Серотониновых рецепторов стимулятор. Задержка эякуляции, анэякуляция, ретроградная эякуляция. Психические заболевания и серотонин

(Serotoninum , син.: 5-окситриптамин, 5-OT, энтерамин ) - биологически активное вещество из группы индолилалкиламинов. В хим. отношении представляет собой 3-(бета-аминоэтил)-5-гидроксииндол; C 10 H 12 N 2 O:

С. широко распространен в природе. Он обнаружен во многих съедобных и несъедобных растениях, в т. ч. в ядовитых для человека, а также в ряде моллюсков и других беспозвоночных, в яде нек-рых насекомых, в тканях всех позвоночных. У млекопитающих и человека до 90% серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (0,9-8,6 мкг на 1 г свежей ткани), в связи с чем С. вначале был назван энтерамином. Много С. содержится также в тромбоцитах человека и теплокровных животных (2,4 ± 0,5 мкмоль на 1 г белка). Концентрация С. в цельной крови колеблется от 0,05 до 0,2 мг/л. В значительных количествах С. накапливается в тучных клетках кожи,в ткани легких, селезенки, почек, печена. Содержание С. в разных отделах ц. н. с. неодинаково. В наибольших количествах он обнаруживается в области гипоталамуса и среднего мозга. Относительно меньше С. содержится в таламусе, гиппокампе, мозжечке и сером веществе спинного мозга. Большие количества С. обнаружены в эпифизе (у человека до 22,8 мкг/г), причем максимальное содержание С. в этой железе отмечается в дневное время, минимальное - в ночное. Клетки, способные синтезировать и накапливать С., относят к АПУД-системе, или системе APUD (Amine precursor uptake and decarboxylation), т. e. к системе клеток, осуществляющих захват предшественников аминов и декар-боксилирование последних (см. АПУД-система).

Физико-химические свойства и методы определения. В виде свободного основания С. представляет собой белый порошок без запаха, мало растворимый в метиловом и 95% этиловом спирте. Нерастворим в абсолютном этиловом спирте, пиридине, хлороформе, этилацетоне, эфире, бензине; t°пл 209-212°; мол. вес (масса) 176,2. При pH 5,4 водный р-р серотонина имеет максимумы поглощения при 275 и 293 мкм. При pH 4,0 облучение р-ров серотонина ультрафиолетовым светом с длиной волны 295 мкм вызывает флуоресценцию с максимумом в области 550 мкм.

В связи с тем, что в форме свободного основания С. нестабилен, его выделяют в виде различных солей (напр., пикриновой, адипиновой, салициловой и др.) или в виде креатинин-сульфатного комплекса. Последний представляет собой кристаллический порошок светло-желтого цвета без запаха. Растворим в воде, бутаноле, гептане, ацетоне, ледяной уксусной к-те; t°пл 207 - 216°; мол. вес (масса) 405.

Для определения С. в тканях используют гл. обр. гистохимические методы исследования (см.), основанные на восстановлении аммиачного серебра, реакции с солями диазония или хромаффинной реакции, а также на возбуждении флюоресценции (см.): голубоватой в нефиксированных срезах или золотистожелтой в фиксированных формалином срезах. В биол. жидкостях С. определяют с помощью биологических, химических, хроматографических и флюориметрических методов (см. Флюориметрия , Хроматография). В клин, практике, напр, при диагностике карциноидного синдрома (см. Карциноид), уровень биосинтеза С. в организме оценивают обычно путем определения суммы 5-оксииндолов или содержания 5-оксииндолил уксусной к-ты в моче.

Обмен серотонина. В организме С. образуется из триптофана (см.), к-рый вначале гидроксилируется под влиянием триптофангидроксила-зы с образованием 5-окситриптофана (лимитирующий этап). Затем под влиянием декарбоксилазы 5-окситриптофан декарбоксилируется и превращается в С. В норме на образование С. расходуется ок. 1 - 3% поступающего в организм с пищей триптофана, при карциноиде - до 60%, что вызывает гиперсеро-тонинемию и признаки карциноидного синдрома. Синтезированный С. накапливается в клеточных депо в форме гранул (до 75%) и в свободной форме (до 25%).

Основной путь разрушения С.- окислительное дезаминирование под влиянием МАО (см. Моноаминоксидазы). Образующийся при этом 5-оксииндолилацетальдегид окисляется под влиянием альдегид-дегидрогеназы в 5-оксипндолилуксусную к-ту, к-рая выводится почками (в норме в среднем 5,0 ± 0,65 мг в сутки). Активность МАО наиболее высока в клетках, содержащих С. Небольшая часть С. подвергается N-ацетилированию. В эпифизе из С. сначала образуется N-ацетилсеротонин, превращающийся под влиянием оксииндол-0-метил-трансферазы гл. обр. в N-ацетил -5-метокси-триптамин - мелатонин (см.), к-рый рассматривается как гормон эпифиза. Кроме того, в эпифизе образуются и другие индолы, напр. 5-окситриптофол, 5-метокситрипто-фол. Активация N-ацетилирующе-го фермента опосредуется Р-адрено-рецепторами.

Этанол и резерпин могут усиливать протекающий с участием альдегидредуктазы процесс восстановления 5-оксииндолилацетальдегида в 5-окситриптофол. Однако восстановлению подвергается лишь ок. 1 % 5-оксииндолилацетальдегида. В нек-рых тканях С. в небольших количествах может метаболизиро-ваться путем N-метилирования с участием фермента индоламин-N-метилтрансферазы, обнаруженного в ткани легких и мозга человека, в результате чего в организме образуется буфотенин (N, N-диметилтриптамин), обладающий галлюционогенными свойствами. Кроме того, метаболиты С. из числа 5-оксииндолов могут подвергаться дальнейшим превращениям под влиянием дециклизирующего фермента и переаминированию (см. Трансаминирование), в результате чего образуются окрашенные продукты обмена С.

Одним из биол. механизмов поддержания в организме оптимального уровня физиологически активного С. является серотонинопексия (см.).

Взаимодействие серотонина с серотонинергическими рецепторами

Согласно современным представлениям С. оказывает влияние на функции различных органов и тканей путем взаимодействия со специфическими чувствительными к нему се-ротонинергическими рецепторами, к-рые, по-видимому, относятся к числу хеморецепторов мембранного типа. С помощью фармакол. методов исследования (применение антагонистов С.) выделено три типа клеточных чувствительных к С. рецепторов. Они получили обозначение D-, М-, и Т-серотонинергических рецепторов.

D-серотонинергические рецепторы, к-рые блокируются диэтиламидом лизергиновой кислоты (см.) и дибензилином, локализуются в основном в гладкой мускулатуре внутренних органов. Взаимодействие С. с этими рецепторами сопровождается сокращениями гладких мышц. М-серотонинергические рецепторы блокируются морфином и нек-рыми другими веществами. Они расположены гл. обр. в вегетативных ганглиях. Влияя на эти рецепторы, С. вызывает ганглиостимулирующий эффект. Т-серотонинергические рецепторы (блокируются типиндолом) обнаружены в сердечно-легочной рефлексогенной зоне. Действуя на них, С. вызывает коронарный и легочный хеморефлексы. В головном мозге обнаружены как D-, так М-серото-нинергические рецепторы. Предполагают, что в ц. н. с. имеются также и Т-серотонинергические рецепторы. Взаимодействие С. со специфическими рецепторами сопровождается активацией аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного образования циклического аденозинмонофосфата. В нек-рых органах (напр., в гладких мышцах кишечника) под влиянием С. повышается образование циклического гуанозинмонофосфата.

Роль серотонина в деятельности нервной системы. В ц. н. с. серотонин играет роль медиатора синаптической передачи нервных импульсов (см. Медиаторы). Представление о медиаторной функции С. впервые высказали Броди и Шор (В. В. Brodie, P. A. Shore, 1957) на основании данных о наличии в мозге животных и человека специфической системы нейронов, синтезирующих С. Образующийся в этих нейронах С. продвигается по аксонам, достигает их термина лей и, высвобождаясь из последних, взаимодействует с серотонинергическими рецепторами других нейронов.

Основное количество синтезирующих С. нейронов находится в ядрах шва (nuclei raphe), расположенных в центральной части среднего и продолговатого мозга. Наличие в этих ядрах С., их локализацию и связи с другими отделами ц. н. с. установили шведские ученые Дальстрем и Фуксе (A. Dahlstrom, К. Fuxe, 1964) с помощью гистохимических методов исследования. Они предложили также классификацию ядер, содержащих серотонинсинтезирую-щие нейроны, согласно к-рой в мозге имеется 9 таких ядер. Указанные ядра обозначают латинской буквой В с соответствующими цифровыми индексами. Наиболее каудаль-но расположенные бледное (В1) и темное (В2) ядра находятся в продолговатом мозге. Они дают начало нисходящим к спинному мозгу аксонам, окончания к-рых распределяются сегментарно на всем его протяжении. Наиболее рострально расположенные дорсальное (В7) и медианное (В8) ядра шва находятся в среднем мозге и дают начало восходящим серотонинергическим путям, идущим к промежуточному и конечному мозгу. Нейроны остальных ядер имеют короткие аксоны, оканчивающиеся в структурах ствола мозга и мозжечка. Нейроны перечисленных ядер, отходящие от них аксоны и их терминали рассматриваются как специфическая серотонинергическая система мозга, анатомически связанная с другими его отделами.

Описаны два основных серотонин-ергических пути: мезолимбический (от ядра В8 к гиппокампу, гипоталамусу, перегородке и лимбической коре) и мезостриатный (от ядра В7 к стриатуму, таламусу, гипоталамусу и неокортексу). Терминали этих путей в указанных структурах распределены неравномерно. Так, в неокортексе наблюдается возрастание их плотности от нижних слоев к верхним и преобладание аксоден-дритических контактов над аксосома-тическими, что характерно для неспецифических структур мозга.

С помощью электронно-микроско-пического метода установлено, что эти контакты представлены варикозными расширениями безмиелиновых волокон, содержащими гранулы С. В связи с этим предполагают, что высвобождающийся из них С. может оказывать дистантное влияние на соседние образования. Такая организация контактов серотонинерги-ческих терминалей создает возможность модулирующего влияния серотонинергических структур мозга на активность корковых нейронов и характер их ответов на сигналы, поступающие по специфическим афферентным путям, идущим сгг органов чувств, чем и определяется участие этих структур в процессах восприятия, переработки и фиксации информации. Наличие указанных влияний подтверждено с помощью электрофизиол. методов исследования. Установлено, напр., что С. оказывает влияние на вызванные сенсорными стимулами потенциалы мозга. Особенности организации се-ротонинергической системы мозга и ее широкие связи с другими отделами ц. н. с. обусловливают участие этой системы в регуляции многих функций организма и сложных форм поведения. При этом большую роль играет взаимосвязь серотонинерги-ческой системы мозга с нейросекреторными ядрами гипоталамуса (см.), имеющими ближайшее анатомо-функ-циональное отношение к гипофизарно-адреналовой системе.

Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции общего уровня активности ц. н. с., циклов сна - бодрствования, общей двигательной активности, разных форм эмоционального поведения, процессов памяти и обучения. При этом весьма важным является взаимодействие серотонинергической системы мозга с другими нейромедиа-торными его системами, в т. ч. с нора дренергической. Так, модулирующие влияния серотонинергической и норадренергической систем мозга, усиливающиеся при повышении эмоционального напряжения, имеют существенное значение для обработки информации. Выделение С. из терминалей усиливает циркуляцию возбуждения в нейронных системах, связанных с восприятием и фиксацией информации, и способствует переходу нейродинамической фазы фиксации следов памяти в фазу структурно-метаболических изменений, т. е. преобразованию кратковременной памяти в долговременную, Принимая участие в регуляции эмоционального состояния, С. играет большую роль в формировании эмоциональной памяти (см.).

Сопряженные влияния серотонинергической и норадренергической систем мозга в значительной мере определяют фазовую структуру сна (см.), т. е. соотношение медленноволновой и парадоксальной фаз сна. При этом серотонинергическая система имеет преимущественное отношение к организации медленноволновой фазы сна. У животных повышение в физиол. пределах активности серото-нинергических структур мозга сопровождается снижением общего уровня двигательной и ориентировочно-последовательной активности. У людей при приеме триптофана (основного источника С.) отмечается углубление сна и снижение двигательной активности.

Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения. Установлено, что повышение уровня С. в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение содержания серотонина в ц. н. с. ведет к ее повышению. В эксперименте на животных установлено также, что серотонинергическая система мозга принимает участие в регуляции агрессивных состояний. Об этом свидетельствует тот факт, что снижение ее активности путем локальных разрушений среднемозговых ядер шва или с помощью фармакол. средств, угнетающих биосинтез С., сопровождается усилением агрессивности, а повышение уровня С. в мозге - ее ослаблением.

Серотонинергическая система мозга, очевидно, принимает участие в регуляции восприятия боли (см.), т.к. болевая чувствительность у животных понижается при увеличении содержания серотонина в ц. н. с., а при угнетении биосинтеза С. в мозге (напр., после введения п-хлорфе-нилаланина) повышается. От содержания серотонина в ц. н. с. зависит также степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Установлено, напр., что на фоне повышения содержания С. в мозге анальгетический эффект морфина усиливается и удлиняется. При угнетении биосинтеза серотонина в ц. н. с. болеутоляющее действие морфина ослабляется. На основании этих фактов предполагают, что С. наряду с эндогенными опиоидными пептидами (см. Опиаты эндогенные) участвует в регуляции функций так наз. антиноцицептивной системы мозга, ослабляющей восприятие боли. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о влиянии серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра. Влияние С. на функции нек-рых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, т. к. в под-бугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция к-рых сопровождается усилением выделения кортиколиберина (см. Гипоталамические нейрогормоны), пролактина (см.) и соматотропного гормона (см.).

Роль С. в регуляции функций периферической нервной системы мало изучена. Известно лишь, что С. усиливает передачу нервных импульсов в вегетативных ганглиях, а также повышает их реакции на электрическое раздражение преганглионарных волокон и введение ганглио-стимулирующих веществ, напр, ацетилхолина. Описанные эффекты обусловлены взаимодействием С. с М-серотонинергическими рецепторами, локализующимися в вегетативных ганглиях (см. Вегетативная нервная система).

Влияние серотонина на функции других систем организма

Согласно экспериментальным данным влияние С. на сердечно-сосудистую систему характеризуется гл. обр. изменениями сердечного ритма и АД. При этом в зависимости от условий эксперимента и вида животного изменения АД могут иметь фазный характер, т. к. возникающая после введения С. гипотензия может сменяться гипертензией, после к-рой иногда вновь развивается гипотензия. Это объясняется тем, что на тонус сосудов С. оказывает как прямое, так и рефлекторное влияние. Действуя на рефлексогенные зоны сердца и легких, С. вызывает бра-дикардию и гипотензию, а его прямое воздействие на гладкую мускулатуру приводит к спазму сосудов и повышению АД. Не исключено, что в механизмах действия С. на сердечно-сосудистую систему могут участвовать и нек-рые иные факторы, напр, выделение гистамина и катехоламинов под влиянием С., его ганглиостимулпрующее действие и др.

Влияние С. на жел.-киш. тракт проявляется в основном повышением секреции пепсина и муцина слизистой оболочкой желудка и усилением перистальтики кишечника.

С. имеет важное значение в механизмах гемостаза, т. к. высвобождение депонированного в тромбоцитах С. сопровождается их агрегацией и спазмом поврежденного сосуда. Кроме того, С. повышает тромбо-пластическуго активность, а также активность II, V и VI факторов свертывания крови. В связи с этим С. используют в клин, практике в качестве гемостатического средства.

На функции нек-рых эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, яичников и др.) С. оказывает как прямое, так и опосредованное стимулирующее влияние, к-рое проявляется при введении С. в больших дозах.

Значение нарушений обмена серотонина в патологии. Участие С. в регуляции различных функций организма определяет необходимость изучения роли нарушений обмена С. в патологии, и в частности в психопатологии.

Предполагают, что нарушения обмена С. имеют значение в патогенезе депрессивных состояний, шизофрении и эпилепсии. Представления о значении дефицита серотонина в ц. н. с. в развитии депрессий подтверждается результатами постморталь-ного исследования (в мозге больных с депрессией обнаруживают пониженное содержание С.), а также данными об антидепрессивном эффекте предшественников С. (напр., триптофана) и лекарственных веществ, способствующих накоплению серотонина в ц. н. с. (напр., ингибиторов МАО и нек-рых других антидепрессантов). Вместе с тем известно, что блокаторы серотониновых рецепторов пизотифен и миансерин также оказывают леч. эффект при депрессиях. Однако данная гипотеза, формируя представление об участии С. в генезе только монополяр-ных депрессий, не позволяет судить о его роли в развитии других форм депрессий, при к-рых определенную роль наряду с С. могут играть изменения баланса других аминов, напр, норадреналина.

Предполагают также, что извращение обмена С. играет известную роль в патогенезе психотических расстройств при шизофрении. Это подтверждают данные о повышении содержания метаболитов С. (напр., буфотенина), обладающих галлюциногенными свойствами, у больных шизофренией с выраженной психотической симптоматикой. При отсутствии такой симптоматики у больных шизофренией не обнаружено указанных изменений метаболизма С.

О роли нарушений обмена С. при эпилепсии высказывают противоречивые точки зрения. Общепризнанным является мнение о том, что истощение запасов серотонина в ц. н. с. сопровождается снижением порога судорожной активности.

Функциональная недостаточность серотонинергической системы мозга, очевидно, служит основным патогенетическим фактором в развитии постаноксической рефлекторной мио-клонии и нек-рых других ее форм (см. Гиперкинезы). Исходя из этих представлений, для лечения миоклонуса используют препараты, повышающие содержание С. в центральной нервной системе, напр, клоназепам, а также комбинации предшественника серотонина альфа-триптофана с ингибиторами МАО.

Роль С. в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний мало изучена. Нарушения обмена С., по-видимому, имеют значение в патогенезе мигрени (см.), т. к. во время приступа мигрени в крови и мозге содержание С. падает, а после окончания приступа повышается. Однако при мигрени леч. эффект оказывают не только препараты, способствующие накоплению С. (напр., ингибиторы МАО), но и нек-рые блокаторы D-серотонинергических рецепторов, напр, метисергид и ципрогептадин.

Несомненно наличие связи между развитием эндомиокардиального фиброза и накоплением С. в организме, напр, вследствие избыточного поступления С. с пищей (бананы, ананасы и др.), что наиболее часто отмечается у жителей нек-рых р-нов Африки. Развитие данной патологии возможно также при кар-циноидном синдроме вследствие повышенного образования С. в организме. Накоплением С. в крови объясняют и многие другие проявления карциноидного синдрома - бронхоспазм, диарею, боли в животе и др. (см. Карциноид). С повышением выделения С. из энтерохромаффинных клеток кишечника связывают также основные признаки демпинг-синдрома (см. Постгастрорезекционные осложнения). О роли С. в патогенезе язвенной болезни желудка существуют взаимоисключающие точки зрения.

В патогенезе воспалительных реакций С. имеет меньшее значение, чем такие медиаторы воспаления, как простагландины (см.) и кинипы (см.). По экспериментальным данным, С. вместе с гистамином (см.) может обусловливать нек-рые начальные проявления острого воспаления (см.), напр, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию в очаге воспаления. Однако на нек-рых моделях воспаления (напр., при термическом ожоге) не установлено сколько-нибудь захметного участия G. в развитии воспалительной реакции тканей. О роли С. как медиатора аллергических реакций - см. Медиаторы аллергических реакций.

Агонисты и антагонисты серотонина

Вещества, к-рые при взаимодействии с серотониновыми рецепторами вызывают свойственные С. эффекты, рассматриваются как его агонисты, а вещества^ препятствующие действию С. и его агонистов на соответствующие рецепторы, - как антагонисты С.

Агонистами С. являются трипта-мин, 4-окситрыптамин, бензофура-новые и бензотиофеновые аналоги триптамина, квипазин. Подобно С. они вызывают сокращение гладких мышц, торможение или усиление импульсной активности нейронов ц. н. с., возбуждение нейронов вегетативных ганглиев и окончаний чувствительных нервов, ускорение агрегации тромбоцитов. Другие структурные аналоги С., напр. 5-метокситриптамин (мексамин), 5-метилсеротонин, N-алкил-замещенные триптахмина или серотонина, гармин, гарман, индол-3-ацетамидин, являются парциальными (частичными) агонистами. В больших дозах они ослабляют эффекты С.

Антагонисты С. принадлежат к разным классам хим. соединений. Избирательно действующими антагонистами С. являются производные лизергиновой кислоты (см.) - диэтиламид лизергиновой к-ты (ДЛК), 2-бром-ДЛК, метисергид. Это конкурентные антагонисты С. по действию на гладкие мышцы. Многие другие вещества, напр, ципрогептадин, производные индола и карболина, а также нейролептики из числа производных фенотиазина (аминазин) и бутирофена (пипампе-рон) - сильные, но неспецифические антагонисты серотонина, т. к. они препятствуют действию на гладкие мышцы также гистамина, катехоламинов, ацетилхолина, ионов бария и калия.

ДЛК и метисергид противодействуют возбуждающему действию С. на нервные клетки мозга, но не устраняют его влияния на нейроны вегетативных ганглиев. Конкурентными антагонистами С. по действию на вегетативные ганглии являются морфин и другие наркотические анальгетики. Влияние С. на ганглионарные нейроны неспецифически ослабляется местноанестезирующими и м-холиноблокирующими (атропин) средствами, фенотиазинами, производными индола (м-хлорбензилбу-фотенидин-бромидом) и гуанидина. Коронарный и легочный хеморефлексы (рефлекторная брадикардия и гипотензия), возникающие вследствие возбуждающего влияния С. на окончания афферентных волокон блуждающих нервов в сердце и легких, не устраняются ни ДЛК, ни морфином, но подавляются типиндолом, а также нек-рыми производными индола и гуанидина.

В соответствии с наличием антагонистов, специфически подавляющих определенные эффекты С., серотонинергические рецепторы клеток подразделяют на разные типы.

Агонисты С. используют гл. обр. в экспериментальных исследованиях. Из антагонистов С. в мед. практике применяют метисергид, ципрогепта-дин, цинансерин и пизотифен (сандомигран). Их назначают при кар-циноидном синдроме и демпинг-синдроме, при ангионевротических нарушениях аллергической природы и бронхиальной астме, а также при мигрени.

Агонисты и антагонисты С. можно рассматривать как одну из подгрупп так наз. серотонинергических средств. К другой подгруппе этих средств относят вещества, к-рые в отличие от агонистов и антагонистов С. не взаимодействуют с серотониновыми рецепторами, а влияют на серото-нинергические процессы путем изменения синтеза, депонирования, высвобождения или обратного захвата С. серотонинсодержащими клетками.

Так, ингибиторы синтеза серотонина (д-хлорфенилаланин и др.) и вещества, нарушающие депонирование С., напр, резерпин (см.), тетрабеназин и др., опустошают запасы лабильно и стабильно связанного С. в энтерохромаффинных, тучных и серотонинергических нервных клетках. Опустошение депо С. в серотонинергических нейронах приводит к угнетению их функции. Усиление функции этих нейронов вызывают фенамин (см.) и ингибиторы обратного захвата С., напр, циталопрам, фемоксетин, кломипрамин.

Серотонин как препарат

В мед. практике С. используют в виде соли с адипиновой к-той, т. е. в виде серотонина адипината.

Серотонина адипинат (Serotonini adipinas) - белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Вызывает эффекты, свойственные С., в т. ч. сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов, сужение кровеносных сосудов, увеличивает количество тромбоцитов в крови и повышает их агрегацию, уменьшает время кровотечения.

Применяют как кровоостанавливающее средство при геморрагическом синдроме различного генеза, напр, при болезни Верльгофа, ге-моррагичестеом васкулите, гипо- и апластической анемии, тромбоасте-нии и др.

Вводят внутривенно и внутримышечно в разовой дозе 0,005 г, к-руго при хорошей переносимости можно увеличивать до 0,01 г. Для внутривенных вливаний 0,005-0,01 г препарата разводят в 100-150 мл изотонического р-ра натрия хлорида и вводят капельно со скоростью не более 30 капель в 1 мин. При необходимости для капельного введения в вену вначале препарат можно развести в 5 - 10 мл изотонического р-ра натрия хлорида, а затем добавить этот р-р к 100-мл 5% р-ра глюкозы, плазмы или консервированной крови.

Для внутримышечного введения 0,005-0,01 г препарата разводят в 5 мл 0,5% р-ра новокаина. Инъекции делают 2 раза в сутки с интервалами не менее 4 час. Суточная доза для взрослых 0,015-0,02 г. Курс лечения обычно составляет 10 дней.

Быстрое введение растворов С. в вену может вызвать боль по ходу вены и другие побочные эффекты: неприятные ощущения в области сердца, затруднение дыхания, повышение АД, тяжесть в голове, диарею, уменьшение диуреза. Для ослабления побочного действия С. рекомендуется применять антигистаминные и другие противоаллергические средства.

С. противопоказан при остром и хрон. гломерулонефрите, хрон. нефрозе, гипертонической болезни II-III стадий, бронхиальной астме, отеке Квинке, острых тромбозах и склонности к тромбообразованиго.

Форма выпуска: порошок и ампулы по 1 мл 1% р-ра.

Библиография: Буданцев А. Ю. Моно-аминэргические системы мозга, М., 1976; Громова Е. А. Эмоциональная память и ее механизмы, М., 1980; Комиссаров И. В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии, м., 1969; Кругликов Р. И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти, М., 1981; Меньшиков В. В. Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов, ч. 2, М., 1974; Меньшиков В. В., Б ас с ал ык Л. С. и Шапиро Г. А. Карциноидный синдром, М., 1972; Науменко Е. В. и Попова Н. К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы, Новосибирск, 1975, библиогр.; П и д е-в и ч И. Н. Фармакология серотонинореактивных структур, М., 1977, библиогр.; Планельес X. X. и П о и е н е н-к о з а 3. А. Серотонин и его значение в инфекционной патологии, М., 1965, библиогр.; Попова Н. К., Науменко Е. В. и Колпаков В. Г. Серотонин и поведение, Новосибирск, 1978; Химические факторы регуляции активности и биосинтеза ферментов, под ред. В. Н. Ореховича, с. 158, М., 1969; Chemical diagnosis of disease, ed. by S. S. Brown a. o.. p. 1217, Amsterdam a. o., 1979; Dahl strom A. a. F u x e K. Evidence for the existence of monoamino-containing neurons in the central nervous system, Acta physiol, scand., suppl. 232, 1964; D e-scarries L., Beaudet A. a. Watkins К. C. Serotonin nerve terminals in adult rat neocortex, Brain Res., v. 100. p. 563, 1975; H a i g 1 e r H. J. a. Aghajanian G. K. Serotonin receptors in the brain, Fed. Proc., v. 36, p. 2159, 1977, bibliogr.; Serotonin and behavior, ed. by J. Barclias a. E. Usdin, N.Y.-L., 1973; Vermes I. a. T e- 1 e g d у G. Effect of intraventricular injection and intrahypothalamic implantation of serotonin on the hypothalamo-hypophysealadrenal system in the rat, Acta physiol. Acad. Sci. hung., v. 42, p. 49, 19 72, bibliogr.

В. В. Меньшиков; E. А. Громова, В. К. Муратов (пат. физ.), С. И. Золотухин, А. Я. Ивлева, И. В. Комиссаров (фарм.)

2590 0

Агонисты серотониновых рецепторов

Антагонисты серотониновых рецепторов (кетансерин, ритансерин), действующие преимущественно на ЦНС, применяют для лечения гипертонической болезни, атеросклероза с артериальной гипертензией, заболеваний с ангиоспазмами периферических артерий - болезни Рейно и перемежающейся хромоты.

Ципрогептадин, пизотифен, празохром назначают в межприступный период мигрени.

Средства, действующие преимущественно на гладкие мышцы сосудов, в зависимости от влияния на ферментные системы (аденилатциклаза, ФДЭ) относятся к разным фармакологическим классам: производные изохинолина, имидазола (папаверин, но-шпа), производные пурина (ксантина - эуфиллин, пентоксифиллин), малого барвинка (винпоцетин, винкапан, винкатон).

Они оказывают спазмолитическое действие, однако при исходно сниженном тонусе артерий дают вазотонический, венотонический эффект. Последняя способность особенно выражена у производных пурина (ксантина). Фармакотерапевтический эффект связан также и с влиянием препаратов на текучесть крови, агрегационную способность тромбоцитов, а также с ноотропным действием.

Механизм действия нитратов связывают с образованием оксида азота («эндотелиальный расслабляющий фактор»), который в свою очередь уменьшает внутриклеточное содержание Са в гладкой мускулатуре. Дилататорный эффект нитратов больше сказывается на венах. Переполнение внутричерепной венозной системы вызывает распирающую головную боль.

Блокаторы кальциевых каналов

Гибель нейронов при отеке мозга, вызванном ишемией и гипоксией определяется не только накоплением ионов Na , но и значительным повышением внутриклеточной концентрации ионов Са. Поэтому блокаторы кальциевых каналов играют протективную роль, предупреждая гибель отечного нейрона в условиях ишемической гипоксии и отека мозга.

Традиционно более широко применяются нифедипин (особенно в быстродействующей форме - адалат), нимодипин (нимотоп), амлодипин (норваск).

Широко применяются препараты пролонгированного действия: на базе верапамила - веракард, изоптин SR 240, верогалид ЕР 240, лекоптин, финоптин, фламон; на базе дилтиазема - блокальцин 90 ретард, дильцем, кардил, этизем; на базе нифедипина - адалат SL, зенусин, кордафлекс, кордипин ретард, коринфар ретард, нифекард XL.
Все БКК применяются для лечения АГ и стенокардии. Не исключен их эффект как протекторов нейронов при ишемической гипоксии.

Наиболее частыми побочными эффектами производных дигидропиридина являются связанные с вазодилатацией прилив жара и головная боль, отек лодыжек, который лишь частично уменьшают диуретики.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

У больных с артериальной гипертензией и очаговыми поражениями мозга при лечении ИАПФ на фоне снижения системного АД мозговой кровоток увеличивается на 10%. Природный ИАПФ тепротид купирует спазм артерий мозга при субарахноидальном кровоизлиянии.

Снижение системного артериального давления и периферического сосудистого сопротивления ведет к снижению нагрузки на сердце и увеличивает сердечный выброс. ИАПФ снижают содержание альдостерона, что приводит к выведению из организма ионов натрия и задержке ионов калия. Расширяется периферическое русло, уменьшается венозный возврат крови к сердцу. Уменьшение ангиотензина II не только в плазме, но и в мышце сердца предупреждает дилатацию левого желудочка и его гипертрофию.

Группа ИАПФ включает такие препараты, как квинаприл (аккупро), лизиноприл (диротон, принивил, даприл), моэксиприл (люэкс), периндоприл (престариум, ковсрекс), рамиприл (тритаце, кориприл), трандолаприл (гоптен), фозиноприл (моноприл), цилазаприл (инхибейс, прилазид). Последние 4 препарата отличаются пролонгированным действием, для поддержания терапевтического эффекта достаточно одного приема в сутки.

Препарат периндоприл в условиях мультицентрового рандомизированного исследования [в течение 1,5-3 лет] показал способность, надежно контролируя АД, снизить число геморрагических инсультов в 2 раза.
ИАПФ применяют при артериальной гипертензии, особенно реноваскулярного генеза, при гипертоническом кризе, застойной сердечно-сосудистой недостаточности , ангиоспастической форме болезни Рейно, ДЭП с артериальной гипертензией или застойной сердечной недостаточностью.

При этих формах ИАПФ нередко более эффективны, чем симпатолитики, действующие на симпатические окончания, а-блокаторы и антагонисты кальция. При длительном лечении возможны слабость, головная боль, головокружение, протеинурия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкалиемия (особенно в сочетании с гепарином), ангионевротический отек, извращение или утрата вкусовых ощущений.

Комбинация ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, в том числе с антагонистами кальция, в-блокаторами и диуретиками, повышает их эффективность. НСПВС, особенно индометацин, снижают антигипертензивное действие ИАПФ. При внезапной отмене ИАПФ резко повышается АД (синдром отмены), вновь появляется артериальная гипертензия, повышается диастолическое АД.

Антагонисты (блокаторы) ангиотензин (AT) Н-рецепторовбло-кируют действие AT II на его рецепторы в гладкой мускулатуре артерий и купируют его вазоконстрикторный эффект. Таким образом, точкой приложения их действия оказывается последнее звено вазоконстрикторной системы ангиотензиноген-ангиотензин II. В отличие от ИАПФ они не тормозят расщепление брадикинина и других кининов и поэтому их действие не сопровождается кашлем.

В ряду этих препаратов: вальсартан (диован), ирбесартан (апра-вель), лозартан (козаар), кандесартан (атаканд), телмисартан (микардис, прайтор), эпросартан (теветен). Из побочных эффектов отмечают симптоматическую артериальную гипотензию, возможность гиперкалиемии. Необходима предосторожность при стенозе почечных артерий, при стенозе аортального и митрального клапанов, при обструктивной кардиомиопатии. Мультицентровые исследования сравнительной эффективности блокаторов Ат П-рецепто-ров не проводились.

Ингибиторы циклооксигеназы

Препараты с комплексным вазоактивным и нейрометаболическим действием. Совершенно очевидно, что вазоактивные средства, улучшающие системное и мозговое кровообращение, улучшают и обменные процессы. В тоже время ряд лекарственных средств обладает «прямым» метаболическим, ноотропным свойством. Такие препараты целесообразно называть средствами с вазоактивным и нейрометаболическим действием. Примером таких лекарств можно назвать актовегин.

Актовегин представляет собой депротеинезированный гемоде-риват крови телят. Кроме деривата содержит производные нуклеиновых кислот, электролиты и микроэлементы (натрий, кальций, фосфор, магний), аминокислоты, липиды, олигосахариды. Актовегин является мощным антигипоксантом благодаря способности активировать метаболизм глюкозы и кислорода. При этом повышается устойчивость ткани к гипоксии и стимулируется энергетический метаболизм клетки, особенно значительно в условиях ишемии и гипоксии.

Препарат рекомендуют при разных формах цереброваскулярных расстройств, при энцефалопатии разного генеза, а также больным с соматическими, хирургическими, гинекологическими, эндокринными заболеваниями и в критических состояниях.

Актовегин можно сочетать (не в одном шприце!) с другими ва-зоактивными препаратами: эуфиллином, пентоксифиллином, инстеноном. При этом общая эффективность возрастает даже в случае меньших доз каждого из сочетаемых препаратов.

К числу препаратов с метаболическим и вазоактивным действием можно отнести винпоцетин (кавинтон), циннаризин (стугерон), пентоксифиллин (трентал), дигидроэрготоксин (редергин), ницерголин (сермион), танакан, а также такой комплексный препарат, как инстенон.

Гиполипидемические средства показаны при атеросклерозе любой локализации с уровнем холестерина плазмы крови более 5 ммоль/л или холестеринаболее 3 ммоль/л. Терапия, ведущая к снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина ЛПВП, замедляет прогрессирование атеросклероза и даже может способствовать его регрессу. Снижение холестерина ЛПНП на 25-35% играет большую роль в первичной и вторичной профилактике ИБС, атеросклероти-ческой дисциркуляторной энцефалопатии.

Гиполипидемическими свойствами обладают препараты разных фармакологических групп: статины - ловастатин, аторвастатин, правастатин, симвастатин; фибраты - фенофибрат, ципрофибрат; ионообменные смолы - гемфиброзил, холестирамин, а также никотиновая кислота. Выбор гиполипидемических средств и продолжительность лечения определяется кардиологом. Об эффективности судят по данным липидограмм.

Существуют десятки препаратов для лечения депрессии. В большинстве случаев оптимального эффекта удаётся достичь при совмещении препаратов, облегчающих симптомы депрессии, и психотерапии. Основной класс препаратов для лечения депрессии — антидепрессанты. Врач также может прописать другие препараты, если сочтёт необходимым.

Существует несколько типов антидепрессантов. В основном они отличаются методом воздействия на химические вещества, вырабатываемые мозгом — нейромедиаторы. Выбор антидепрессантов обуславливается тяжестью симптомов, наличием депрессии в семейном анамнезе и сопутствующими заболеваниями, которые могут быть у пациента. При подборе антидепрессанта необходимо проявить терпение. Иногда приходится сменить несколько препаратов, чтобы подобрать оптимальный, который действительно работает и не оказывает тяжёлых побочных эффектов.

В основном антидепрессанты сопоставимы по эффективности, но некоторые обладают более высоким риском развития побочных эффектов. Обычно при выборе антидепрессантов врачи руководствуются следующей классификацией.

Препараты первого ряда

Чаще всего начинают лечение с антидепрессанта из класса СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Этот класс антидепрессантов достаточно эффективен и имеет малое количество побочных эффектов. К СИОЗС относятся флуоксетин (Прозак), пароксетин (Плезил), сертралин (Золофт), циталопрам и эсциталопрам (Ципралекс).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), действуя на два типа рецепторов, могут быть быть эффективными у тех больных, у которых лечение СИОЗС не дало результатов. Среди СИОЗиН в России используются венлафаксин (Велафакс), милнаципран (Иксел) и дулоксетин (Симбалта). По мнению некоторых психиатров, первый из них особенно эффективен при тяжелых депрессиях. СИОЗСиН обладают обезболивающим действием. В частности, дулоксетин широко используется при диабетических полиневропатиях.

Обратимые ингибиторы монооксидазы А

Обратимые ингибиторы монооксидазы А (ОИМАО-А), такие как моклобемид (Ауроксис) и перлиндол (Пиразидол), также обладают высокой безопасностью. Особенностью этого класса является малое влияние на сердечно-сосудистую систему. В частности, они практически не вызывают ортостатическую гипотензию.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты норадреналина (СИОЗНАН) на отечественном рынке представлены двумя препаратами — мапротилин (Людиомил) и миансерин (Леривон). Мапротилин, будучи высокоэффективным антидепрессантом, зачастую плохо переносится и имеет сравнительно высокую частоту побочных эффектов. По этой причине некоторые психиатры относят его к препаратам второго ряда.

Антагонистов пресинаптических a2-адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов

Из антагонистов пресинаптических a2-адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (ААСР) используется миртазапин (Ремерон). Достоинства этого препарата — безопасность у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и отсутствие значимого влияния на сексуальную функцию.

Ингибитор обратного захвата серотонина/антагонист серотонина

Ингибитор обратного захвата серотонина/антагонист серотонина (ИОЗСАС) тразодин (Триттико), в отличие от большинства других антидепрессантов, не ухудшает, а улучшает сон и сексуальные функции.

Тианептин (Коаксил)

Ещё один безопасный антидепрессант, не влияющий на сексуальную функцию, тианептин (Коаксил), относится к селективным стимуляторам обратного захвата серотонина.

Препараты второго ряда

К препаратам второго ряда относится класс трициклических антидепрессантов. Этот класс антидепрессантов был разработан ещё до появления СИОЗС и СИОЗСиН, но до сих пор не утратил своей актуальности. ТЦА достаточно эффективны, но имеют более выраженные побочные эффекты, чем современные антидепрессанты. В связи с этим ТЦА назначаются только в случае, когда препараты первого выбора оказываются неэффективными.

Препараты третьего ряда

К этой категории относятся необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). В настоящее время к ним прибегают крайне редко. Низкая популярность ингибиторов моноаминоксидазы связана с высокой выраженностью побочных эффектов, связанных с их приёмом. При приёме этих препаратов необходимо придерживаться жёсткой диеты, потому что они могут взаимодействовать с некоторыми компонентами пищи.

Другие стратегии лечения

Помимо антидепрессантов врач может прописать другие препараты, которые также могут быть использованы в лечение депрессии. Чаще всего это лекарства из групп нейролептиков, транквилизаторов, ноотропов. В некоторых случаях врач может прописать одновременный приём двух и более антидепрессантов и других препаратов.

Побочные эффекты антидепрессантов

Все антидепрессанты имеют побочные эффекты. Переносимость антидепрессантов очень индивидуальна, её трудно предсказать заранее. У одних больных побочных эффектов нет, у других они настолько сильны, что приходится остановить приём препарата. Сгладить побочные эффекты помогают некоторые копинг-стратегии. Обычно через несколько недель после начала приёма антидепрессантов побочные эффекты становятся слабее или полностью исчезают.

При появлении побочных эффектов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом, но до этого нельзя останавливать приём препарата. При отказе от приёма некоторых антидепрессантов может возникнуть «синдром отмены», поэтому прекращать лечение надо осторожно, постепенно снижая дозу.

Меры предосторожности при приёме антидепрессантов

Клинические исследования показали, что современные антидепрессанты довольно безопасны, однако при их приёме следует соблюдать некоторые меры предосторожности.

В некоторых случаях антидепрессанты усиливают мысли о суициде у детей, подростков и молодых людей в возрасте 18-24 лет, особенно в первые недели после начала приёма или увеличения дозы. В связи с этим данные группы пациентов нуждаются в особом внимании со стороны врачей и близких родственников во время приёма препаратов.

Некоторые антидепрессанты в редких случаях могут вызывать опасные осложнения, такие как печёночная недостаточность или анемия. Несмотря на то что такие случаи редки, во время приёма антидепрессантов необходимо регулярно проводить анализы крови, чтобы следить за общим состоянием пациента.

Если Вы принимаете антидепрессанты, помните о риске серьёзных побочных эффектов, которому Вы подвергаетесь, следите за своим самочувствием и регулярно сдавайте те анализы, которые назначил врач. Если Вы планируете беременность или кормите ребёнка грудью, сообщите об этом лечащему врачу, чтобы он смог свести к мнимому риск побочных эффектов для вашего малыша.

Ожидание эффекта от терапии антидепрессантами

Антидепрессанты начинают действовать через 8-12 недель после начала приёма, хотя первые признаки улучшения могут появиться раньше. На эффективность антидепрессанта влияют генетические факторы. Иногда если антидепрессант не оказывает должного эффекта, врач может увеличить дозу, назначить одновременный приём ещё одного препарата или сменить антидепрессант.

СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) - наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT 1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени.

Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5- HT lD , в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ 1В , в 12 раз слабее - с рецепторами 5-НТ 1А , проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ 1Е , не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино-рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.

При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин, после приема внутрь - спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками плазмы - 14 - 21 %, период полуэлиминации - 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее глюкуронид) выводятся с мочой.

Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени без ауры, частых (до 4 - 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами. Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 - 4 ч от начала приступа, мигрени с аурой.

Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение жара, парестезия, сонливость. 3 - 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные побочные эффекты суматриптана - аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены суматриптана.

Противопоказания к назначению суматриптана - неконтролируемая артериальная гипертензия, вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену. Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами - 24 ч) и ингибиторами МАО (интервал - 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное вскармливание.

Новые селективные агонисты 5-НТ 1В и 5-H Т 1 D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.

ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.

Биодоступность золмитриптана составляет 40%. Максимальная концентрации создается в крови через 2 - 4 ч после приема внутрь. Связь с белками - 25%, период полуэлиминации - 2,5 - 3 ч. Две трети подвергается метаболизму в печени, 1/3 выводится почками в неизмененном виде. На фоне лечения ингибиторами МАО дозу золмитриптана снижают.

Золмитриптан применяют для купирования приступа мигрени любой степени тяжести, протекающей с аурой и без ауры. Он устраняет головную боль, светобоязнь, повышенную чувствительность, тошноту как в начале приступа, так и через 4 ч после его развития. Привыкание к золмитриптану отсутствует.

Побочные эффекты золмитриптана легкие или умеренные. Препарат может вызывать слабость, сухость во рту, головокружение, сонливость, парестезию, ощущение тепла. Только у 1 - 2% больных возникают неприятные ощущения в области сердца. Золмитриптан хорошо переносится пожилыми больными и людьми, страдающими артериальной гипертензией.

НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) иРИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 - 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками - 30%, период полуэлиминации - 6 ч.

Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени

Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят профилактическую терапию в следующих случаях:

приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;

приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;

можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);

терапия при приступах неэффективна или противопоказана.

Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6 - 12 нед. Оно эффективно у 60 - 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое. Длительность каждого курса фармакотерапии - 2 - 6 мес. (табл. 38).

Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени

»» N2 2001

НЕВРОЛОГИЯ Б.С. Фролов д.м.н, В.И. Курпатов д.м.н, В.Э. Пашковский к.м.н, В.А. Дехерт к.м.н, Н.А. Помазкин д.м.н,
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург, Россия

Мигрень - это расстройство, характеризующееся головной болью, чаще односторонней, протекающей в форме приступов. Иногда приступы головной боли сочетаются с аурой, представляющей собой комплекс преходящих очаговых неврологических симптомов. Мигрень, являясь идиопатической формой головной боли, как правило, не приводит к необратимому поражению головного мозга, однако она тяжело переносится и существенно ухудшает качество жизни. Ею страдает от 3 до 30% населения, преимущественно лица в возрасте до 35 лет.

Международная классификация включает следующие формы мигрени :
1) без ауры,
2) с аурой (аура без головной боли; базилярная; эквиваленты; семейная гемиплегическая; гемиплегическая);
3) мигренозный статус;
4) осложненная мигрень;
5) другая мигрень (офтальмоплегическая; ретинальная);
6) мигрень неуточненная.

Важнейшими этиологическими факторами заболевания считаются наследственная предрасположенность, эндокринная недостаточность, нарушения сна, метеофакторы (колебания температуры воздуха, атмосферного давления и т.д.), курение, стресс.

Патогенез мигрени сложен и до конца не выяснен. Наиболее известны сосудистая, нейрогенная и биохимическая теории .

Согласно сосудистой теории, сужение мозговых сосудов приводит к компенсаторному уменьшению тонуса сосудов бассейна наружной сонной артерии. Из-за слабой выраженности мышечного слоя стенки сосудов происходит их патологическое расширение и расслабление, что сопровождается транссудацией плазмы в периваскулярную ткань и возникновением отека. Пульсирующая боль рассматривается как реакция на "удары" потока крови в расслабленные стенки сосудистого русла. По нейрогенной теории, основное значение имеет нарушение гипоталамической регуляции, а по биохимической - нарушение функционирования клеточных мембран и снижение уровня серотонина в крови. Ни одна из этих теорий не объясняет полностью механизм возникновения мигренозного приступа, но очевидно, что многообразные нарушения в различных системах обусловлены дезинтеграцией мозговой деятельности .

Клинически типичный приступ простой мигрени состоит из двух фаз. В первой (фаза предвестников, которая возникает за день до начала головной боли) - отмечаются утомляемость, раздражительность, снижение настроения или, реже, эйфория. Во второй - появляется односторонняя пульсирующая головная боль, локализующаяся, как правило, в лобно-височной области. Длительность приступа не превышает 1-3 суток, ему нередко сопутствуют тошнота, рвота, светобоязнь. Нарушения сосудистого тонуса проявляются покраснением конъюнктивы, набуханием поверхностной височной артерии, побледнением кожи лица, похолоданием кистей и стоп. В типичных случаях аура проявляется парастезиями, начинающимися в кисти и распространяющимися на лицо и язык.

При мигрени с аурой без головной боли отмечаются только зрительные нарушения. Для базилярной мигрени характерны атаксия, дизартрия в сочетании со зрительными нарушениями и расстройствами чувствительности; для гемиплегической - односторонняя слабость конечностей; для офтальмоплегической - мигренозные атаки с преходящими глазодвигательными (односторонний птоз, диплопия, мидриаз) расстройствами; для ретинальной - слепота на один глаз или мононуклеарная скотома.

Для описанной О.А. Колосовой вегетативной формы мигрени характерна триада ведущих симптомов: тахикардия, чувство удушья, ощущение тревоги и/или страха. Также встречаются ознобоподобный гиперкинез, полиурия (диарея), диффузный гипергидроз, обмороки или липотимические состояния. Продолжительность ауры - от нескольких минут до часа. Она может предшествовать болевому пароксизму, возникать на его пике и очень редко - в конце. После приступа многие больные отмечают слабость, разбитость, чувство тяжести в голове, сохраняющиеся в течение 6-24 ч. Атипичные формы мигрени протекают с нервно-психическими нарушениями . Так, у больных с наследственной отягощенностью эпилепсией характерны тяжелые мигренозные пароксизмы со зрительными и обонятельными галлюцинациями, сенестопатиями, расстройствами сенсорного синтеза, дереализацией и брадифренией.

При мигренозном статусе возникают диффузная головная боль, менингеальные симптомы, повторные рвоты, брадикардия, ликворная гипертензия, преходящие признаки венозного застоя. Он длится 1-3 нед.

Осложненная мигрень проявляется мигренозным инсультом , который возникает только у больных, у которых приступ протекает с аурой. При этом очаговая симптоматика аналогична таковой при ауре у данного больного и сохраняется до 7 дн.

По течению выделяют легкие, умеренные и тяжелые формы, который определяются частотой и интенсивностью мигренозных проявлений.

При проведении дифференциальной диагностики с опухолями мозга, последствиями травм черепа, церебральным атеросклерозом и т.д. следует учитывать, что при органических поражениях головного мозга головная боль характеризуется стойкостью, постоянством, интенсивностью и сочетается с нарастанием очаговой неврологической симптоматики .

При диагностике мигрени помимо клинических, определенное значение имеют и инструментальные методы обследования. Изменения на ЭЭГ выражаются в десинхронизации и гиперсинхронизации колебаний биопотенциалов, наличии диффузной медленной активности и билатерально синхронных вспышек тета и дельта-волн. Реоэнцефалограмма выявляет межполушарную асимметрию кровенаполнения и наличие венозной волны на фоне увеличения амплитуды самой кривой .

В случаях мигренозного инсульта при компьютерной томографии выявляется область пониженной плотности в зоне, соответствующей фокальным изменениям, что свидетельствует об ишемии .

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МИГРЕНОЗНОЙ ГОЛОВНОЙ БОЛИ

• Односторонняя локализация
• Пульсирующий характер боли
• Интенсивность, усугубляющаяся при монотонной работе и ходьбе
• Тошнота, рвота, светобоязнь, чувствительность к звукам
• Длительность мигренозной атаки от 4 до 72 часов
• В анамнезе не менее 5 атак
• Продолжительность любого симптома ауры не более 60 минут
• Полная обратимость симптомов ауры
• Длительность между аурой и головной болью 60 минут

Из анальгетиков наиболее эффективны:

Парацетамол (в таблетках по 500 мг) назначается лицам старше 12 лет по 1 таблетке до 4 раз в сутки (не более 4 г/сут), передозировка (10 г и более) опасна развитием некроза печени.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин-С): 1 шипучая таблетка содержит 400 мг АСК и 240 мг аскорбиновой кислоты: таблетку растворяют в 100-150 мл воды и выпивают, разовая доза 1-2 таблетки, суточная - до 8 таблеток.

Солпадеин. Содержит парацетамола 500 мг, кодеина фосфата полугидрата 8 мг и кофеина 30 мг. Принимают внутрь по 1 таблетке до 4 раз в день с минимальным интервалом между приемом 4 ч. Не рекомендуется назначать с другими парацетамолсодержащими препаратами, лицам с заболеванием почек и печени желательно исключить потребление кофе и чая в больших количествах.

Препараты спорыньи (дигидроэрготамин) возбуждают 5HT1D-рецепторы и подавляют серотонинзависимые функции нейронов, влияют на сократительные элементы сосудов мозга и предотвращают нейрогенное воспаление.

Дигидергот назальный аэрозоль. 1 мл раствора для интраназального применения содержит 4 мг дигидроэрготамина мезилата, выпускается в ампулах по 1 мл в комплекте с устройством-спрейем. Быстро уменьшает мигренозную симптоматику. Побочные действия - ринит, тошнота, рвота; при передозировке - парастезия в пальцах рук и ног. Применяется интраназально путем впрыскиваний в каждую ноздрю по 0,5 мг (одно впрыскивание). Повторное впрыскивание не ранее чем через 15 мин. Максимальная доза для купирования одного приступа не должна превышать 2 мг, при возникновении повторного приступа его купируют не ранее чем через 8 ч после первого. Максимальная суточная доза - 4 мг. Сосудосуживающие препараты - эрготамин, суматриптан, никотин - повышают вероятность спазма сосудов.

Кофетамин. Комбинированный препарат, содержащий 100 мг кофеина и 1 мг эрготамина тартрата. Кофеин вызывает стимуляцию центральной нервной системы, главным образом, коры головного мозга, дыхательного и сосудодвигательного центров. Повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает сонливость, чувство усталости. Оказывает выраженное кардиотоническое действие: увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление при гипотензии. Эрготамин вызывает сосудосуживающее действие. Кофеин ускоряет всасывание эрготамина. Препарат хорошо переносится, что позволяет назначать его пациентам разных возрастных групп.

Мощным противомигренозным действием обладают агонисты серотонина .

Имигран (суматриптан) - селективный агонист серотонина. Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, содержащих 50 или 100 мг суматриптана (в виде сукцината); в ампулах (в 1 мл инъекционного раствора - 12 мг препарата), в шприцах предварительного заполнения по 0,5 мл в комплекте с автоинжектором: во флаконах с дозирующим устройством в виде назального спрея (1 доза - 10 или 20 мг). Препарат, взаимодействуя с 5НТ I, избирательно сужает сосуды в бассейне сонных артерий, препятствуя их дилатации, за счет чего снижается выраженность болевого синдрома. Побочные эффекты: ощущения тяжести, давления, покалывания в различных частях тела, гипертензия, боли в сердце, головокружения, тошнота, рвота. Способ применения: перорально в разовой дозе 100 мг (1 таблетка проглатывается целиком и запивается водой). Принимают не менее 3 таблеток за любой 24-часовой промежуток с интервалом между каждой дозой не менее 1 ч: подкожно - инъекция в дозе 6 мг, при необходимости не менее чем через 1 ч еще 6 мг (максимальная доза - 12 мг в течение 24 ч); интраназально - по 1 дозе 10 или 20 мг, повторное введение не ранее чем через 2 ч после первого. В течение суток впрыскивают не более 2 доз спрея по 20 мг.

Зомиг (золмитриптан). Выпускается в покрытых оболочкой таблетках, содержащих 2,5 или 5 мг золмитриптана. Препарат селективно возбуждает 1D-серотониновые рецепторы, угнетает высвобождение вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р, вызывая вазоконстрикцию. Купирует мигренозную боль, уменьшает тошноту, рвоту, фотофобии. Побочные действия - тошнота, сухость во рту, сонливость, чувство сжатия в груди, парастезии. Препарат не назначают при ИБС, аритмиях. Не совмещается с другими агонистами 1D-серотониновых рецепторов. Принимают внутрь по 2,5 мг, при незначительном эффекте или его отсутствии через 2 ч можно повторить прием. Максимальная суточная доза - 15 мг.

В межприступном периоде применяются также блокаторы b-адренорецепторов и блокаторы ионов кальция.

Пропранолол. Выпускается в таблетках, содержащих 40 мг анаприлина. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действия. Применяется в дозах 20 мг 4 раза в день, затем - до 40 мг на прием.

Нимотоп (нимодипин). Выпускается в таблетках по 30 мг. Блокируя кальциевые каналы, оказывает сосудорасширяющее и нейропротекторное действия. Используется как профилактическое средство, предотвращающее спазм мозговых сосудов. Наиболее частые побочные эффекты - чувство жара, гиперемия, тахикардия. Применяется в дозе 30 мг 3 раза в сутки.

Алгоритм лечения мигрени определяется тяжестью приступов и особенностями их течения. Для купировании частых, нелегких и неосложненных приступов используют парацетамол и шипучие формы ацетилсалициловой кислоты. При более редких, но тяжелых приступах назначают препараты спорыньи (0,1% эрготамина гидротартрат по 15-20 капель; кофетамин; дигидергот); агонисты серотонина (имигран). При рвоте используют церукал 10 мг; тизерцин 25 мг; домперидон (мотилиум) - 10 мг 3-4 раза в день. Мигренозный статус устраняется с помощью внутривенного введения 0,5% диазепама по 2-4 мл в 20 мл 40% раствора глюкозы. Дополнительные средства - мелипрамин 25 мг перорально или 2 мл 1,25% раствора внутримышечно; преднизолон 50-75 мг внутривенно, капельно; лазикс - 2 мл 1% раствора внутривенно или внутримышечно.

Профилактическое лечение, проводимое при констатации двух тяжелых приступов в течение 2 мес, включает назначение блокаторов b-адренергических рецепторов - пропранолола, тимолола, надолола; антисеротониновых препаратов - пизотифена; антагонистов кальция - верапамила, флунаризина, нимотопа; анальгетиков - ацетилсалициловой кислоты, напроксена, а также препаратов фармакологических групп - клонидина, амитриптилина, финлепсина, ницерголина. Эффектипно применение амитриптилина в сочетании с пропранололом. Профилактическое лечение длится 6-12 мес. В этот период важно соблюдать режим питания, исключить из рациона тираминсодержашие продукты - шоколад, орехи, какао, томаты, сыры, красное вино, шампанское, пиво. При вторичных неврозоподобных проявлениях хороший эффект дают психотерапия (рациональная, аутотренинг), рефлексотерапия, биологическая обратная связь.

Литература

1. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, ВОЗ, Женева, 1995, т. 1. 698 cc.
2. Мендель Т, Члонковска А. Мигрень - актуальный уровень знаний. Новости фармации и медицины 1998; 32 (1-2): 2-6.
3. Вейн AM, Koлocoвa OA и соавт. Мигрень. M, 1995. 180 сс.
4. Колосова OA, Oсuпoва ВВ. Современные аспекты клиники и патогенеза мигрени. Журн невропат и психиатр 1991; 91 (5): 104-106.
5. Свиридова ЕИ, Калашникова ЛА, Асанова ЛМ. Нервно-психические расстройства у больных мигренью и их детей. Журн невропат и психиптр 1990; 90 (8): 92-94.
6. Колосова ОП. Мигрень. В: Болевые синдромы в неврологической практике. Под. ред. А.М. Вейна. М: Медицина, 1999: 111-148.
7. Боголепов НК. Клинические лекции по невропатологии. М: Медицина, 1971. 431 сс.
8. Федорова МЛ. Мигрень. Большая медицинская энциклопедия, т. 15, М: Советская энциклопедия, 1981: 419-426.