Препарат бетаферон назначение и применение. Лекарственный справочник гэотар. Состав и форма выпуска

Состав

активное вещество - интерферон бета-lb - 0,3 мг (9,6 млн. ME)

при расчетном излишке заполнения 20 %, вспомогательные вещества: альбумин человеческий, маннитол Растворитель 1,2 мл раствора содержат активное вещество - натрия хлорида 6,48 мг, вспомогательные вещества - вода очищенная.

Описание

Лиофилизат: лиофилизат белого цвета

Растворитель: прозрачный раствор, не содержащий посторонних частиц. Восстановленный раствор: раствор от слегка опалесцирующего до опалесцирующего, бесцветный или светло-желтого цвета

Фармакологическое действие

Интерфероны относятся к цитокинам, которые являются природными белками.
Интерферон бета-lb обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностями. Механизмы действия интерферона бета-lb при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-lb опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-lb с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-lb. Интерферон бета-lb снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Кроме того, интерферон бета-lb повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.
Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение Бетафероном снижает частоту (на 30 %) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.
У больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (PC) лечение Бетафероном позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности, в том числе тяжелой (т.е. когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 мес. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (пациенты с оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS).
Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на
Лечение Бетафероном больных после первых клинических проявлений рассеянного склероза (клинико-изолированный синдром) позволяет уменьшить риск развития достоверного рассеянного склероза на 50 %, и увеличить период до развития достоверного рассеянного склероза в среднем на 363 дня.

Фармакокинетика

После подкожного введения Бетаферона в рекомендуемой дозе 0,25 мг сывороточные концентрации интерферона бета-lb низкие или вообще не определяются. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих Бетаферон в рекомендуемой дозе, нет.

После подкожного введения 0,5 мг Бетаферона максимальная концентрация в плазме достигается через 1-8 ч после инъекции и

составляет около 40 МЕ/мл. Абсолютная биодоступность Бетаферона при подкожном введении - около 50 %. При внутривенном применении интерферона бета-lb клиренс и период полувыведения препарата из сыворотки составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 часов соответственно. Введение Бетаферона через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.

При подкожном применении Бетаферона в дозе 0,25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин IL-10) значительно повышаются по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч. после введения первой дозы препарата. Они достигают пика через 40-124 ч. и остаются повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода.

Показания к применению

Первые клинические проявления рассеянного склероза (клинически изолированный синдром) - для замедления развития достоверного рассеянного склероза и развития необратимого неврологического дефицита

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии в анамнезе не менее 2-х обострений неврологической дисфункции за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующегося обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет - для уменьшения частоты и степени тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания

Противопоказания

реакции гиперчувствительности на природный или рекомбинантный

интерферон-бета или другие вспомогательные вещества препарата в

анамнезе

Беременность и период лактации

Сообщалось о случаях возникновения самопроизвольных абортов у женщин, страдающих рассеянным склерозом. С учетом эмбриотоксического действия рекомбинантных человеческих интерферонов бета-1b, что приводит к высокой частоте развития абортов на высоких дозах препарата, женщинам репродуктивного возраста при лечении препаратом следует пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Бетафероном или планировании беременности, следует информировать женщину о потенциальном риске и рекомендуется отменить применение препарата.

Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком.

Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций на Бетаферон у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Развитие побочных реакций со стороны нервной системы на фоне применения Бетаферона может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы у восприимчивых пациентов.

Способ применения и дозы

Лечение Бетафероном необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Введение препарата

Способ применения: для подкожных инъекций

Приготовление инъекционного раствора

1 мл приготовленного раствора содержит 0,25 мг (8,0 млн. МЕ) интерферона бета-1b.

Для растворения лиофилизата используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и адаптер для флакона с иглой. Во флакон с Бетафероном вводят 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0,54 %). Лиофилизат должен раствориться полностью без встряхивания.

Нельзя использовать поврежденные флаконы.

Перед применением следует осмотреть готовый раствор. При наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять и следует уничтожить.

Препарат следует вводить подкожно сразу после приготовления раствора. Если инъекция откладывается, то раствор следует хранить в холодильнике и использовать в течение 3 ч. Раствор нельзя замораживать.

Пациентам необходимо начать со стартовой дозы 62,5 мкг (0,25 мл) подкожно через день и медленно увеличивать дозу до 250 мкг (1,0 мл) через день (подробная информация касательно использования упаковки для титрования содержится в приложении).

В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности терапии Бетафероном.

У пациентов при первых клинических проявлениях рассеянного склероза эффективность была показана на протяжении 5 лет лечения.

У больных с ремиттирующим рассеянным склерозом при лечении Бетафероном в течение 5 лет эффективность препарата сохранялась на протяжении всего курса лечения.

У больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом курс лечения Бетафероном составил более 2 лет, в некоторых случаях продолжительность лечения составила более 3 лет.

Побочное действие

Частота побочных эффектов, наблюдавшихся на фоне применения Бетаферона приведена ниже в соответствии со следующей градацией: очень частые (³1/10) и частые (³1/100 до <1/10). Побочные эффекты, выявленные в ходе постмаркетинговых наблюдений перечислены как «с неизвестной частотой».

Очень часто

Лимфоцитопения (<1500/мм3), лейкопения (<3000/мм3), нейтропения

(< 1500/мм3)

Головные боли, бессонница, нарушение координации

Боли в животе

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови в 5 раз от

исходного

Сыпь, кожные нарушения

Боли в мышцах, гипертонус

Учащенное мочеиспускание,

Реакции в месте инъекции (различные виды0), комплекс гриппоподобных

симптомов§, боль, лихорадка, озноб, периферические отеки, астения

(слабость)

Лимфаденопатия

Артериальная гипертензия

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови в 5 раз от

исходного

Метроррагия*, импотенция**

Некроз в месте инъекции

Боли в груди, общее недомогание

С неизвестной частотой

Анемия, тромбоцитопения

Анафилактические реакции, синдром повышенной капиллярной

проницаемости у больных с ранее существовавшей моноклональной

гаммапатией

Нарушения функции щитовидной железы, гипертиреоз, гипотиреоз

Повышение уровня триглицеридов в плазме крови, анорексия, снижение

массы тела, прибавка массы тела

Депрессия, суицидальные попытки, спутанность сознания, беспокойство,

эмоциональная лабильность

Судороги, головокружение

Кардиомиопатия, тахикардия, сердцебиение

Вазодилатация

Бронхоспазм

Тошнота, рвота, диарея, панкреатит

Повышение уровня билирубина, активности g-глютамилтрансферазы

(g-ГТ) в плазме крови, нарушения печени, в том числе гепатит, печеночная

недостаточность

Алопеция, крапивница, зуд кожи, изменение цвета кожи

Боли в суставах

Нарушения менструального цикла, меноррагия

Потливость

* у женщин в пременопаузе

** у мужчин

0Реакции в месте инъекции (различные) включают все побочные эффекты, возникавшие на месте инъекции (за исключением некроза), например реакция, геморрагия, гиперчувствительность, воспаление, уплотнение, боль, отек, атрофия в месте инъекции

§ Комплекс гриппоподобных симптомов обозначает синдром гриппа и/или комбинацию, по крайней мере, двух нежелательных явлений из перечисленных ниже, таких как лихорадка, озноб, мышечные боли, общее недомогание, потливость.

Передозировка

Не выявлена

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные исследования взаимодействия Бетаферона с другими препаратами не проводились.

На фоне применения Бетаферона кортикостероиды и адренокортикотропный гормон (АКТГ), назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо.

Применение Бетаферона одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо кортикостероидов или АКТГ, не изучалось.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Бетаферона в комбинации с медицинскими препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например, противоэпилептические средства, антидепрессанты). Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Особенности применения

Для того, чтобы улучшить переносимость Бетаферона, как правило, в начале лечения рекомендуется титрование дозы.

Частота возникновения гриппоподобных симптомов снижается со временем. Возникновение гриппоподобных симптомов также может быть снижено назначением нестероидных противовоспалительных препаратов. Частота реакций в месте введения препарата (например, гиперемия, локальный отёк, изменение цвета кожи, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз и неспецифические реакции) со временем при продолжении лечения обычно снижается. Использование автоинжектора позволяет снизить частоту возникновения реакций в месте инъекции.

Нарушения со стороны нервной системы

Пациентов, которым показано лечение Бетафероном, следует информировать о том, что при лечении препаратом может быть появление депрессивных нарушений и суицидальных мыслей, о чем незамедлительно следует сообщить лечащему врачу. В редких случаях эти симптомы могут привести к суицидальным попыткам. Пациенты с проявлениями депрессии и суицидальных мыслей должны находиться под тщательным наблюдением врача. При необходимости следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии у таких пациентов.

Существенных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении Бетаферона или плацебо выявлено не было.

Тем не менее, поскольку у отдельных пациентов нельзя полностью исключить возможную связь между развитием депрессии и суицидальных мыслей, и терапией Бетафероном, следует проявлять осторожность при назначении Бетаферона больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе.

Следует с осторожностью назначать Бетаферон пациентам с судорожными приступами в анамнезе.

Иммунные нарушения

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией (редким заболеванием иммунной системы, характеризующимся появлением патологических белков в крови) иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным исходом.

Нейтрализующие антитела

Как и для других препаратов белковой природы существует вероятность развития иммуногенности. При лечении Бетафероном в организме могут вырабатываться так называемые нейтрализующие антитела к действующему компоненту Бетаферона. Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций. Решение о продолжении терапии Бетафероном основывается с учетом всех аспектов статуса заболевания пациента, а не на статусе нейтрализующей активности отдельно.

Желудочно-кишечные нарушения

Во время применения Бетаферона наблюдались случаи выявления панкреатита, часто сопровождаемого гипертриглицеридемией.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей

Асимптомные повышения уровней сывороточных трансаминаз, в большинстве случаев легкие и транзиторные, могут возникать во время лечения Бетафероном.

Как и при лечении другими бета-интерферонами, тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении Бетаферона наблюдаются редко. Большинство тяжелых нарушений функции печени чаще возникает у больных принимающих лекарства или вещества, связанные с гепатотоксичностью или при наличии сопутствующих патологических состояний (например, метастазирующая злокачественная опухоль, выраженные инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).

При наблюдении пациентов следует обращать внимание на признаки, указывающие на нарушение функции печени. При повышенной активности трансаминаз сыворотки рекомендуется проводить наблюдение и обследование пациента. При значительном повышении активности печеночных ферментов или при сочетании данного повышения с клиническими симптомами, такими как желтуха, следует рассмотреть вопрос о необходимости отмены Бетаферона. При исчезновении клинических признаков нарушения функции печени и после нормализации уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность возобновления терапии при соответствующем наблюдении за функцией печени.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Бетаферон следует назначать с осторожностью у пациентов, имеющих серьезные заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмии. Несмотря на то, что нет доказательств прямого кардиотоксического влияния Бетаферона, этих пациентов следует наблюдать для выявления ухудшения состояния сердца. Это в частности, относится к началу лечения Бетафероном, когда гриппоподобные симптомы, обычно связанные с применением бета-интерферонов, вызывают нагрузку на сердце за счет лихорадки, озноба, тахикардии. Это может усилить симптоматику у пациентов, имеющих серьезные заболевания сердца. При развитии кардиомиопатии и ее возможной связи с применением Бетаферона, следует прекратить лечение препаратом.

Общие нарушения и состояние места инъекции

Могут наблюдаться тяжелые реакции гиперчувствительности (выраженные острые реакции, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

У пациентов, получавших Бетаферон, наблюдались случаи некроза в месте инъекции. Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую прослойку и, как следствие, приводить к образованию шрамов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев. При появлении множественных очагов некроза лечение Бетафероном следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, использование Бетаферона может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения Бетаферона.

С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции, больным следует рекомендовать:

Проводить инъекции в стерильных условиях;

Каждый раз менять место инъекции;

Вводить препарат строго подкожно.

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении реакций в местах введения препарата.

Изменения лабораторных показателей

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом лечения и регулярно в процессе лечения Бетафероном, а затем периодически при отсутствии клинических симптомов рекомендуется производить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и химического состава крови, а также проверять функцию печени (например, активность аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и g-гаммаглютамилтрансферразы (ГТ).

Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется проверять функцию щитовидной железы регулярно, а в остальных случаях - в соответствии с клиническими показаниями.

При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая дифференциальный анализ и определение количества тромбоцитов.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность Бетаферона у детей и подростков младше 18 лет систематически не исследовалась. Тем не менее, ограниченные данные свидетельствуют о том, что профиль безопасности у подростков старше 12 лет при применении Бетаферона в дозе 250 мкг подкожно через день сходен с профилем безопасности у взрослых.

Ввиду недостаточности данных по применению Бетаферона у детей младше 12 лет, препарат не следует назначать в данной возрастной группе.

Форма выпуска

1 флакон с лиофилизатом, 1 стеклянный шприц с растворителем (1,2 мл 0,54 % раствор натрия хлорида), 1 адаптер с иглой для флакона и 2 спиртовые салфетки помещают в разовую картонную упаковку. По 15 разовых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

по 3 флакона с лиофилизатом, 3 стеклянных шприца с растворителем (1,2 мл 0,54 % раствор натрия хлорида), 3 адаптера с иглой для флакона и 6 спиртовых салфеток помещают в картонные упаковки желтого, красного, зеленого и синего цвета, пронумерованные как упаковка №1, №2, №3, №4, соответственно. По 4 коробки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Лиофилизат- 2 года

Растворитель – 3 года

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций - 1 фл. интерферон бета-1b - 0,3 мг (соответствует 9,6 млн МЕ) вспомогательные вещества: альбумин человеческий; маннитол В 1 мл приготовленного раствора содержится 0,25 мг (8 млн МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b В 1 мл водного растворителя для приготовления раствора для инъекций содержится 5,4 мг натрия хлорида во флаконах, в комплекте с растворителем в шприцах или флаконах со спиртовыми салфетками или без низ; в коробке 5 или 15 комплектов.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат: лиофилизированная масса белого цвета. Растворитель: прозрачный, свободный от частиц раствор. Восстановленный раствор: раствор от слегка опалесцирующего до опалесцирующего, бесцветный или светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

После п/к введения в рекомендуемой дозе 0,25 мг концентрация интерферона бета-1b в крови низкая или вообще не определяется. После п/к введения 0,5 мг Бетаферона® здоровым добровольцам Cmax в плазме составляет около 40 МЕ/мл через 1-8 ч после инъекции. В этом исследовании абсолютная биодоступность Бетаферона® при п/к введении - примерно 50%. При в/в применении клиренс и T 1/2 препарата из сыворотки - в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно. Введение Бетаферона® через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, его фармакокинетические параметры в течение курса терапии также не меняются. При п/к применении Бетаферона® в дозе 0,25 мг через день у здоровых добровольцев уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин IL-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Cmax достигалась через 40-124 ч и оставалась повышенной на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования.

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Бетаферон® (интерферон бета-1b) обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Клиническая фармакология

Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение Бетафероном® снижает частоту (на 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии. У больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом лечение Бетафероном® позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности, в т.ч. тяжелой (т.е. когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 мес. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS). Результаты МРТ головного мозга больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном® подтверждают значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

Показания к применению Бетаферон

клинически изолированный синдром (КИС) (единственный клинический эпизод демиелинизации, позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключения альтернативных диагнозов) с достаточной для назначения внутривенных кортикостероидов выраженностью воспалительного процесса - для замедления перехода в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) у пациентов с высоким риском его развития. Общепринятого определения высокого риска нет. По данным исследования, к группе высокого риска развития КДРС относятся пациенты с моноочаговым КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и >=9 Т2-очагами на МРТ и/или накапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ; ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных ходить без посторонней помощи) при наличии а анамнезе не менее 2 обострений за последние 2 года с последующим полным или неполным восстановлением неврологического дефицита; вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующимся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет - для уменьшения частоты и степени тяжести клинических обострений болезни, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.

Противопоказания к применению Бетаферон

гиперчувствительность к природному или рекомбинантному бета-интерферону или человеческому альбумину в анамнезе; беременность; лактация. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ При следующих заболеваниях: заболевания сердца, в частности сердечная недостаточность III-IV стадии (по классификации NYHA), кардиомиопатия; депрессии и/или суицидальные мысли (в т.ч. в анамнезе), эпилептические припадки в анамнезе; моноклональная гаммапатия; анемия, тромбоцитопения, лейкопения; нарушение функции печени; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Бетаферон Применение при беременности и детям

Противопоказано при беременности. Однако неизвестно, способен ли Бетаферон® вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Бетафероном® или планировании беременности, следует рекомендовать прекращение лечения. Неизвестно, экскретируется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

Бетаферон Побочные действия

Ниже перечислены нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 2% и выше, чем в группе плацебо (неактивного препарата) у пациентов, которые в ходе клинических испытаний получали Бетаферон® в дозе 0,25 мг или 0,16 мг/м2 через день продолжительностью до трех лет. Общие реакции: реакция в месте инъекции, астения (слабость), комплекс гриппоподобных симптомов, головная боль, повышение температуры тела, озноб, боль в животе, боль в груди, боль различной локализации, общее недомогание, некроз в месте инъекции. Сердечно-сосудистая система: периферический отек, вазодилатация, заболевания периферических сосудов, гипертензия, сильное сердцебиение, тахикардия. Пищеварительная система: тошнота, запор, диарея, диспептические явления. Кровь и лимфатическая система: лимфоцитопения (=10%, часто - =1%, иногда - =0,1%, редко - =0,01% и очень редко -

Лекарственное взаимодействие

Специальные исследования взаимодействия Бетаферона® с другими препаратами не проводились. Эффект применения Бетаферона® в дозе 0,25 мг (8 млн ME) через день на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом неизвестен. На фоне применения Бетаферона® кортикостероиды и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение Бетаферона® одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо кортикостероидов или АКТГ, не изучалось. Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например противоэпилептические средства, антидепрессанты). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Дозировка Бетаферон

П/к, через день. Лечение Бетафероном® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности терапии Бетафероном®. В клинических исследованиях длительность лечения у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно. Длительность курса определяется врачом. Приготовление инъекционного раствора А. Упаковка препарата, содержащая флаконы и предварительно наполненные шприцы: для растворения лиофилизиронанного порошка интерферона бета-lb для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и иглу. Б. Упаковка препарата, содержащая флаконы, предварительно наполненные шприцы, адаптер для флакона с иглой и спиртовые салфетки: для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-lb для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и адаптер для флакона с иглой. Во флакон с Бетафероном® вводят 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0,54%). Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед применением следует осмотреть готовый раствор, при наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл приготовленного раствора содержится рекомендуемая доза Бетаферона® - 0,25 мг (8 млн. ME). Если в положенное время укол не был сделан, то необходимо ввести препарат сразу же, как только представится возможность. Следующую инъекцию производят через 48 ч.

Передозировка

При введении Бетаферона® в/в в дозе до 5,5 мг (176 млн МЕ) 3 раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено серьезных нежелательных явлений.

L.03.A.B.08 Интерферон бета-1b

Интерфероны принадлежат к семейству цитокинов, которые являются естественными протеинами. Молекулярные массы интерферонов составляют от 15000 до 21000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма имеют определенные схожие биологические свойства. Активность интерферона бета-lb является видоспецифической, несмотря на это, наиболее важную фармакологическую информацию о интерферон бета lb получают из исследований клеток человека в культурах или у людей in vivo.

Интерферон бета-lb обладает противовирусным и иммунорегулирующее активность. Механизм действия интерферона бета-lb при рассеянном склерозе (PC) окончательно не выяснен. Однако известно, что биологические свойства по модификации соответствующей реакции на интерферон бета-lb опосредуются его взаимодействием со специфическими рецепторами, выявленными на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета lb с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые считаются медиаторами биологических эффектов интерферона бета-lb. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, лечившихся интерфероном бета-lb. Интерферон бета-lb снижает сродство к связыванию и повышает интернализацию и разрушения рецептора интерферона гамма. Кроме того, интерферон бета-1 b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Не проводилось никаких отдельных исследований относительно влияния Бетафероном на сердечно-сосудистую систему, дыхательную систему и функции эндокринных желез.

Данные доклинических исследований.

Не проводилось никаких исследований острой токсичности.

Поскольку грызуны не дают реакции на человеческий интерферон бета-lb, оценка риска основывалась на исследованиях с многократным введением препарата, которые проводились на макаках-резус. Наблюдалась транзиторная гипертермия, а также значительное преходящее повышение уровня лимфоцитов и значительное преходящее снижение количества тромбоцитов и сегментоядерных нейтрофилов.

Долговременные доклинические исследования не проводились. Результаты исследований репродуктивной функции, проведенные на макаках-резус, указывают на токсичность для матери и повышение частоты выкидышей. У животных, родившихся не наблюдалось никаких врожденных пороков. Исследования по фертильности не проводились. Не наблюдалось никакого влияния на Эстральный цикл обезьян.

Результаты проведенного исследования генотоксичности (тест на канцерогенность по частоте мутаций) не указывают на существование мутагенного действия. Исследований канцерогенности не проводилось. Результаты теста трансформации клеток in vitro не указывают на канцерогенное действие.

Фармакокинетика. После подкожного введения Бетафероном в рекомендуемой дозе (0,25 мг) концентрация интерферона бета-lb в сыворотке низкая, или такой, что не может быть определена. Несмотря на это, сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих Бетаферон в рекомендуемой дозе, нет.

После подкожного введения 0,5 мг Бетафероном здоровым добровольцам, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-8 ч после введения и составляет около 40 МЕ / мл. В этом исследовании биодоступность Бетафероном при подкожном введении составила 50%. При внутривенном применении интерферона бета-lb средний клиренс и период полувыведения из сыворотки составляют в среднем 30 мл / мин. / Кг и 5:00 соответственно.

Введение Бетафероном через день не вызывает повышения уровня препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не меняется.

При подкожном введении Бетафероном в дозе 0,25 мг через день здоровым добровольцам уровни маркеров биологической реакции (неоптерина, (32 -микроглобулина и иммуносупрессивного цитокина, IL-10) значительно повысились по сравнению с базовыми уровнями через 6-12 часов после введения первой дозы препарата. Они достигали самых высоких значений за 40-124 часов и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 часов) периода исследования. Связь между уровнями интерферона бета-lb в сыворотке или уровнями маркеров индуцированной биологической реакции с механизмом действия бетаферон в лечении рассеянного склероза невыясненным.

Показания.

• отдельный клиническое проявление, что дает основания подозревать заболевания рассеянным склерозом ("клинически изолированный синдром»):

с целью задержки прогрессирования заболевания до подтверждения рассеянного склероза.

• Рецидивирующим-ремитирующий течение рассеянного склероза:

для уменьшения частоты и степени тяжести клинических рецидивов в амбулаторных больных (т.е. у пациентов, которые в состоянии ходить без посторонней помощи) при наличии в анамнезе не менее двух обострений неврологической дисфункции за последние два года с полным или неполным восстановлением неврологических функций.

• Вторично-прогрессирующее течение рассеянного склероза, характеризующееся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение последних двух лет:

с целью уменьшения частоты и тяжести обострений, а также для замедления прогрессирования заболевания.

Способ применения и дозы.

Лечение Бетафероном следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении этой болезни.

Лечение следует начинать с дозы 0,0625 мг (0,25 мл), что вводится подкожно через день, и постепенно увеличивать до 0,25 мг (1,0 мл). Период титрования можно адаптировать в зависимости от индивидуальной переносимости.

В исследовании с участием пациентов с отдельным клиническим проявлением заболевания дозирования увеличивали по схеме, приведенной в таблице.

Таблица. Схема для титрования дозы

* Данная схема титрования применялась в исследовании с участием пациентов с отдельным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевания рассеянным склерозом. Период титрования может быть изменен в зависимости от индивидуальной переносимости.

До сих пор неизвестно как долго пациент должен лечиться. В контролируемом клиническом исследовании была продемонстрирована эффективность лечения, которое продолжалось в течение трехлетнего периода. Есть результаты клинических исследований, в которых продолжительность лечения пациентов с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно. Имеющиеся результаты неконтролируемых исследований, в которых продолжительность лечения пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом составляла 4,5 лет.

Имеющиеся данные за 5-летний период лечения пациентов с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом указывают на устойчивый эффект от терапии Бетафероном течение всего периода лечения.

В случае вторично-прогрессирующего рассеянного склероза в контролируемом клиническом исследовании была продемонстрирована эффективность терапии в течение двух лет с ограниченными данным за период до трех лет лечения.

У пациентов с отдельным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевания рассеянным склерозом, эффективность лечения была продемонстрирована в течение пятилетнего периода.

Дети

Эффективность и безопасность Бетафероном не исследовали систематически у детей и подростков, не достигших 18 лет. Однако ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности у детей старше 12 лет, получавших 250 мкг препарата бетаферон подкожно через день, подобный профиля безопасности, наблюдается у взрослых. Существует только ограниченная информация о применении препарата бетаферон у детей младше 12 лет и поэтому бетаферон не следует применять у этой группы пациентов.

При использовании инжектомату Бетаджект см. инструкцию по применению инжектомату Бетаджект (див.додаток МИ).

Передозировка

Применение интерферона бета-1b сопровождалось серьезными побочными эффектами, которые ставят под угрозу жизненно важные функции взрослых онкологических пациентов при индивидуальных дозах в 5,5 мг (176 000 000 международных единиц) внутривенно три раза в неделю.

Побочное действие

Часто наблюдаются гриппоподобные симптомы (лихорадка, лихорадка, головная боль, миалгия,

артралгия, недомогание или эпизоды усиленного потоотделения). Частота возникновения симптомов уменьшается со временем.

Для улучшения переносимости Бетафероном, как правило, в начале лечения рекомендуется титровать дозы. Симптомы, подобные гриппу, могут также быть минимизированы путем введения нестероидных противовоспалительных препаратов. Часто после введения Бетафероном возникали реакции в месте инъекции. Гиперемия, припухлость, изменение цвета кожи, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз и неспецифические реакции были в значительной степени связаны с применением 0,25 мг (8000000 международных единиц) Бетафероном. Частота возникновения реакций в месте инъекции обычно уменьшалась через некоторое время, ее можно снизить путем применения инжектомату Бетаджект.

Указанный ниже перечень побочных эффектов и отклонения в результатах лабораторных анализов базируются на отчетах клинических исследований (Таблица 1) и постмаркетинговых наблюдений (Таблица 2) применение Бетафероном. Опыт использования Бетафероном у пациентов с рассеянным склерозом ограничен, следовательно, побочные эффекты с незначительной частотой возникновения возможно еще не наблюдалось.

В таблице 1 перечислены побочные реакции и отклонения в результатах лабораторных анализов, которые наблюдались с частотой 2% и выше в группе плацебо у пациентов, при контролируемых исследований получали бетаферон в дозе 0, 25 мг или 0,16 мг / м 2 через день в течение периода до трех лет.

В таблице 2 указывается частота на основе отчетов о спонтанных побочные реакции, которые классифицируются как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥1 / 1000 - <1/100) , единичные (≥ 1/10000 - <1/1000), очень редкие (<1/10000).

• Обследование / Иммуногенность

При применении всех протеинов с терапевтическими свойствами существуют потенциальные возможности для развития иммуногенности. В контролируемых клинических исследованиях для мониторинга образования антител к препарату бетаферон образцы сыворотки отбирались каждые 3 месяца (в исследовании с участием пациентов с отдельным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевания рассеянным склерозом - каждые 6 месяцев).

В различных контролируемых клинических исследованиях у 23% - 41% больных рассеянным склерозом развивалась нейтрализующий активность на интерферон бета-1b, что подтверждалось двумя и более положительными титрами подряд; из этой группы пациентов от 43% до 55% перешли в стабильный отрицательный статус (на основании двух отрицательных титров подряд) в течение последующего периода наблюдения.

В исследовании с участием пациентов с отдельным клиническим проявлением, что дает основания подозревать заболевания рассеянным склерозом, в 16,5 - 25,2% больных, получавших бетаферон, во время обследований наблюдалась нейтрализующий активность, определялась каждые 6 месяцев. По крайней мере один раз нейтрализующий активность проявлялась в 30% (75) пациентов, получавших лечение Бетафероном; из этой группы 23% (17) перешли в отрицательную статус до конца исследования. Развитие нейтрализующей активности не ассоциируется со снижением клинической эффективности препарата (по отношению к времени прогрессирования заболевания до подтвержденного рассеянного склероза).

Во время исследований, в их конце, при различных статистических подходах и различных определениях положительного статуса нейтрализующих антител не было доказано, что наличие нейтрализующих антител существенно влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. Развитие нейтрализующей активности не связан с какими-либо побочными реакциями.

Вывод о продлении или отмене терапии должен прежде всего основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Специальных исследований взаимодействия Бетафероном с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Эффект применения Бетафероном в дозе 0,25 мг (8000000 международных единиц) через день на метаболизм лекарственных средств у больных с рассеянным склерозом невыясненным. При применении Бетафероном кортикостероиды и АКТГ, предназначавшихся на период до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо.

Применение Бетафероном одновременно с другими иммуномодуляторами, кроме кортикостероидов или АКТГ, не изучали.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Особую осторожность следует соблюдать при назначении Бетафероном в комбинации с лекарственными препаратами, которые имеют ограниченный терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450. Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему гемопоэза.

Особенности применения.

Специальные предостережения стороны иммунной системы

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатии ассоциировалось с развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобное симптомами и летальным исходом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Иногда во время терапии Бетафероном наблюдался панкреатит, часто сопровождался гипертриглицеридемией.

Нервно-психические расстройства

Больных нужно информировать о том, что побочным действием лечения Бетафероном в редких случаях может быть склонность к депрессивным состояниям и суициду, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. Пациенты, у которых возникла депрессия и суицидальные мысли, необходимо тщательно наблюдать, и следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 больных с вторично прогрессирующим рассеянным склерозом не было обнаружено никаких существенных различий в частоте развития депрессии и суицидальных мыслей при применении Бетафероном или плацебо. Однако, поскольку нельзя исключить возможности того, что лечение Бетафероном может ассоциироваться с развитием депрессии и суицидными попытками у отдельных больных, следует соблюдать осторожность при назначении Бетафероном больным при наличии у них депрессивных расстройств или суицидальных мыслей в настоящее время или в анамнезе. При возникновении подобных обстоятельств во время лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Бетафероном.

Данный препарат содержит альбумин человека, и ввиду этого существует очень незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Теоретический риск передачи болезни Якоба- Крейтцфельдта также считается чрезвычайно маловероятным.

лабораторные показатели

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при обследовании пациентов с рассеянным склерозом, до начала терапии Бетафероном, регулярно после ее начала и впоследствии время от времени при отсутствии клинических симптомов рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и химического состава крови, а также проверять функцию печени (например, активность ACT, АлАТ и γ-ГТ).

Пациентам с заболеванием щитовидной железы в анамнезе рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы, в других случаях - по клиническим показаниям.

При лечении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией может потребоваться более тщательном мониторинге развернутого анализа крови, включая дифференциальный анализ и определение количества тромбоцитов.

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение Бетафероном, очень часто наблюдалось бессимптомное повышение активности трансаминаз сыворотки, в большинстве случаев - легкой степени и преходящее по природе.

При применении Бетафероном, как и других бета-интерферонов, иногда сообщалось о поражении печени тяжелой степени, включая печеночную недостаточность. Наиболее серьезные случаи часто наблюдались при одновременном применении других препаратов или веществ, которые ассоциируются с развитием гепатотоксичности или при наличии у пациента сопутствующих состояний или заболеваний (например, злокачественных опухолей с метастазами, тяжелых инфекционных заболеваний или сепсиса, алкогольной зависимости).

Необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков поражения печени. При повышенной активности трансаминаз сыворотки рекомендуется назначить тщательный мониторинг и обследование пациента. При значительном повышении активности печеночных ферментов или при сочетании такого повышения с клиническими симптомами, такими как желтуха, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Бетафероном. При отсутствии клинических признаков поражения печени после нормализации уровня печеночных ферментов можно попытаться повторного назначения терапии при соответствующем наблюдении за функциями печени.

Заболевания нервной системы

Бетаферон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Бетаферон следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, например, с сердечной недостаточностью III / ИV стадии по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYНА), поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований, и у больных с кардиомиопатией.

Сообщалось о единичных случаях кардиомиопатии. В случае, если во время лечения Бетафероном развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение Бетафероном следует прекратить.

Общие нарушения и состояние места инъекции

Могут наблюдаться серьезные реакции гиперчувствительности (единичные, но в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

У пациентов, лечившихся Бетафероном, наблюдались случаи некроза в месте инъекции. Размер некроза может быть значительным и распространяться на мышечные фасции, а также на жировую ткань, и вследствие этого приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или реже пересадка кожи. Процесс заживления при этом может длиться до 6 месяцев.

При появлении признаков повреждения целостности кожи, может сопровождаться отеком или оттоком жидкости из места инъекции, пациенту рекомендуется обратиться к врачу перед началом инъекций Бетафероном.

Беременность и лактация

• беременность

Неизвестно, может ли бетаферон вызвать поражение плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. При проведении контролируемых клинических исследований у больных рассеянным склерозом наблюдались случаи самопроизвольных абортов. В исследованиях у макак-резус рекомбинантный интерферон бета-иь человека проявлял эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал рост количества выкидышей. Несмотря на это, женщины репродуктивного возраста при лечении этим препаратом должны принимать надежных контрацептивы. При возникновении беременности во время лечения бетаферон или планировании беременности, пациентку следует сообщить о потенциальной опасности и рекомендовать прекратить терапию.

• лактация

Неизвестно, выделяется интерферон бета-1b с грудным молоком. Несмотря на теоретическую возможность развития серьезных реакций на бетаферон у младенцев, кормятся грудью, необходимо прекратить кормление грудью, или отменить препарат.

Упаковка.

1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления раствора для инъекций по 0,3 мг (9600000. МЕ), растворитель в предварительно заполненном шприце, насадка (адаптер) с иглой и 2 спиртовые салфетки, вкладывают в картонную упаковку. По 15 упаковок вкладывают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению.