Сколько длится 2 фаза клинических испытаний. Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP. испытывают новые на людях тайно
Появлению каждого лекарственного средства на рынке предшествует сложный и длительный процесс. Вновь
синтезированная молекула станет медицинским препаратом не ранее чем официальные инстанции разрешат его
использование для лечения конкретного заболевания у определенной группы пациентов. Такое решение может быть принято
только на основании анализа достаточного объема информации об эффективности и безопасности нового лекарственного
средства. Правила Food and Drug Administration (США) требуют, чтобы для каждого нового препарата были проведены и
успешно завершены как минимум два базовых клинических исследования (pivotal studies) его эффективности и
безопасности. Помимо результатов этих исследований должна быть представлена и другая информация - например,
химические свойства, особенности производства, токсикологические данные и т.д. Но основной упор делается именно на
анализ эффективности и безопасности. Почему же тогда каждая новая заявка на регистрацию препарата в США (New Drug
Application) включает не 2, а в среднем от 8 до 12 базовых исследований эффективности и безопасности? И почему, несмотря
на огромную проделанную работу, значительное число заявок на регистрацию все-таки отклоняется? Ответ прост:
неадекватно спланированные клинические исследования на самых ранних стадиях привели к неправильной постановке задач
для последующих базовых испытаний, неадекватному выбору групп пациентов, режимов дозирования и т.д. Возможно,
фармацевтической компании пришлось повторять некоторые исследования. Поэтому крайне важно грамотно спланировать
всю программу клинических исследований новой молекулы. Ошибки при разработке схем исследований на ранних фазах
приведут к неправильным выводам и многократно умножатся при проведении клинических испытаний более поздних фаз,
Во-первых, не следует забывать о том, что применению препарата у человека предшествует огромное число
токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований на животных. Качество и полнота этих
исследований в неменьшей степени определяют дальнейшую судьбу молекулы. Поэтому все вышесказанное о
необходимости тщательного планирования программы клинических испытаний в полной мере относится и к доклиническим
исследованиям. Во-вторых, в этой статье мы говорим только о правильном планировании исследований. Не меньшее, а
может быть и большее значение имеет грамотное выполнение самого клинического испытания, следование требованиям
протокола, корректность и честность при сборе и анализе данных.
Фазы клинических испытаний
Обычно лекарственное средство проходит четыре фазы клинических испытаний; вторая фаза делится на фазы IIa и IIb, а
внутри третьей фазы выделяют фазу IIIb.
Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего, исследования начинаются у
добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым
препаратом и, если удастся, установить дозы, которые впоследствии будут использованы во время II фазы испытаний. В ходе
I фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности препарата и делают первое описание его
фармакокинетики и фармакодинамики у человека. Исследования первой фазы - это широкий спектр медицинских
экспериментов. Они обычно продолжаются и тогда, когда уже начата II, а иногда и III фаза испытаний (обычно все
фармакокинетические исследования относят к I фазе).
В ходе испытаний I фазы исследуют:
1. Безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) одной дозы (в том числе определение
максимально переносимой дозы).
2. Безопасность, переносимость, ФК и ФД множественных доз.
3. Биодоступность.
4. Пропорциональную ФК и ФД одной дозы и множественных доз при различных путях введения.
5. Метаболизм лекарственного средства и его взаимосвязь с массой тела.
6. Влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на ФК и ФД одной дозы и множественных доз.
7. Лекарственные взаимодействия.
Исследования I фазы имеют общие особенности:
1. Они проходят с участием небольшого числа добровольцев; в среднем от 4 до 24 человек (до 80 человек в течение всей I
фазы).
2. Каждое из исследований проводится в одном центре.
3. Каждое исследование длится несколько дней, максимум несколько недель.
4. Тщательно контролируются медицинским персоналом; обычно добровольцы находятся под наблюдением 24 ч в сутки.
Иногда повышенная токсичность препарата (например, для лечения рака или СПИДа) делает проведение таких
исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих
соответствующим заболеванием. Обычно эти нетерапевтические исследования проходят в специализированных учреждениях.
Фаза IIa. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается
использовать препарат. Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты
обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых (pivotal) исследований IIb фазы. В ходе IIa
фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить
популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки
эффективности и т.д. Испытания проводятся на ограниченном числе пациентов (100-300), за которыми осуществляется
тщательное наблюдение, иногда в стационаре.
Фаза IIb. Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым
показанием к назначению лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики). Главная цель - доказать
эффективность и безопасность нового препарата. Результаты базовых исследований служат основой для планирования
исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата. Многие считают исследования
II фазы наиболее важным моментом в создании нового лекарства.
Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в
среднем, 1000-3000 человек). В последнее время появился термин "мегаисследования" (megatrials), в которых могут
принимать участие свыше 10000 пациентов. Исследования III фазы проводят с целью получения дополнительных данных о
безопасности и эффективности различных форм препарата. В ходе III фазы изучают характер наиболее частых нежелательных
реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д. Обычно
клинические испытания этой фазы являются двойными слепыми контролируемыми рандомизированными исследованиями.
Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата. Данные, полученные в
клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором
для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его
медицинского использования. Выделяют IIIb фазу клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в
период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации и получения
разрешения на медицинское применение. Они проводятся для того, чтобы получить некоторые дополнительные сведения о
препарате, оценить качество жизни, положение будущего препарата на рынке и т.д.
Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о
безопасности и эффективности, различных лекарственных формах и дозах, длительном применении в различных группах
пациентов и при различных факторах риска и т.д., и, таким образом, более полно оценить стратегию применения
лекарственного средства. В исследованиях принимает участие большое число пациентов, что позволяет выявить ранее
неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления. Существует понятие постмаркетингового наблюдения
(postmarketing surveillance); эти неэкспериментальные исследования-наблюдения иногда относят к V фазе клинических
испытаний. После регистрации препарата клинические испытания, целью которых является изучение новых,
незарегистрированных показаний, методов применения или комбинаций, рассматриваются как испытания нового
лекарственного средства, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.
Дизайн исследования
Дизайн - это схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас. Если мы представим исследование
как реку, текущую в долине, то дизайн будет описывать, куда предстоит течь потоку, определяет, будет его путь прямым или
извилистым, где единое русло разобьется на рукава и соединится вновь, где вода уйдет под землю, а затем появится на
поверхности, и точку, которую можно достичь. Ни один из видов дизайна a priori не имеет преимуществ перед другими. Все
зависит от задач конкретного исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех испытания.
Наблюдение и эксперимент. В исследовании-наблюдении исследователь не вмешивается в события, как бы со стороны
анализирует их естественное течение. Например, выбирают две группы людей, одна из которых имеет факторы риска, а
другая нет. В течение определенного времени, без всякого вмешательства, оценивают частоту возникновения сердечно-
сосудистых заболеваний в той и другой группе. В эксперименте исследователь активно вмешивается в события, например,
назначает определенное лечение двум группам пациентов и анализирует результаты. Большинство клинических испытаний
являются экспериментальными.
Ретроспективные и проспективные исследования. В ретроспективных исследованиях оценивают уже происшедшие
события. Например, выбирают истории болезни пациентов, перенесших инфаркт, выделяют группы получавших и не
получавших какой-либо препарат, и анализируют смертность в двух группах. В проспективных исследованиях вначале
составляется план исследования и порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование и анализируются
наступающие события. Например, принимается решение отбирать подходящих больных с инфарктом миокарда и части из
них назначать новый препарат, а затем сравнить смертность между группами пациентов, получавших и не получавших
лечение. Сегодня почти все клинические испытания являются проспективными. Ретроспективное исследование следует
проводить только в том случае, если невозможно проспективное. Это связано с тем, что слишком много факторов может
негативно влиять на достоверность результатов ретроспективного исследования: отсутствие систематизированного, заранее
спланированного подхода к распределению пациентов между группами; возможная зависимость исхода в конкретном случае
от дополнительных факторов, о которых уже невозможно узнать; очень трудно проверить, корректно ли выполнялись в свое
время обследования у пациента, и т.д. Поэтому, несмотря на большую стоимость, продолжительность и сложность,
исследования должны быть проспективными - это плата за достоверность и качество получаемых данных.
Исследования методом "поперечного среза" (cross-sectional studies) и продленные исследования (longitudinal studies). В
исследованиях "поперечного среза" каждого участника обследуют один раз. Например, выбирают пациентов с фактором
риска и анализируют, у какого числа из них имеется интересующее заболевание. Типичные примеры "поперечного среза" -
различные опросники. Исследование здоровья и питания (Health and Nutrition Examination Survey), проведенное в США в 1973
г., долгие годы являлось основой для различных анализов - от распространенности гипертонической болезни до дневного
потребления жиров. В продленных исследованиях участников обследуют более одного раза, т.е. наблюдают на протяжении
определенного периода времени. Большинство клинических испытаний относятся к продленным исследованиям и иногда
длятся много лет. Классический пример - знаменитое Фрамингемское исследование.
Несравнительные и сравнительные исследования. В несравнительных клинических испытаниях исследуемое лечение ни с
чем не сравнивается. При этом используют либо методы описательной статистики, констатирующие наблюдения (например,
"в конце лечения исследуемым препаратом нормализация АД произошла у X пациентов из общего числа Y включенных в
исследование, что составляет Z% от Y), либо анализируют динамику какого-либо критерия в одной группе пациентов
(например, "в начале лечения исследуемым препаратом среднее значение диастолического АД составляло X мм рт. ст., в
конце лечения - Y мм рт. ст.; снижение АД было достоверным с вероятностью p
Контролируемые исследования. В широком смысле, это исследования, проводимые в точном соответствии с тщательно
спланированным протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций. В контексте
данной статьи большее значение имеет другое, "узкое", значение, в соответствии с которым исследование называют
контролируемым, когда исследуемый препарат сравнивают с контролем (лечением с уже известной эффективностью и
переносимостью). Например, сравнение двух ранее не исследованных доз нового препарата в двух параллельных группах
нельзя в этом смысле отнести к контролируемым исследованиям, так как неизвестны эффективность и переносимость обоих
методов лечения, а сравнение более высокой дозы препарата с дозой, уже хорошо исследованной у этой группы пациентов,
можно. Кроме того, бывают плацебоконтролируемые исследования (см. далее).
Одна, две и более групп пациентов. В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же
терапию. Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна
группа может оказаться разбитой на две и более. Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее
распространены параллельный и перекрестный дизайны. В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и
до конца исследования получает одну терапию, а вторая группа - другую. При перекрестном исследовании каждая группа
получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов вначале получает препарат А, затем препарат
В, а вторая группа - вначале препарат В, затем препарат А.
Преимущества параллельного дизайна перед перекрестным: 1. Параллельное исследование можно закончить быстрее, так
как в каждой группе будет всего один период лечения. 2. Качество данных параллельного исследования более "устойчиво" к
нарушениям протокола, например, к пропускам пациентами визитов, их выбыванию из испытания и т.д. 3. Перекрестный
дизайн может быть использован только у пациентов со стабильным длительным течением заболевания, так как их состояние
должно быть примерно одинаковым перед началом обоих периодов лечения. 4. При параллельном исследовании отсутствует
влияние предшествующей терапии (carryover effect), когда лечение первым препаратом влияет на результаты лечения
вторым.
Недостатки параллельного дизайна по сравнению с перекрестным: 1. Для проведения параллельного исследования требуется
большее число пациентов. 2. Параллельный дизайн предполагает большую вариабельность данных, так как разные пациенты
получают разную терапию.
Для уменьшения влияния предшествующей терапии в перекрестных исследованиях между периодами лечения
различными препаратами обычно существует отмывочный период (wash-out period). В течение этого периода пациенты не
получают никакой терапии и их состояние приближается к исходному; кроме того, удается избежать возможных
лекарственных взаимодействий между исследуемыми препаратами. Иногда отмывочный период бывает в начале
исследования, чтобы максимально уменьшить эффекты предыдущего лечения, и, реже, в конце исследования. Отмывочный
период в конце исследования вводится для того, чтобы оценить состояние пациента через некоторое время после окончания
приема препарата или избежать взаимодействия между ним и последующим обычным лечением.
Кроме того, существует понятие "вводный период" (run-in period). В течение вводного периода в начале клинического
испытания пациенты могут: 1. Не получать никакого лечения (в этом случае понятие "вводный период" соответствует
понятию "отмывочный период"). 2. Находиться на диете. 3. Принимать плацебо; в конце вводного периода исследователь
проверяет правильность и аккуратность приема препарата пациентом и на основании этого делает вывод, подходит ли он для
продолжения участия в исследовании. 4. Получать активную терапию; при завершении вводного периода в зависимости от
результатов терапии, например, принимается решение о рандомизации пациента в одну из трех групп, одна из которых
должна принимать ту же дозу исследуемого препарата, другая - более высокую либо комбинацию с другим препаратом, а
третья - более низкую.
Отмывочные и вводные периоды, особенно при перекрестном дизайне, значительно удлиняют сроки проведения
исследования, но они необходимы.
Возможность применения не только при стабильно текущих заболеваниях, отсутствие влияния предшествующей терапии,
и, что крайне важно в современной борьбе за рынок, быстрота выполнения, являются большими преимуществами
параллельных исследований. Поэтому большинство проводимых в настоящее время клинических испытаний имеет
параллельный дизайн. Иногда в одном исследовании могут встречаться самые разнообразные комбинации параллельного и
перекрестного дизайнов. Кроме того, существует большое число других дизайнов (парный, последовательный, "игра на
лидера" и т.д.), но они встречаются относительно редко и мы не будем на них останавливаться.
При проведении исследования в трех и более группах наряду с описанными выше схемами иногда используют метод
латинских квадратов, который можно считать разновидностью перекрестного дизайна ("полный перекрестный дизайн"). Он
состоит в том, что число групп равно числу исследуемых препаратов, и каждая группа последовательно получает все
исследуемые препараты.
Контрольные группы. Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют контрольной группой.
Контролем может быть:
1. Плацебо.
2. Другое активное лечение.
3. Группа, не получающая никакого лечения.
4. Другая доза того же препарата.
5. Группа, получающая "обычное лечение" (usual care); это лечение строго не оговаривается протоколом; в этом состоит
отличие от группы "другое активное лечение", где сравнительная терапия четко определена протоколом.
6. Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.
7. Сравнение с анамнестическими данными других пациентов.
Отношение к анамнестическому (историческому) контролю в настоящее время скептическое. B.Spilker в своей книге
"Guide to Clinical Trials" приводит пример, когда в 44 из 56 исследований с историческим контролем исследуемый препарат
имел преимущество перед сравнительной терапией; в то же время, лишь 10 из 50 рандомизированных проспективных
исследований это подтвердили. Еще один пример. Шесть различных видов лечения оценивали с использованием обоих
методов. Исследования с историческим контролем показали, что терапия была эффективна в 84% случаев, а проспективные
рандомизированные исследования тех же методов лечения продемонстрировали их эффективность лишь у 11% пациентов.
Основная причина - невозможность полностью избежать субъективности при подборе исторической группы сравнения, что
приводит к ложным выводам.
Плацебо. Фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по
форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в
группе плацебо, являются как бы фоном, который обусловлен естественным течением болезни в ходе клинического
испытания без исследуемой терапии. Результаты, полученные в группе активного лечения, оценивают на этом фоне.
Причины, по которым в исследования включают группу плацебо:
1. Контроль психологических аспектов участия в клиническом испытании. Дело в том, что "внутренняя среда"
исследования, в которой находится пациент, отличается от условий применения препарата в обычной практике. Эти отличия,
например, подписание информированного согласия и осознание своего участия в научном исследовании "самого
современного препарата", повышенное внимание медицинского персонала, значительное количество дополнительных
обследований, необходимость часто посещать лечебное учреждение и т.д., влияют на ответ организма пациента на
проводимое лечение.
В марте 2017 года компания «ЛАБМГМУ» прошла международный аудит. Проверку ее деятельности проводила известная транснациональная компания FormaliS, специализирующаяся на аудиторских проверках фармацевтических предприятий, а также компаний, которые проводят доклинические и клинические исследования.
Компании FormaliS доверяют крупнейшие фармацевтические фирмы Европы, Азии, Северной и Латинской Америки. Сертификат FormaliS - своеобразный знак качества, который обеспечивает компании, прошедшей ее аудит, хорошую репутацию в международном фармацевтическом сообществе.
Сегодня в студии «ЛАБМГМУ» президент компании FormaliS Jean-Paul Eycken.
Уважаемый Jean-Paul, расскажите, пожалуйста, о вашей компании. Когда она была создана? Каковы ее компетенции и приоритеты?
Компания FormaliS была создана в 2001 году, то есть более 15 лет назад. Наше руководство находится в Люксембурге. Но офисы компании FormaliS находятся по всему миру - в США, в Бразилии, в Тайланде, в странах Европы.
Деятельность нашей компании направлена на контроль качества лекарств, которые выходят на фармацевтический рынок. Мы не вмешиваемся в производство, а занимаемся исключительно контролем качества - проводим аудит фармацевтических компаний и тренинги.
- Вас приглашают для проверок фармацевтические компании со всего мира?
Да. Но, как известно, 90 процентов фармацевтического бизнеса сосредоточены в Японии, США, а также в странах Европы. Крупные транснациональные фармкомпании, с которыми работает FormaliS, могут проводить международные исследования в любой стране - например, в Польше, Канаде, России, США. Так что я выезжал с аудиторскими проверками в разные страны мира.
- А с российскими фармкомпаниями вы давно сотрудничаете?
Контрактно-исследовательская организация ЛАБМГМУ стала первой российской компанией, пригласившей меня для аудита.
Я бывал в России несколько раз - в Москве, в Санкт-Петербурге, в Ростове. Проводил аудиты по заказам американских и западноевропейских компаний-спонсоров, ведущих международные многоцентровые клинические исследования, в том числе, в российских медицинских учреждениях. Мои аудиторские проверки обеспечили уверенность спонсора в полном соответствии проводимых исследований законодательству и международным правилам GCP, GMP и GLP.
Часто ли аудиторские проверки заказывают контрактно-исследовательские организации?
Нечасто. Контрактно-исследовательских организаций, заказывающих международный аудит,- не более 15 процентов. В большинстве случаев компания FormaliS имеет дело с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями, компаниями, выпускающими медицинские изделия, пищевые добавки, которые разрабатывают и регистрируют новые продукты. Их 85 процентов. Направленность аудита зависит от пожеланий клиента. Они знают свой продукт, хотят вывести его на мировой фармацевтический рынок. Они хотят быть уверенными, что исследования их продукта достоверны, качественны. Привлекается компания, подобная Formalis, для аудита контрактно-исследовательской организации.
ЛАБМГМУ, как я уже сказал, вообще первая российская организация, с которой я заключил контракт на аудиторскую проверку. И то обстоятельство, что компания ЛАБМГМУ заказала такой аудит, свидетельствует о высокой компетентности ее руководства и обеспечивает хорошие перспективы. Проведение международного аудита закладывает прочный фундамент, надежную базу для развития любой контрактно-исследовательской организации.
- На что аудиторы обращают особое внимание при проведении проверки?
И заказчики Компании FormaliS, и мы, аудиторы, делаем одно общее дело - выпускаем на фармацевтический рынок новые препараты. И от качества лекарств, которым мы даем путевку в жизнь, зависит здоровье пациентов. Это должен знать каждый аудитор. Если видит опасность для добровольцев, для пациентов. Не только тех, что участвуют в клинических исследованиях. Я говорю о людях, которые в дальнейшем будут лечиться новыми препаратами. Мы должны прежде, чем выпускать лекарство на рынок, сделать все, чтобы убедиться в его эффективности и безопасности, достоверности проведенных доклинических и клинических исследований. Поэтому так важно соблюдение правил и законов, регулирующих обращение лекарственных средств.
Когда я проверяю контрактно-исследовательскую организацию, клинический центр или лабораторию, я обращаю внимание не только на уровень профессиональных знаний, подготовки и опыт работы сотрудников компании, в которой провожу аудит, но и на их мотивацию. Очень важны мотивация и эмпатия. Мотивация — сделать хорошую работу. Необходима система работы в соответствии с международными стандартами. Если есть мотивированный персонал, можно добиться прекрасных результатов.
- А какое значение вы в данном случае вкладываете в это слово?
В фармацевтическом бизнесе мотивация - это стремление при создании и регистрации препарата тщательно провести все исследования по всем правилам, не пренебречь никакой мелочью, чтобы убедиться в эффективности и безопасности нового препарата. В фармацевтическом бизнесе добросовестная работа по правилам - залог безопасности пациентов.
- Чем-то отличается аудит, который вы проводите по заказу спонсоров от аудита, который вы ведете по заказу контракно-исследовательской организации?
- Все проверки отличаются друг от друга, потому что каждый аудит уникален. Двух одинаковых не бывает, потому что в нашем деле нет шаблонов. Это зависит от вида организации, в которой проводится аудит. Это может быть контрактно-исследовательская организация, лечебное учреждение, лаборатория. Каждая ситуация нестандартна. Например, контрактно-исследовательская организация в США и в России: разные регуляторные требования, разный язык, разные люди.
Жан-Поль, вашему мнению, на что должны обращать особое внимание спонсоры, когда выбирают контрактно-исследовательскую организацию для проведения клинических исследований?
Прежде всего надо смотреть на мотивацию сотрудников компании и уровень их профессиональной подготовки. На то, как они соблюдают законодательство и правила надлежащей практики. Важно и то, чтобы у компании была возможность данные исследований, проведенных в разных странах, собрать в единую базу для обобщения и анализа. И сведения эти должны быть доступны во всех странах обращения готовящегося к выходу на рынок лекарственного препарата. Лекарство, не прошедшее достаточной проверки, не должно попасть на фармацевтический рынок.
Это важно, потому что от того, какого качества лекарство попадает на фармацевтический рынок, зависит здоровье миллионов людей.
- Спасибо большое вам, Жан-Поль, за то, что вы нашли время для интервью.
Мне было очень приятно работать с сотрудниками компании ЛАБМГМУ. Они настоящие профессионалы, и я получил большое удовольствие от общения с ними.
Реализация жесткого требования современной фармакотерапии -- минимальной дозой лекарства обеспечить оптимальный терапевти-ческий эффект без побочных явлений -- возможна лишь при тща-тельном изучении новых лекарственных препаратов на доклиническом и клиническом этапах.
Доклиническое (экспериментальное) изучение биологически ак-тивных веществ принято условно подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Эти исследования взаимозависимы и стро-ятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциального фармакологического веще-ства дают информацию для проведения последующих фармаколо-гических исследований, которые в свою очередь определяют сте-пень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности исследуемого продукта -- будущего лекарственного вещества, его влияния на основные системы орга-низма, а также установление возможных побочных эффектов, свя-занных с фармакологической активностью.
Очень важно установить механизм действия фармакологического средства, а при наличии -- и не основных видов действия, а также возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Фармакологические исследования проводятся на моделях соот-ветствующих заболеваний или патологических состояний с приме-нением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз ве-ществ с целью поиска необходимого эффекта. Данные начальных фармакологических исследований уже могут дать некоторые пред-ставления о токсичности вещества, которые должны быть углублены и расширены при специальных исследованиях.
При токсикологических исследованиях фармакологического сред-ства устанавливается характер и выраженность возможного повреж-дающего воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяются четыре этапа исследований.
1. Изучение основного вида фармакологической активности на нескольких экспериментальных моделях у животных, а также уста-новление фармакодинамики лекарственного средства.
2. Изучение острой токсичности средства при однократном при-шению DL50max/DE50min. Если этот коэффициент равен 1 илиэффективной дозы для человека.
3. Определение хронической токсичности соединения, котороевнутренних органов, мозга, костей, глаз.
4. Установление специфической токсичности фармакологи-кого действия).
Выявление повреждающего действия испытуемого средства на организм экспериментальных животных дает исследователям ин-формацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.
Исследование новых фармакологических средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреля-ции между влиянием этих соединений на животных и человека, физиологические и биохимические процессы которых во многом сходны. В связи с тем, что между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительных рецепторов и т.д., исследова-ния проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.
Следует отметить, что аналогичная схема проведения лаборатор-ных (экспериментальных) исследований приемлема как для просто-го, так и для сложного лекарственного препарата, в эксперименте с которым планируются обязательные дополнительные биофармацев-тические исследования, подтверждающие оптимальный выбор вида лекарственной формы и ее состава.
Экспериментальное доклиническое изучение нового средства (его фармацевтических, фармакологических и токсикологических свойств) проводится по стандартным унифицированным методи-кам, которые обычно описываются в методических рекомендациях Фармакологического комитета, и должно отвечать требованиям Good Laboratory Practice (GLP) -- Надлежащей лабораторной прак-тики (НЛП).
Доклинические исследования фармакологических веществ по-зволяют разработать схему рациональных испытаний лекарственных препаратов в условиях клиники, повысить их безопасность. Несмот-ря на большую значимость доклинических исследований новых веществ (препаратов), окончательное суждение об их эффективнос-ти и переносимости складывается только после проведения клини-ческих испытаний, а нередко, и после определенного периода их широкого применения в медицинской практике.
Клинические испытания новых лекарственных средств и пре-паратов должны проводиться с максимальным соблюдением тре-бований международного стандарта "Надлежащая клиническая практика" (Good Clinical Practice (GCP)), который регламентиру-ет планирование, проведение (дизайн), мониторинг, длитель-ность, аудит, анализ, отчетность и ведение документации иссле-дования.
При проведении клинических испытаний лекарственных пре-паратов используются специальные термины, в содержание которых вкладывается определенный смысл. Рассмотрим основные термины, принятые GCP.
Клинические испытания -- систематическое изучение исследуемо-го препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для опреде-ления его эффективности и безопасности.
Исследуемый продукт -- фармацевтическая форма активного ве-щества или плацебо, изучаемого или используемого для сравнения в клиническом испытании.
Спонсор (заказчик) -- физическое или юридическое лицо, которое принимает на себя ответственность за инициативу, управление и/или финансирование клинических испытаний.
Исследователь -- лицо, ответственное за проведение клини-ческого испытания.
Субъект испытания -- лицо, участвующее в клинических испы-таниях исследуемого продукта.
Гарантия качества клинических испытаний -- комплекс мер, обеспечивающих соответствие проводимых испытаний требованиям GCP, основанных на нормах общей и профессиональной этики, стандартных операционных процедурах и отчетности.
Для проведения клинических испытаний заводом-изготовителем нарабатывается определенное количество препарата, контролирует-ся его качество в соответствии с требованиями, заложенными в проекте ВФС, затем он фасуется, маркируется (указывается "Для клинических испытаний") и направляется в медицинские учрежде-ния. Одновременно с лекарственным препаратом в адрес клиничес-ких баз направляется следующая документация: представление, ре-шение ГНЭЦЛС, программа клинических испытаний и др.
Решение о проведении клинических испытаний с правовой точки зрения и их оправданность в этическом отношении основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Результаты экспериментальных, фармакологических и токсикологических исследований должны убедительно свидетельст-вовать о целесообразности проведения испытаний нового лекарст-венного препарата на людях.
В соответствии с существующим законодательством клинические испытания нового лекарственного препарата проводятся на боль-ных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых пред-назначено данное лекарство.
Министерством здравоохранения утверждены методические ре-комендации по клиническому изучению новых лекарств, относя-щихся к различным фармакологическим категориям. Они разраба-тываются ведущими учеными медицинских учреждений, обсужда-ются и утверждаются Президиумом ГНЭЦЛС. Применение этих рекомендаций гарантирует безопасность больных и способствует повышению уровня клинических испытаний.
Любое исследование на человеке должно быть хорошо органи-зовано и проводиться под контролем специалистов. Неправильно проведенные испытания признаются неэтичными. В связи с этим большое внимание уделяется планированию клинических испы-таний.
Для того чтобы в работе врачей не проявлялись узкопрофессио-нальные интересы, которые не всегда отвечают интересам больного и общества, а также с целью обеспечения прав человека, во многих странах мира (США, Великобритания, Германия и др.) созданы специальные этические комитеты, призванные контролировать на-учные исследования лекарств на людях. Этический комитет создан и в Украине.
Приняты международные акты об этических аспектах проведения медицинских исследований на людях, например, Нюрнбергский кодекс (1947), в котором отражены вопросы защиты интересов человека, в частности, неприкосновенности его здоровья, а также Хельсинская декларация (1964), содержащая рекомендации для вра-чей по биомедицинским исследованиям на людях. Изложенные в них положения носят рекомендательный характер и в то же время не освобождают от уголовной, гражданской и моральной ответст-венности, предусмотренной законодательствами этих стран.
Медико-правовые основы этой системы гарантируют как без-опасность и своевременное адекватное лечение больных, так и обеспечение общества наиболее эффективными и безопасными лекарствами. Только на основе официальных испытаний, методи-чески верно спланированных, объективно оценивающих состояние больных, а также научно проанализированных экспериментальных данных можно сделать правильные выводы о свойствах новых лекарств.
Программы клинических испытаний для различных фармакоте-рапевтических групп лекарственных препаратов могут значительно отличаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе: четкая формулировка целей и задач испытания; определение критериев выбора для испытаний; указание методов распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз лекарственного препарата; длительность и метод проведения испыта-ния контролируемого препарата; указание препарата сравнения и/или плацебо; методы количественной оценки действия используемого препарата (подлежащие регистрации показатели); методы статистичес-кой обработки полученных результатов (рис. 2.3).
Программа клинических испытаний проходит обязательную экс-пертизу в комиссии по вопросам этики.
Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добро-вольцы) должны получить информацию о сути и возможных послед-ствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в поряд-ке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного пер-сонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни паци-ента, а также по желанию пациента или его законного представите-ля, руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавлива-ются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекар-ства, а также нарушения этических норм.
Клиническая апробация генерических препаратов в Украине проводится по программе "Ограниченные клинические испытания" по установлению их биоэквивалентности.
В процессе клинических испытаний лекарства выделяют четыре взаимосвязанные фазы: 1 и 2 -- дорегистрационные; 3 и 4 -- пострегистрационные.
Первая фаза исследования проводятся на ограниченном числе больных (20-50 человек). Цель -- установление переносимости ле-карственного препарата.
Вторая фаза -- на 60-300 больных при наличии основной и контрольной групп и использовании одного или нескольких препара-тов сравнения (эталонов), желательно с одинаковым механизмом действия. Цель -- проведение контролируемого терапевтического (пи-лотного) исследования препарата (определение диапазонов: доза -- режим применения и, если возможно, доза -- эффект) для оптималь-ного обеспечения дальнейших испытаний. Критериями оценки обыч-но служат клинические, лабораторные и инструментальные показатели.
Третья фаза -- на 250-1000 человек и более. Цель -- установить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность -- эффектив-ность лекарственного препарата, определить его общую и относи-тельную терапевтическую ценность; изучить характер встречающих-ся побочных реакций, факторы, изменяющие его действие (взаимо-действие с другими лекарственными препаратами и др.). Испытания должны быть максимально приближенными к предполагаемым ус-ловиям использования данного лекарственного препарата.
Результаты клинического испытания заносятся в индивидуаль-ную стандартную карту каждого больного. В конце испытания полученные результаты суммируются, обрабатываются статисти-чески и оформляются в виде отчета (в соответствии с требованиями ГНЭЦЛС), который заканчивается аргументированными выводами.
Отчет о клинических испытаниях лекарственного препарата на-правляется в ГНЭЦЛС, где подвергается тщательной экспертизе. Ко-нечным результатом экспертизы всех поступивших в ГНЭЦЛС мате-риалов является инструкция по применению лекарственного препара-та, регламентирующая его применение в клинических условиях.
Лекарственный препарат может быть рекомендован к клини-ческому применению в том случае, если он эффективнее известных лекарств аналогичного типа действия; обладает лучшей переносимос-тью по сравнению с известными препаратами (при одинаковой эф-фективности); эффективен при состояниях, когда применение имею-щихся лекарств безуспешно; экономически более выгоден, имеет более простую методику применения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарств, не увеличивая их токсичности.
Четвертая фаза (постмаркетинговая) исследований проводится на 2000 и более человек после разрешения лекарственного препарата к медицинскому применению и промышленному производству (после поступления лекарства в аптеку). Основная цель -- сбор и анализ информации о побочных эффектах, оценка терапевтической цен-ности и стратегии назначения нового лекарственного препарата. Исследования в четвертой фазе осуществляются на основе инфор-мации в инструкции по применению препарата.
При проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов важнейшей задачей является обеспечение их качества. Для достижения этой цели осуществляется мониторинг, аудит и инспекция клинических испытаний.
Мониторинг -- деятельность по контролю, наблюдению и про-верке клинического испытания, осуществляемая монитором. Мони-тор является доверенным лицом организатора клинических испыта-ний (спонсора), на которого возлагается обязанность непосредст-венно контролировать ход исследования (соответствие полученных данных данным протокола, соблюдение этических норм и др.), оказывать помощь исследователю в проведении испытания, обеспе-чивать его связь со спонсором.
Аудит -- независимая проверка клинического испытания, кото-рая проводится службами или лицами, не участвующими в нем.
Аудит может проводиться также представителями государствен-ных органов, отвечающих за регистрацию лекарственных препара-тов в стране. В этих случаях аудит называется инспекцией.
Работая параллельно для достижения единой цели, монитор, аудиторы и официальные инспекции обеспечивают необходимое качество клинических испытаний.
При проведении клинических испытаний с участием большого количества пациентов возникает необходимость в оперативной об-работке результатов исследования. С этой целью корпорацией "Pfizer" разработаны новые методы информатики (компьютерная программа "Q-NET" для обработки базы данных, полученных при исследова-нии препарата "Viagra"), позволяющие ознакомиться в течение суток с результатами клинических испытаний с участием 1450 пациентов, которые проводятся в 155 клинических центрах, нахо-дящихся в различных странах. Создание таких программ позволяет сократить до минимума время продвижения новых препаратов на этапе клинических испытаний.
Таким образом, эффективность и безопасность лекарств гаран-тируется:
· испытаниями в условиях клиники;
· постмаркетинговыми клиническими исследованиями при широ-ком медицинском применении лекарств;
· тщательной экспертизой результатов на всех указанных выше этапах.
Наличие комплексной оценки эффективности и безопасности лекарств и экстраполяции результатов на трех этапах позволяет выявить механизмы возможного побочного действия, уровня ток сичности лекарства, а также разработать наиболее оптимальные схемы его применения.
Вырисовывается перспектива комплексного подхода, основанно-го на оптимальном сочетании принципов биофармации, новейших достижений химических и фармацевтических технологий, с широ-ким привлечением клинического опыта к созданию и производству новых лекарственных препаратов. Такой подход к этой проблеме является качественно новым в фармацевтической практике и, оче-видно, позволит раскрыть новые возможности в сложном процессе создания и использования лекарственных препаратов.
В самом начале фармацевтическая компания-производитель разрабатывает химическую и молекулярную формулу препарата, а также определяет форму его выпуска (таблетированная, раствор для инъекций, суспензия и т.д.).
После того как препарат создан, фармацевтической фирме необходимо провести доклинические исследования препарата . Доклинические исследования включают в себя множество биологических, микробиологических, фармакологических, химических, физических и токсикологических исследований на выделенных тканях человека (in vitro - «в пробирке») или на лабораторных животных (in vivo ). Основной целью доклинических исследований является получение данных и доказательств об эффективности и безопасности исследуемого препарата. Однако с помощью доклинического исследования невозможно понять, как будет действовать препарат в организме человека, так как организм лабораторных животных сильно отличается от человеческого. Именно поэтому после проведения доклинического исследования препарата, необходимо проверить его действие на людях – это будет происходить минимум в 3 этапа. На каждую следующую фазу препарат перейдет лишь в том случае, если покажет хорошие результаты на текущей.
Фаза I
Целью клинических исследований первой фазы является определение переносимости, предварительная оценка безопасности, а также определение фармакокинетических и фармакодинамических параметров исследуемого препарата.
В клинических исследованиях первой фазы участвует относительно небольшое количество добровольцев, обычно их число не превышает 100 человек. При исследовании противоопухолевых препаратов добровольцы набираются с соответствующими онкологическими заболеваниями. Клинические исследования первой фазы проводятся в специализированных учреждениях, где есть необходимое оборудование, например, реанимация. Исследования фазы I могут быть рандомизированными и слепыми.
В ходе клинических исследований первой фазы исследуются показатели абсорбции препарата, его токсичность, распределение, метаболизм и экскреция в организме, а также предпочтительная форма применения и безопасный уровень дозы. По длительности клинические исследования первой фазы продолжаются от нескольких недель до 1 года.
Фаза I подразделяется на две группы:
- Клинические исследования однократных нарастающих доз (Single Ascending Dose studies, SAD). В этой группе исследований незначительному числу пациентов вводится одна доза исследуемого препарата в течение всего времени наблюдения. Если за время наблюдения не обнаруживается никаких нежелательных реакций, и полученные данные соответствуют ожидаемому уровню безопасности, то доза исследуемого препарата увеличивается. Увеличенную дозу препарата получает уже следующая группа участников. Введение препарата с эскалацией доз продолжается до тех пор, пока не проявятся побочные эффекты. Этот момент называют достижением максимально допустимой дозы.
- Клинические исследования многократных нарастающих доз (Multiple Ascending Dose studies, MAD). В этой группе исследований первой фазы проводятся испытания, которые позволяют лучше понять фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата при его многократном введении. В ходе исследования пациенты многократно получают низкую дозу препарата. После каждого введения производится забор крови и других физиологических жидкостей для того, чтобы оценить поведение лекарства после попадания в человеческий организм.
Только 16 из 100 препаратов, которые вошли в Фазу 1, получат одобрение FDA и будут выпущены на рынок.
Фаза II
После того, как в ходе исследований фазы I врачи изучили фармакокинетику, фармакодинамику и предварительную безопасность исследуемого препарата, компания-спонсор запускает следующую фазу. Клинические исследования второй фазы проводятся на популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям, численностью, примерно, от 100 до 1000 человек.
Основная цель клинических исследований второй фазы - найти оптимальный уровень дозировки, а также подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники первой фазы.
В клинических исследованиях II фазы обязательно должна быть контрольная группа пациентов, которая по составу и количеству не отличается от группы, получающей исследуемый препарат. Пациенты в этих двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему лечению. При этом эффективность и переносимость исследуемого препарата сравнивается либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является стандартом в лечении заболевания, по наличию которого отбиралась основная группа испытуемых.
Фаза II делится на фазу IIA и фазу IIB.
Фаза IIА - это пробные клинические исследования, разработанные для определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием. В задачи клинического исследования IIА фазы входит определение чувствительности пациентов к различным дозам препарата, в зависимости от частоты приёма.
Фаза IIB - это регулируемые клинические исследования, основной задачей которых является определение оптимального уровня дозировки препарата для проведения исследований III фазы.
В редких случаях клинические исследования I и II фазы объединяют, для того чтобы одновременно протестировать и эффективность препарата, и его безопасность.
Фаза III
Клинические исследования третьей фазы , обычно, относятся к рандомизированным контролируемым мультицентровым исследованиям с участием большой группы пациентов - от 1000 человек и больше.
Клинические исследования третьей фазы разработаны для того, чтобы подтвердить предварительно оценённые, в ходе предыдущих исследований, безопасность и эффективность подверженного испытаниям препарата, а также сравнить его со стандартной терапией для конкретного онкологического заболевания.
Также на данном этапе изучается эффективность лечебного действия исследуемого препарата в зависимости от его дозы .
В случаях, если клиническое исследование третьей фазы завершено, а положительный эффект от лечения сохраняется, пациенты продолжают получать этот препарат до тех пор, пока будет длиться их ремиссия.
Также, клинические исследования третьей фазы могут проводиться при желании фармкомпании-спонсора расширить показания к применению какого-либо препарата. Исследования подобного рода классифицируются иногда как фаза IIIB.
После того как в ходе исследований фазы III фармацевтическая компания подтвердила эффективность и безопасность нового препарата, формируется регистрационное досье препарата , в котором описываются методология и результаты доклинических исследований и трех фаз клинических исследований препарата. Также описываются особенности производства препарата, его состав и срок годности. После оформления, регистрационное досье направляют в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию новых препаратов
- Новый препарат более эффективен , чем известные препараты аналогичного действия;
- Новый препарат обладает лучшей переносимостью при сравнении с уже известными препаратами;
- Новый препарат эффективен в тех случаях, когда лечение зарегистрированными препаратам безрезультатно;
- Новый препарат обладает синергичным действием при комбинированной терапии , не повышая токсичности;
- Новый препарат экономически более выгоден , чем уже известные препараты;
- Новый препарат более прост в применении , чем уже зарегистрированные препараты;
- Новый препарат имеет более удобную лекарственную форму , чем препараты, уже вышедшие на рынок.
Фаза IV
Клинические исследования четвертой фазы также называют пострегистрационными исследованиями . Они проводятся после регистрации препарата и по сути являются постмаркетинговыми , их целесообразность заключается в получении информации по оптимизации применения препарата. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов здравоохранения, так и от фармацевтической компании-спонсора.
Цель фазы IV - сбор дополнительной информации по таким параметрам как: сроки лечения, взаимодействие нового препарата с другими препаратами или продуктами питания, анализ применения у больных различных возрастных групп, экономические показатели, отдалённые результаты лечения, а также сбор дополнительных данных по безопасности и эффективности препарата на примере большой популяции в течение длительного времени.
Если в ходе клинических исследований четвертой фазы обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть снят с продажи, а его применение будет ограничено.
Загрузка...
