Вещества, действующие на холинергические синапсы. Частная фармакология Классификация синапсов и механизм передачи возбуждения

Холинергические
синапсы - синапсы, в
которых передача
возбуждения
осуществляется
посредством
ацетилхолина
(нейромедиатор, осуществляющий
нервно-мышечную передачу, а также
основной нейромедиатор в
парасимпатической нервной системе).

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

холинергическая крапивница

Как предотвратить рецидивы?

Автономной нервной системы.

Эффекты, обусловленные повышением тонуса парасимпатического отдела

Радужка – сокращение циркулярной мышцы (М 3 -Хр)

Цилиарная мышца – сокращается (М 3 -Хр)

2) сердце:

Синоатриальный узел – замедляется (М 2 -Хр)

Сократимость – замедляется (М 2 -Хр)

3) ГМК сосудов:

Эндотелий – выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO (М 3 -Хр)

4) бронхиолярные ГМК: сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК стенок – сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК сфинктеров – расслабляются (М 3 -Хр)

Секреция – повышается (М 3 -Хр)

Мышечное сплетение – активируется (М 1 -Хр)

6) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – сокращаются (М 3 -Хр)

Сфинктер – расслабляются (М 3 -Хр)

Матка при беременности –сокращается (М 3 -Хр)

Пенис, семенные пузырьки – эрекция (М-Хр)

В холинэргических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина. АцХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинэргических нейронов. Он образуется из холина и АцКоА при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы. Депонируется он в синаптических пузырьках (везикулах). Нервные импульсы вызывают высвобождение АцХ в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами. Структура ХР не установлена. По имеющимся данным, ХР имеет 5 белковых субъединиц (a,b,g,d), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящий через всю толщу липидной мембраны. АцХ взаимодействует с a-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

ХР бывают: мускариночувствительные и никотиночувствительные. МХР расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, а также на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре, ретикулярной формации). Есть м 1 -ХР (в вегетативных ганглиях, ЦНС), м 2 -ХР (сердце), м 3 -ХР (гладкие мышцы, экзокринные железы). НХР находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон, мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц, ЦНС. Эффекты возбуждения ПНС: сердце (брадикардия, снижение сократимости, возбудимости, проводимости, понижение АД); бронхи (бронхоспазм, повышение секреции бронхиальных желёз); глаз (сужение зрачка, понижение внутриглазного давления, спазм аккомодации); сфинктеры (понижение тонуса); гладкие мышцы (повышение тонуса и перистальтики ЖКТ, повышение тонуса мочевого пузыря); железы (повышение секреции желёз ЖКТ, гиперсаливация слюнных желёз). Эффекты возбуждения СНС: сердце (тахикардия, повышение сократимости, возбудимости, повышение АД); бронхи (расширение, понижение секреции желёз); глаз (расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации); гладкие мышцы (снижение тонуса, перистальтики ЖКТ); сфинктеры (повышение тонуса); железы (понижение секреции).

Классификация ХЭ средств:

Холиномиметики делятся на М- и Н- (бывают: 1.прямого (ацетилхолин, карбохолин) и 2.непрямого (обратимого действия (прозерин, галантамин,изостегмин, оксазил) и необратимого действия) действия ; М (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин); Н (никотин, лобелин, цититон, анабазин).

Холиноблокаторы делятся на М- и Н- (1.центрального (амизил, циклодол, тропацин) и 2.периферического (спазмолитин, апрофен) действия ), М (атропин, платифиллин, скопаламин, метацин, гастрозепин, тровентол), Н (1.ганглиоблокаторы (бензогексоний, арфонад, пентамин, гигроний; 2.миорелаксанты ; 3.курареподобные средства (деполяризующие (дитилин); антидеполяризующие (тубокурарина гидрохлорид, панкуроний, пиперкуроний); смешанного действия (диоксоний)).

СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ.

Синапс

СИНАПС - это место контакта между окончаниями нервного волокна с одной стороны и участком нервного волокна, нервной клетки (пример ганглий) или участком мембраны исполнительного органа (пример: слюнная желœеза).

В синапсе различают:

1. Пресинаптическое окончание - в данном месте происходит синтез и депонирование медиатора в специальных везикулах (гранулах).

2. Синаптическая щель - в химическом синапсе это пространство между пресинаптическим окончанием и постсинаптической мембраной, через которую проходит медиатор.

3. Постсинаптическая мембрана - это участок мембраны клетки, на которой расположен рецептор и с которым взаимодействует медиатор.

Медиатор

МЕДИАТОР - химическое вещество, посредством которого происходит передача импульса от пресинаптического окончания к постсинаптической мембране.

Рецептор

РЕЦЕПТОР - это многокомпонентный комплекс, состоящий из белков, липидов и углеводов, расположенный на мембране клетки.

При взаимодействии медиатора с рецептором происходит деполяризация постсинаптической мембраны, образуется импульс, и в результате меняется биохимическая активность клетки, а в последующем органа или системы организма. Рецептор также может находиться и на пресинаптической мембране и регулировать выброс медиатора в синаптическую щель.

ПРИНЦИП функционирования синапса

1. Импульс по мембране нервного волокна приходит к пресинаптическому окончанию и вызывает деполяризацию мембраны, с последующим изменением биохимизма внутри пресинаптического окончания.

2. Выброс медиатора в синаптическую щель. Обычно выбрасывается определœенное количество "пул" медиатора.

3. Взаимодействие медиатора с рецептором постсинаптической мембраны.

4. Активация (деполяризация мембраны и образование импульса) рецептора и изменение функций воспринимающей клетки.

5. Инактивация медиатора ферментом, который находится в синаптической щели или на постсинаптической мембране.

6. Обратный захват медиатора или его метаболитов пресинаптическим окончанием.

7. Синтез и депонирование медиатора в пресинаптическом окончании синапса.

СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ. - понятие и виды. Классификация и особенности категории "СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ." 2017, 2018.

Атропин блокирует М 2 -холинорецепторы сердца и, устраняя тормозное влияние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел, повышает его автоматизм, - возникает тахикардия. Так как атропин стимулирует центры блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия (брадикардия возникает в основном при применении низких доз атропина). Уменьшение тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости.

Блокируя М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус и моторику ЖКТ. Атропин блокирует М 3 -холинорецепторы экзокринных желез (желез внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных и потовых желез.

Атропин блокирует М 1 -холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка и таким образом уменьшает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты снижается.

Атропин блокирует неиннервируемые М 3 -холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов.

Однако он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.

Многие из этих эффектов атропина (и других М-холиноблокаторов) используют в медицинской практике.

Способность атропина вызывать расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты, иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика. Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика). После инсталляции в глаз 0,5-1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдают через 30-40 мин, паралич аккомодации - через 1-3 ч. Действие атропина на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10-14 дней. Продолжительное расширение зрачков - преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении возможны местное раздражение, гиперемия и развитие конъюнктивита. Системные реакции при закапывании атропина в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей и лиц преклонного возраста.

Синапсы(и соответственно нервные волокна), в которых передача импульсов осуществляется с помощью ацетилхолина, получили название холинергических.

Холинергический синапс состоит из:

пресинаптического окончания - синаптической бляшки, в везикулах которой содержится ацетилхолин

синаптической щели, которая содержит фермент - ацетилхолинэстреразу

постсинаптической мембраны, на которой расположены м- или н- холинорецепторы -

Состояние постсинаптической мембраны меняется следующим образом:
1 стадия - поляризации, когда мембрана полупроницаема и готова воспринимать возбуждение
2 стадия - деполяризации, когда мембрана перезаряжается и органы возбуждаются
3 стадия - реполяризации, когда уменьшается количество ацетилхолина за счет его разрушения ацетилхолинэстреразой и мембрана вновь становится непроницаемой для ионов.

Этапы медиации.

1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования a-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.

Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.

Примечание: a-бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки (Bungaris multicintus) и кобры (Naja naja).

PTMA – фенилтриметиламмоний

DMPP – диметилфенилпиперазин

HHSDP – гексагидросиладифенол

АВУ – атриовентрикулярный узел

САУ – синоаурикулярный узел

Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.

2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.

Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки – SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.

Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М1-Хр – М1-холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО4 – фосфорилированная форма белка-фермента.

Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин). a-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белком SNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.

3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.

В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К+ и Са2+ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.

Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М1 и М2). При активации ацетилхолином М1-пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М2-холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.

Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:

· Токсин коклюшной палочки может активировать Gi-белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;

· Токсин холерного вибриона может активировать Gs-белок и повышать активность аденилатциклазы;

· Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов и G-белков.

4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.

Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:

· Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.

· Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.

Типы холинорецепторов.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов1 (соответственно м-

холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Выделяют м1- холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м2-холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце)3 и м3-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и

ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.).