalüüsib fenoolmonoamiinide: dopamiini, norepinefriini, serotoniini sulfatsioonireaktsioone. SULT1A3 marker-substraat on dopamiin. Sulfotransferaasi perekonna 2 isoensüümid (SULT2) tagavad dihüdroepiandrosterooni, epiandrosterooni ja androsterooni sulfatsiooni. SULT2 isoensüümid osalevad kantserogeenide, näiteks PAH (5-hüdroksümetüülkrüseen, 7,12-dihüdroksümetüülbens[a]antratseen), N-hüdroksü-2-atsetüülaminofluoreen, bioloogilises aktiveerimises. Sulfotransferaasi perekond 3 (SULT3) isoensüümid katalüüsivad atsükliliste arüülamiinide N-sulfaatimist.
Epoksiidi hüdrolaas
Vee konjugatsioon mängib olulist rolli paljude ksenobiootikumide, nagu areenid, alifaatsed epoksiidid, PAH-id, aflotoksiin B1, detoksikatsioonis ja bioloogilises aktiveerimises. Vee konjugatsioonireaktsioone katalüüsib spetsiaalne ensüüm - epoksiidhüdraas
(ERNH). Suurim kogus seda ensüümi leidub maksas. Teadlased on eraldanud kaks epoksiidi hüdrolaasi isovormi: EPHX1 ja EPHX2. EPNH2 koosneb 534 aminohappejäägist, selle molekulmass on 62 kDa; EPNH2 geen asub 8. kromosoomis (lookus 8p21-p12). EPNH2 paikneb tsütoplasmas ja peroksisoomides; sellel epoksiidi hüdrolaasi isovormil on ksenobiootilises metabolismis väike roll. Enamikku vee konjugatsioonireaktsioone katalüüsib EPPH1. EPNH1 koosneb 455 aminohappejäägist ja selle molekulmass on 52 kDa. EPRNX1 geen asub 1. kromosoomis (lookus 1q42.1). EPNH1 tähtsus ravimainete toksiliste metaboliitide vesikonjugatsioonis on suur. Krambivastane fenütoiin oksüdeeritakse tsütokroom P-450 toimel kaheks metaboliidiks: parahüdroksüülitud ja dihüdrodiooliks. Need metaboliidid on aktiivsed elektrofiilsed ühendid, mis on võimelised kovalentselt seonduma raku makromolekulidega; see põhjustab rakusurma, mutatsioonide, pahaloomuliste kasvajate ja mitootiliste defektide teket. Lisaks võivad hapteenidena toimivad parahüdroksüülitud ja dihüdrodiool põhjustada ka immunoloogilisi reaktsioone. Loomadel on teatatud igemete hüperplaasiast, samuti teratogeensest toimest – fenütoiini toksilistest reaktsioonidest. On tõestatud, et need toimed on tingitud fenütoiini metaboliitide – parahüdroksüülitud ja dihüdrodiooli – toimest. Nagu on näidanud Buecher et al. (1990) on madal EPNH1 aktiivsus (alla 30% normist) amniotsüütides tõsine riskitegur loote kaasasündinud anomaaliate tekkeks naistel, kes võtavad raseduse ajal fenütoiini. Samuti on tõestatud, et EPNH1 aktiivsuse vähenemise peamiseks põhjuseks on punktmutatsioon EPNH1 geeni eksonis 3; selle tulemusena sünteesitakse defektne ensüüm (asendis 113 olev türosiin asendatakse histidiiniga). Mutatsioon pärineb autosoomselt retsessiivsel viisil. EPNH1 aktiivsuse vähenemist täheldatakse ainult selle mutantse alleeli homosügootides. Andmed homosügootide ja heterosügootide levimuse kohta selle mutatsiooni puhul puuduvad.
Glutatiooni transferaas
Glutatiooniga konjugeeritakse erineva keemilise struktuuriga ksenobiootikumid: epoksiidid, areenoksiidid, hüdroksüülamiinid (mõnel neist on kantserogeenne toime). Raviainetest konjugeeritakse etakrüünhape (uregit ♠) ja paratsetamooli hepatotoksiline metaboliit (atsetaminofeen ♠) - N-atsetüülbensokinoon-imiin glutatiooniga, muundades
mille tulemuseks on mittetoksiline ühend. Glutatiooniga konjugatsioonireaktsiooni tulemusena moodustuvad tsüsteiini konjugaadid, mida nimetatakse "tioestriteks". Glutatiooni konjugatsiooni katalüüsivad glutatiooni SH-S-transferaasi (GST) ensüümid. See ensüümide rühm paikneb tsütosoolis, kuigi on kirjeldatud ka mikrosomaalset GST-d (samas on selle rolli ksenobiootikumide metabolismis vähe uuritud). GST aktiivsus inimese erütrotsüütides erineb erinevatel indiviididel 6 korda, kuid ensüümi aktiivsus soost ei sõltu). Uuringud on aga näidanud, et laste ja nende vanemate GST aktiivsuse vahel on selge seos. Vastavalt aminohappelise koostise identsusele imetajatel eristatakse 6 GST klassi: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (teeta-), π- (pi). -) ja σ- (sigma -) GST. Inimkehas väljenduvad peamiselt μ (GSTM), θ (GSTT ja π (GSTP) klassi GST-d. Nende hulgas on ksenobiootikumide metabolismis suurima tähtsusega μ klassi GST-d, mida tähistatakse kui GSTM. Hetkel on eraldatud 5 GSTM isoensüümi: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 ja GSTM5 GSTM geen paikneb kromosoomil 1 (lookus 1p13.3) GSTM1 ekspresseerub maksas, neerudes, neerupealistes, maos, selle nõrk ekspressioon isoensüümi leidub skeletilihastes, müokardi GSTM1 ei ekspresseeru loote maksas, fibroblastides, erütrotsüütides, lümfotsüütides ja trombotsüütides.GSTM2 ("lihaste" GSTM) ekspresseerub kõigis ülalnimetatud kudedes (eriti lihastes), välja arvatud fibroblastid, erütrotsüüdid. , lümfotsüüdid, trombotsüüdid ja loote maks.GSTM3 ("aju" GSTM) ekspressioon toimub kõigis keha kudedes, eriti kesknärvisüsteemis.Oluline roll kantserogeenide inaktiveerimisel kuulub GSTM1-le. Selle kaudseks kinnituseks peetakse pahaloomuliste haiguste esinemissageduse märkimisväärne suurenemine kandjate seas GSTM1 geeni null-alleelid, millel puudub GSTM1 ekspressioon. Harada et al. (1987), uurinud 168 surnukehalt võetud maksaproove, leidsid, et GSTM1 geeni nullalleel on hepatokartsinoomiga patsientidel oluliselt sagedasem. Board et al. (1987) esitasid esimest korda hüpoteesi: GSTM1 nullalleelide kandjate kehas ei toimu mõnede elektrofiilsete kantserogeenide inaktiveerimist. Vastavalt Board et al. (1990) on null-GSTM1 alleeli levimus Euroopa elanikkonna hulgas 40-45%, samas kui negroidide rassi esindajate seas on see 60%. On tõendeid kopsuvähi suurema esinemissageduse kohta GSTM1 nullalleeli kandjatel. Nagu on näidanud Zhong et al. (1993)
70% käärsoolevähiga patsientidest on GSTM1 nullalleeli kandjad. Teine π-klassi kuuluv GST isoensüüm GSTP1 (asub peamiselt maksa ja hematoentsefaalbarjääri struktuurides) osaleb põllumajanduses laialdaselt kasutatavate pestitsiidide ja herbitsiidide inaktiveerimises.
5.5. Uimastite biotransformatsiooni MÕJUTAVAD TEGURID
Biotransformatsioonisüsteemi ja ravimite transportijaid mõjutavad geneetilised tegurid
Geneetilised tegurid, mis esindavad biotransformatsiooni ensüüme ja ravimitransporte kodeerivate geenide ühe nukleotiidi polümorfisme, võivad oluliselt mõjutada ravimite farmakokineetikat. Indiviididevahelised erinevused ravimite metabolismi kiiruses, mida saab hinnata ravimi substraadi kontsentratsiooni ja selle metaboliidi kontsentratsiooni suhtega plasmas või uriinis (ainevahetussuhe), võimaldavad eristada indiviidide rühmi, mis erinevad ühe või teise metaboolse isoensüümi aktiivsus.
"Laiaulatuslikud" metaboliseerijad (laialdane ainevahetus, EM) - teatud ravimite "normaalse" ainevahetuse kiirusega isikud on reeglina homosügootid vastava ensüümi geeni "metsiku" alleeli suhtes. Suurem osa elanikkonnast kuulub "laialdaste" metaboliseerijate rühma.
"Aeglased" metaboliseerijad (halb ainevahetus, RM) - teatud ravimite vähenenud ainevahetuse kiirusega isikud, reeglina homosügootid (autosomaalse retsessiivse päranditüübiga) või heterosügootid (autosomaalse domineeriva päranditüübiga) vastava geeni "aeglase" alleeli jaoks. ensüüm. Nendel isikutel toimub "defektse" ensüümi süntees või puudub metaboolse ensüümi süntees. Tulemuseks on ensümaatilise aktiivsuse vähenemine. Üsna sageli leitakse ensümaatilise aktiivsuse täielik puudumine. Selles inimeste kategoorias registreeritakse ravimi kontsentratsiooni ja selle metaboliidi kontsentratsiooni suhte kõrgeid määrasid. Järelikult akumuleeruvad "aeglastes" metaboliseerijates ravimid organismis suures kontsentratsioonis; see viib arenguni
Tyu väljendas ravimi kõrvaltoimeid kuni joobeseisundini. Seetõttu peavad sellised patsiendid (aeglased metaboliseerijad) hoolikalt valima ravimite annuse. "Aeglastel" metaboliseerijatel on ette nähtud väiksemad ravimite annused kui "aktiivsetele". "Üliaktiivsed" või "kiired" metaboliseerijad (ultraulatuslik ainevahetus, UM) - teatud ravimite suurenenud ainevahetuse kiirusega isikud, reeglina homosügootid (autosomaalse retsessiivse päranditüübiga) või heterosügoodid (autosomaalse domineeriva päranditüübiga) vastava geeni "kiire" alleeli jaoks. ensüüm või, mida sagedamini täheldatakse, kannab funktsionaalsete alleelide koopiaid. Selles inimeste kategoorias registreeritakse ravimi kontsentratsiooni ja selle metaboliidi kontsentratsiooni suhte madalad väärtused. Selle tulemusena ei ole ravimite kontsentratsioon vereplasmas terapeutilise toime saavutamiseks piisav. Sellistele patsientidele ("üleaktiivsed" metaboliseerijad) määratakse suuremad ravimiannused kui "aktiivsetele" metaboliseerijatele. Kui esineb ühe või teise biotransformatsiooni ensüümi geneetiline polümorfism, muutub indiviidide jaotus selle ensüümi ravimisubstraatide metabolismi kiiruse järgi bimodaalseks (kui on 2 tüüpi metaboliseerijaid) või trimodaalseks (kui on 3 tüüpi). metaboliseerijate) iseloomu.
Polümorfism on iseloomulik ka ravimitransportereid kodeerivatele geenidele, samas kui ravimite farmakokineetika võib varieeruda sõltuvalt selle transporteri funktsioonist. Kõige olulisemate biotransformatsiooniensüümide ja transporterite kliinilist tähtsust käsitletakse allpool.
Biotransformatsioonisüsteemi ja transporterite indutseerimine ja inhibeerimine
Biotransformatsiooni ensüümi või transporteri indutseerimise all mõistetakse selle koguse ja (või) aktiivsuse absoluutset suurenemist teatud keemilise aine, eriti ravimi toime tõttu. Biotransformatsiooni ensüümide puhul kaasneb sellega ER hüpertroofia. Induktsiooni võivad läbida nii I faasi ensüümid (tsütokroom P-450 isoensüümid) kui ka biotransformatsiooni II faas (UDP-glükuronüültransferaas jne), samuti ravimite transportijad (glükoproteiin-P, orgaaniliste anioonide ja katioonide transportijad). Biotransformatsiooni ensüüme ja transportereid indutseerivatel ravimitel ei ole ilmset struktuurilist sarnasust, kuid neid iseloomustavad
okkad on mõned ühised tunnused. Sellised ained lahustuvad rasvades (lipofiilsed); toimivad substraatidena ensüümidele (mida nad indutseerivad) ja neil on enamasti pikk poolväärtusaeg. Biotransformatsiooni ensüümide indutseerimine põhjustab biotransformatsiooni kiirenemist ja reeglina farmakoloogilise aktiivsuse vähenemist ning sellest tulenevalt koos indutseerijaga kasutatavate ravimite efektiivsust. Ravimitransporterite esilekutsumine võib põhjustada erinevaid muutusi ravimite kontsentratsioonis vereplasmas, olenevalt selle transporteri funktsioonidest. Erinevad substraadid on võimelised indutseerima ravimi biotransformatsiooni ensüüme ja ravimitransportereid, millel on erinev molekulmass, substraadi spetsiifilisus, immunokeemilised ja spektraalsed omadused. Lisaks on olulisi indiviididevahelisi erinevusi biotransformatsiooni ensüümide ja ravimitransporterite indutseerimise intensiivsuses. Sama indutseerija võib suurendada ensüümi või transporteri aktiivsust erinevatel indiviididel 15-100 korda.
Induktsiooni peamised tüübid
"Fenobarbitaali" tüüpi induktsioon - induktormolekuli otsene mõju geeni regulatoorsele piirkonnale; see viib biotransformatsiooni ensüümi või ravimi transporteri indutseerimiseni. See mehhanism on kõige iseloomulikum autoinduktsioonile. Autoinduktsiooni all mõistetakse ksenobiootikumi metaboliseeriva ensüümi aktiivsuse suurenemist ksenobiootikumi enda mõjul. Autoinduktsiooni peetakse adaptiivseks mehhanismiks, mis on evolutsiooni käigus välja töötatud ksenobiootikumide, sealhulgas taimset päritolu, inaktiveerimiseks. Niisiis, autoinduktsioonil alamperekonna IIB tsütokroomidega on küüslaugu fütontsiid - dialüülsulfiid. Barbituraadid (tsütokroom P-450 3A4, 2C9 isoensüümide indutseerijad, alamperekond IIB) on tüüpilised autoindutseerijad (ravimite hulgas). Seetõttu nimetatakse seda tüüpi induktsiooni "fenobarbitaaliks".
"Rifampitsiin-deksametasooni" tüüp - tsütokroom P-450 isoensüümide 1A1, 3A4, 2B6 ja glükoproteiin-P indutseerimist vahendab indutseeriv molekuli interaktsioon spetsiifiliste retseptoritega; retseptor, CAR retseptor. Ühendades nende retseptoritega, moodustavad LS-indutseerijad kompleksi, mis rakutuuma tungides mõjutab
Geeni reguleeriv piirkond. Selle tulemusena indutseeritakse ravimi biotransformatsiooni ensüüm ehk transporter. Selle mehhanismi kohaselt indutseerivad rifampiinid, glükokortikoidid, naistepuna ja mõned teised ained tsütokroom P-450 isoensüüme ja glükoproteiin-P. "Etanooli" tüüp - ravimi biotransformatsiooni ensüümi molekuli stabiliseerumine, mis on tingitud kompleksi moodustumisest mõne ksenobiootikumiga (etanool, atsetoon). Näiteks indutseerib etanool tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 selle moodustumise kõigil etappidel: alates transkriptsioonist kuni translatsioonini. Arvatakse, et etanooli stabiliseeriv toime on seotud selle võimega aktiveerida hepatotsüütides fosforüülimissüsteemi tsüklilise AMP kaudu. Selle mehhanismi kohaselt indutseerib isoniasiid tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1. Tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 indutseerimisprotsess nälgimise ja suhkurtõve ajal on seotud "etanooli" mehhanismiga; sel juhul toimivad ketokehad tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 indutseerijatena. Induktsioon kiirendab vastavate ensüümide ravimsubstraatide biotransformatsiooni ja reeglina nende farmakoloogilise aktiivsuse vähenemist. Indutseerijatest rifampitsiin (tsütokroom P-450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 indutseerija; glükoproteiin-P) ja barbituraadid (isoensüümide indutseerijad 1A2,21,2B6,2,9,2B6,2,9,9) Kliinilises praktikas kasutatakse kõige sagedamini. , 3A5, 3A6, 3A7 tsütokroom P-450). Barbituraatide indutseeriva toime avaldumiseks kulub mitu nädalat. Erinevalt barbituraatidest toimib rifampitsiin induktorina kiiresti. Rifampitsiini toimet saab tuvastada 2-4 päeva pärast. Ravimi maksimaalne toime registreeritakse 6-10 päeva pärast. Rifampitsiini ja barbituraatide poolt põhjustatud ensüümide või ravimitransporterite indutseerimine viib mõnikord kaudsete antikoagulantide (varfariin, atsenokumarool), tsüklosporiini, glükokortikoidide, ketokonasooli, teofülliini, kinidiini, digoksiini, verisafenadiini ja feksopamiliidi (vajab verisopamiliidi) farmakoloogilise efektiivsuse vähenemise. nende ravimite annustamisrežiim t.e. annuse suurendamine). Tuleb rõhutada, et kui ravimi biotransformatsiooni ensüümide indutseerija tühistatakse, tuleb kombineeritud ravimi annust vähendada, kuna selle kontsentratsioon vereplasmas suureneb. Sellise koostoime näiteks võib pidada kaudsete antikoagulantide ja fenobarbitaali kombinatsiooni. Uuringud on näidanud, et 14% juhtudest verejooksu ravi ajal
kaudsed antikoagulandid tekivad biotransformatsiooni ensüüme indutseerivate ravimite kaotamise tulemusena.
Mõned ühendid võivad pärssida biotransformatsiooni ensüümide ja ravimite transporterite aktiivsust. Veelgi enam, ravimeid metaboliseerivate ensüümide aktiivsuse vähenemisega on võimalik nende ühendite pikaajalise vereringega organismis seotud kõrvaltoimete teke. Ravimitransporterite inhibeerimine võib põhjustada erinevaid muutusi ravimite kontsentratsioonis vereplasmas, olenevalt selle transporteri funktsioonidest. Mõned ravimained on võimelised inhibeerima nii biotransformatsiooni esimese faasi (tsütokroom P-450 isoensüümid) kui ka biotransformatsiooni teise faasi ensüüme (N-atsetüültransferaas jt), aga ka ravimitransporte.
Peamised inhibeerimise mehhanismid
Seondumine biotransformatsiooni ensüümi või ravimi transporteri geeni regulatoorse piirkonnaga. Selle mehhanismi kohaselt inhibeeritakse ravimi biotransformatsiooni ensüüme suure koguse ravimi (tsimetidiin, fluoksetiin, omeprasool, fluorokinoloonid, makroliidid, sulfoonamiidid jne) toimel.
Mõned ravimid, millel on kõrge afiinsus (afiinsus) teatud tsütokroom P-450 isoensüümide suhtes (verapamiil, nifedipiin, isradipiin, kinidiin), inhibeerivad nende isoensüümide suhtes madalama afiinsusega ravimite biotransformatsiooni. Seda mehhanismi nimetatakse konkureerivaks metaboolseks interaktsiooniks.
Tsütokroom P-450 isoensüümide otsene inaktiveerimine (gastoden r). Tsütokroom P-450 ja NADP-N-tsütokroom P-450 reduktaasi (greibi ja laimimahla fumarokumariinid) koostoime pärssimine.
Ravimite biotransformatsiooni ensüümide aktiivsuse vähenemine sobivate inhibiitorite toimel põhjustab nende ravimite (ensüümide substraatide) plasmakontsentratsiooni suurenemist. Sel juhul pikeneb ravimite poolväärtusaeg. Kõik see põhjustab kõrvaltoimete arengut. Mõned inhibiitorid mõjutavad samaaegselt mitut biotransformatsiooni isoensüümi. Mitme ensüümi isovormi inhibeerimiseks võib olla vajalik kasutada suuri inhibiitori kontsentratsioone. Seega inhibeerib flukonasool (seenevastane ravim) annuses 100 mg päevas tsütokroom P-450 isoensüümi 2C9 aktiivsust. Selle ravimi annuse suurendamisel 400 mg-ni täheldatakse ka inhibeerimist.
isoensüümi 3A4 aktiivsus. Lisaks, mida suurem on inhibiitori annus, seda kiiremini (ja seda suurem) areneb selle toime. Inhibeerimine areneb üldiselt kiiremini kui induktsioon, tavaliselt saab seda registreerida juba 24 tundi pärast inhibiitorite manustamist. Ensüümide aktiivsuse pärssimise kiirust mõjutab ka ravimi inhibiitori manustamisviis: kui inhibiitorit manustatakse intravenoosselt, toimub interaktsiooniprotsess kiiremini.
Biotransformatsiooni ensüümide ja ravimi transportijate inhibiitorid ja indutseerijad võivad pakkuda mitte ainult ravimeid, vaid ka puuviljamahlu (tabelid 5-10) ja taimseid ravimeid. (lisa 2)- see kõik on kliiniliselt oluline, kui kasutatakse ravimeid, mis toimivad nende ensüümide ja transporterite substraatidena.
Tabel 5-10. Puuviljamahlade mõju biotransformatsioonisüsteemi ja ravimite transportijate aktiivsusele
5.6. EXTRAHEPAATNE BIOTRANSFORMATSIOON
Soolestiku roll ravimite biotransformatsioonis
Soolest peetakse teiseks tähtsamaks organiks (maksa järel), mis teostab ravimite biotransformatsiooni. Soole seinas toimuvad nii biotransformatsiooni I faasi reaktsioonid kui ka II faasi reaktsioonid. Ravimite biotransformatsioon sooleseinas on esmase läbimise (presüsteemse biotransformatsiooni) mõjul väga oluline. Biotransformatsiooni oluline roll sooleseinas selliste ravimite nagu tsüklosporiin A, nifedipiin, midasolaam, verapamiil esmakordsel manustamisel on juba tõestatud.
Ravimi biotransformatsiooni I faasi ensüümid sooleseinas
Ravimi biotransformatsiooni I faasi ensüümide hulgas paiknevad tsütokroom P-450 isoensüümid peamiselt sooleseinas. Tsütokroom P-450 isoensüümide keskmine sisaldus inimese sooleseinas on 20 pmol/mg mikrosomaalset valku (maksas - 300 pmol/mg mikrosomaalset valku). On kindlaks tehtud selge muster: tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus väheneb proksimaalsest soolestikku distaalsesse (tabelid 5-11). Lisaks on tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus maksimaalne soolestiku ülaosas ja minimaalne krüptides. Domineeriv soole tsütokroom P-450 isoensüüm CYP3A4 moodustab 70% kõigist soolestiku tsütokroom P-450 isoensüümidest. Erinevate autorite sõnul on CYP3A4 sisaldus sooleseinas erinev, mis on seletatav tsütokroom P-450 indiviididevaheliste erinevustega. Samuti on olulised enterotsüütide puhastamise meetodid.
Tabel 5-11. Tsütokroom P-450 isoensüümi 3A4 sisaldus sooleseinas ja inimese maksas
Soole seinas on tuvastatud ka teisi isoensüüme: CYP2C9 ja CYP2D6. Võrreldes maksaga on aga nende ensüümide sisaldus sooleseinas ebaoluline (100-200 korda väiksem). Läbiviidud uuringud näitasid sooleseina tsütokroom P-450 isoensüümide metaboolset aktiivsust maksaga võrreldes ebaolulist (tabelid 5-12). Nagu näitavad uuringud, mis on pühendatud sooleseina tsütokroom P-450 isoensüümide indutseerimise uurimisele, on sooleseina isoensüümide indutseeritavus madalam kui maksa tsütokroom P-450 isoensüümidel.
Tabel 5-12. Tsütokroom P-450 isoensüümide metaboolne aktiivsus sooleseinas ja maksas
Ravimi biotransformatsiooni II faasi ensüümid sooleseinas
UDP-glükuronüültransferaas ja sulfotransferaas on kõige paremini uuritud ravimi biotransformatsiooni II faasi ensüümid, mis paiknevad sooleseinas. Nende ensüümide jaotumine soolestikus on sarnane tsütokroom P-450 isoensüümidele. Cappiello jt. (1991) uurisid UDP-glükuronüültransferaasi aktiivsust inimese sooleseinas ja maksas 1-naftooli, morfiini ja etinüülöstradiooli metaboolse kliirensi järgi (tabelid 5-13). Uuringud on näidanud, et UDP-glükuronüültransferaasi metaboolne aktiivsus sooleseinas on madalam kui maksa UDP-glükuronüültransferaasi oma. Sarnane muster on iseloomulik ka bilirubiini glükuronisatsioonile.
Tabel 5-13. UDP-glükuronüültransferaasi metaboolne aktiivsus sooleseinas ja maksas
Cappiello jt. (1987) uurisid ka sulfotransferaasi aktiivsust sooleseinas ja maksas 2-naftooli metaboolse kliirensi kaudu. Saadud andmed viitavad metaboolse kliirensi näitajate erinevustele (pealegi on 2-naftooli kliirens sooleseinas madalam kui maksas). Niudesooles on selle indikaatori väärtus 0,64 nmol/(minhmg), sigmakäärsooles - 0,4 nmol/(minhmg), maksas - 1,82 nmol/(minhmg). Siiski on ravimeid, mille sulfatsioon toimub peamiselt sooleseinas. Nende hulka kuuluvad näiteks β2-agonistid: terbutaliin ja isoprenaliin (tabel 5-14).
Seega, hoolimata teatud panusest ravimainete biotransformatsiooni, jääb sooleseina oma metaboolse võimekuse poolest maksale oluliselt alla.
Tabel 5-14. Terbutaliini ja isoprenaliini metaboolne kliirens sooleseinas ja maksas
Kopsude roll ravimite biotransformatsioonis
Inimese kopsud sisaldavad nii I faasi biotransformatsiooni ensüüme (tsütokroom P-450 isoensüüme) kui ka II faasi ensüüme.
(epoksiidhüdrolaas, UDP-glükuronüültransferaas jne). Inimese kopsukoes oli võimalik tuvastada erinevaid tsütokroom P-450 isoensüüme: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Tsütokroom P-450 kogusisaldus inimese kopsudes on 0,01 nmol/mg mikrosomaalse valgu kohta (see on 10 korda väiksem kui maksas). On tsütokroom P-450 isoensüüme, mis ekspresseeritakse valdavalt kopsudes. Nende hulka kuuluvad CYP1A1 (leitud inimestel), CYP2B (hiirtel), CYP4B1 (rottidel) ja CYP4B2 (veistel). Nendel isoensüümidel on suur tähtsus paljude kantserogeenide ja pulmonotoksiliste ühendite bioloogilises aktiveerimises. Teave CYP1A1 osalemise kohta PAH-de bioloogilises aktiveerimises on esitatud ülal. Hiirtel põhjustab butüülitud hüdroksütolueeni oksüdeerimine CYP2B isoensüümi toimel pneumotoksilise elektrofiilse metaboliidi moodustumist. Rottide CYP4B1 ja veiste CYP4B2 isoensüümid soodustavad 4-ipomenooli bioloogilist aktivatsiooni (4-ipomenool on toores kartuliseene tugev pneumotoksiline furanoterpenoid). Just 4-impomenool põhjustas veiste massilise suremuse 70ndatel USA-s ja Inglismaal. Samal ajal põhjustas CYP4B2 isoensüümi poolt oksüdeeritud 4-ipomenool interstitsiaalset kopsupõletikku, mis viis surma.
Seega seletab spetsiifiliste isoensüümide ekspressioon kopsudes mõnede ksenobiootikumide selektiivset pulmonotoksilisust. Vaatamata ensüümide olemasolule kopsudes ja teistes hingamisteede osades, on nende roll ravimainete biotransformatsioonis tühine. Tabelis on toodud inimese hingamisteedes leiduvad ravimite biotransformatsiooni ensüümid (tabelid 5-15). Biotransformatsiooni ensüümide lokaliseerimise määramine hingamisteedes on keeruline kopsuhomogenisaadi kasutamise tõttu uuringutes.
Tabel 5-15. Inimese hingamisteedes leiduvad biotransformatsiooni ensüümid
Neerude roll ravimite biotransformatsioonis
Viimase 20 aasta jooksul tehtud uuringud on näidanud, et neerud osalevad ksenobiootikumide ja ravimite metabolismis. Sel juhul on reeglina bioloogiline ja farmakoloogiline aktiivsus vähenenud, kuid mõnel juhul on võimalik ka bioloogilise aktiveerimise protsess (eriti kantserogeenide bioaktiveerimine).
Neerudes leiti nii biotransformatsiooni esimese faasi kui ka teise faasi ensüüme. Veelgi enam, biotransformatsiooni ensüümid paiknevad nii ajukoores kui ka neerude medullas (tabelid 5-16). Kuid nagu uuringud on näidanud, sisaldab suurem hulk tsütokroom P-450 isoensüüme täpselt neerude kortikaalset kihti, mitte medullat. Tsütokroom P-450 isoensüümide maksimaalne sisaldus leiti proksimaalsetes neerutuubulites. Seega sisaldavad neerud CYP1A1 isoensüümi, mida varem peeti kopsude jaoks spetsiifiliseks, ja CYP1A2. Veelgi enam, need isoensüümid neerudes indutseerivad PAH-i (näiteks β-naftovlavooni, 2-atsetüülaminofluriiniga) samamoodi nagu maksas. Neerudes leiti CYP2B1 aktiivsust, eelkõige kirjeldati paratsetamooli (atsetaminofeen ♠) oksüdeerumist neerudes selle isoensüümi toimel. Hiljem näidati, et just toksilise metaboliidi N-atsetibensakinoonimiini moodustumine neerudes CYP2E1 (sarnaselt maksaga) mõjul on selle ravimi nefrotoksilise toime peamiseks põhjuseks. Paratsetamooli kombineeritud kasutamisel CYP2E1 indutseerijatega (etanool, testosteroon jne) suureneb neerukahjustuse oht mitu korda. CYP3A4 aktiivsust neerudes ei registreerita alati (ainult 80% juhtudest). Tuleb märkida, et neeru tsütokroom P-450 isoensüümide panus ravimainete biotransformatsiooni on tagasihoidlik ja ilmselt puudub sellel enamikul juhtudel kliiniline tähtsus. Mõnede ravimite puhul on aga biotransformatsiooni peamine tee biokeemiline transformatsioon neerudes. Uuringud on näidanud, et tropisetroon p (antiemeetiline ravim) oksüdeerub peamiselt neerudes CYP1A2 ja CYP2E1 isoensüümide toimel.
Neerude biotransformatsiooni II faasi ensüümidest määratakse kõige sagedamini UDP-glükuronüültransferaas ja β-lüaas. Tuleb märkida, et β-lüaasi aktiivsus neerudes on kõrgem kui maksas. Selle funktsiooni avastamine võimaldas välja töötada mõned "eelravimid", mille aktiveerimine tekitab aktiivse meta-
valu, toimides selektiivselt neerudele. Niisiis lõid nad kroonilise glomerulonefriidi raviks tsütostaatilise ravimi - S-(6-purinüül)-L-tsüsteiini. See algselt inaktiivne ühend muundatakse neerudes β-lüaasi toimel aktiivseks 6-merkaptopuriiniks. Seega on 6-merkuptopuriinil toime ainult neerudele; see vähendab oluliselt ravimi kõrvaltoimete sagedust ja raskust.
Sellised ravimid nagu paratsetamool (atsetaminofeen ♠), zidovudiin (asidotümidiin ♠), morfiin, sulfametasoon p, furosemiid (lasix ♠) ja klooramfenikool (levomütsetiin ♠) läbivad neerudes glükuronisatsiooni.
Tabel 5-16. Ravimite biotransformatsiooni ensüümide jaotumine neerudes (Lohr et al., 1998)
* - ensüümi sisaldus on oluliselt suurem.
Kirjandus
Kukes V.G. Ravimi metabolism: kliinilised ja farmakoloogilised aspektid. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.
Seredenin S.B. Loengud farmakogeneetikast. - M.: MIA, 2004. -
Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi perekondlik puudulikkus: perekondliku pürimidineemia ja raske 5-fluorouratsiili põhjustatud toksilisuse biokeemiline alus // J. Clin. Investeeri. - 1988. - Vol. 81.-
Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. jt. FK 506 neerutoksilisus ja tuvastatava tsütokroom P-450 3A puudumine maksa siirdatava patsiendi maksatransplantaadis // Hepatoloogia. - 1994. - Vol. 20. - Lk 1472-1477.
Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Tsütokroom-P450 substraadi eripärad, substraadi struktuursed mallid ja ensüümi aktiivse saidi geomeetriad // Ravimimetabol. ravimite koostoime. - 1999. - Vol. 15. - Lk 1-51.
Keemilise modifitseerimise tagajärjel kaotavad ravimid reeglina oma bioloogilise aktiivsuse. Seega piiravad need reaktsioonid ravimite toimet ajaliselt. Maksapatoloogiaga, millega kaasneb mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse vähenemine, pikeneb mitmete ravimainete toimeaeg. Mõned ravimid vähendavad monooksügenaasi süsteemi aktiivsust. Näiteks levomütsetiin ja butadieen inhibeerivad mikrosomaalseid oksüdatsiooniensüüme. Antikoliinesteraasi ained, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, häirivad konjugatsioonifaasi toimimist, mistõttu need pikendavad nende ensüümide poolt inaktiveeritud ravimite toimet. Lisaks sõltub iga ravimi biotransformatsiooni reaktsiooni kiirus geneetilistest, füsioloogilistest teguritest ja keskkonna ökoloogilisest seisundist.
Vanuse tunnused. Ravimi tundlikkus varieerub sõltuvalt vanusest. Näiteks vastsündinutel erineb ravimite metabolismi aktiivsus esimesel elukuul oluliselt täiskasvanute omast. Selle põhjuseks on paljude ravimainete biotransformatsioonis osalevate ensüümide puudulikkus, neerufunktsioon, hematoentsefaalbarjääri läbilaskvuse suurenemine ja kesknärvisüsteemi väheareng. Niisiis on vastsündinud teatud kesknärvisüsteemi mõjutavate ainete (eriti morfiini) suhtes tundlikumad. Levomütsetiin on neile väga mürgine; see on tingitud asjaolust, et vastsündinute maksas on selle biotransformatsiooniks vajalikud ensüümid passiivsed. Vanemas eas toimub ravimite metabolism vähem tõhusalt: maksa funktsionaalne aktiivsus väheneb, ravimite neerude kaudu eritumise kiirus on häiritud. Üldiselt on eakate tundlikkus enamiku ravimite suhtes suurenenud ja seetõttu tuleks nende annust vähendada.
Geneetilised tegurid. Individuaalsed erinevused mitmete ravimite metabolismis ja reaktsioonides ravimitele on seletatavad geneetilise polümorfismiga, s.o. mõnede biotransformatsiooniensüümide isovormide olemasolu populatsioonis. Mõnel juhul võib ülitundlikkus ravimite suhtes olla tingitud teatud keemilises modifitseerimises osalevate ensüümide pärilikust puudulikkusest. Näiteks vereplasma koliinesteraasi geneetilise puudulikkuse korral pikeneb lihasrelaksandi ditiliini toimeaeg järsult ja võib ulatuda 6-8 tunnini või kauemaks (normaalsetes tingimustes toimib ditiliini 5-7 minutit). On teada, et tuberkuloosivastase ravimi isoniasiidi atsetüülimise kiirus varieerub üsna suurel määral. Määrake kiire ja aeglase ainevahetusega isikud. Arvatakse, et isoniasiidi aeglase inaktiveerimisega isikutel on häiritud nende valkude struktuur, mis reguleerivad atsetüültransferaasi ensüümi sünteesi, mis tagab isoniasiidi konjugeerimise atsetüüljäägiga.
keskkonnategurid. Raviainete ainevahetust organismis mõjutavad oluliselt ka keskkonnategurid, nagu ioniseeriv kiirgus, temperatuur, toidu koostis ja eriti erinevad kemikaalid (ksenobiootikumid), sealhulgas ravimid ise.
Ravimite seondumine plasmavalkudega
Ravimite jaotumine organismis
Pärast imendumist (imendumist) siseneb ravim süsteemsesse vereringesse ja jaotub kogu keha organites ja kudedes.
Ravimite levikut mõjutavad bioloogilised barjäärid:
1. kapillaari sein;
2. rakumembraanid;
3. hematoentsefaalbarjäär;
4. platsentaarbarjäär.
Ravimite jaotumist organismis mõjutavad tegurid:
1. ravimite lahustuvus vees ja lipiidides:
Hüdrofiilsed ravimid tungivad ainult läbi kapillaarmembraanide ja akumuleeruvad rakuvälises ruumis;
Lipofiilsed ravimid läbivad kõik biomembraanid;
Vees ja lipiidides lahustumatud ravimid tungivad rakkudesse läbi membraanide pooride või aktiivse transpordi teel;
2. võime seonduda vereplasma valkudega;
3. piirkondliku verevoolu tunnused (kõigepealt sisenevad ravimid hästi läbilaskvatesse organitesse - süda, kopsud, maks, neerud);
4. ravimite võime difundeeruda elunditesse ja kudedesse;
5. südame-veresoonkonna süsteemi funktsionaalne seisund.
Veres ja lümfisoontes olevad ravimid, olenevalt nende keemilise struktuuri omadustest, interakteeruvad ja seonduvad vereplasma valkudega, mille tulemusena kaotavad nad võime tungida läbi rakumembraanide. Seega on vereringesüsteemis ravim aktiivses ja mitteaktiivses vormis, mis reeglina on tasakaalus ravimi sama afiinsusega plasmavalkude ja kehakudede suhtes. Plasmavalgud mängivad ravimidepoo rolli. Ravimite sidemed valkudega on haprad ja ravimite vahel on konkurents, mis võib viia valkudega seondumisest vabastatud ravimite kontsentratsiooni suurenemiseni.
Ravimite seos plasmavalkudega põhjustab:
1. ravimite kontsentratsiooni tõus veres;
2. ravimidepoo teke veres;
3. ravimite poolväärtusaja pikenemine.
Tegurid, mis piiravad plasmavalkude võimet ravimitega seonduda:
1. ureemia;
2. hüpoalbumineemia (alla 30 g/l);
3. hüperbilirubineemia ja maksapuudulikkus;
4. vabad rasvhapped, rohkem palmitiinsed kui oleiinhapped
Tegurid, mis suurendavad plasmavalkude võimet ravimitega seonduda
1. äge põletik;
2. nakkushaiguse algstaadium;
3. ESR suurenemine (üle 20 mm/h).
Mõned ravimid võivad seonduda koevalkudega ja akumuleeruda neisse (südameglükosiidid), samuti erütrotsüütide membraanidega.
Ravimite biosaadavus on vabade (valkudega mitteseotud) ravimite sisaldus vereplasmas.
Biotransformatsioon (ainevahetus) on füüsikalis-keemiliste ja/või biokeemiliste reaktsioonide kompleks, mis muudab ravimid vees lahustuvateks ühenditeks (metaboliitideks), mis organismist kergesti erituvad. Reeglina on moodustunud metaboliidid vähem aktiivsed ja toksilised, kuid see võib olla ka vastupidi.
Biotransformatsioon võib toimuda paljudes elundites ja kudedes (sooleseinas, vereplasmas, neerudes, kopsudes), enamasti aga maksas (mikrosoomides - mikrosomaalne biotransformatsioon, mitokondrites ja tsütoplasmas - mittemikrosomaalne biotransformatsioon).
Ravimi biotransformatsiooni tüübid:
1. metaboolne transformatsioon - ainete muutumine metaboliitideks oksüdatsiooni, redutseerimise, hüdrolüüsi tulemusena;
2. konjugatsioon – protsess, millega kaasneb mitmete endogeensete ühendite keemiliste rühmade või molekulide lisamine ravimile või selle metaboliitidele.
Biotransformatsiooni faasid:
1. Mittesünteetiliste keemiliste reaktsioonide I faas (aktiivse radikaali teke);
2. Sünteetiliste keemiliste reaktsioonide II faas (glükuroonhappe, glütsiini, sulfaadi, vee jne endogeensete molekulide aktiivsele radikaalile kinnitumine ja vees lahustuvate ühendite moodustumine, mis erituvad uriiniga).
Ravimite metabolism põhjustab:
1. ravimite lahustuvuse vähenemine lipiidides;
2. ravimi bioloogilise aktiivsuse vähenemine.
Ravimite ja toksiliste ainete metabolismi peamised kohad ja meetodid kehas (skeem)
Biotransformatsiooni mõjutavad tegurid:
1. vanus;
2. põrand;
3. toitumisomadused (ravimite ainevahetuse suurendamine; rasvase toidu, alkoholi, kohvi, tee tarbimine; aeglustab ainevahetust; madala valgusisaldusega toitude tarbimine);
4. halvad harjumused (ravimite metabolismi suurenemine - alkohol, suitsetamine);
5. teiste ravimite samaaegne kasutamine (suurenenud metabolism - fenobarbitaal, reserpiin; inhibeerimine - tsimetidiin);
6. maksa funktsionaalne seisund;
7. maksa verevarustus jne.
Laadimine...
