Статины (ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА). Медикаментозная гиполипидемическая терапия Функции лпвп в крови

28. Опишите механизм действия ингибиторов ГМГКоА редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина).

Эти вещества дозозависимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, необходимую для превращения 3-ГМГ-КоА в предшественник холестерина мевалонат (см.

Рис 37). Тем самым уменьшается продукция ЛПНП и образование атеросклеротических бляшек

29. Обсудите влияние статинов (например, правастатина, ловаспм- тина) на толщину внутренней и средней оболочки коронарных артерий

Показано, что вещества этой группы при длительном применении значительно уменьшают толщину внутренней и средней оболочки артерий. Соответственно сни- жается частота инсультов и инфарктов и смертность от них.

30. Обсудите побочные эффекты ингибиторов ГМГ КоА редуктазы.

Побочные эффекты сводятся к диспепсии, запорам и метеоризму. Описаны и о°" лее серьезные осложнения - закупорка почечных канальцев, рабдомиолиз и миоп*" тия. Чаще всего это наблюдается при одновременном применении средств, тормоз*"

Мегаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, системных противо- ®0А - препаратов или антибиотиков макрсшидов), а также при потреблении

эв. Может иметь место и повышение уровня ферментов печени (напри

мер, трансаминаз).

31. Обсудите взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с ин- гнйиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Верапамил и дилтиазем, действуя на цитохром СУРЗА4, тормозят метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при их первом прохождении через печень.

32. Почему при применении статинов противопоказаны грейпфру-

33. Опишите влияние правастатина на уровень ЛПВП.

Показано, что правастатин повышает уровень ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, равно как при дислипопротеинемиях типа 2а и 26 (по классификации Фредериксона)

Еще по теме ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ:

1. С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
2. Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность

ГМГ-КоА-редуктазы:

1) увеличение а) инсулин

2) снижение б) глюкагон

в) глюкокортикоиды

г) мевалонат

д) холестерин

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:

а) аллостерическая активация

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) активация протектором

Тест 18.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:

б) НАДФН +Н +

в) НАДН +Н +

д) биотин

Тест 19.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:

а) аллостерическая активация регуляторного фермента

б) ковалентная модификация

в) индукция синтеза

г) репрессия синтеза

д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму

Тест 20.

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:

а) пуринов

б) пиримидинов

в) коэнзима Q

г) орнитина

д) тиамина

Тест 21.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .

Тест 22.

Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:

а) белками

б) углеводами

в) животными жирами

г) растительными маслами

д) витаминами

УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.

Фермент: Процесс:

1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке

2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови

на поверхности ЛПВП

3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени

4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов

д) образование активной формы

витамина Д 3 в почках

ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.

Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:

а) панкреатической липазой

б) триацилглицеридлипазой

в) липопротеинлипазой

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.

Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.

УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ

(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)

УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.

Поступление холестерина из печени в периферические ткани:

а) образование ЛПНП

б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП

в) образование ЛПОНП

г) действие ЛП-липазы

д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Функции ЛПВП в крови:

а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень

б) снабжение апобелками других ЛП в крови

в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП

г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина

ЛП в крови

д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани

ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.

Факторами риска развития атеросклероза являются:

а) гиперхолестеринемия

б) курение

в) высокое давление

г) снижение массы тела

д) гиподинамия

Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»

1. д 2 . б 3 . а 4. а

5. б 6. в 7. г 8 . д

9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д

13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б

15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестеролгидроксилаза

22. б,в

23. 1в, 2а, 3д, 4б

25. увеличивается

26 . конкурентное обратимое

27. 1ад 2бвг

28. вбгад

29. а,б,в,г

30. а,б,в,д

1. Тема 20. Нарушения липидного обмена

Самостоятельная работа студентов в аудиторное время

Место проведения – кафедра биохимии

Продолжительность занятия – 180 мин.

2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».

3. Конкретные задачи:

3.1. Студент должен знать:

3.1.1. Строение и свойства липидов.

3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.

3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).

3.1.4. Обмен кетоновых тел.

3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.

3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.

3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.

3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.

3.2. Студент должен уметь:

3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.

4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.

5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

Основная:

5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Дополнительная:

5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.

5.2. Подготовиться к тестовому контролю.

6. Вопросы для самоподготовки:

6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.

6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные

механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.

6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для

процесса.

6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.

6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.

6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их

возникновению.

6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.

6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.

6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.

6.10. Понятие о липопротеинах.

6.11. Причины развития атеросклероза

6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.

6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.

Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти ЛС оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.

В современных условиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атроскалеротических бляшек в коронарных артериях. Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.

Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (Лекарственные средства, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I-IV поколения).

Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Как правило, статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время.

Аторвастатин и розувастатин можно применять в любое время суток.

• Ловастатин (Мевакор, Медостатин , Холетар) - начальная доза 20 мг один раз в сутки сразу после ужина; целевого содержания холестерина ЛПНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настящее время ловастатин практически не применяется ввиду появления более современных статинов.
• Симвастатин (Зокор , Актолипид, Атеростат , Вазилип , Веро-симвастатин, Зоватин, Зорстат , Левомир, Симвагексал, Симвакард , Симвакол, Симвастатин-Верте, Симвалимит, Симвастол , Симвор , Симгал , Симло) – по эквивалентоности вдвое сильнее ловастатина, то есть прием 10 мг/сут. Симвастатина дает такое же снижение холестерина ЛНП, как прием 20 мг/сут ловастатина. Начальная доза 10-20 мг 1 раз в сутки; целевое содержание обычно достигается при 40 мг; максимальная доза – 80 мг (на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений – повышение печеночных ферментов, миопатия и рабдомиолиз).
• Правастатин (Липостат) – назначается в дозе 20-40мг/сут. В любое время дня. В дозе 80 мг не изучен и обычно не используется.
• Флувастатин (Лескол , Лескол XL - назначается в дозе 20-40мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80мг один раз в сутки. С учетом особенностей фармакокинетики (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики.
• Аторвастатин (Липримар , Аторис , Липтонорм , Торвакард , Тулип) – синтетический статин третьей генерации. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит симвастатин и флувастатин. Терапию начинают с дозы 10 -20 мг/сут; при отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40мг. Больным острым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска, исходя из результатов исследований по «агрессивной» липид-снижающей терапии (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.
• Розувастатин (Крестор) по эквивалентоной эффективности превосходит аторвастатин. Это самый новый из представленных препаратов, и многие крупномасштабные исследования по его применению еще не закончены (GALAXY, JUPITER, CORONA,AURORA). Однако уже завершенные исследования (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) продемонстрировали максимальную эффективность препарата. Назначается в дозе 5-10 мг/сут; максимальная доза, используемая преимущественно у больных с тяжелым течением семейной гиперхолестеринемии, составляет 40 мг/сут.

В настоящее время широко применяют статины-генерики. В России зарегистрировано более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов). Все генерики прошли испытания на биоэквивалентность оригинальным препаратам, однако потрегистрационные, ознакомительные, клинические исследования проведены не для всех генериков, что, по мнению экспертов Всероссийского Научного Общества Кардиологов, неправильно, так как практика показывает, что в ряде случаев не наблюдается полной эквивалентности генериков оригинальным препаратам по степени изменения показателей липидного спектра.

Статины-генерики применяются в тех же дозах, что и оригинальные статины. Как правило, по гиплипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогосоящими, что в какой-то мере помогает решить проблему их доступности более широкому кругу пациентов.

Статины хорошо переносятся – по данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств.

Изредка прием статинов может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами.

Повышение активности печеночных ферментов АЛТ , АСТ , наблюдается у 1-5% больных, принимающих статины. В обычной практике применения каждого из статинов в монотерапии первый контроль активности ферментов назначают через 1 месяц от начала лечения, а затем каждые 3-6 месяцев.

Если активность хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.

Согласно современным представлениям, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени – при условии тщательного контроля за активностью печеночных ферментов.

Крайне редко при приеме статинов могут отмечаться усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи, головные боли, головокружения; возможен тератогенный эффект.

Редко (0,1-3%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением активности КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата.

Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев – возникает в тех случаях, когда вовремя не диагностировано наличие миопатии и лечение статином продолжалось при ее наличии.

Рабдомиолиз – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, сопровождающееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением уровня КФК более чем в 10 раз, повышением содержания креатинина и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии.

В случае рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Требуется срочная госпитализация больного. В особо тяжелых случаях рабдомиолиза (почечная недостаточность) для его лечения применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ.

Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами; в этих случаях больные должны находиться под тщательным, интенсивным наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.

Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболиз ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома-450 и ее изоформу 3А4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств.

В таблице показано, через какие ферментные изоформы цитохрома Р-450 происходит метаболизм различных статинов, а также перечень основных препаратов других классов, метаболизм которых производится через эти же изоформы.

Цитохром Р 3А4	Цитохром Р 2С9
Циклоспорин	Атенолол
Эритромицин	Диклофенак
Фелодипин	Гексобарбитал
Лидокаин	N-десметилдиазепам
Мибефрадил	Толбутамид
Мидазолам	Варфарин
Нифедипин
Хинидин
Тербинафин
Триазолам
Верапамил
Варфарин

При необходимости сочетания этих препаратов со статинами, особенно сильнодействующими, следует назначать минимальную дозу статинов и тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК) не реже 1 раза в месяц.

Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения.

• Статины взаимодействуют со следующими ЛС: антациды, антипирин, колестипол, дигоксин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, гормональные контрацептивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ.

  Лекарственные взаимодействия статинов.

  Взаимодействующие лекарственные средства	Статины	Результат взаимодействия
  Противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол , итраконазол)	Ловастатин , симвастатин , аторвастатин , розувастатин
  Иммунодепрессанты (циклоспорин)	Симвастатин , флувастатин , правастатин , розувастатин	Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза
  Фибраты	Ловастатин , флувастатин , аторвастатин , розувастатин	Повышение риска развития миопатии
  Никотиновая кислота

Дислипопротеидемии - очень важный устранимый фактор риска атеросклероза. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП прямо пропорционален риску ИБС . Это независимый и мощный фактор риска, значимость которого четко доказана для мужчин и женщин всех возрастов. Более чем у половины взрослых американцев (у 102 млн) уровень общего холестерина превышает 200 мг% (5,2 ммоль/л), из них у 40% (у 41 млн) он превышает 240 мг% (6,2 ммоль/л). В среднем повышение холестерина ЛПНП на 1% ведет у увеличению риска ИБС на 2-3%.

Липопротеиды - это макромолекулярные комплексы, участвующие в транспорте холестерина и триглицеридов. Они состоят из липидной сердцевины, образованной триглицеридами и эфирами холестерина, и гидрофильной оболочки из фосфолипидов и особых белков - апопротеинов. Липопротеиды представлены пятью основными группами: хиломикроны, ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности), ЛППП (липопротеиды промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и ЛПВП (липопротеиды высокой плотности).

Апопротеины играют структурную роль и участвуют в обмене липидов. Апопротеин AI - важный компонент ЛПВП, а апопротеин В - главный апопротеин остальных липопротеидов (не-ЛПВП).

Несмотря на обилие данных о пользе гиполипидемической терапии, очень многие больные с дислипопротеидемиями не получают лечения. Третья Национальная образовательная программа по гиперхолестеринемии рекомендует выбирать лечебную тактику в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений.

Первичная профилактика ИБС: рекомендации Третьей Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии

Измерение уровня холестерина

Измерение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП лицам старше 20 лет без ИБС и других проявлений атеросклероза проводят каждые 5 лет. Если в анализе, взятом не натощак, уровень общего холестерина превышает 200 мг% (5,2 ммоль/л) или уровень холестерина ЛПВП не превышает 40 мг% (1,0 ммоль/л), исследование
повторяют натощак.

Уровни липопротеидов плазмы в норме при гиперлипопротеидемии (в соответствии с рекомендациями Третьей Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии)

Оценка риска

Риск сердечно-сосудистых осложнений зависит от наличия ИБС и других проявлений атеросклероза, сахарного диабета (который считают эквивалентом ИБС) и прочих факторов риска, к которым относятся возраст (старше 45 лет для мужчин и 55 лет для женщин), курение, артериальная гипертензия (АД более 140/90 мм рт. ст. или прием
гипотензивных средств), отягощенная наследственность (ИБС у родственников первой степени в возрасте до 55 лет у мужчин или до 65 лет у женщин) и уровень холестерина
ЛПВП менее 40 мг% (1,0 ммоль/л). Уровень холестерина ЛПВП 60 мг% (1,6 ммоль/л) и более называют отрицательным фактором риска, поскольку он уравновешивает один фактор риска.

С учетом факторов риска больных делят на три группы.
К группе наиболее высокого риска относятся больные с ИБС, некоронарным атеросклерозом, сахарным диабетом или множеством факторов риска и 10-летним риском сердечно-сосудистых осложнений более 20%. К проявлениям некоронарного атеросклероза относятся: аневризма брюшной аорты, поражение периферических артерий и стенозы сонных артерий с клиническими проявлениями. Десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений рассчитывается по Фреймингемской шкале. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 100 мг% (2,6 ммоль/л).

К группе среднего риска относятся лица с множеством факторов риска и десятилетним риском сердечно-сосудистых осложнений не более 20%. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 130 мг% (3,3 ммоль/л).

К группе низкого риска относятся лица не более чем с одним фактором риска и десятилетним риском менее 10%. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 160 мг% (4,1 ммоль/л).

Лечение дислипопротеидемий в зависиомости от группы риска

Лечение заключается в изменении образа жизни и приеме гиполипидемических средств. В большинстве случаев для достижения целевых значений холестерина ЛПНП требуется и то, и другое.

Группа высокого риска

У больных с ИБС или ее эквивалентом риск осложнений наиболее высок, а значит, и польза гиполипидемической терапии у них максимальна. При уровне холестерина ЛПНП 130 мг% (3,3 ммоль/л) и более показан прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и изменение образа жизни. Если уровень холестерина ЛПНП составляет 100-130 мг% (2,6-3,3 ммоль/л), возможны три варианта:

• изменение образа жизни и прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы

• изменение образа жизни с упором на снижение веса и активные физические упражнения для повышения уровня холестерина ЛПВП

• прием других гиполипидемических средств, например производных фиброевой кислоты и никотиновой кислоты (это целесообразно при низком уровне холестерина ЛПВП или высоком уровне триглицеридов).

Если уровень холестерина ЛПНП не превышает 100 мг% (2,6 ммоль/л), показано лишь изменение образа жизни. После публикации этих рекомендаций было закончено исследование HPS, которое показало, что симвастатин в дозе 40 мг/сут повышает выживаемость независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. Поэтому считается, что всем больным с ИБС или ее эквивалентом независимо от уровня холестерина ЛПНП показаны прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и изменение образа жизни.

Группа среднего риска (десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений 10-20%)

Целевой уровень холестерина ЛПНП в этой группе - ниже 130 мг% (3,3 ммоль/л). Начинают с изменения образа жизни. Если уровень холестерина ЛПНП превышает 160 мг% (4,1 ммоль/л), сразу показано медикаментозное лечение.

Группа низкого риска (десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений менее 10%, имеется не более одного фактора риска атеросклероза)

Показано изменение образа жизни. Целевой уровень холестерина ЛПНП - ниже 160 мг% (4,1 ммоль/л). Медикаментозное лечение бывает показано, если через 3 мес уровень холестерина ЛПНП превышает 160 мг% (4,1 ммоль/л) несмотря на изменение образа жизни. Кроме того, оно показано при исходном уровне холестерина ЛПНП более 190 мг% (4,9 ммоль/л). Медикаментозное лечение целесообразно при десятилетнем риске сердечно-сосудистых осложнений, близком к 10%, при ранней ИБС в семейном анамнезе, при очень низком уровне холестерина ЛПВП, при плохо поддающейся лечению артериальной гипертонии, а также если больной много курит.

Изменение образа жизни

Изменение образа жизни заключается в увеличении физических нагрузок, поддержании идеального веса и соблюдении диеты с ограничением насыщенных жирных кислот (менее 7% общей калорийности) и холестерина (менее 200 мг/сут). Эти и другие меры по снижению уровня холестерина приведены в таблице.

Потребление трансизомеров жирных кислот должно быть минимальным. Уменьшить долю насыщенных жирных кислот в общем количестве потребляемых жиров важнее, чем сократить потребление жиров вообще. При синдроме множественных метаболических нарушений доля жиров в рационе должна составлять 30-35%, это способствует нормализации липидного обмена и устранению других метаболических нарушений. Избыток углеводов в рационе может ухудшать липидный профиль этих больных. Углеводы должны поступать преимущественно в виде полисахаридов, которые содержатся в цельнозерновых продуктах, во фруктах и в овощах. Употребление растворимой клетчатки (5-10 г/сут) снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 5%, а растительные стеролы и станолы еще на 6-15%. Изменение образа жизни может привести к снижению холестерина ЛПНП почти на 30%, но для этого требуется большая сила воли. Именно изменение образа жизни должно лежать в основе всякой профилактики. Уровень холестерина ЛПНП определяют после соблюдения диеты в течение 6 нед. Если желаемый результат не достигнут, переходят на еще более строгую диету и добавляют растительные стеролы и станолы. На этом этапе ценную помощь может оказать диетолог. Если за 3 мес достичь результата не удается, начинают медикаментозное лечение.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают уровень холестерина ЛПНП и снижают смертность, поэтому их используют в первую очередь.
В Третьей Национальной образовательной программе по гиперхолестеринемии эти препараты рассматриваются как средства выбора. К ним относятся такие препараты, как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Эффективность

Если одной диеты недостаточно, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы позволяют заметно снизить уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП при смешанных гиперлипопротеидемиях (то есть при повышении уровня холестерина и триглицеридов). Наиболее эффективны ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при гиперхолестерине-
мии. Они снижают уровень общего холестерина на 15-60%, а уровень холестерина ЛПНП на 20-60%, при этом повышая уровень холестерина ЛПВП на 5-15%. Уровень апопротеина В снижается примерно в той же мере, что и холестерина ЛПНП.

Уровень триглицеридов снижается на 10-25%. По-видимому, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы почти не влияют на уровень апопротеинов AI, АН и липопротеида(а). Ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин хорошо переносятся и, по-видимому, примерно одинаково безопасны.

Побочные эффекты

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в целом весьма безопасны, побочные реакциибывают очень редко. При беременности они, однако, противопоказаны.

Легкие побочные реакции

Чаще всего возникают легкие желудочно-кишечные нарушения; тошнота, боль в животе, понос, запор и метеоризм. Кроме того, возможны головная боль, утомляемость, зуд и миалгия, однако эти побочные эффекты обычно не требуют отмены препарата.

Нарушение функции печени

Легкое преходящее повышение активности печеночных ферментов возможно при назначении любого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Значительное повышение активности печеночных ферментов происходит редко; в исследовании HPS прекратить прием препарата из-за повышения активности АлАТ пришлось лишь в 0,5% случаев. В среднем при удвоении дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы риск повышения активности аминотрансфераз возрастает на 0,6%. Препарат отменяют, если активность аминотрансфераз втрое превышает норму. После отмены препарата активность печеночных ферментов обычно нормализуется в течение 2 нед. После этого можно возобновить прием того же препарата, но в меньшей дозе или перейти на другой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Всем больным, принимающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует периодически определять активность печеночных ферментов Это делают через 6 нед и 3 мес после начала лечения, затем каждые 6 мес. Наиболее безопасными считаются правастатин и симвастатин, поэтому ФДА разрешает прекратить контроль активности печеночных ферментов через 3 мес приема правастатина и через 6 мес приема симвастатина в постоянной дозе.

Миопатия

Миопатия - редкое, но опасное осложнение терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Для нее характерны мышечная слабость, боль в мышцах и повышение активности КФК сыворотки более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Измерение активности КФК показано только при появлении жалоб. Жалобы на миалгию и мышечную слабость весьма часты и у тех, кто не принимает ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании HPS у трети больных хотя бы один раз были подобные жалобы. При этом в обеих группах (плацебо и симвастатина) миалгии и повышение активности КФК случались одинаково часто; из-за болей в мышцах отменить препарат пришлось у 0,5% больных, причем в обеих группах. Риск миопатии, по-видимому, повышен у пожилых и худых больных, при тяжелых сопутствующих заболеваниях (например, при ХПН), в периоперационном периоде и при приеме большого числа других лекарственных средств.

Лекарственные взаимодействия

Риск повышения активности КФК и рабдомиолиза возрастает при сочетании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с другими средствами, в частности с эритромицином, гемфиброзилом, кетоконазолом и другими азолами, циметидином, метотрексатом и циклоспорином. Сочетать эти препараты с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует лишь при крайней необходимости, при этом регулярно определяя активность КФК и печеночных ферментов. Правастатин и флувастатин реже взаимодействуют с другими препаратами, поскольку они метаболизируются без участия изофермента IIIA4 цитохрома Р450. Среди сердечно-сосудистых средств, ингибирующих этот цитохром, чаще всего используют верапамил и амиодарон; их сочетание с симвастатином, аторвастатином или ловастатином может предрасполагать к миопатии и рабдомиолизу.

Анионообменные смолы

Анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) - безопасные средства, не оказывающие системного побочного действия. Однако больные часто прекращают их прием из-за желудочно-кишечных нарушений. Анионообменные смолы снижают уровень холестерина ЛПНП на 15-30%, повышают уровень холестерина ЛПВП на 3-5% и не меняют или слегка повышают уровень триглицеридов. Эти средства обычно используют при незначительном повышении уровня холестерина ЛПНП, у молодых больных и женщин, планирующих беременность, а также в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при очень высоком уровне холестерина ЛПНП.

При беременности одновременно с анионообменными смолами могут потребоваться препараты железа и фолиевая кислота, поскольку анионообменные смолы нарушают их всасывание.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота благоприятно действует на все липидные фракции: уровень холестерина ЛПНП снижается на 5-25%, триглицеридов на 20-25%, а холестерина ЛПВП повышается на 15-30%. Это одно из немногих средств, которое значительно (до 30%) снижает уровень липопротеида(а). Никотиновая кислота, однако, часто вызывает приливы, зуд, неприятные ощущения в животе, нарушение толерантности к глюкозе и гиперурикемию.

Поражение печени бывает редко, чаще при приеме препаратов длительного действия. Ему часто предшествует резкое снижение уровня липидов. Длительное применение никотиновой кислоты изучено плохо. Она может быть полезна, если уровень холестерина ЛПНП повышен незначительно; кроме того, ее можно использовать в низких дозах при диабетической дислипопротеидемии. Никотиновую кислоту в высоких дозах при сахарном диабете назначать не следует, так же как при подагре, язвенной болезни и заболеваниях печени.

Производные фиброевой кислоты

Производные фиброевой кислоты снижают уровень триглицеридов на 20-50% и повышают уровень холестерина ЛПВП на 10-35%. Снижение уровня холестерина" ЛПНП зависит от препарата и в отсутствие гипертриглицеридемии составляет 5-20%. В исследовании, проведенном ВОЗ, клофибрат повышал смертность по сравнению с плацебо. В исследованиях гемфиброзила и безафибрата таких данных получено не было. Эти препараты снижают риск осложнений ИБС, их используют при низком уровне холестерина ЛПВП. При смешанной гиперлипопротеидемии их часто сочетают с другими гиполипидемическими средствами. Часто производные фиброевой кислоты сочетают с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, хотя данных, подтверждающих эффективность такой комбинации, нет, а риск миопатии при этом возрастает. При тяжелой гипертриглицеридемии производные фиброевой кислоты снижают риск панкреатита.

Эзетимиб

Эзетимиб - относительно новый препарат, нарушающий всасывание холестерина энтероцитами. Эзетимиб снижает всасывание холестерина на 23-50%. При добавлении к ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы эзетимиб снижает уровень холестерина ЛПНП еще на 14-20%. Хотя больших и длительных исследований пока нет, данное сочетание хорошо переносится и обещает быть эффективным.

Выбор гиполипидемической терапии

Выбирая ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует исходить из того, насколько он снижает уровень холестерина ЛПНП.

Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень холестерина ЛПНП

Зависимость эффекта от дозы у большинства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы носит степенной характер: при каждом удвоении дозы уровень холестерина ЛПНП снижается примерно на 6%. Побочные эффекты этих средств тоже дозозависимы, их частота выше при приеме высоких доз.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионообменными смолами

При изолированном повышении уровня холестерина ЛПНП эти препараты очень хорошо дополняют друг друга. Это сочетание хорошо еще и тем, что оно не повышает риск побочных эффектов. Анионообменные смолы редко оказывают системное побочное действие, тем более что для снижения уровня холестерина ЛПНП часто можно обойтись невысокими дозами. Однако больные часто перестают принимать анионообменные смолы из-за желудочно-кишечных нарушений. При сочетании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионообменными смолами уровень холестерина ЛПНП может снижаться на 70%, однако действие этой комбинации быстро достигает своего предела, после которого увеличение дозы любого из препаратов не приводит к дальнейшему снижению холестерина ЛПНП.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой хорошо тем, что влияет на все липидные фракции. Побочные эффекты при сочетании этих средств возникают чаще, но не усиливают друг друга. Риск миопатии, по-видимому, ниже, чем считалось раньше. Наиболее серьезное побочное действие - гепатотоксичность, однако ее риск можно уменьшить, используя препараты никотиновой кислоты короткого действия. Стойкое повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормой отмечалось при приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой в дозе 2 г/сутки у 1%больных.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты очень эффективно при смешанных гиперлипопротеидемиях. Хотя теоретически это сочетание очень привлекательно, клиническая эффективность его не доказана. Риск миопатии при таком сочетании возрастает. В первых работах, посвященных этому вопросу, частота миопатии оказалась довольно высокой, однако при использовании современных препаратов риск миопатии составляет 1%.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с эзетимибом

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с эзетимибом изучалось в небольших исследованиях. По-видимому, оно сильно снижает уровень холестерина ЛПНП и при этом достаточно безопасно. При очень высоком уровне холестерина ЛПНП это сочетание, возможно, станет стандартом лечения, но пока оно изучено на малом числе больных и без оценки отдаленных результатов, поэтому назначать эзетимиб следует лишь в тех случаях, когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в больших дозах или в сочетании с анионообменными смолами не помогают.

Литература:

Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» М. 2008