М холиномиметики характеристика история развития. М- и Н-холиномиметики прямого и непрямого действия. Фармакодинамика. Препараты. Использование в медицине. Показания к применению М-холиномиметиков

Представители этого ряда препаратов:

1. ацетилхолин (ампулы по 5 мл с 0,2 г сухого вещества)

2. карбахолин (0,5-1% растворы для глазных капель)

Фармакодинамика основана на том, что одновременно возбуждают М- и Н-холинорецепторы внутренних органов:

n возбуждаются Н-холинорецептры парасимпатического ганглия и М-холинорецепторы внутренних органов – активируется парасимпатическая нервная система

n возбуждается симпатический ганглий и слегка активируется симпатическая нервная система

n в терапевтичских дозах они не влияют на мионевральный синапс.

n В результате в целом наблюдается картина возбуждения парасимпатической нервной системы. Эффекты:

СНС (m. dilatator pupillae)

ПНС (m. sphincter pupillae) зрачок (pupilla)

1. миоз (сужение зрачка)

2. спазм аккомодации – цилиарная мышца сокращается и движется к хрусталику, цинновы связки расслабляются, хрусталик становится более выпуклым (то есть устанавливается на ближнее видение)

3. снижение внутриглазного давления – при сужении зрачка улучшается доступ внутриглазной жидкости в фонтановом пространстве к шлеммову каналу (это лимфатические элементы в основании роговицы и радужки, то есть в углу передней камеры глаза. Улучшается отток внутригазной жидкости.

2)БРОНХИ – бронхоспазм и усиление секреции бронхиальных желез.

3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА получает следующие эффекты, во-первых, на СЕРДЦЕ:

1. незначительно, но ослабляется сила сердечных сокращений, что не имеет практического значения

2. брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений)

3. снижение возбудимости (незначительное)

4. снижение проводимости (незначительное)

на СОСУДЫ – главным образом на резистивные сосуды. Здесь нет парасимпатической нервной системы, но есть М-холинорецепторы, которые вызывают вазодилятацию. Результат – артериальное давление снижается.

Резистивный сосуд

(вазодилятация)

4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:

1. увеличение тонуса ЖКТ

2. усиление перистальтики

3. усиление секреции желез ЖКТ

4. расслабление гладкомышечных сфинктеров.

5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ (мочевыводящие и желчевыводящие пути) – усиление тонуса мускулатуры и расслабление тонуса сфинктеров.

6) МАТКА – увеличение тонуса и усиление силы маточных сокращений.

ПРИМЕНЕНИЕ:

КАРБАХОЛИН – только в глазных каплях, длительность действия 30-40 минут. Показание – глаукома. Побочный эффект – нарушение зрения (спазм аккомодации), обладает раздражающим действием.

КАРБАХОЛ – препарат длительного действия (эффект до 4-5 часов).

ЛЕКЦИЯ №7. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА.

ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ. ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

Антихолинэстеразные средства – это вещества, ингибирующие фермент АХЭ. По фармакологическому эффекту являются косвенными холиномиметиками, оказывают преимущественное возбуждение парасимпатической нервной системы.

ингибитроы

АХЭ

АХЭ АХ ацетат

постсинаптическая мембрана

Холинорецепторы

В денервированных органах свойства этих препаратов не проявляются, так как они соединяются с АХ в прочный комплекс, который недоступен для АХЭ. Поэтому существуют 2 группы антихолинэстеразных препаратов по СТЕПЕНИ угнетения АХЭ:

1) обратимые ингибиторы АХЭ

n физостигмин

n прозерин

n галантамин

n дезоксипеганин

2) необратимые ингибиторы АХЭ

n фосфакол (глазные капли)

n ФОС (фосфор-органические соединения)

Фармакодинамика – обусловлена тем, что в холинергических синапсах внутренних органов накапливается АХ и они возбуждаются, то есть:

1. возбуждается мионевральный синапс (особенно в условиях патологии)

2. возбуждается симпатический ганглий (слегка усиливаются симпатические влияния)

3. возбуждается парасимпатический ганглий, и соответственно синапсы в органах, получающих парасимпатическую иннервацию; это проявляется повышенной активностью парасимпатических влияний.

1) ГЛАЗ – миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.

2) БРОНХИ – увеличение секреции бронхиальных желез, сужение бронхов.

3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА – эффекты на сердце :

Брадикардия

Незначительное снижение силы сердечных сокращений

Слабое торможение проводимости

Слабое снижение возбудимости.

Эффекты на сосуды : - в терапевтических дозах – нет эффекта, в токсических – гипотония (падение АД).

Резистивный сосуд

(вазодилятация)

4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:

1. повышение тонуса гладкой мускулатуры

2. увеличение перистальтики

3. рост секреции желез

5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ – повышение тонуса и сократительной способности.

6) МАТКА - незначительное усиление тонуса, до 3 месяцев не действуют, стимулируют сократительную способность у беременных женщин.

В целом наиболее выраженные сдвиги отмечаются в глазах и ЖКТ.

ПРИМЕНЕНИЕ.

1) глаукома, закрытоугольная форма (фосфакол, физостигмин). Побочные эффекты при этом – ощущение жжения, «соринки» в глазу, спазм аккомодации.

2) Атония кишечника и мочевого пузыря (прозерин – максимальный длительный эффект до 5 часов)

3) Родовая слабость (прозерин)

4) Миастения – слабость скелетной мускулатуры (прозерин).

5) Параличи и парезы

6) тахиаритмии

7) передозировка миорелаксантами

8) отравление атропином.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Спазм аккомодации

Бронхоспазм (противопоказан при бронхиальной астме)

Активация ЖКТ – обострение заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь, гастриты)

Рост тонуса моче- и желчевыводящих путей, что повышает наклонность к почечной и печеночной колике

Повышение тонуса матки (усиление болей при менструациях).

ОТРАВЛЕНИЕ ФОС (фосфор-органическими соединениями).

ФОС – это антихолинэстеразные средства: фосфакол, инсектициды, яды при протравливании семян.

К Л И Н И К А.

Обусловлена сильнейшим возбуждением парасимпатической нервной системы: миоз, затрудненное дыхание, выраженная брадикардия, гипотония, диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), возбуждение ЦНС (тремор пальцев, клонические судороги), повышенная потливость, усиленная саливация.

Л Е Ч Е Н И Е.

1. удалить человека из пораженной зоны; промывание желудка слабым раствором марганцовки или танина в холодной воде

2. назначение функциональных антагонистов или антидотов (противоядий):

n М-холиноблокаторы (атропин подкожно до появления сухости во рту, до расширения зрачка)

n Назначение реактиваторов АХЭ (дипироксим, изонитрозин)

3. симптоматическая терапия (при гипотонии – норадреналин внутривенно, при параличе дыхательной мускулатуры – дыхательные аналептики).

4. Форсированный диурез (фуросемид, лазикс) с восполнением жидкости (5% глюкоза, физ. Раствор, полиглюкин, реополиглюкин, гемодез).

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

1. пилокарпин (по химической структуре – алкалоид)

2. ацеклидин (синтетический препарат).

По своему фармакологическому эффекту они имитируют действие ацетилхолина на М-холинорецепторы, проявляя в них влияние парасимпатической системы.

Раздражаются М-ХР внутренних органов, что позволяет воздействовать на них их парасимпатической дисфункции.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (смотри схему)

ацеклидин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Фармакодинамика – возбуждают М-холинорецепторы внутренних органов и там воспроизводят эффекты парасимпатической нервной системы (эффекты смотри выше).

ПРИМЕНЕНИЕ.

Действие развивается через 30-40 минут и длится 3-4 часа.

1) глаукома

2) атония кишечника и мочевого пузыря (ацеклидин) в послеоперационном периоде

3) родовая слабость.

ОТРАВЛЕНИЕ МУСКАРИНОМ – это алкалоид гриба мухомора.

Клиника – в основе лежит чрезмерное возбуждение парасимпатической нервной системы (смотри выше отравление ФОС)

1. предотвращение всасывания яда из ЖКТ (вызывают рвоту, промывание желудка 0,02% раствором марганцовки, которая окисляет и обезвреживает алкалоиды, 0,25-0,5% танином, который адсорбирует токсины, до чистых промывных вод).

2. Назначение функциональных антагонистов или антидотов (М-холиногблокаторы – атропин до появления сухости во рту)

3. Ускоренное введение всосавшегося яда из организма – форсированный диурез (в\в ли в\м фуросемид) + в\в капельно кровезаменители.

4. Симптоматическая терапия.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

СУЩЕСТВУЕТ правило одностороннего антагонизма: «блокаторы всегда сильнее миметиков». То есть при отравлении атропином нет функциональных антидотов. Итак, М-холиноблокаторы бывают:

1) АЛКАЛОИДЫ

1. атропин (белена, красавка, дурман)

2. платифиллин (при коликах)

3. скополамин (для лечения паркинсонизма только)

2) СИНТЕТИЧЕСКИЕ

1. гоматропин (только глазные капли)

2. метацин (бронхиальная астма).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (смотри схему)

атропин

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Атропин – это диполь, активной частью блокирующий рецепторы,

а другим концом не подпуская другие вещества, так называемая «собака на сене».

Фармакодинамика.

Блокируются М-холинорецепторы внутренних органов и снижается влияние парасимпатической нервной системы на эти органы.

1) ГЛАЗ – такая триада:

n мидриаз – расширение зрачка

n паралич аккомодации

n рост внутриглазного давления из-за сдавления лимфатических

щелей и ухудшение оттока.

СНС (m. dilatator pupillae)

ПНС (m. sphincter pupillae) зрачок (pupilla)

атропин

2) БРОНХИ – расширение бронхов и снижение секреции бронхиальных желез.

3) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

На сердце: - выраженная тахикардия

Слабое инотропное действие

Слабое усиление проводимости

Слабое усиление возбудимости.

На сосуды - не происходит существенного изменения тонуса сосудов, но есть рост АД систолического за счет тахикардии.

4) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ – снижение тонуса, перистальтики, секреции.

5) МОЧЕВОЙ И ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ – снижение тонуса – спазмолитический эффект.

6) МАТКА – падение тонуса и сократительной способности у беременных женщин.

ПРИМЕНЕНИЕ.

1. для создания длительного мидриаза (атропин до 12 часов) – при лечении косоглазия, травм глаза, воспалений радужки (ирит, иридоциклит) – создается функциональный покой мускулатуре глаза.

2. Кратковременный мидриаз (платифиллин, гоматропин 2-4 часа) – для осмотра глазного дна

3. Бронхиальная астма и бронхо спастические заболевания (метацин)

4. Для предотвращения рефлекторной остановки сердца при операциях

5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки с повышенной кислотностью – усраняют болевые ощущения, снижают секрецию НСl.

6. Почечная и печеночная колика – для устранения спазма отводящих путей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

n сухость во рту

n сердцебиение, боли в области сердца

n нарушение зрения.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ

Алкалоид атропин содержится в яде белены, дурмана, красавки, чаще бывают отравления у детей.

В основе – блокада М-холинорецепторов и устранение парасимпатических воздействий.

Первые симптомы появляются через 2-3 часа: мидриаз, ухудшение зрения, сухость во рту, жажда, нарушение глотания, может быть потеря голоса. Далее присоединяются покреснение кожи и сыпь, психическое и двигательное возбуждение, затем наступает угнетение ЦНС: депрессия, слабость скелетной мускулатуры, сонливость, кома, смерть от паралича дыхательного центра.

Если больной не умер в течение 36-48 часов, то его ещё можно спасти.

Л Е Ч Е Н И Е.

1. предотвращение всасывания яда в ЖКТ (промывание желудка до чистых промывных вод слабо-розовым 0,02% раствором марганцовки, 0,25 % танином)

2. назначение функциональных антагонистов или антидотов – в этом случае их нет. Применяют антихолинэстеразные средства (физостигмин игалантамин), но эффективность их практически равна нулю, но вдруг! – не все рецепторы заблокированы.

3. Выведение всосавшегося яда из организма – форсированный диурез (фуросемид + в/в кровезаменители)

4. Симптоматическая терапия – стимуляция дыхательног центра при его остановке (дыхательные аналептики).

Н- ХОЛИНОМИМЕТИКИ

1. цититон

2. лобелин

3. никотин, который практического значения не имеет.

Механизм действия (смотри схему).

цититон

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Холинорецепторы

Фармакодинамика.

Обусловлена возбуждением Н-холинорецепторов внутренних органов (парасимпатических и симпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников – выброс катехоламинов), в терапевтических дозах Н-холинорецепторы мионеврального синапса не возбуждаются. В результате одновременно возбуждаются и симпатическая и парасимпатическая системы. В тех органах, где есть преимущественно парасимпатическая иннервация (ЖКТ), или симпатическая иннервация (сосуды), наблюдаются соответствующие вегетативные эффекты.

ПАРАСИМПАТИЧЕСКИЕ эффекты:

1) ЖКТ – повышение тонуса, перистальтики и секреции желудка и кишечника

2) Сердце – вначале – брадикардия, которая далее сменяется тахикардией.

СИМПАТИЧЕСКИЕ эффекты:

1) сердце – увеличение силы с повышением потребности миокарда в кислороде (кардиотонический эффект), незначительно увеличение возбудимости и проводимости.

2) Сосуды – сужение их и повышение артериального давления (гипертензивная реакция, смотри схему)

цититон

нерв Геринга

каротидный синус

ка» спазм артерий и

гипертензия

3) мионевральный синапс – в терапевтических дозах не действуют.

Применение:

Вводятся исключительно внутривенно, применяются как дыхательные аналептики. Действие развивается через 1-2 минуты, длится не более 5-6 минут. Недостатки – слабый эффект, так как в основе действия есть рефлекс, то эффект возможен при сохраненной возбудимости (целостности) спинного мозга, например – у повешенных, передозировке наркотиков, не действуют при утоплении, отравлении барбитуратами.

Н- ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.

Это препараты, которые блокируют Н-холинорецепторы. К ним относятся ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

По ХИМИЧЕСКОЙ структуре – это бис-четвертичные аммониевые соединния (полиметилен-бис-триметиламмоний).

Н3С-N+ -- (СН2)n -- N+ --СН3

Если n=5 или 6, то эти вещества блокируют Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях, то есть являются ганглиоблокаторам и:

1. пентамин

2. бензогексоний.

При n > 6, то блокируются мионевральные синапсы, и эти вещества называются миорелаксантами .

Например, n=10, то это декаметоний. . (о – рецепторы)

о о о о о о о о о о о

о о о о о о о о о о о

о о о о о о о о о о о

7 Ангстрем (n=5-6) 15 Ангстрем (n более 6)

вегетативный ганглий мионевральный синапс

Они плохо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются внутривенно. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому действуют преимущественно периферически.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

По длительности действия различают:

1) г\б короткого действия (действуют до 4 часов)

n бензогексоний

n пентамин

n гигроний (ультракороткого действия до 10-15 минут), применяют для управляемой гипотонии, например, при операциях на головном мозге

2) г.б длительного действия (эффект до 6-12 часов)

n пахикарпин (применяют для родостимуляции)

n он является неконкурентным антагонистом.

Механизм действия (смотри схему)

бензогексоний

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Н-холинорецепторы

Фармакодинамика.

Блокируются вегетативные ганглии и устраняются симпатические и парасимпатические влияния, то есть происходит фармакологическая денервация внутренних органов. Конечные эффекты зависят от преобладания симпатики или парасимпатики в том или ином органе.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА.

Слабая тахикардия

Гипотензивная реакция (блокада симпатических ганглиев и снижение симпатических влияний, блокада Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников и снижение выработки адреналина)

Снижение венозного возврата к сердцу и падение МОК (минутного объёма крови), одновременно с артериолами расширяются и венулы нижней половины туловища

Ортостатическая гипотония (нежелательный эффект).

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

Снижение тонуса, перистальтики, секреции желудка и кишечника.

ПОБОЧНЫЕ эффекты – ортостатический коллапс – первая помощь: уложить больного, приподнять ноги, ввести адреналин.

ПРИМЕНЕНИЕ

1. облитерирующий эндартериит (болезнь Рейно)

у мужчин – чаще нижние конечности (перемежающаяся хромота)

у женщин – преимущественно верхние конечности.

(применяются на ранних стадиях)

2. отек мозга и отек легких

3. лечение гипертонического криза

4. управляемая гипотония (гигроний)

5. родовая слабость (пахикарпин).

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Это средства, расслабляющие поперечно-полосатую мускулатуру.

Механизм действия (смотри схему):

миорелаксант миорелаксант

Антидеполяризующий - деполяризующий

АХЭ АХ ацетат

+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +

постсинаптическая мембрана

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --

Н-холинорецепторы

Последовательность расслабления мышц:

1. внешние мышцы глазного яблока, языка, шеи

2. мышцы нижней конечности

3. мышцы туловища и верхних конечностей

4. дыхательная мускулатура (тут опасность смерти от паралича – требуется ИВЛ – искусственная вентиляция легких).

Существует две большие группы миорелаксантов:

I. АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ миорелаксанты

1. тубокурарин

2. мелликтин

Они вызывают мягкий паралич мускулатуры, так как просто блокируют Н-ХР мионеврального синапса; их функциональные антагонисты –это антихолинэстеразные средства (прозерин и др.)

II. ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ миорелаксанты

2. дитилин.

Вызывают длительную деполяризацию мембраны, она становится невосприимчивой; тут антихолинэстеразные средства являются функциональными агонистами!

ПРИМЕНЕНИЕ – исходит от длительности действия миорелаксантов (классификация по длительности действия):

1) миорелаксанты короткого действия – дитилин – только внутривенно, действует через 40-60 сек, длится 5-7 минут. Используют для интубации, вправления вывихов, скелетное вытяжение при репозиции отломков

2) миорелаксанты средней продолжительности действия – тубокурарин, декаметоний – только внутривенно, в дозах, которые не угнетают дыхательный центр. Начинает через 3-5 минут, длится 30мин-1,5 часа. Применяют при хирургических операциях для релаксации скелетной мускулатуры (брюшной полости, таза, нижних конечностей).

3) миорелаксанты длительного действия – мелликтин – действует 3-4 часа – трехвалентный азот тут не содержит заряда, дают перорально в таблетках. Применяют для лечения судорожных заболеваний как вспомогательное средство (паркинсонизм, эпилепсия).

М-холинорецепторы

Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,
к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино- зитол-1,4,5-трифосфат (1Р3), который способствует высвобождению Са2+из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси- наптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.
М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино- рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп- торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

N
Ацеклидин

С2Н5- СН- СН - СН2~ С N - СН3
* ° і і * и і °


Пилокарпина гидрохлорид
Ацетилхолин

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna- tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.
средства
Радиальная мышца


Уменьшение оттока внутриглазной жидкости
НОРМА
Хрусталик
Циннова связка М-холинорецептор Ресничная мышца
Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).
Спазм аккомодации НОРМА Паралич аккомодации
Рис. 8.2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и закрытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).
В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1 - 2 раза в сутки).
Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо- линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с а-субъе- диницами происходит открытие Ыа+-канала. Ионы Na+ входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.
СН
"-"Пз
Лобелина гидрохлорид
Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу). />Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген
ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.
Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

Холиномиметики

Холиномиметики - см. Холиномиметические средства.

М-холиномиметики - см. М-Холиномиметические средства.

Н-холиномиметики - см. Н-Холиномиметические средства.

Холиномиметические средства

Холиномиметические средства - I

лекарственные средства, воспроизводящие эффекты стимуляции холинорецепторов их естественным лигандом - ацетилхолином. Холинергический эффект может быть усилен как прямым взаимодействием Х. с. с холинорецептором определенного типа (Х. с. прямого действия), так и сохранением в синапсе избытка ацетилхолина путем ингибиции разрушающей его холинэстеразы (Х. с. непрямого действия). Во втором случае инициируется возбуждение всех типов холинорецепторов, в т.ч. локализованных в ц.н.с. и в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц. Х. с. непрямого действия образуют самостоятельную группу антихолинэстеразных средств (Антихолинэстеразные средства).

Х. с. прямого действия в соответствии с классификацией холинорецепторов (см. Рецепторы) подразделяют на м-, н- и н+м-холиномиметики.

м-Холиномиметики - ацеклидин и пилокарпин - вызывают локальные (при местном применение) или общие эффекты возбуждения м-холинорецепторов: миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления; брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости; бронхоспазм, повышение тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки; секреция жидкой слюны, усиление секреции бронхиальных, желудочных и других экзокринных желез. Все эти эффекты предупреждаются или устраняются применением атропина и других м-холинолитиков (см. Холиноблокирующие средства), которые всегда используются при передозировке м-холиномиметиков, отравлении веществами с аналогичным или антихолинэстеразным действием.

Показания к применению м-холиномиметиков: глаукома, тромбоз центральной вены сетчатки; атония желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки, послеродовые маточные кровотечения. Общими противопоказаниями к их использованию являются бронхиальная астма, стенокардия, поражения миокарда, внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада, желудочно-кишечные кровотечения, перитонит (до операции), гиперкинезы, эпилепсия, нормально протекающая беременность.

Ацеклидин - порошок (для приготовления глазных капель в виде 2%, 3% и 5% водных р-ров) и 0,2% р-р в ампулах по 1 и 2 мл для подкожных инъекций. При глаукоме закапывания в глаз производят от 2 до 6 раз в сут. При острой атонии мочевого пузыря подкожно вводят 1-2 мл 0,2% р-ра; при отсутствии ожидаемого результата инъекции повторяют 2-3 раза с интервалом в полчаса, если не выражены нежелательные эффекты (гиперсаливация, бронхоспазм, брадикардия и т.д.).

Пилокарпина гидрохлорид применяется главным образом в офтальмологической практике. Его основные формы выпуска: 1% и 2% р-ры во флаконах по 5 и 10 мл; 1% р-р в тюбиках-капельницах; 1% р-р с метилцеллюлозой во флаконах по 5 и 10 мл; глазные пленки (по 2,7 мг пилокарпина гидрохлорида в каждой); 1% и 2% глазная мазь. Чаще всего используют 1% и 2% р-ры, закапывая их в глаз от 2 до 4 раз в сут.

н-Холиномиметики - алкалоиды лобелин и цитизин - возбуждают постсинаптические холинорецепторы в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы, в каротидных клубочках и в хромаффинной ткани надпочечников (усиление секреции адреналина). В результате активируются как адрен-, так и холинергические влияния на исполнительные органы. При этом в действии цитизина (препарат цититон) преобладают адренергические периферические эффекты (повышение АД, усиление сокращений сердца), в действии лобелина - холинергические (возможны брадикардия, снижение АД). Оба алкалоида рефлекторно (с рецепторов каротидной рефлекторной зоны) возбуждают дыхательный центр и применяются в основном как дыхательные аналептики в случаях острой остановки дыхания (на фоне длительного угнетения дыхательного центра эффект нестойкий). Их никотиноподобное действие стало предпосылкой к использованию лобелина (таблетки «Лобесил») и цитизина (пленки и таблетки «Табекс») для облегчения отвыкания от курения. Применение их с этой целью противопоказано при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, стойкой артериальной гипертензии, стенокардии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечениях.

Лобелина гидрохлорид - 1% р-р в ампулах по 1 мл; таблетки по 2 мг (препарат «Лобесил»). При острой остановке дыхания у взрослых вводят 0,3-0,5 мл (детям 0,1-0,3 мл в зависимости от возраста) внутримышечно или внутривенно медленно (за 1-2 мин), т.к. быстрое введение угрожает коллапсом и остановкой сердца. При передозировке возможны также рвота, судороги, резкая брадикардия, глубокое угнетение дыхания. Лобесил в период отвыкания от курения назначают в первую неделю по 1 таблетке до 5 раз в день, затем частоту приемов снижают вплоть до отмены (за 20-30 дней). При плохой переносимости (головокружение, слабость, тошнота) препарат отменяют.

Цититон - 0,15% р-р цитизина в ампулах по 1 мл; таблетки «Табекс» и пленки для защечной (или на десну) аппликации по 1,5 мг. В связи с прессорным действием используется чаще, чем лобелин, т.к. острое угнетение дыхания нередко происходит на фоне коллапса, шока. Взрослым внутривенно или внутримышечно вводят по 0,5-1 мл (детям до 1 года - по 0,1 мл). Для бросающих курить общая схема применения таблеток «Табекс» такая же, как таблеток «Лобесил»; пленки меняют в первые три дня по 4-8 раз, затем 3 раза в день, с 13-го по 15-й день используют по 1 пленке, затем отменяют.

н+м-Холиномиметики представлены ацетилхолином (препаратом), который практически не применяется в лечебной практике, и близким к нему по химическому строению карбахолином.

Карбахолин не разрушается холинэстеразой и оказывает более длительное, чем ацетилхолин, и более выраженное холинергическое действие. В суммарном действии пребладают эффекты возбуждения м-холинорецепторов, и лишь на фоне их блокады отчетливо проявляются н-холинергические эффекты. В то же время карбохолин не имеет преимуществ перед препаратами группы м-холиномиметиков, поэтому из ранее известных форм его выпуска оставлены и практически применяются только глазные капли (в виде 0,75%, 1,5%, 2,25% и 3% р-ров карбахолина) для лечения глаукомы. При глазных операциях иногда для сужения зрачка в переднюю камеру глаза вводят 0,5 мл 0,01% р-ра карбахолина.

холинергические средства с различным механизмом действия, вызывающие эффекты, характерные для возбуждения холинорецепторов.

М-холиномиметические средства (син.: М-холиномиметики, М-холинопозитивные средства) - X. с., возбуждающие или способствующие возбуждению М-холинорецепторов (пилокарпин, ацеклидин и др.)

Н-холиномиметические средства (син.: Н-холиномиметики, Н-холинопозитивные средства) - X. с., возбуждающие или способствующие возбуждению Н-холинорецепторов (лобелин, цитизин и др.).

Энциклопедический словарь медицинских терминов М. СЭ-1982-84, ПМП: БРЭ-94 г., ММЭ: МЭ.91-96 г.

Эффекты М-холиномиметиков (=возбуждения М-холинорецепторов) :

Влияние на глаза. Возбуждение М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки глаза приводит к ее сокращению, и зрачок суживается (миоз). Сужение зрачка и уплощение радужки способствует раскрытию углов передней камеры глаза и улучшению оттока внутриглазной жидкости, что снижает внутриглазное давление. М-холиномиметики увеличивают кривизну хрусталика, вызывая спазм аккомодации. Глаз устанавливается на близкое видение (близорукость). Поб.эффект «Нарушение аккомодоции»

Влияние на железы внешней секреции. Усиливается секреция слюны, а так же слезотечение, потоотделение

Действие на бронхи : стимулируют сокращение циркуляторной мускулатуры бронхов (тонус повышается до бронхоспазма), повышается секреция слизи в бронхах.

Влияние на сердце: замедляют частоту сердечных сокращений (брадикардия), угнетают проведение импульсов по

проводящей системе сердца.

Влияние на ЖКТ : повышают секрецию желез желудочно-кишечного тракта, усиливают перистальтику, а тонус сфинктеров пищеварительного тракта (и мочевого пузыря), напротив, снижается.

Действие на мочевой пузырь: повышается тонус мочевого пузыря, возможно недержание мочи

Показания к применению М-холиномиметиков:

1) глаукома, для снижения внутриглазного давления (симптоматическая терапия).

2) При атонии кишечника и мочевого пузыря : препараты повышают тонус с одновременным расслаблением сфинктеров, усиливают сокращение (перистальтику) этих гладкомышечных органов, способствуя их опорожнению.

Клиническая картина отравления М-холиномиметиками, а также грибом мухомором (содержит мускарин)

возникает выраженная брадикардия, бронхоспазм, болезненное усиление перистальтики (поносы), резкое потоотделение, слюнотечение, сужение зрачков и спазм аккомодации, возможны судороги. Устраняются все эти симптомы

М- холиноблокаторами (атропином и др – являются антидотами).

Пилокарпин (Pilocarpinum). Синонимы: Pilocаrpinum hydrochloridum

Фарм.группа : М-холиномиметик

Механизм действия : Пилокарпин возбуждает периферические м-холинорецепторы, вызываетсужение зрачка, снижает внутриглазное давления и улучшает трофику тканей глаза, При закапывании в конъюктивальный мешок глаза он в обычных концентрациях мало всасывается и выраженного системного действия не оказывает При приёме внутрь пилокарпин быстро всасывается, однако per os его не назначают.

Показания к применению : - глаукома!!!

Для улучшения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки, острой непроходимости артерии сетчатки, при атрофии зрительного нерва, при кровоизлияниях в стекловидное тело.

Для прекращения мидриатического действия после применения атропина, гоматропина, скополамина или других холинолитических веществ для расширения зрачка при офтальмологических исследованиях.

Побочные действия:

Головная боль (в височных или периорбитальных областях), боль в области глаза; миопия; снижение зрения, особенно в темное время суток, вследствие развития стойкого миоза и спазма аккомодации; слезотечение, ринорея, поверхностный кератит; аллергические реакции. При длительном применении возможно развитие конъюнктивита, дерматита век; при использовании систем с длительным высвобождением препарата - развитие толерантности

Противопоказания:

Гиперчувствительность, ирит, циклит, иридоциклит, кератит, состояние после офтальмологических операций и др. заболевания глаз, при которых сужения зрачка нежелательно. C осторожностью у больных с отслойкой сетчатки в анамнезе и у молодых больных с миопией высокой степени.

Формы выпуска: 1 % растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1 % раствор в тюбиках-капельницах по 1,5 мл; Сейчас нет -1 % и 2 % глазная мазь; глазные плёнки

Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики)

Эффекты:

1) рефлекторное возбуждение дыхательного центра продолговатого мозга через активацию холинорецепторов синокаротидной зоны

2) повышают артериальное давление за счет возбуждения клеток мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев (увеличивается выброс адреналина и норадреналина).

3) облегчают проведение импульсов к скелетным мышцам (при передозировке - судороги)

Н-холиномиметики хорошо проникают в центральную нервную систему,особенно лобелин, могут вызывать брадикардию и снижение артериального давления (активация центра вагуса), рвоту (возбуждение рвотного центра), судороги (возбуждение клеток передней центральной извилины и передних рогов спинного мозга).

Показания к применению АХЭ средств:

1) при остановке дыхания, связанной с отравлением угарным газом, утоплением, при травме мозга, электротравме, при вдыхании раздражающих веществ. Они эффективны лишь при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра.

2) для облегчения отвыкания от курения.

Цитизи́н (Cytisinum ) - алкалоид, содержащийся в семенах растения Ракитник русский и Термопсис ланцетолистный, оба из семейства Бобовые. В качестве дыхательного аналептика выпускается в виде 0,15 % раствора под названием «Цититон» (Cytitonum) в ампулах по 1 мл. В качестве средства для отвыкания от курения - в виде таблеток «Табекс».

Цититон. Механизм действия: возбуждает Н-холинорецепторы каротидной зоны, что рефлекторно приводит к возбуждению дыхательного центра. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления.

Действие цититона (раствора цитизина) на дыхание носит кратковременный «толчкообразный» характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.

Применяется при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах и т. Д) Обладает прессорным эффектом (что отличает его от лобелина). Поэтому цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями и др. Вводят цититон в/в или внутримышечно.

Цититон противопоказан (из-за его способности повышать артериальное давление) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отёке лёгких.

«Табекс» - таблетки для облегчения отвыкания от курения. Механизм действия: возбуждает те же Н-холинорецепторы, что и никотин. Снижает потребность в числе выкуриваемых сигарет, облегчает временное воздержание от курения, облегчает симптомы отмены, возникающие при полном отказе от курения.

Средства, стимулирующие М и Н холинорецепторы

Классификация холиномиметиков:

1. Холиномиметики прямого действия – сами непосредственно действуют на холинорецепторы

· М, Н – холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин)

· М-холиномиметики (пилокарпин, ациклидин)

· Н-холиномиметики (цититон, лобелин, аназин, «Табекс», «Лобесил»

2. Холиномиметики непрямого действия – непосредственно на рецепторы не действуют.

· Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина (цизаприд, церулитид)

· Ингибиторы фермента АЦХ

ü Обратимого действия: прозерин, аминостигмин, пиридостигмин, аксозил. пимадин

ü Необратимого действия: армин

М, Н – холиномиметики .

Эти препараты отличаются не избирательностью действия – стимулируют все типы холинорецепторов, но при их применении прежде всего развивается М-холиномиметическое действие т. к. они более чувствительны. Применяются крайне редко особенно в педиатрии.

Ацетилхолин: в медицинской практике не используется, а только в экспериментах как фармакологический анализатор. Быстро разрушается эффект кратковременный, не избирательность действия.

Карбахол : синтетический более стойкий –действует 1Ю5 часа не гидролизируется ацетилхолинэестеразой. Применяется в медицинской практике ограниченно только в офтальмологии в виде капель и пленок у взрослых – вызывает сужение зрачка, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление . Не избирателен, токсичен.

Побочные эффекты общие : бронхоспазм, урежение работы сердца, повышение секреции всех желез, увеличение артериального давления.

М-холиномиметики .

Избирательно стимулирует только МХР. Активация рецепторов аналогично повышению эффектов парасимпатической нервной системы.

· Повышение тонуса гладких мышц

· Влияют на сердечную деятельность: замедление возбудимости, проводисмости особенно в АВ узле снижение автоматизма, брадикардия.

· Действие на секрецию желез: стимулируют секрецию бронхиальных, слюнных, потовых и др. желез.

· Действие на орган зрения:

ü сужение зрачка – сокращается круговая мышца радужки,

ü снижение внутриглазного давления – расширение шлемового канала и фонтановых пространств → отток жидкости увеличивается,

ü спазм аккомодации → хрусталик принимает более выпуклую форму – сужается цилиарная мышца

Пилокарпин : препарат растительного происхождения применяется в виде соли гидрохлорида, Ацеклидин – применяются ограниченно в офтальмологии с целью снижение внутриглазного давления в педиатрии не применяются. Но могут применятся в стоматологии для повышения секреции слюны.

Побочные эффекты : потливость, слюнотечение, повышение тонуса бронхов, брадикардия – антагонист М-холиноблокатор атропин.

Противопоказания : бронхиальная астма, заболевание сердца, стенокардия. Желудочные и кишечные кровотечения, эпилепсии, беременности.

Н-холиномиметики .

Отличаются двухфазностью действия. В первую фазу стимулирует рецепторы, а затем наступает угнетение. НХМ применяются ограниченно. Раньше их использовали в качестве дыхательных аналептиков – «стимуляторы дыхания» они возбуждали НХР каротидных клубочков в сосудах → рефлекторно повышали тонус дыхательного центра. Применяли при отравлении угарным газом, при утоплении, травмах. Сегодня их применяют как средства отвыкания от курения.

Побочные действия : возбуждение ядер блуждающего нерва → брадикардия, снижение АД, рвота, судороги.

Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина .

Они модулируют высвобождение АЦХ в синаптическую щель→увеличивается концентрация→скорость передачи возбуждения увеличивается→длительность увеличивается.

· лечение послеоперационной атонии кишечника, кишечная непроходимость паралитического характера– повышение тонуса гладких мышц ЖКТ

· лечение пареза желудка

· лечение желудочно-пищеводного рефлюкса – нормализует моторику сфинктеров

· лечение регургитации новорожденных

· рентгенкострастные исследования

Побочные эффекты : объясняются неизбирательностью и повышенная концентрация АЦХ приводит к повышению тонуса других систем: расстройства ЖКТ (боль, диспепсия), головокружение, снижение АД.

Антихолинэстеразные средства .

Они блокируют ацетилхолинэстеразу, повышают концентрации АЦХ в синапсе. Из всех холиномиметиков самые применяемые.

АХЭС обратимого действия: блокируют фермент не навсегда, после они разрушаются, а фермент работает дальше. Препараты необратимого действия разрушаются вместе с ферментом.

Арнин – применяется только в офтальмологии как капли для снижения внутриглазного давления.

Эффекты обусловленные МХ-эргическим действием:

· повышают тонус гладких мышц

· нарушают возбудимостью, проводимость в сердце → брадикардия

· сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

· усиление секреции желез

Эффекты обусловленные НХ-эргическим действием:

· улучшение – нервно мышечной проводимости

· улучшение передачи импульса в области вегетативных ганглиев

· способны проникать в ЦНС (только препараты имеющие третичную структуру) - в малых дозах стимулируют в больших угнетают.

Применение:

· офтальмология – лечение глаукомы (раздражают конъюнктиву)

· при атонии кишечника – послеоперационная, пост инфекционная

· для лечении миастении – повышение проводимости

· ДЦП, последствия полиомелита – симптоматическое лечение

· при передозировке недеполяризующих миорелаксантах

· при тахиаритмиях

Побочные эффекты :

• усиленная саливация
• бронхоспазм
• замедление ЧСС
• нарушение ритма сердца
• спазм мышц кишечника и мочевого пузыря
• тошнота, диарея, частое мочеиспускание
• сужение зрачков
• подергивание скелетных мышц

Противопоказание .