Лимфогранулематоз: симптомы. Лимфогранулематоз - классификация, стадии и симптомы, диагностика, лечение и прогнозы Программа диагностического обследования

Изменения кожи у больных лимфогранулематозом бывают специфическими и неспецифическими.

Специфические изменения кожи наблюдаются крайне редко (менее чем в 1% случаев). Чаще всего они представляют собой нерезко отграниченные, плотные, коричневые или синюшные узелки и узлы, склонные к распаду с образованием язв (ulcus lymphogranulomatosus). Могут также появляться диффузные инфильтраты телесного цвета или гиподермиты типа стойкого рожистого воспаления. Крайне редко кожные изменения могут быть первым симптомом болезни Ходжкина, чаще всего в этих случаях они представлены инфильтратами, локализующимися на волосистой части головы. На слизистой оболчке полости рта иногда развивается некротическая ангина, обусловленная распадом опухолевого инфильтрата.

Неспецифические изменения при болезни Ходжкина отмечаются часто (у 30–50% больных). Наиболее частыми из них являются следующие.

1. Пигментация кожи, нередко напоминающая пигментацию при болезни Аддисона. Она наиболее выражена в местах, в норме имеющих избыточную гиперпигментацию, особенно в крупных складках и вокруг сосков. Иногда пигментация кожи приобретает причудливую форму; слизистые оболочки остаются интактными. Причиной пигментации является увеличение в коже меланина.

2. Зуд кожи, нередко сочетающийся с пигментацией, часто является первым . Эти симптомы могут прешествовать поражению лимфатических узлов за месяцы и годы. Чаще всего сильный зуд появляется на нижних конечностях; он очень стойкий и неуклонно распространяется на другие участки тела. При наличии зуда и пигментации кожи, как правило, выявляется увеличение медиастинальных и перитонеальных лимфатических узлов.

3. Пруриго (Prurigo symptomatica) характеризуется появлением на фоне зуда уртикароподобных и папулезных элементов, покрытых кровянистыми корками. После разрешения папул остается стойкая пигментация.

4. Приобретенный ихтиоз или ихтиозиформная атрофия кожи, напоминающая вульгарный ихтиоз или eczema craquele. Процесс, как правило, начинается на ногах, но постепенно становится универсальным. Кожа становится сухой, атрофичной, покрывается гиперкератотическими чешуйками. Между чешуйками видны красные полосы воспаленной кожи, что и придает клинической картине сходство с eczema craquele. Иногда этот ихтиоз приобретает рецидивирующее течение (возможно разрешение кожного процесса с последующими рецидивами). При наличии стойкого приобретенного ихтиоза больной выглядит кахексичным. Причинами данной гемодермии, вероятнее всего, является или мальабсорбция.

5. Алопеция. Является частой клинической формой гемодермии. Ее причинами могут быть расчесы, ихтиозиформная атрофия кожи, эндокринопатии, обусловленные специфической опухолевой инфильтрацией надпочечников или гипофиза. Изредка причиной алопеции может быть специфическая опухолевая инфильтрация кожи.

6. Эксфолиативная эритродермия. Является редким симптомом болезни Ходжкина и ее нередко путают с универсальным приобретенным ихтиозом.

7. , нередко диссеминированный, геморрагический или некротический может быть первым симптомом лимфогранулематоза.

К редким изменениям кожи относятся: актинический ретикулоид, буллезные высыпания, узловатая эритема, экзематиды.

Злокачественная гранулема или лимфогранулематоз (ЛГМ) входит в обширную группу заболеваний, поражающих лимфатическую ткань человека. Характеризуется злокачественной лимфоидной гиперплазией, вызывающей образование лимфорганулем во внутренних органах и лимфатических узлах.

Что это такое?

По своей сути, заболевание лимфогранулематоз - это первичное поражение иммунной системы злокачественным опухолевым процессом.

Впервые болезнь описал в начале восемнадцатого века (1832 г.) британский медик Томас Ходжкин. Еще недавно, до начала 20-го века (2001 г.) ее называли болезнью или лимфомой Ходжкина. Заболеванию подвержены мужчины молодого, среднего возраста (в промежутке 15-35 лет) и переступившие пятидесятилетний рубеж. Дети и женщины болеют редко.

Отличительная особенность злокачественной гранулемы – специфическая морфологическая картина с наличием в узле огромных двухъядерных клеток (Березовског-Рида-Штернберга).

Распространяться в организме лимфогранулематоз способен различными путями – смежным распространением по лимфе и метастазируя с кровью, в места с обширным капиллярным развитием (костную и легочную ткань, печень). Двухъядерные клетки уникальны – способны передвигаться и внутри сосуда и с внешней его стороны, образуя новые дочерние опухолевые узлы в восприимчивых к ним местах.

Причины лимфогранулематоза - теории развития

Существует несколько теорий развития ЛГМ. Обусловленных:

Вирусной природой – почти в четверти двухъядерных клеток опухоли обнаружены генетические компоненты вируса Эпштейн-Барра, обладающего способностью ограничивать пролиферацию (деление) иммунологических лимфоидных клеток.
Генетической предрасположенностью – при наличии в анамнезе семейной формы лимфогранулемы, либо врожденных или приобретенных иммунодефицитах (аутоиммунных заболеваний).
Иммунологической причиной в основе которой, лежит перенос ключевых клеток иммунной системы от матери к плоду.

Предрасполагающими факторами, дающими толчок к развитию лимфогранулематоза могут послужить:

рентгенологические и ионизирующие облучения;
химические вещества, проникающие в организм при вдыхании и с пищей;
лекарственные препараты, применяемые для лечения суставных патологий, некоторые антибиотики и др.;
вирусные и инфекционные заболевания;
стрессы, вызванные родами или абортом;
хирургическое лечение.

Начало опухолевого процесса характеризуется образованием отдельных небольших узелков внутри лимфоузла. Постепенно разрастаясь, они вытесняют нормальную лимфоидную узловую ткань, стирая его «на нет». Начинается развитие полиморфноклеточной опухоли (гранулемы), которая может иметь различный клеточный состав. С субстратом, образованным:

лимфоцитами и пролимфоцитами;
малыми лимфоидными многоотросчатыми ретикулярными клетками;
гранулоцитарными лейкоцитами (нейтрофилами и эозинофилами);
плазмоцитами или фиброзной соединительной тканью.

Стадии и формы ЛГМ

Стадии и формы злокачественной гранулемы определяются по степени распространенности процесса. Которые выражены:

локальной формой поражения – стадия первая. Поражаются лимфоузлы с одной стороны грудобрюшной преграды (диафрагмальной области), либо в смежных ее зонах;
ограниченной регионарной – стадия вторая. Поражению подвержены несколько групп узлов по одной стороне диафрагмы;
распространенной генерализованной – стадия третья с процессами узловых поражений с обеих сторон грудобрюшной преграды;
дессиминированной формой – четвертая стадия. Характеризуется поражением любого органа, не затрагивая селезенку и лимфатические узлы.

Каждая из стадий подразделяется на подгруппы.

(А) – обусловлена отсутствием интоксикации от токсичных продуктов метаболизма опухоли.
(В) – интоксикация продуктами опухолевого распада присутствует.
(Е) – метастазирование опухолевого образования с лимфоузла на прилегающие органы и ткани.

Симптомы интоксикации выражены – фебрильной температурой (38°С) с короткими периодами снижения, потливостью в ночное время, необъяснимой потерей в весе (за полугодие 10% и выше).

Симптомы лимфогранулематоза, фото

Проявляются симптомы лимфогранулематоза в зависимости от преимущественного локального поражения, отражаясь самой разнообразной клинической картиной.

1) До 70% случаев заболевание начинается с поражения шейных узлов. Процесс развивается преимущественно с правой стороны. Пораженные лимфоузлы увеличиваются в размерах (от горошины, до размера крупного яблока). Легко можно заметить деформацию шеи.

На ранней стадии лимфогранулематоза пораженный узел не болезнен, эластичен, хорошо подвижен, кожный покров над ним не изменяется. Такое состояние может продолжаться более полугода. Развитие заболевания способствует распространению процесса на другие отдельные лимфоузлы или целую их группу.

2) Второе место по частоте заболеваемости занимают патологические процессы в узлах средостения и паховой зоны. Лимфогранулематоз в узлах средостения проявляется острым началом:

с приступами кашля;
загрудинными болями и одышкой;
повышенным потоотделением по ночам;
лейкоцитарным снижением в крови и развитием анемии;
быстрой потерей веса.

При таком варианте болезни прогноз жизни неутешительный, и определяется коротким промежутком. Развитие процесса осложняется поражением лимфоузлов во всем организме.

Симптомы пахового лимфогранулематоза проявляются небольшими эрозийными единичными или групповыми образованиями (в течении одной, полутора недель). Повышается температура, появляются мышечные и суставные боли, тошнота и рвота. Эрозии не сопровождаются болями и зачастую исчезают самостоятельно, в чем и заключается главная опасность начальной стадии поражения, отдаляющей своевременное начало лечения.

Поэтому, за медицинской помощью пациенты обращаются, когда болезнь вошла во вторую стадию с вовлечением в процесс бедренных и подвздошных узлов. Болезненность узлов сопровождается температурой, они могут самостоятельно вскрываться и источать гнойный субстрат. Отмечается:

увеличение некоторых внутренних органов;
на пике развития (через несколько лет) появляются трофические язвы;
папилломатозные новообразования;
воспалительные реакции в прямой кишке и кишечнике;
возможна гиперемия гениталий;
сужение уретры и конечного сегмента толстой кишки.

При метастазировании гранулемы, может поражаться лимфа система селезенки, образуя различной величины узлы или без особых их изменений. Процесс регенерации характеризуется поражением печени, ЖКТ и легочных узлов, с образованием в легких диффузных инфильтратов и полостей, в результате тканевого распада. Не редко опухоль локализуется в плевре, провоцируя экссудативный плеврит с присутствием в жидкости двухъядерных клеток.

При костном варианте лимфогранулематоза, гранулема локализуется в позвонках, грудине, ребрах, костях таза, иногда в трубчатых костях. Что касается ЦНС – отмечается спинномозговое поражение.

Кожный вариант патологии проявляется мучительным зудом на коже в зоне увеличенного узла, расчесами и явлениями дерматита. Узлы приобретают плотноэластическую структуру, между собой спаяны и трудно подвижны, но не подвержены нагноению.

Биологическая активность опухолевого процесса отражается характерным симптомом анализа крови при лимфогранулематозе – увеличением СОЭ, нейтрофильным лейкоцитозом, абсолютной лимфоцитопенией, высокими показателями фибриногена в плазме крови.

Лимфогранулематоз у детей

Почти 15% от всех заболевших лимфогранулематозом приходится на детей. У малышей годовалого возраста заболевание не встречается вообще. Из 100000 больных, одна патология может отмечаться у детей до 6 лет.

Повышение пика лимфогранулематоза у детей отмечается в пубертатном возрасте (у подростков). Болеют, главным образом, мальчики. Клиническое течение ЛГМ у детей ничем не отличается от проявления заболевания у взрослых.

Программа диагностического обследования

Для выявления злокачественной гранулемы сегодня используются самые современные методики лабораторного и инструментального обследования. Основанные:

на развернутых показателях крови;
высокоспецифичных мониторинг-тестов уровня опухолевых маркеров;
ПЭТ-исследованиях;
МРТ исследовании органов брюшины, груди и шеи;
рентгенографии;
УЗ исследований лимфоузлов брюшины и тазовой области.

Морфологический статус опухоли выявляется методом пунктуации лимфоузлов, либо методом полного удаления узла на выявление двухъядерных крупных клеток (Рида-Березовского-Штернберга). При помощи исследования костного мозга (после проведенной биопсии) проводится дифференцированная диагностика, исключающая другие злокачественные новообразования.

Возможно назначение цитогенетических и молекулярно-генетический тестов.

Лечение лимфогранулематоза, методики

По результатам диагностики составляется индивидуальный лечебный план. Учитываются возрастные особенности пациента и его состояние на данный момент.

Основой лечения лимфогранулематоза являются терапевтические методики в комбинации с ХЛТ (химио и лучевой терапией). Рассчитываются точные дозировки химиотерапевтических средств – внутривенное, либо пероральное введение.

Химиотерапевтические сеансы состоят из 7-9 процедур (1/в три недели), согласно выбранному лечебному плану.

Рецидивирующий процесс лимфогранулематоза лечится высокодозированными методами химиотерапии. При процессах в костном мозге, нужна трансплантация новых незрелых клеток. Самая оптимальная лечебная тактика лимфогранулематоза ранней стадии – лучевая терапия.

Радиотерапевтические сеансы в течении нескольких недель проводятся ежедневно. При тяжелых процессах назначается внутривенная терапия стероидными препаратами.

Результат лечения определяет контрольная диагностика. Для предотвращения рецидивов врачом назначается режим регулярной диагностики.

Прогноз ЛГМ

Прогноз лимфогранулематоза зависит от вовремя начатого лечения, которое обеспечивает пациентам от 85% до 95% пятилетней выживаемости. У большей части больных, наступает полное излечение или устойчивое состояние без рецидивов на протяжении двадцати лет.

Злокачественное изменение лимфоидной ткани с гранулемами и клетками Березовского-Штернберга (морфологически обособленная группа клеток, ни на что не похожая) называется “лимфогранулематоз” (рак лимфатической системы). Основной признак заболевания ─ значительное увеличение лимфатических узлов. Другое название ─ болезнь Ходжкина.

Что такое лимфогранулематоз?

Томас Ходжкин ─ британский врач, который впервые предположил, что увеличенные лимфоузлы это не следствие воспалительного процесса или метастазы другой опухоли, а они являются самостоятельным заболеванием. Опухоль состоит из крупных многоядерных клеток, которые локализуются в пораженных лимфатических узлах.

Заболеванию подвержена молодая группа населения: дети, подростки, взрослые детородного возраста. Пик приходится на возраст от 14 до 35 лет. Также наблюдается развитие болезни после 50 лет. Мужчины на 40% болеют чаще. Частота заболевания стабильна и составляет 25 случаев на миллион населения ежегодно.

Причины

Точная причина, которая способствует развитию болезни, на сегодняшний день неизвестна. Лимфома Ходжкина не передается между членами семьи. Высокий риск (до 99%) у однояйцевых близнецов. Появление лимфогранулематоза (В-клеточная лимфома) предположительно связывают с вирусом Эпштейна-Барра (вирус герпеса четвертого типа). Такая ассоциация связана с тем, что вирус возобновляется (реплицируется) в В-лимфоцитах и активирует их размножение путем деления.

Первые признаки и зрелые симптомы заболевания

Заболевание начинается с увеличения подчелюстных и шейных лимфатических узлов. На начальных стадиях узел плотный, не очень болезненный, подвижный, на ощупь напоминает плод черешни, который может увеличиваться до размера яблока и больше. Специальной градации относительно объемов увеличенного узла нет. Его величина индивидуальна в каждом отдельном случае.

Позже в патологический процесс вовлекаются подключичные лимфатические узлы, внутригрудные (медиастинальные), реже паховые.

Поздними признаками является большая массивная опухоль в забрюшинном пространстве, средостении, которая может привести к сдавливанию трахеи, верхней полой вены, у больных появляется отдышка. Значительно увеличивается селезенка, иногда ее размеры велики настолько, что орган занимает половину брюшной полости. Состояние больного тяжелое, присутствует постоянная температура тела 37,5°, проливные поты в ночное время, резкое похудение (более 10% от общей массы тела), непрекращающийся кожный зуд.

Стадии распределения болезни в организме:

Одиночные лимфатические узлы.
Разные группы узлов по одну сторону диафрагмы.
Группы узлов по обе стороны диафрагмы (распространенный рак).
Поражение органов и тканей.

Как диагностируют болезнь Ходжкина?

Алгоритм обследования зависит от локализации узлов, их консистенции и плотности, а также состояния окружающих тканей.

Диагноз ставится только по результатам гистологии. Для этого проводят биопсию пораженного лимфатического узла. Врач-морфолог оценивает результат и по его заключению устанавливается окончательный диагноз.

Важно!

Схожее увеличение узлов характерно для таких заболеваний, как туберкулез, саркоидоз (гранулезное поражение органов, чаще легких), сифилис, коллагенозы (патология соединительной ткани). Поэтому специфика узлов определяется только путем морфологического исследования образцов ткани.

Другие методы диагностики:

пальпация узлов, селезенки, печени;
осмотр миндалин;
исследование костного мозга из крыла подвздошной кости;
КТ (компьютерная томография) грудной клетки и брюшной полости;
клинический и биохимический анализ крови с анализом функции печени и почек;
ПЭТ ─ позитронно-эмиссионная томография с меченой глюкозой;
ЭКГ и ЭХО-кардиография ─ проводится, если предполагается лечение химиопрепаратами с кардиотоксичностью;
эндоскопическое исследование ЖКТ ─ если предстоящая терапия может привести к язвенным изменениям слизистой пищеварительного тракта.

Лечение лимфогранулематоза. Научная медицина и народные средства

Лечение лимфогранулематоза проводится строго по международным протоколам. Объем лечения соответствует объему поражения, поэтому выбор терапии всегда индивидуален.

Первый этап ─ полихимиотерапия, где важна тактика ─ максимальная доза и минимальные интервалы. В некоторых случаях (не всегда) применяют лучевую терапию, чтобы убрать остаточные явления. Число курсов, их интенсивность, зоны для лучевой терапии определяются для каждого пациента отдельно.

Важно!

Химиотерапия при лимфогранулематозе оказывает разрушающее действие на мужские половые клетки. А поскольку в основном болеют молодые мужчины, то перед лечением каждый обязательно должен сдать семенную жидкость в специальный банк для криоконсервирования (заморозки) и хранения. Это единственная возможность иметь детей в будущем. У женщин ситуация проще, медицина научилась защищать яичники во время химиотерапии путем их блокировки гормональными препаратами.

Медикаментозное лечение часто комбинируют с народной медициной. Применение правильно подобранных трав способствует:

замедлению или остановке роста опухоли ─ гриб чаги, пижма, календула, люцерна, женьшень, зверобой;
очищению организма от химиопрепаратов ─ тысячелистник, семена укропа, шалфей, подорожник, донник;
восстановлению функции кроветворения ─ сок красной свеклы, крапива;
повышению сопротивляемости организма ─ малина, настойка прополиса, сироп алоэ.

Из этих трав готовят настои, отвары, соки, травяные сборы.

Помните !

Прогноз и выживаемость

Болезнь может давать рецидивы, причем 70% из них приходится на 2-3 год после лечения, и осложнения.

Ранние осложнения:

повреждение слизистой ЖКТ;
инфекции верхних дыхательных путей и воспаление легких;
токсическое повреждение печени;
гепатиты В и С.

Поздние осложнения:

вторичные опухоли;
кардио-сосудистые заболевания;
остеопороз;
дисфункция щитовидной железы;
бесплодие.

При правильно установленной стадии заболевания и адекватном лечении успех на выздоровление составляет 90% и более. У детей процесс выздоровления наступает быстрее, а рецидивы встречаются редко. Главное помнить, что эффективное лечение и раннее лечение ─ это синонимы.

Взрослые в 85-90% случаев на 1 ─ 4 стадии имеют продолжительную выживаемость без проявления болезни. 5-10% ─ это пациенты резистентной группы, которые не отвечают на лечение. 5-10% ─ болезнь Ходжкина с рецидивами. Только совместными усилиями врачей, пациента и его семьи, используя современные методы лечения, можно одолеть лимфогранулематоз .

Диагноз каждого варианта устанавливается только на основании обнаружения клеток Штернберга. Пораженные узлы увеличены в размерах, консистенция их с течением времени становится плотной.

Причины лимфогранулематоза

В зависимости от клеточного состава гранулемы различают 4 гистологических варианта лимфогранулематоза:

лимфогистиоцитарный;
нодулярный склероз;
смешанно-клеточный
лимфоидное истощение.

В течение болезни возможны трансформации варианта 1 через промежуточный вариант 3 в вариант 4. Установление этиологии лимфогранулематоза лежит в плоскости решения общих вопросов этиологии бластомных процессов системы кроветворения.

Лимфогранулематоз - редкое онкологическое заболевание, заболеваемость лимфогранулематозом в Великобритании составляет 3 случая на 100 000 населения. В западных странах в течении заболевания отмечают два пика, больший приходится на возраст 20-30 лет, меньший - на пожилой. В развивающихся странах чаще регистрируют случаи заболевания у детей. Более предрасположены к лимфогранулематозу представители обеспеченных слоев населения, европеоиды, а также переболевшие инфекционным мононуклеозом. Причина заболевания не установлена и может оказаться разной при различных гистологических его вариантах. Доказана:;язь между лимфогранулематозом и носительством вируса Эпстайна-Барр, особенно при смешанно-клеточном варианте заболевания и лимфоидном истощении у больных старшего возраста, выявляемом в 30% случаев.

Характерный диагностический признак - клетки Рид-Штернберга, содержащие два ядра или более и окруженные клеточной популяцией, включающей малые лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, гистиоциты, плазматические клетки на фоне фиброзных изменений. Инфильтрирующие лимфоциты принадлежат к Т-лимфоцитам, они обусловливают энергический иммунный ответ лимфатического узла и, возможно, способствуют выживанию опухолевых клеток. Клетки Рид-Штернберга - злокачественные клетки, характерные для лимфогранулематоза, по данным исследований последних лет, в 97% случаев они принадлежат к В-лимфоцитам.

Нодулярный вариант лимфоидного преобладания - самостоятельное заболевание, представляющее собой В-клеточную лимфому. Последняя характеризуется гак называемыми L&Н-клетками Ходжкина (лимфоциты и гистиоциты), по внешнему виду напоминающими воздушную кукурузу (попкорн-клетки) и экспрессирующими антиген CD20. Приблизительно в 10% случаев нодулярный вариант лимфоидного преобладания развивается в диффузную В-крупноклеточную неходжкинскую лимфому. Этот вариант лимфогранулематоза характеризуется благоприятным прогнозом, хотя может иметь хроническое рецидивирующее течение, длящееся многие годы подобно неходжкинским лимфомам низкой степени злокачественности.

Симптомы и признаки лимфогранулематоза

Возможна генерализованная лимфаденопатия.

В более поздней стадии - симптомы поражения печени, легких, костного мозга.

Общие симптомы («В»-симптомы):

лихорадка;
ночные поты;
похудание. Другие системные симптомы:
боль в лимфатических узлах при употреблении алкоголя.

Характеризуется чрезвычайным разнообразием симптомов. Болезнь начинается с увеличения лимфатических узлов шеи (вначале справа), затем процесс переходит и на другую сторону и узлы других областей. Величина лимфоузлов может колебаться от горошины, фасоли до мужского кулака. Узлы спаиваются между собой в конгломераты, но не спаиваются с кожей, не вскрываются и не нагнаиваются.

Лихорадка всегда сопровождает лимфогранулематоз и на ранних стадиях может быть единственным его признаком. Температурная реакция разнообразная, но в большинстве случаев ей свойственен волнообразный характер. Кожный зуд быть локализованным над областью увеличенных лимфоузлов или генерализированным, мучительным.

Лабораторные исследования: может быть гипохромная анемия и нейтрофильный лейкоцитоз; количество лимфоцитов (абсолютное и относительное) уменьшено; может наблюдаться эозинофилия и тромбоцитопения; СОЭ повышается умеренно, но в конечной стадии достигает 50-70 мм/ч.

Стадии лимфогранулематоза

Для лимфогранулематоза характерно распространение опухолевых клеток из пораженного лимфатического узла на соседние узлы. Поэтому при лечении больных руководствуются классификацией Энн Арбор. Стадию «заболевания в настоящее время определяют по результатам КТ шеи. грудной клетки, живота и таза, а не лапаротомии. Поражение костного мозга к моменту постановки диагноза обнаруживают редко, но оно более вероятно при локализации поражения ниже уровня диафрагмы, поэтому в таких случаях для уточнения стадии опухолевого процесса выполняют также терпанобиопсию костного мозга. Выявление других прогностических факторов привело к тому, что при выборе тактики лечения редко ориентируются только на анатомическую стадию заболевания.

Стадии лимфогранулематоза:

I - поражение одного или одной группы узлов;
II - поражение нескольких групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы;
III - поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, селезенки;
IV - вовлечение экстранодальных зон (за исключением роста опухоли «по протяжению»).

Каждая стадия требует уточнения путем добавления одного из следующих буквенных индексов: А - общие симптомы отсутствуют; В - есть общие симптомы; Е - есть симптомы поражения различных органов.

Исследования последних лет позволили выделить признаки заболевания, имеющие прогностическое значение. Для ранней стадии заболевания (I и IIА стадии) сформулированы прогностические группы на основе гистологического варианта заболевания, возраста и пола больного, его симптомов, количества пораженных анатомических областей и поражения медиастинальных лимфатических узлов.
Для развернутой стадии заболевания (IIB-IV стадии) выделено семь прогностических факторов на основании анализа 5000 случаев заболевания.

При отсутствии этих факторов 5%-ная безрецидивная выживаемость составляет 84%. Присутствие каждого из приведенных факторов снижает ожидаемую выживаемость приблизительно на 7%. При наличии трех и более факторов прогноз считают неблагоприятным.

Клинические формы лимфогранулематоза

Различают скоротечные формы продолжительностью несколько месяцев, формы, длящиеся 2-3 года, и продолжающиеся 5-6 лет и более.

По степени распространенности процесса в соответствии с классификацией ВОЗ различают:

локальную форму с поражением одной группы лимфатических узлов;
регионарную форму с поражением не более двух групп лимфатических узлов в одной области (выше или ниже Диафрагмы);
генерализованную форму с поражением множества лимфатических узлов над и под диафрагмой;
диссеминированную форму с поражением не только лимфатических узлов, но и внутренних органов, а также костей, центральной нервной системы, серозных и мозговых оболочек.

Прогноз неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет 3-4 года, некоторые пациенты живут 6-8 лет и более. Возможны длительные и стойкие ремиссии.

Диагноз лимфогранулематоза

В диагностике медиастинальных, легочных, костных, абдоминальных форм при наличии типичных общеклинических симптомов большое, нередко решающее значение приобретают рентгенологические методы исследования - рентгенография, лимфоаденоангиография.

В основе диагностики лимфогранулематоза лежит биопсия пораженных лимфатических узлов и других тканей с окраской препаратов традиционными и иммуно-гистохимическими методами. Препараты должен исследовать опытный гематолог. Аспирационную биопсию тонкой иглой также можно применять, но одной ее недостаточно для установления диагноза.

Диагноз основывается на триаде: увеличение лимфоузлов, лихорадка и кожный зуд. Он считается достоверным при гистологическом подтверждении - обнаружение в биоптате лимфатического узла специфической гранулемы, содержащей гигантские, (диаметром 30-80 мкм) клетки Штернберга.

Лечение лимфогранулематоза

Заключается в широкопольном или тотальном облучении рентгеновскими лучами лимфатических узлов и полихимиотерапии комбинацией цитостатиков.

В некоторых случаях при наличии монолокального (или моноорганного) лимфогранулематоза показана радикальная операция - удаление отдельных пакетов лимфатических узлов, резекция желудка, кишечника и т. д., дающее длительную -до 10-15 лет и больше - клиническую ремиссию.

Из активных терапевтических средств, применяемых при лимфогранулематозе, наибольшее распространение получила рентгенотерапия. Проводят местную глубокую терапию пораженных лимфатических узлов. Наилучшие результаты дает телегамматерапия («кобальтовая пушка»), применяемая местно в разовых дозах по 200 рад (на курс лечения 4000-8000 рад). Облучают с профилактической целью не только очаг, но и соседние участки, а в ряде случаев - и селезенку.

Выраженная лейкопения или тромбоцитопения являются противопоказанием к дальнейшей рентгенотерапии.

При генерализованном лимфогранулематозе показано лечение химиотерапевтическими средствами.

Одним из наиболее эффективных цитостатических препаратов, зарекомендовавших себя в лечении генерализованных форм лимфогранулематоза, являются алкалоиды барвинка розового-винбластин (венгерский) и винкристин (американский). Препараты вводят только внутривенно, в 5% растворе глюкозы или на дистиллированной воде. Винбластин применяют в дозе 5-10 мг вначале, при хорошей переносимости, через день, затем после 3-5 вливаний,- в тех же дозах один раз в 5-10 дней. Винкристин ввиду более выраженных токсических свойств вводят в половинных дозах - по 2,5-5 мг.

С развитием глубокой лейкопении (2000 и ниже) лечение временно прерывают.

С целью обеспечить максимальную концентрацию химиопрепарата в очаге поражения при минимальном общетоксическом действии предложен эндолимфатический метод введения цитостатиков в повышенной дозе - по 150-200 мг дипина или дегранола с предварительной и последующей инфузией в лимфатические сосуды 5-6 мл 1% раствора новокаина (для предотвращения болезненных ощущений в месте введения препарата).

В последние годы предпринимаются попытки «радикальной» химиотерапии лимфогранулематоза путем полихимиотерапии - одновременного применения нескольких химиопрепаратов.

Наиболее приняты следующие комбинации цитостатиков:

винбластин+брунеомицин;
винкристин + циклофосфан + метотрексат 2+ преднизолон;
вин-бластин + циклофосфан + брунеомицин + преднизолон.

Перспективным методом, направленным на полную «эрадиацию» (искоренение) болезни, является,предложение применять цитостатики в максимальных (многократно превышающих нормальные) дозах, вызывающих аплазию кроветворения с последующей аутотрансфузией заблаговременно (до начала лечения) заготовленного аутологичного (собственного) костного мозга, хранимого в течение курса лечения в холодильнике при температуре -70°.

С целью предотвращения лекарственной цитопении (лейко-тромбоцитопении) или ее быстрейшей ликвидации лечение цитостатиками проводят под защитой гемотерапевтических (трансфузии эритроцитной, лейкоцитной, тромбоцитной массы) и гормональных (преднизолон) средств.

Лечение больных лимфогранулематозом следует проводить в специализированных онкогематологических клиниках. Все больные лимфогранулематозоу, как и другими системными заболеваниями крови, подлежат диспансерному наблюдению в онко-гематологических диспансерах.

Поскольку лимфогранулематоз поражает преимущественно лиц молодого возраста, проблема побочных эффектов терапии, учитывая существенное увеличение продолжительности жизни больных, становится весьма актуальной. Анализ поздних побочных эффектов лечения лимфогранулеза показал, что за 30-летний период наблюдения за больными лимфогранулематозом от опухолей, развившихся de novo, умерли в 2 раза больше больных, чем от рецидивов самого заболевания. Анализ отдаленных осложнений лучевой терапии, особенно после облучения средостения (рак легкого и молочной железы, фиброз легкого, ишемическая болезнь сердца), послужил основанием для изменения подхода к высокодозной лучевой терапии. Облучение мантийной зоны у женщин в возрасте до 20 лет приводит к развитию рака молочной железы к 50 годам у каждой третьей больной, поэтому такую лучевую терапию уже не применяют. Химиотерапия алкилирующими препаратами способствует развитию вторичной миелодисплазии, острого миелобластного лейкоза и неходжкинских лимфом, а также бесплодия, что заставляет учитывать это обстоятельство при планировании лечения. Цель врача при назначении лечения - добиться излечения возможно большего количества больных и уменьшить при этом частоту неблагоприятных отдаленных последствий, особенно при лечении больных на ранней стадии лимфогранулематоза.

Ранняя стадия (IA и НА)

У большинства больных с ранней стадией лимфогранулематоза к моменту постановки диагноза бывают поражены наддиафрагмальные лимфатические узлы. Печение этих больных следует проводить с учетом прогностических факторов, предсказывающих вероятность поражения поддиафрагмальных лимфатических узлов, если нет явных признаков вовлечения их в опухолевый процесс при обычном определении стадии заболевания.
У больных с благоприятной формой заболевания, в частности нодулярным склерозом или нодулярным вариантом лимфоидного преобладания, протекающей с поражением верхнешейных лимфатических узлов и низкой СОЭ, вероятность поражения поддиафрагмальных лимфатических узлов очень низкая. Их можно лечить лишь облучением пораженной группы лимфатических узлов. Однако большинству больных с благоприятным прогнозом и ранней стадией лимфогранулематоза вне клинических испытаний следует назначить также химиотерапию по схеме ABVD с последующим облучением пораженной группы лимфатических узлов. Частота рецидивов после такого лечения оказалась такой же, как после облучения мантийной зоны или тотального облучения всех лимфатических узлов. Даже менее продолжительная 4-недельная химиотерапия по схеме VAPEC-B с облучением пораженной группы лимфатических узлов да весьма хорошие результаты.

В последнее время для выявления активного опухолевого процесса в резидуальных увеличенных лимфатических узлах с успехом стали применять ПЭТ с тордексо-глюкозой, меченой 18 F. Этот метод исследования, применяемый после завершения стандартной терапии, имеет высокую прогностическую ценность положительного (87,5%) и отрицательного (94.4%) результатов в отношении рецидивов у больных с ранней стадией лимфогранулематоза. Предстоит выяснить, можно ли использовать ПЭТ для выявления больных, которым после химиотерапии можно не выполнять локального облучения, не повышая риск рецидива. Ответ на этот вопрос даст проводимое сейчас в Соединенном Королевстве исследование NCRI. Больные, участвующие в этом исследовании, получают три курса химиотерапии по схеме ABVO, после чего им выполняют ПЭТ. Если по результатам ПЭТ выявляют активный процесс, проводят еще один курс ABVD с последующим облучением пораженных лимфатических узлов. Больных с отрицательным результатом исследования произвольно включают в одну из двух групп, одна из которых получает локальную лучевую терапию, а другая нет.

Больных с ранней стадией заболевания, но неблагоприятным прогнозом лечат как при развернутой стадии лимфогранулематоза по общепринятой схеме.

Развернутая стадия заболевания

Химиотерапию по схеме ABVD и по другим схемам, включающим доксорубицин, после завершения исследования CALGB стали широко применять в качестве стандартной терапии. В этом исследовании сравнивали эффективность трех схем: МОРР (мустин, винкристин, прокарбазин. преднизалон), чередование МОРР и ABVD и только ABVD.

Недавно были разработаны короткая полихимиотерапия Стэнфорд V (мустин, доксорубицин, винбластин, преднизолон, винкристин, блеомицин, этопозид) и высокодозная полихимиотерапия ВЕАСОРР. Эти схемы лечения комбинируют с локальной лучевой терапией пораженных лимфатических узлов. По предварительным результатам, такое лечение эффективно у большинства больных и обеспечивает высокую безрецидивную выживаемость. Так, при лечении по стэнфордской схеме 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость у больных в развернутой стадии лимфогранулематоза составила 96% и 87% соответственно. Весьма впечатляющие результаты получены при лечении по схеме ВЕАСОРР, они оказались лучше, чем при чередовании схемы СОРР и ABV. Попытки еще больше увеличить дозу препаратов в схеме эскалированная ВЕАСОРР позволили усилить противоопухолевый эффект терапии, но при этом значительно участились обусловленные лечением случаи развития миелодиспластического синдрома и острого миелолейкоза. Смешанная терапия из четырех курсов ВЕАСОРР по обычной схеме и четырех курсов по схеме с повышенной дозой препаратов позволила получить очень высокие показатели выживаемости и уменьшить частоту развития миелодиспластического синдрома. По данным недавно проведенного в Соединенном Королевстве исследования, терапия с чередованием схем ChlVPP и PABLOE или по гибридной схеме ChlVPP/EVA не имела каких-либо преимуществ перед лечением по схеме ABVD. Пока не будет окончательно доказано преимущество терапии ВЕАСОРР, схема ABVD будет оставаться наиболее широко применяемой при лечении больных лимфогранулематозом.

Дальнейшее лечение

При возникновении рецидива после лучевой терапии у больных с ранней стадией лимфогранулематоза довольно эффективна последующая химиотерапия (80-90% больных удается значительно продлить жизнь без рецидивов заболевания). При возникновении рецидивов после химиотерапии первой линии можно с успехом назначить химиотерапию второй линии, особенно если предшествовавшая ей ремиссия длилась более 12 мес. Тем не менее, значительно увеличить продолжительность жизни при назначении химиопрепаратов в обычных дозах удается лишь у 20-25% больных.

Высокодозная химиотерапия с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток может значительно повысить выживаемость без прогрессирования (DFS), ее:читают в настоящее время стандартным методом лечения больных с рецидивным лимфогранулематозом. Она позволяет значительно продлить безрецидивную выживаемость 40-50% больных.

Перспективы

Отказ от применения лучевой терапии на ранней стадии заболевания.

Применение антител к антигену CD30 клеток Рид-Штернберга; в фазе II клинических испытаний показан некоторый эффект при лечении этими антителами.

Применение анти-С020 антител, в том числе меченых для лечения нодулярного варианта с лимфоидным преобладанием.

Лимфогранулематоз (второе название лимфома Ходжкина) – относится к ряду онкологических болезней и характеризуется как заболевание лимфатической системы, в процессе которого в лимфатической ткани можно выявить клетки Березовского-Штернберга-Рида (ученые, открывшие данную болезнь).

Диагностируется заболевание у детей и у взрослых. В большей степени выявляется лимфогранулематоз у детей подросткового возраста, а также встречается у взрослых людей в возрасте 20, 50 лет.

Что это такое?

Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма) - злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид - Березовского - Штернберга (англ.)русск., обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.

Причины

До недавнего прошлого лимфогранулематоз рассматривался как заболевание инфекционного происхождения. Считалось, что его возбудителем может быть палочка туберкулеза. Реже эта роль предписывалась стрептококку, кишечной палочке, бледной спирохете и дифтерийной бацилле. Также выдвигались предположения о вирусной этиологии лимфогранулематоза, но это тоже не подтвердилось.

На данный момент установлено, что опухолевое новообразование (гематосаркомы и лейкозы) считается определённой патологией кроветворной системы, а злокачественные клетки Березовского – Штернберга являются причиной развития лимфогранулематоза.

Также не до конца выяснены определённые факторы жизни, которые могут способствовать возникновению заболевания. К ним можно отнести образ жизни, вредные привычки, характер питания и профессиональные вредности. Некоторые исследования приводят данные о возможном риске возникновения лимфогранулематоза у лиц, которые переболели инфекционным мононуклеозом или кожными болезнями, работающих на швейном или деревообрабатывающем производстве, в сельском хозяйстве, а также среди химиков и врачей.

Зарегистрированы случаи лимфогранулематоза среди нескольких членов в одной семье или в одном коллективе. Это даёт предположение, о существовании роли слабовирулентной инфекции вирусной этиологии и генетического предрасположения организма, однако, окончательных доказательств этому ещё нет. Таким образом, определённые и точные причины возникновения лимфогранулематоза пока не найдены.

Патологическая анатомия

Обнаружение гигантских клеток Рид - Березовского - Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина, в биоптате есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми.

Все остальные клетки и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимфогранулематозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т-лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В-лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз.

Соответственно различают 4 основных гистологических типа:

Вариант с нодулярным склерозом - наиболее частая форма, 40-50 % всех случаев. Встречается обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфатических узлах средостения и имеет хороший прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид - Березовского - Штернберга и лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая.
Лимфогистиоцитарный вариант - примерно 15 % случаев лимфомы Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид - Березовского - Штернберга редки. Вариант низкой злокачественности.
Вариант с подавлением лимфоидной ткани - самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид - Березовского - Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.
Смешанноклеточный вариант - примерно 30 % случаев лимфомы Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых людей. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II-III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид - Березовского - Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов.

Частота возникновения заболевания - примерно 1/25 000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.

Симптомы

Первыми симптомами, которые замечает человек, являются увеличенные лимфоузлы. Начало заболевания характеризуется возникновением увеличенных плотных образований под кожей. Они безболезненны на ощупь и могут изредка уменьшаться в размерах, но впоследствии снова увеличиваться. Значительное увеличение и болезненность в области лимфоузлов отмечается после употребление алкоголя.

В некоторых случаях возможно увеличение нескольких групп регионарных лимфоузлов:

Шейные и надключичные – 60-80% случаев;
Лимфоузлы средостения – 50%.

Наряду с локальными симптомами пациента серьезно беспокоят общие проявления (симптомы группы B):

Обильное потоотделение в ночное время (см. причины повышенной потливости у женщин и мужчин);
Бесконтрольная потеря веса (более 10% массы тела в течение 6 месяцев);
Лихорадка, сохраняющаяся более одной недели.

Клиника «B» характеризуют более тяжелое течение заболевания и позволяют определить необходимость назначения интенсивной терапии.

Среди других симптомов, характерных для лимфогранулематоза, выделяют:

Кожный зуд;
Асцит;
Слабость, упадок сил, ухудшение аппетита;
Боли в костях;
Кашель, боль в груди, затрудненное дыхание;
Боль в животе, расстройство пищеварения.

В ряде случаев единственным симптомом лимфогранулематоза в течение длительного времени является только постоянное чувство усталости.

Проблемы с дыханием возникают при увеличении внутригрудных лимфатических узлов. По мере роста узлов они постепенно сдавливают трахею и вызывают постоянный кашель и другие нарушения дыхания. Данные симптомы усиливаются в лежачем положении. В ряде случаев пациенты отмечают болезненность за грудиной.

Стадии заболевания лимфогранулематозом

Клинические проявления гранулематоза нарастают постепенно и проходят в 4 стадии (в зависимости от распространенности процесса и выраженности симптомов).

1 стадия - опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов.

2 стадия - поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE).

3 стадия - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаюшееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS), или всё вместе.

Стадия III(1) - опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости.
Стадия III(2) - поражение лимфатических узлов, расположенных в полости таза и вдоль аорты.

4 стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже. Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.

Буква А - отсутствие симптомов заболевания у пациента

Буква В - наличие одного или более из следующего:

необъяснимая потеря массы тела более 10 % первоначальной в последние 6 месяцев,
необъяснимая лихорадка (t > 38 °C),
проливные поты.

Буква Е - опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с поражёнными группами крупных лимфатических узлов.

Буква S - поражение селезёнки.

Буква X - объёмное образование большого размера.

Диагностика

на развернутых анализах крови;
высокоспецифичных мониторинг-тестов уровня опухолевых маркеров;
ПЭТ-исследованиях;
МРТ исследовании органов брюшины, груди и шеи;
рентгенографии;
УЗ исследований лимфоузлов брюшины и тазовой области.

Возможно назначение цитогенетических и молекулярно-генетический тестов.

Как лечить лимфогранулематоз?

Основной способ лечения больных лимфогранулематозом – комбинированная химиолучевая терапия, которая различается по интенсивности в зависимости от объема опухолевой массы, то есть суммарного количества опухолевых клеток во всех пораженных органах.

Кроме этого, на прогноз влияют следующие факторы:

массивное поражение средостения;
диффузная инфильтрация и увеличение селезенки или наличие в ней более 5 очагов;
поражение тканей за пределами лимфоузлов;
поражение лимфатических узлов в трех и более областях;
увеличение СОЭ больше 50 мм/ч в стадии А и больше 30 мм/ч в стадии Б.

Для лечения больных с изначально благоприятным прогнозом используют от 2 до 4 курсов химиотерапии в сочетании с облучением только пораженных лимфоузлов. В группе с промежуточным прогнозом применяется 4-6 циклов полихимиотерапии и облучение пораженных зон лимфоузлов. У больных с неблагоприятным прогнозом болезни проводят 8 курсов полихимиотерапии и облучение зон с большим массивом пораженных лимфоузлов.

Прогноз

Наибольшее значение в прогнозе при лимфогранулематозе имеет стадия заболевания. У пациентов с 4 стадией заболевания отмечается 75% пятилетняя выживаемость, у пациентов с 1-2 стадией — 95%. Прогностически наличие признаков интоксикации является плохим. Ранними признаками неблагоприятного течения болезни являются «биологические» показатели активности.

К биологическим показателям активности относятся:

альфа-2-глобулина более 10г/л,
гаптоглобина более 1.5 мг%,
увеличение в общем анализе крови СОЭ более 30 мм/ч,
повышение концентрации фибриногена более 5 г/л,
церрулоплазмина более 0.4 единиц экстинкций.

Если хотя бы 2 из этих 5 показателей превышает указанные уровни, то констатируется биологическая активность процесса.

Профилактика

К сожалению, к настоящему времени эффективная профилактика данного заболевания не разработана. В большей степени уделяется внимание профилактике рецидивов, для этого требуется неукоснительное соблюдение программы назначенного лечения лимфогранулематоза и выполнение необходимого режима и ритма повседневной жизни.

Среди наиболее распространенных причин повторного проявления болезни можно назвать инсоляции, беременность. После перенесения данного заболевания возможность беременности допустима спустя два года с момента ремиссии.