Начини за създаване на лекарства. Източници на получаване на лекарства. Начини за намиране на нови лекарства. Основните етапи на прилагането им в медицинската практика. Принципи за създаване на нови лекарства

Разходи за създаване на нови лекарства: от 5 до 15 години
от $1 милион до $1 милиард
2

Ключови термини:

Основните етапи на създаване на лекарства:

Идентификация на биологично активни вещества (лечебни вещества)

Методи за целенасочено търсене на биологично активни вещества:

10. Методи за скрининг на биологично активни вещества:

11. Изследване във фармакологична лаборатория (GLP стандарт)

12.

13. Изследване в лаборатория на готови лекарствени форми

14. Изследвания в лаборатория по фармакокинетика на лекарствени форми

15. Биоетичен преглед на изследванията на лекарства

16. Изследвания в лабораторията по токсикология на лекарства.

17. Изисквания за провеждане на клинични изпитвания на нови лекарства

18. Права на пациентите, участващи в клинични изпитвания.

19. Фази на клинични изпитвания на лекарства.

20. Проследяване на дългосрочните последици от употребата на лекарства.

Разработването на нови лекарства включва редица последователни етапи.

Първи етапнасочена към търсене на обещаващи съединения, вероятно с лечебен ефект. Основните пътища са описани по-горе.

Втора фаза- Това предклинично изследване на биологичната активноствещества, определени за по-нататъшно изследване. Предклиничното изследване на веществото се разделя на: фармакологично и токсикологично.

Мишена фармакологични изследвания- определяне не само на терапевтичната ефективност на лекарството и неговия ефект върху системите на тялото, но и на възможните нежелани реакции, свързани с фармакологичната активност.

При токсикологични изследванияустановяване на естеството и възможните вредни ефекти върху тялото на опитни животни. Маркирайте три етапатоксикологични изследвания: 1) изследване на токсичността на лекарството след еднократно приложение; 2) определяне на хроничната токсичност на веществото при многократно приложение в продължение на 1 година или повече; 3) установяване на специфичния ефект на съединението (онкогенност, мутагенност, ефект върху плода и др.).

Трети етап - клинични изпитванияново лекарствено вещество. Държани оценка на терапевтична или профилактична ефективност, поносимост, установяване на дози и схеми на употреба на лекарството, както и сравнителни характеристики с други лекарства. По време на клиничните изпитвания те изолират четири фази.

IN фаза Iустановяване на поносимостта и терапевтичния ефект на изследваното лекарство върху ограничен брой пациенти (5-10 души),както и върху здрави доброволци.

IN фаза IIклиничните изпитвания се провеждат като върху група пациенти (100-200 души),както и в контролната група. За да получите надеждни данни, използвайте "двоен сляп" метод, когато нито пациентът, нито лекарят, а само ръководителят на изпитването знае кое лекарство се използва. Ефикасност и поносимост на ново фармакологично лекарство в сравнение с тези на плацебо или лекарство с подобен ефект.

Предназначение фаза IIIопитите е да се получи допълнителна информация за фармакологичния агент, който се изследва. В същото време се провеждат изследвания върху стотици или дори хиляди пациентикакто в болнични, така и в извънболнични условия. След задълбочени клинични изпитвания Фармакологичният комитет дава препоръка за практическа употреба.

Фаза IVИзследванията изучават ефекта на лекарството на практика в различни ситуации, като специално внимание се обръща на събирането и анализа на данни за страничните ефекти на изследваните лекарства.

Пътят от получаването на индивидуално химично съединение до въвеждането на лекарството в медицинската практика отнема дълъг период от време и включва следните етапи:

1) фини органични, биоорганични или микробиологични

синтез, идентификация и изолиране на съединения. Скрининг (селекция на БАС) ин витро;

2) създаване на модел на лекарствената форма;

3) изследване на биологичната активност при животни (in vivo);

4) намиране на оптималния метод за синтез, тестване на биологичната активност;

5) разработване на лекарствена форма;

6) изследване на остра и хронична токсичност, мутагенност, тератотоксичност, пирогенност;

7) изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката (включително синтез на лекарство, белязано с 3 Н и 14 С изотопи);

8) разработване на правила за лабораторно производство;

9) клинични изпитвания;

10) разработване на пилотни индустриални разпоредби, производствени разпоредби, VFS, одобрение на VFS;

11) разрешение на фармацевтичния комитет, заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за употребата на лекарството. Изготвяне на документация за производство.

Общата стойност на разработването на ново лекарство достига 400 милиона щатски долара.

За да се намалят разходите за разработване на лекарства, се използват постиженията на молекулярната биология - целенасочен синтез. Пример за такъв синтез е създаването на антагонисти на метаболитите на нуклеиновата киселина - 5-флуороурацил, 6-меркаптопурин, флударабин. Друг пример е противораковото лекарство мелфалан (рацемат – сарколизин).

В самото начало на разработването на противотуморни лекарства се използва embiquin - Н-метил- Н-бис(Ь-хлоретил)амин.

Лечението с това лекарство е ясно описано от A.I. Солженицин в романа „Раково отделение“. Лекарството е силно токсично, процентът на излекуваните пациенти е малък (А. И. Солженицин имаше късмет). Академик на Академията на медицинските науки L.F. Ларионов предложи въвеждането на азотипритна група в метаболита фенилаланин. Така е синтезиран сарколизин, който дава добри резултати при лечението на рак на тестисите. Понастоящем не се използва рацематът, а оптично индивидуално лекарство - мелфалан. Блестящ пример за насочен синтез е лекарството каптоприл, инхибитор на превръщането на неактивния агиотензин I в активен агиотензин II. Агиотензин I е декапептид, а агиотензин II е октапептид. Карбоксипептидаза А разцепва последователно левцин и хистидин от карбокси-края на пептида, но не може да работи, ако предишната аминокиселина е пролин.

Познаването на финия механизъм на действие на ензима направи възможно синтезирането на неговия инхибитор. Ангиотензин II има изразена биологична активност - предизвиква свиване на артериолите, пресорният ефект е 40 пъти по-голям от ефекта на норепинефрин. Каптоприл инхибира карбоксипептидазата и се използва за лечение на хипертония. Същият принцип е използван при синтеза на лекарството еналаприл. Разглежданите лекарства - метотрексат, азометониев бромид, атенолол и фенилефрин - са получени в резултат на целенасочен синтез.

Друга посока на търсене на биологично активни вещества е масов скрининг– изследване на биологичната активност на новосинтезирани съединения. Ензимите и рецепторите имат „джобове“ в своята пространствена структура, които съдържат метаболити или медиатори. Във взаимодействието на метаболита с ензима участват както полярни, така и хидрофобни групи. Следователно, когато се избират нови съединения за изследване на биологичната активност, е необходимо да има комбинация от полярни и хидрофобни групи в молекулата. Като хидрофобна част - Alk, Alk(F) n, както и циклични съединения. Но хетероциклите, в допълнение към хидрофобната част, вече имат заряд. Използват се следните полярни групи: ОН; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, полярни хидрофобни – Cl, Br, J, F. Тези групи въведени в хидрофобна молекула , често придават биологична активност на съединение и се наричат ​​фармакофорни групи.

Въвеждането на фармакофорни групи не трябва да бъде безразборно. Желателно е хидрофобните области и полярните групи да са разположени на определено разстояние. По този начин те могат да моделират или метаболит, или естествено лекарство. Този принцип на сходство е заложен при синтеза на местни анестетици - анестезин и новокаин. Природен продукт с мощен анестетичен ефект е кокаинът. Употребата на лекарството обаче далеч не е безопасна. В този случай моделирането на структурата на естествен продукт доведе до положителни резултати. Структурите на връзките са показани на диаграмата:

Търсенето на такива лекарства отне около двадесет години.

Още през 80-те години. ХХ век селекцията на BAS се извършва върху животни, докато химикът-синтетик трябваше да произведе десетки грама от съединението за първоначално изпитване. Статистиката показва, че при „сляп“ синтез сред 100 000 новосинтезирани вещества може да се открие една нова БАС. За да се намалят разходите, скринингът започна да се извършва на изолирани органи, а след това и на клетки. Освен това количеството произведено вещество е намалено до стотици милиграми. И, естествено, броят на изследваните вещества се е увеличил. Противотуморната и антивирусната активност на нови съединения в момента се изследва в клетки. Живите и убитите клетки имат различни цветове при оцветяване. Колкото повече мъртви клетки от човешки щам на злокачествен тумор се открият под въздействието на изпитвано вещество, толкова по-активно е то. В Института по рака към Националния институт по здравеопазване на САЩ се провеждат тестове върху 55 щама човешки тумори. адаптирани за отглеждане in vitro. При изследване на антивирусната активност клетките, заразени с вирус, се добавят към разтвор на лекарството. Преброяват се живи клетки.

В изследването на активността на новосинтезирани съединения настъпи истинска революция благодарение на успехите на биотехнологиите. Наличието на биомакромолекули (ензими, рецепторни протеини, РНК и др.), поставени върху твърда подложка, дава възможност да се определи тяхното инхибиране или стимулиране под въздействието на ново вещество чрез измерване на биолуминесценцията. Bayer в момента тества 20 000 нови съединения годишно in vitro. В същото време значително нараства ролята на химиците-синтетици, които трябва да осигурят масовото производство на нови съединения и градивни елементи. Възниква така наречената комбинаторна химия (принципите на комбинаторната химия са разгледани в отделен раздел). Основата за избор на такъв синтез е компютърен анализ на бази данни, включително наличието на фармакофорни групи в определени позиции на молекулите. За да се създаде „библиотека“ от нови съединения с помощта на комбинаторни химични методи, е необходимо да се познават моделите на химичните реакции. Това е една от целите на този курс.

Друга посока в търсенето на биологично активни вещества е модифицирането на вече известни лекарствени съединения. Целта на промяната на структурата на лекарството е да се намалят страничните ефекти на лекарството, както и да се увеличи неговата активност - повишаване на терапевтичния индекс I t. Определена роля играе изследването на количествената връзка структура-активност. Един пример е използването на метода на Hench, който се основава на определяне или изчисляване на липофилността на съединение с помощта на адитивна схема. Като мярка за липофилност се използва коефициентът на разпределение (Р) на дадено вещество в системата октанол-вода. Най-общо уравнението на Hanche може да бъде представено със следния израз

log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s

където c е всяка експериментална стойност, характеризираща биологичната активност; a i – константи, получени при обработката на експериментални данни; P е коефициентът на разпределение на октанол - вода (P = C октанол / C вода, C е концентрацията на веществото във всяка фаза), параметрите s, E s отразяват електронните и пространствените параметри на молекулата.

Анализът на уравнението показва, че log 1/c = f logP, т.е. кривата минава през максимума, съответстващ на веществото с най-голяма активност. Уравнението грубо описва два етапа на действие на лекарството:

1) транспорт до мястото на действие;

2) взаимодействие с биомакромолекула.

Като пример можем да дадем уравнение, свързващо P с антитуморната активност на нитрозоалкил уреите:

lg 1/c = - 0,061(lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31

Седативната активност на барбитуратите, изследвана при мишки, е свързана с липофилността чрез следното уравнение:

log 1/c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327(logP) 2

Изследваната активност при зайци дава малко по-различно съотношение:

log 1/c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326(logP) 2

Въпреки че коефициентите в тези уравнения са различни, общата тенденция остава същата. Уравнението на Ханч играе роля в разработването на съвременни компютърни програми за избор на вещества за изследване на тяхната биологична активност. В резултат на проверката са открити въпросните лекарства циметидин и фентоламин. Изследването на техния механизъм на действие доведе до откриването на a-адренергичните рецептори и Н2 рецепторите.

При планирането на синтеза на редица нови вещества е препоръчително да се постави определена молекулярно-биологична хипотеза, т.е. се доближават до целенасочен синтез. След установяване на in vitro активността на дадено съединение е наложително да се провери ефектът на съединението in vivo. На следващите етапи бъдещото лекарство е предмет на следните изисквания:

1) висока ефективност на терапевтичния ефект;

2) максимална стойност на I t, минимални странични ефекти;

3) след осигуряване на терапевтичен ефект, лекарството трябва да бъде инактивирано и отстранено от тялото;

4) лекарството не трябва да причинява неприятни усещания (вкус, мирис, външен вид);

5) лекарството трябва да е стабилно, минималният срок на годност на лекарството трябва да бъде най-малко две години.

Обичайното изискване за синтетичен наркотик, с малки изключения, е високата чистота на веществото. По правило съдържанието на основното вещество в веществото трябва да бъде най-малко 98 - 99%. Наличието на примеси се регулира от Фармакопейната монография. При промяна на метода на синтез е необходимо да се провери биоеквивалентността на лекарството с използваното преди това лекарство.

1.2.2. Разработване на план за синтез

Всяко лекарство може да бъде синтезирано по няколко алтернативни метода, като се използват различни видове изходни продукти (суровини). Появата на нови видове междинни продукти, реакции и технологични процеси може драматично да промени метода за получаване дори на добре познати лекарства. Ето защо е необходимо да се развие практиката за съставяне на план за синтез на биологично активни вещества въз основа на познаването на теорията на химичните процеси на органичния синтез, неговите специфични условия и характеристики на технологичния дизайн.

При разработването на план за синтез има два основни подхода – синтетичен и ретросинтетичен. Първият включва обичайния подход: въз основа на известни видове суровини, очертайте последователността на реакциите. Вторият метод за разработване на алтернативни пътища за производство на биологично активни вещества е ретросинтетичният подход за планиране на синтеза. На първо място, за да го овладеете, е необходимо да предоставите терминологията:

1. Този знак е Þ трансформация– умствена операция за разчленяване на молекула по време на ретросинтетичен анализ, противоположен на знака на реакцията.

2. След като молекулата се раздели на части, се появяват заредени фрагменти X + Y¯ - синтони.

3. Частиците X + и Y¯ трябва да изберат истинско химично съединение, което или ще има еднакви заряди, или d +, d¯ - синтетични еквиваленти. Синтетичният еквивалент е истинско химическо съединение, което ви позволява да въведете синтон в молекула по време на нейното изграждане.

4. БАС – целево съединение.

Освен това, по време на трансформацията е необходимо да се подредят зарядите на синтоните така, че отрицателният заряд да е върху атома с по-висока електроотрицателност, а положителният заряд да е върху по-малко електроотрицателния. Като пример, разгледайте ретросинтетичния анализ на молекулата на парацетамол.

Когато молекулата се трансформира, ние прекъсваме C-N връзката. Отрицателният заряд остава върху NH групата, а положителният заряд върху ацетиловата група. Съответно ще има синтетични еквиваленти П-аминофенол и оцетен анхидрид или ацетил хлорид. Синтетичен подход за разработване на план за синтез е показан на диаграмата. Технически П-аминофенолът не е подходящ за производство на парацетамол, тъй като съдържа до 5% продукти на окисление и други примеси, а пречистването не е икономически изгодно. За да се синтезира лекарството, е необходимо да се използва прясно приготвен продукт. Може да се получи чрез възстановяване П-нитрозофенол или П-нитрофенол. Докато индустрията използва възстановяване П-нитрофенол (причините за това са обсъдени в раздела "Реакции на нитрозиране").

На свой ред П-нитрофенолът може да се синтезира чрез нитриране на фенол или хидролиза П-нитрохлоробензен. При нитриране на фенол възникват технологични затруднения, дължащи се на бурното протичане на реакцията на нитриране, придружено от известно засмоляване на реакционната маса. В допълнение, консумацията на енергия за разделяне е висока о-И П-изомери . По този начин е най-рационално да се получи П-нитрофенол чрез хидролиза на нитрохлоробензен, който е промишлено произведен продукт. Дори този прост пример показва, че ретросинтетичният анализ изисква уверени познания за органичните реакции, техния механизъм, представа за източниците на суровини и тяхната наличност. Възможностите за развитие на производствената технология се определят от условията за протичане на реакциите, инструменталния дизайн на процесите, въпросите за максимално използване на суровини, както и икономически и екологични въпроси.

След изготвяне на алтернативни планове за получаване на лекарството се разработва оптимален метод за индустриален синтез (OMPS). Разработването на OMPS изисква да се вземат предвид следните фактори:

1) минимален брой етапи. Всеки етап струва време и суровини и увеличава количеството отпадъци. Синтезът трябва да бъде възможно най-кратък. Желателно е да се използват реакции, които се провеждат в един етап или поне не изискват изолиране на междинни продукти;

2) изход на всеки етап. В идеалния случай изходът трябва да бъде количествен (в действителност е много рядък), но поне максимално възможен. Желателно е изолацията на продукта да е проста и достъпна;

3) хемоселективност на реакцията. От практическа гледна точка е изключително важно реакцията да се проведе в един от няколко реакционни центъра на изходното съединение (региоселективност) или да се получи един от възможните стереоизомери (стереоселективност). Вземането под внимание на това изискване помага да се избегне упоритата работа по разделянето на изомерите и намалява количеството производствени отпадъци;

4) реакционни условия. Трансформацията трябва да се извърши при лесно постижими условия и не трябва да бъде придружена от използване или освобождаване на силно запалими, експлозивни или токсични вещества;

5) процесът при никакви обстоятелства не трябва да води до екологична катастрофа;

6) страничните продукти от процеса трябва лесно да се отстраняват и в идеалния случай трябва да се използват или лесно да се третират.

В реални производствени условия трудността се състои в това, че отчитането на всички тези фактори води до противоречиви резултати и OMPS става двусмислен. Технологът трябва да даде предпочитание на онези методи, които осигуряват максимален икономически ефект, но без да навредят на околната среда.

1.3. суровинна база

химическа и фармацевтична промишленост

Основните продукти, които се получават чрез фин, основен, нефтохимичен синтез, горски химикали, кокс и микробиологично производство.

За да планирате синтеза на конкретно лекарство и технологичен дизайн на процесите, е необходимо преди всичко да се обърнете към литературата и да разберете състоянието на индустриалното развитие у нас и в чужбина. Втората стъпка е да се оценят съществуващи или новоразработени алтернативни методи за получаване на лекарството по отношение на използването на различни видове суровини във всеки метод, неговата цена и наличност. Например: при синтеза на лекарство е необходимо да се използва П-нитрохлоробензен. Произвежда се в химическия завод Березники, химическия завод Рубежански (Украйна) и Merk (Германия). Цената на 1 тон продукт е една и съща, но разходите за транспорт са много различни. Освен това е необходимо да се оцени надеждността на доставчика. Разбира се, най-надеждният начин би бил да го произвеждате в собствената си фабрика, но цената на широкомащабното производство, разбира се, е по-ниска от собствената ви малка.

Основните индустрии, които доставят суровини за промишленото производство на синтетични лекарства в химико-фармацевтичната промишленост (CPI):

1) химическа обработка на въглища, нефт, газ, дървесина;

2) отделяне на продукти от суровини от растителен и животински произход;

3) микробиологичен синтез.

Нека разгледаме по-подробно всеки от източниците.

Изпратете добрата си работа в базата знания е лесно. Използвайте формата по-долу

Студенти, докторанти, млади учени, които използват базата от знания в обучението и работата си, ще ви бъдат много благодарни.

Публикувано на http://www.allbest.ru/

ДЪРЖАВНО УЧЕБНО ЗАВЕДЕНИЕ

ВИСШЕ ПРОФЕСИОНАЛНО ОБРАЗОВАНИЕ

НОВОСИБИРСК ДЪРЖАВЕН МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ

ФЕДЕРАЛНА ЗДРАВНА АГЕНЦИЯ

И СОЦИАЛНОТО РАЗВИТИЕ НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

(GOU VPO NSMU ROSZDRAVA)

Катедра по фармацевтична химия

ДА СЕУРСОВМОЯТА РАБОТА

по фармацевтична химия

на тема: „Създаване и тестване на нови лекарства“

Изпълнил: студент 4-та година задочна квалификация

катедри на Факултета по фармация

(съкратена форма на обучение на базата на VChO)

Кунденко Диана Александровна

Проверено от: Пашкова Л.В.

Новосибирск 2012 г

1. Етапи на процеса на създаване на ново лекарство. Стабилност и срок на годност на лекарствата

2. Клинични изпитвания на лекарствени продукти (GCP). GCP етапи

3. Количествен анализ на смеси без предварително разделяне на компонентите чрез физични и химични методи

4. Система за контрол на качеството в химически и фармацевтични заводи и фабрики

5. Основни задачи и характеристики на биофармацевтичния анализ

6. Видове държавни стандарти. Изисквания на общи стандарти за лекарствени форми

7. Солна киселина: физични свойства, автентичност, количествено определяне, приложение, съхранение

8. Кислород: физични свойства, автентичност, качество, количествено определяне, приложение, съхранение

9. Основен бисмутов нитрат: физични свойства, тест за автентичност, количествено определяне, приложение, съхранение

10. Препарати от магнезиеви съединения, използвани в медицинската практика: физични свойства, автентичност, количествено определяне, приложение, съхранение

11. Препарати от желязо и неговите съединения: физични свойства, автентичност, количествено определяне, приложение, съхранение

12. Фармакопейни радиоактивни лекарства: автентичност, определяне на радиохимичен състав, специфична активност

1. Етапи на процеса на създаване на ново лекарство. Стабилност и срок на годност на лекарствата

Създаването на лекарства е дълъг процес, включващ няколко основни етапа - от прогнозирането до продажбата в аптеките.

Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните агенции, Фармакопейния комитет, Фармакологичния комитет и Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на новите лекарства.

Разработването на ново лекарство включва следните етапи:

1) Идеята за създаване на ново лекарство. Обикновено възниква в резултат на съвместната работа на учени от две специалности: фармаколози и синтетични химици. Още на този етап се извършва предварителен подбор на синтезирани съединения, които според експертите могат да бъдат потенциално биологично активни вещества.

2) Синтез на предварително избрани структури. На този етап се извършва и селекция, в резултат на което вещества и т.н. не се подлагат на по-нататъшно изследване.

3) Фармакологичен скрининг и предклинични изследвания. Основният етап, по време на който се елиминират необещаващи вещества, синтезирани на предишния етап.

4) Клинично изпитване. Извършва се само за перспективни биологично активни вещества, преминали всички етапи на фармакологичен скрининг.

5) Разработване на технология за производство на ново лекарство и по-рационална лекарствена форма.

6) Изготвяне на нормативна документация, включително методи за контрол на качеството както на самото лекарство, така и на неговата лекарствена форма.

7) Въвеждане на лекарства в промишленото производство и тестване на всички етапи на производството във фабриката.

Производството на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.

Емпиричен път: скрининг, случайни находки;

Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;

Целеви синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката "химическа структура-фармакологично действие".

Емпиричният начин (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят с помощта на набор от биологични тестове (на молекулярни, клетъчни, нива на органи и върху цялото животно) наличието или липсата им на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност, основана на способността да се понижават нивата на кръвната захар при опитни животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този метод за избор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от английския екран - отсявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. Така беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфонамидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства, сулфонамиди.

Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен тип фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества.

Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така се синтезират адреналин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.

Химическата модификация на известни молекули дава възможност за създаване на лекарствени вещества, които имат по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.

Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства, флуорохинолони, с разширен спектър на антимикробно действие.

Целевият синтез на лекарствени вещества включва създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в този клас химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример за това е създаването на блокери на Н2 хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не елиминират този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подтипове хистаминови рецептори, които изпълняват различни функции и тези рецепторни подтипове се блокират от вещества с различна химична структура. Предполага се, че модификацията на хистаминовата молекула може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашните хистаминови рецептори. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на 20 век се появи противоязвеният препарат циметидин, първият блокер на Н2 хистаминови рецептори. Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали

По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органопрепарати и минерални вещества. Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбички и микроорганизми, с помощта на биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство). Биотехнологията се занимава с изолирането на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите.

Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъканни култури.

Полусинтетичните антибиотици се получават чрез биотехнологични методи. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб с помощта на генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за производство на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони. След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на серия от предклинични изследвания.

Различните лекарства имат различни срокове на годност. Срокът на годност е периодът, през който лекарственият продукт трябва напълно да отговаря на всички изисквания на съответния държавен стандарт за качество. Стабилността (стабилността) на лекарственото вещество (DS) и неговото качество са тясно свързани. Критерият за стабилност е запазването на качеството на лекарството. Намаляването на количественото съдържание на фармакологично активното вещество в лекарството потвърждава неговата нестабилност. Този процес се характеризира с константа на скоростта на разлагане на лекарството. Намаляването на количественото съдържание не трябва да бъде придружено от образуване на токсични продукти или промени във физикохимичните свойства на лекарството. По правило намаляването на количеството лекарства с 10% не трябва да се случва в рамките на 3-4 години в готовите лекарствени форми и в рамките на 3 месеца в лекарствата, приготвени в аптека.

Срокът на годност на лекарствата се разбира като период от време, през който те трябва напълно да запазят своята терапевтична активност, безвредност и по отношение на качествени и количествени характеристики да отговарят на изискванията на Държавния фонд или Федералната фармакопея, в съответствие с които те са освободени и съхранявани при условията, предвидени в тези членове.

След изтичане на срока на годност лекарството не може да се използва без повторен контрол на качеството и съответна промяна на установения срок на годност.

Процесите, които възникват по време на съхранение на лекарства, могат да доведат до промени в техния химичен състав или физични свойства (образуване на утайка, промяна в цвета или агрегатното състояние). Тези процеси водят до постепенна загуба на фармакологична активност или до образуване на примеси, които променят посоката на фармакологичното действие.

Срокът на годност на лекарствата зависи от физичните, химичните и биологичните процеси, протичащи в тях. Тези процеси са силно повлияни от температура, влажност, светлина, pH, състав на въздуха и други фактори.

Физическите процеси, които се случват по време на съхранение на лекарството, включват: абсорбция и загуба на вода; промяна във фазовото състояние, например топене, изпаряване или сублимация, разслояване, уголемяване на частиците от дисперсната фаза и др. По този начин, по време на съхранение на силно летливи вещества (разтвор на амоняк, бромен камфор, йод, йодоформ, етерични масла), съдържанието на лекарствата в лекарствената форма може да се промени.

Химичните процеси протичат под формата на реакции на хидролиза, окисление-редукция, рацемизация и образуване на високомолекулни съединения. Биологичните процеси причиняват промени в лекарствата под въздействието на жизнената активност на микроорганизмите, което води до намаляване на стабилността на лекарствата и инфекция на човека.

Лекарствата най-често са замърсени от сапрофити, които са широко разпространени в околната среда. Сапрофитите са способни да разлагат органични вещества: протеини, липиди, въглехидрати. Дрождите и нишковидните гъби унищожават алкалоиди, антипирин, гликозиди, глюкоза и различни витамини.

Срокът на годност на лекарството може да бъде рязко намален поради лошо качество на опаковката. Например, когато съхранявате инжекционни разтвори в бутилки или ампули от нискокачествено стъкло, натриевият и калиевият силикат преминават от стъклото в разтвора. Това води до повишаване на стойността на рН на средата и образуването на така наречените „блестящи“ (частици от счупено стъкло). С повишаване на pH солите на алкалоидите и синтетичните азотсъдържащи основи се разлагат с намаляване или загуба на терапевтичен ефект и образуване на токсични продукти. Алкалните разтвори катализират окисляването на аскорбинова киселина, аминазин, ерготал, викасол, витамини, антибиотици и гликозиди. В допълнение, алкалността на стъклото също насърчава развитието на микрофлора.

Срокът на годност на лекарствата може да се увеличи чрез стабилизиране.

Използват се два метода за стабилизиране на лекарствата - физичен и химичен.

Методите за физическа стабилизация обикновено се основават на защита на лекарствените вещества от неблагоприятни влияния на околната среда. През последните години бяха предложени редица физични методи за повишаване на стабилността на лекарствата по време на тяхното приготвяне и съхранение. Например, използва се сушене чрез замразяване на термолабилни вещества. По този начин водният разтвор на бензилпеницилин запазва своята активност за 1-2 дни, докато обезводненото лекарство е активно за 2-3 години. Ампулирането на разтвори може да се извърши в поток от инертни газове. Възможно е нанасяне на защитни покрития върху твърди хетерогенни системи (таблетки, дражета, гранули), както и микрокапсулиране.

Методите за физическа стабилизация обаче не винаги са ефективни. Поради това по-често се използват методи за химическа стабилизация, базирани на въвеждането на специални спомагателни вещества - стабилизатори - в лекарства. Стабилизаторите осигуряват стабилността на физикохимичните, микробиологичните свойства и биологичната активност на лекарствата за определен период на съхранение. Химическата стабилизация е от особено значение за лекарствата, подложени на различни видове стерилизация, особено термична. По този начин стабилизирането на лекарства е сложен проблем, включително изследването на устойчивостта на лекарства под формата на истински разтвори или диспергирани системи към химични трансформации и микробно замърсяване.

2. Клинични изпитвания на лекарствени продукти (GCP). GCP етапи

Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти GLP (добра лабораторна практика), GMP (добра производствена практика) и GCP (добра клинична практика).

Клиничните изпитвания на лекарства включват систематично изследване на изследвано лекарство при хора, за да се тества неговият терапевтичен ефект или да се открие нежелана реакция, както и изследване на абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията от тялото, за да се определи неговата ефективност и безопасност.

Клиничните изпитвания на лекарството са необходим етап от разработването на всяко ново лекарство или разширяването на показанията за употреба на лекарство, което вече е известно на лекарите. В началните етапи на разработване на лекарства се извършват химични, физични, биологични, микробиологични, фармакологични, токсикологични и други изследвания върху тъкани (in vitro) или върху лабораторни животни. Това са така наречените предклинични проучвания, чиято цел е да се получат научни оценки и доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата. Тези изследвания обаче не могат да предоставят надеждна информация за това как изследваните лекарства ще действат при хората, тъй като организмът на лабораторните животни се различава от човека както по фармакокинетични характеристики, така и по отговора на органите и системите към лекарствата. Следователно са необходими клинични изпитвания на лекарства върху хора.

Клинично изследване (тест) на лекарствен продукт - е системно изследване на лекарство чрез употребата му при хора (пациент или здрав доброволец), за да се оцени неговата безопасност и ефективност, както и да се идентифицират или потвърдят неговите клинични, фармакологични, фармакодинамични свойства, да се оцени абсорбцията, разпределението, метаболизма, екскрецията и взаимодействие с други средства за лекарства. Решението за започване на клинично изпитване се взема от клиента, който отговаря за организирането, наблюдението и финансирането на изпитването. Отговорността за практическото провеждане на изследването се носи от изследователя. По правило спонсор е фармацевтичната компания, която разработва лекарствата, но изследователят може да действа като спонсор, ако изследването е започнато по негова инициатива и той носи пълна отговорност за провеждането му.

Клиничните изпитвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Хелзинкската декларация, GCP (добра клинична практика) и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. На преден план е поставен принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Субектът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие (ДЗ), получено след подробен преглед на материалите от изследването. Пациентите (доброволци), участващи в тестването на ново лекарство, трябва да получат информация за същността и възможните последици от тестовете, очакваната ефективност на лекарството, степента на риск, да сключат договор за живот и здраве по начина, предписан от закона, и по време на тестовете да бъде под постоянно наблюдение на квалифициран персонал. В случай на заплаха за здравето или живота на пациента, както и по искане на пациента или неговия законен представител, ръководителят на клиничното изпитване е длъжен да спре изпитването. В допълнение, клиничните изпитвания се прекратяват, ако дадено лекарство не е налично или е недостатъчно ефективно, или ако етичните стандарти са нарушени.

Първият етап от клиничните изпитвания на лекарството се провежда върху 30 - 50 доброволци. Следващият етап е разширени проучвания на базата на 2-5 клиники, включващи голям брой (няколко хиляди) пациенти. В същото време се попълват индивидуални карти на пациента с подробно описание на резултатите от различни изследвания - кръвни изследвания, изследвания на урина, ултразвук и др.

Всяко лекарство преминава през 4 фази (етапи) на клинични изпитвания.

Фаза I. Първи опит за използване на ново активно вещество при хора. Най-често проучванията започват с доброволци (здрави възрастни мъже). Основната цел на изследването е да се реши дали да продължи работата по ново лекарство и, ако е възможно, да се установят дозите, които ще се използват при пациенти по време на фаза II на клиничните изпитвания. По време на тази фаза изследователите получават предварителни данни за безопасността на новото лекарство и за първи път описват неговата фармакокинетика и фармакодинамика при хора. Понякога е невъзможно да се проведат проучвания фаза I при здрави доброволци поради токсичността на това лекарство (лечение на рак, СПИН). В този случай се провеждат нетерапевтични изследвания с участието на пациенти с тази патология в специализирани институции.

Фаза II. Обикновено това е първият опит с употреба при пациенти със заболяването, за което е предназначено да се използва лекарството. Втората фаза е разделена на IIa и IIb. Фаза IIa са терапевтични пилотни проучвания, тъй като получените от тях резултати осигуряват оптимално планиране за последващи изследвания. Проучванията фаза IIb са по-големи проучвания при пациенти със заболяването, което е основната индикация за новото лекарство. Основната цел е да се докаже ефективността и безопасността на лекарството. Резултатите от тези проучвания (основно изпитване) служат като основа за планиране на проучвания фаза III.

Фаза III. Многоцентрови изпитвания, включващи големи (и, ако е възможно, различни) групи пациенти (средно 1000-3000 души). Основната цел е да се получат допълнителни данни за безопасността и ефективността на различните форми на лекарството, естеството на най-честите нежелани реакции и др. Най-често клиничните проучвания на тази фаза са двойно-слепи, контролирани, рандомизирани и условията на изследване са максимално близки до нормалната реална рутинна медицинска практика. Данните, получени във фаза III на клиничните изпитвания, са основа за създаване на инструкции за употреба на лекарството и за вземане на решение за регистрацията му от Фармакологичния комитет. Препоръка за клинична употреба в медицинската практика се счита за оправдана, ако новото лекарство:

По-ефективен от известните лекарства с подобно действие;

Понася се по-добре от познатите лекарства (със същата ефективност);

Ефективен в случаите, когато лечението с известни лекарства е неуспешно;

Той е по-икономически изгоден, има по-прост метод на лечение или по-удобна лекарствена форма;

При комбинирана терапия повишава ефективността на съществуващите лекарства, без да повишава тяхната токсичност.

Фаза IV. Проучванията се провеждат след пускането на лекарството на пазара, за да се получи по-подробна информация за дългосрочната употреба при различни групи пациенти и с различни рискови фактори и др. и по този начин да оцени по-пълно лекарствената стратегия. Проучването включва голям брой пациенти, което прави възможно идентифицирането на неизвестни преди това и редки нежелани реакции.

Ако лекарството ще се използва за ново показание, което все още не е регистрирано, тогава се провеждат допълнителни изследвания, като се започне от фаза II. Най-често в практиката се провежда отворено проучване, при което лекарят и пациентът познават метода на лечение (изследваното лекарство или лекарство за сравнение).

При тестване с единично сляп метод пациентът не знае какво лекарство приема (може да е плацебо), а при двойно сляп метод нито пациентът, нито лекарят знаят за това, а само лидер на изпитването (в съвременното клинично изпитване на ново лекарство, четири страни: спонсорът на изследването (най-често това е компания за производство на фармацевтични продукти), мониторът - договорна изследователска организация, лекар-изследовател, пациент) . Освен това са възможни тройни слепи проучвания, когато нито лекарят, нито пациентът, нито тези, които организират изследването и обработват данните от него, знаят назначеното лечение за конкретен пациент.

Ако лекарите знаят кой пациент с какво лекарство се лекува, те могат спонтанно да оценят лечението въз основа на своите предпочитания или обяснения. Използването на слепи методи повишава надеждността на резултатите от клиничното изпитване, елиминирайки влиянието на субективни фактори. Ако пациентът знае, че получава обещаващо ново лекарство, ефектът от лечението може да бъде свързан с неговото успокоение, удовлетворение, че е постигнато възможно най-желаното лечение.

Плацебо (лат. placere - харесвам, оценявам) означава лекарство, което очевидно няма лечебни свойства. Използва се за изследване на ролята на внушението в терапевтичния ефект на всяко лекарствено вещество, като контрола при изследване на ефективността на нови лекарства. качествени лекарства фармацевтични

Отрицателните плацебо ефекти се наричат ​​ноцебо. Ако пациентът знае какви странични ефекти има лекарството, тогава в 77% от случаите те се появяват, когато приема плацебо. Вярата в конкретен ефект може да предизвика появата на странични ефекти. Според коментара на Световната медицинска асоциация към член 29 от Хелзинкската декларация , „...употребата на плацебо е оправдана, ако не води до повишен риск от причиняване на сериозни или необратими увреждания на здравето...“, тоест, ако пациентът не е оставен без ефективно лечение.

Съществува термин за „напълно заслепени проучвания“, когато всички страни в проучването са заслепени за вида на лечението, което се прилага на конкретен пациент, докато резултатите не бъдат анализирани.

Рандомизираните контролирани проучвания служат като стандарт за качество за научни изследвания на ефективността на лечението. Проучването първо избира пациенти от голяма популация от хора с изследваното състояние. След това тези пациенти се разделят произволно на две групи, съпоставени според основните прогностични характеристики. Групите се формират на случаен принцип (рандомизация) с помощта на таблици със случайни числа, в които всяка цифра или всяка комбинация от цифри има еднаква вероятност за избор. Това означава, че пациентите в една група средно ще имат същите характеристики като пациентите в друга. Освен това, преди рандомизирането, трябва да се гарантира, че характеристиките на заболяването, за които е известно, че имат силно влияние върху резултата, се появяват с подобни нива в групата за лечение и контролната група. За да направите това, първо трябва да разпределите пациентите в подгрупи с еднаква прогноза и едва след това да ги рандомизирате поотделно във всяка подгрупа - стратифицирана рандомизация. Експерименталната група (групата за лечение) получава интервенция, която се очаква да бъде от полза. Контролната група (група за сравнение) е в абсолютно същите условия като първата група, с изключение на това, че нейните пациенти не са изложени на изследваната интервенция.

3. Количествен анализ на смеси без предварително разделяне на компонентите чрез физични и химични методи

Физикохимичните методи стават все по-важни за целите на обективната идентификация и количественото определяне на лекарствените вещества. Фотометричните методи са най-достъпни за използване във фармацевтичния анализ, по-специално спектрофотометрията в IR и UV областите, фотометрията във видимата област на спектъра и техните различни модификации. Тези методи са включени в Държавната фармакопея, Международната фармакопея и националните фармакопеи на много страни, както и в други нормативни документи. Фармакопейни монографии, които са държавни стандарти, съдържащи списък от показатели и методи, използвани за контрол на качеството на лекарствения продукт.

Физикохимичните методи за анализ имат редица предимства пред класическите химични методи. Те се основават на използването както на физичните, така и на химичните свойства на веществата и в повечето случаи се характеризират с бързина, селективност, висока чувствителност и възможност за унификация и автоматизация.

Включването на разработените методи в нормативни документи е предшествано от обширни изследвания в областта на фармацевтичния анализ. Броят на завършените и публикувани работи по използването на фотометрични методи е огромен.

За установяване автентичността на лекарствените вещества във фармакопеите се използва, наред с други физични и химични методи, ИЧ спектроскопия – метод, който осигурява най-обективна идентификация. IR спектрите на тестваните лекарствени вещества се сравняват или със спектъра на стандартна проба, получена при същите условия, или с приложения спектър, взет преди това за това лекарствено вещество.

Наред с ИЧ спектроскопията при анализа на лекарствени вещества се използват различни варианти за УВ спектрофотометрия на органични съединения. Първите разработки в тази насока обобщиха състоянието на техниката и очертаха перспективите за използване на този метод. Формулирани са подходи за използване на UV спектрофотометрия в стандартизацията на лекарства и са разработени различни методи за извършване на анализ. В методите за проверка на автентичността, представени във фармакопеите и друга нормативна документация, идентификацията обикновено се извършва според общоприетите параметри на UV спектрите - дължината на вълната на максималната и минималната абсорбция на светлина и специфичния индекс на абсорбция. За тази цел могат да се използват и параметри като позицията и полуширината на абсорбционната лента, коефициент на асиметрия, интегрален интензитет и сила на осцилатора. Когато се контролират тези параметри, специфичността на качествения анализ се увеличава.

В някои случаи видимата област на спектъра се използва за фотометрично определяне на лекарствени вещества. Анализът се основава на извършване на цветни реакции, последвани от измерване на оптичната плътност с помощта на спектрофотометри и фотоколориметри.

Във фармацевтичния анализ UV-vis спектрофотометрията често се комбинира с методи за разделяне (тънкослойна и други видове хроматография).

Както е известно, диференциалните методи за фотометрични измервания, проведени с помощта на референтен разтвор, съдържащ определено количество стандартна проба от тестваното вещество, имат повишена точност. Тази техника води до разширяване на работната зона на скалата на инструмента, ви позволява да увеличите концентрацията на анализираните разтвори и в крайна сметка повишава точността на определянето.

4. Система за контрол на качеството в химически и фармацевтични заводи и фабрики

Производителят на лекарствени продукти трябва да организира производството по такъв начин, че лекарствените продукти гарантирано да отговарят на предназначението и изискванията и да не представляват риск за потребителите поради нарушения на безопасността, качеството или ефективността. Ръководителите и всички служители на предприятието са отговорни за изпълнението на тези изисквания.

За постигането на тази цел производственото предприятие трябва да създаде система за осигуряване на качеството, включваща организация на работа съгласно GMP, контрол на качеството и система за анализ на риска.

Контролът на качеството включва вземане на проби, изпитване (анализ) и изготвяне на съответната документация.

Целта на контрола на качеството е да предотврати използването или продажбата на материали или продукти, които не отговарят на изискванията за качество. Дейностите по контрол на качеството не се ограничават само до лабораторна работа, но също така включват провеждане на изследвания, инспекции и участие във всякакви решения относно качеството на продукта. Основният принцип на контрола на качеството е неговата независимост от производствените отдели.

Основни изисквания за контрол на качеството:

Наличие на необходимите помещения и оборудване, обучен персонал, утвърдени методи за вземане на проби, проверка и изпитване на изходни и опаковъчни материали, междинни, пакетирани и готови продукти;

Провеждане на тестове по сертифицирани методи;

Съставяне на протоколи, потвърждаващи, че всички необходими проби, инспекции и изпитвания действително са извършени, както и пълно записване на всички отклонения и изследвания;

Поддържайте достатъчно проби от суровини и продукти за евентуална проверка, ако е необходимо. Пробите на продуктите трябва да се съхраняват в крайната им опаковка, с изключение на големите опаковки.

Всяко производствено предприятие трябва да има отдел за контрол на качеството, независим от другите отдели.

За лекарствените продукти се регламентира правилната микробиологична чистота. Микробното замърсяване може да възникне на различни етапи от производството. Ето защо, тестовете за микробиологична чистота се извършват на всички етапи от производството на лекарства. Основните източници на микробно замърсяване са суровините, водата, оборудването, въздухът в производствените помещения, опаковките на готовата продукция и персоналът. За количествено определяне на съдържанието на микроорганизми във въздуха се използват различни методи за вземане на проби: филтриране, отлагане в течности, отлагане върху твърди среди. За оценка на микробиологичната чистота се провеждат тестове за стерилност.

При определяне на стерилността на лекарства, които имат изразен антибактериален ефект, бактериостатични, фунгистатични свойства, както и лекарства, съдържащи консерванти или бутилирани в контейнери с обем над 100 ml, се използва методът на мембранна филтрация.

При наблюдение на стерилността на дозираните форми на β-лактамни антибиотици е възможно като алтернативен метод да се използва директна инокулация с помощта на ензима пеницилиназа в количество, достатъчно за пълна инактивация на тествания антибиотик.

Използването на метода на мембранна филтрация се основава на преминаване на лекарства през полимерна мембрана. В този случай микроорганизмите остават на повърхността на мембраната. След това мембраната се поставя в подходяща хранителна среда и се наблюдава образуването на колонии по време на инкубацията.

Мембрани от целулозен етер (нитроцелулоза, целулозен ацетолат и смесени целулозни етери) с размер на порите 0,45 μm обикновено се използват за преброяване на жизнеспособни микроорганизми.

Техниката за изследване на микробиологичната чистота на лекарствени продукти чрез метода на мембранна филтрация е дадена в допълнение към FS „Тест за микробиологична чистота“ от 28 декември 1995 г.

Качеството на лекарствените продукти може да бъде уверено гарантирано, ако на всички етапи от жизнения цикъл на лекарствените продукти се спазват стриктно всички правила за обращение, по-специално провеждането на предклинични и клинични изследвания, производство, продажба на едро и дребно на фармацевтични продукти.

5. Основни задачи и характеристики на биофармацевтичния анализ

Биофармацевтичният анализ е ново обещаващо направление във фармацевтичната химия. Целта на биофармацевтичния анализ е да се разработят методи за изолиране, пречистване, идентифициране и количествено определяне на лекарства и техните метаболити в биологични течности като урина, слюнка, кръв, плазма или серум и др. Само въз основа на използването на такива методи могат ли да се извършват биофармацевтични изследвания, т.е. изучават проблемите на абсорбцията, транспорта и екскрецията на лекарствени вещества, неговата бионаличност, метаболитни процеси. Всичко това позволява да се предотвратят възможни токсични ефекти на лекарствата, да се разработят оптимални фармакотерапевтични режими и да се наблюдава процесът на лечение. Особено важно е да се определи концентрацията на лекарствено вещество в биологични течности, когато наред с терапевтичния ефект те проявяват токсичност. Също така е необходимо да се следи съдържанието на лекарствени вещества в биологичните течности на пациенти, страдащи от стомашно-чревни заболявания и заболявания на черния дроб и бъбреците. При такива заболявания процесите на абсорбция се променят, метаболитните процеси се нарушават и отделянето на лекарства от тялото се забавя.

Биологичните течности са много трудни обекти за анализ. Те са многокомпонентни смеси, включващи голям брой неорганични и органични съединения с различна химична структура: микроелементи, аминокиселини, полипептиди, протеини, ензими и др. Концентрацията им варира от 10 mg/ml до няколко нанограма. Дори в такава сравнително проста физиологична течност като урината са идентифицирани няколкостотин органични съединения. Всеки биологичен обект е много динамична система. Неговото състояние и химичен състав зависят от индивидуалните характеристики на организма, влиянието на факторите на околната среда (състав на храната, физически и психически стрес и др.). Всичко това допълнително усложнява извършването на биофармацевтичен анализ, тъй като на фона на такъв голям брой органични вещества със сложна химична структура често се налага определяне на много малки концентрации на лекарства. Лекарствата, въведени в биологични течности по време на процеса на биологична трансформация, образуват метаболити, чийто брой често достига няколко десетки. Изолирането на тези вещества от сложни смеси, разделянето им на отделни компоненти и установяването на химичния им състав е изключително трудна задача.

По този начин могат да се разграничат следните характеристики на биофармацевтичния анализ:

1. Обект на изследване са многокомпонентни смеси от съединения.

2. Количествата на определяните вещества обикновено се изчисляват в микрограмове и дори в нанограмове.

3. Изследваните лекарствени вещества и техните метаболити се намират в среда, състояща се от голям брой естествени съединения (протеини, ензими и др.).

4. Условията за изолиране, пречистване и анализ на изследваните вещества зависят от вида на изследваната биологична течност.

В допълнение към теоретичното значение, което изследванията в областта на биофармацевтичния анализ имат за изследване на новосъздадени лекарствени вещества, практическата роля на този клон на знанието също е несъмнена.

Следователно биофармацевтичният анализ е уникален инструмент, необходим за провеждане не само на биофармацевтични, но и на фармакокинетични изследвания.

6. Видове държавни стандарти. Изисквания на общи стандарти за лекарствени форми

Стандартизацията на качеството на продукта се отнася до процеса на установяване и прилагане на стандарти. Стандартът е еталон или образец, взет като изходен за сравнение на други подобни обекти с него. Стандартът като нормативен документ установява набор от норми или изисквания към обекта на стандартизация. Прилагането на стандарти спомага за подобряване на качеството на продукта.

В Руската федерация са установени следните категории регулаторни документи: държавни стандарти (GOST), индустриални стандарти (OST), републикански стандарти (RS.T) и технически условия (TU). Стандартите за лекарства са ФС, технически спецификации, които регулират тяхното качество, както и производствени разпоредби, които нормализират тяхната технология. FS - нормативни документи, определящи набор от стандарти за качество и методи за тяхното определяне. Тези документи гарантират същата ефективност и безопасност на лекарствата, както и последователността и еднаквостта на тяхното производство, независимо от серията. Основният документ, регулиращ качеството на лекарствата, произведени в нашата страна, е Държавната фармакопея (SP). Нормативните документи, отразяващи допълнителни технически изисквания за производство, контрол, съхранение, етикетиране, опаковане и транспортиране на лекарства, са индустриални стандарти (OST).

От юни 2000 г. в Русия е въведен в сила индустриалният стандарт „Правила за организиране на производството и контрол на качеството на лекарствата“. Това е стандарт, идентичен с международните правила за GMP.

В допълнение към определения стандарт, който осигурява производството на висококачествени лекарства, е въведен стандарт, който нормализира качеството на лекарствата, регулирайки процедурата за създаване на нова и подобряване на съществуващата нормативна документация за лекарства. Той е одобрен от Министерството на здравеопазването на Руската федерация на 1 ноември 2001 г. (заповед № 388), регистриран от Министерството на правосъдието на Руската федерация на 16 ноември 2001 г. и е индустриален стандарт OST 91500.05.001-00 „Стандарти за качество на лекарствата. Основни положения“. Съществуващият преди това стандарт OST 42-506-96 е загубил силата си за създаване на индустриален стандарт е да се установят категории и унифицирана процедура за разработване, представяне, изпълнение, проверка, координация, обозначаване и одобрение на стандарти за качество. Изискванията на този стандарт са задължителни за организациите за развитие, предприятията за производство на лекарства, организациите и институциите, които извършват проверка на стандартите за качество на местните лекарства, независимо от ведомствената принадлежност, правния статут и формите на собственост.

В новоодобрената OST са променени категориите стандарти за качество на лекарствата. Стандартът за качество на лекарствения продукт е нормативен документ (НД), съдържащ списък от стандартизирани показатели и методи за контрол на качеството на лекарствата. Тя трябва да осигури разработването на ефективни и безопасни лекарства.

Новият OST предвижда две категории стандарти за качество:

Държавни стандарти за качество на лекарствата (GSKLS), които включват: обща фармакопейна монография (GPM) и фармакопейна монография (PS);

Стандарт за качество (SKLS); фармакопейна монография на предприятието (ФСП).

Общата монография на фармакопеята съдържа основните общи изисквания към лекарствената форма или описание на стандартните методи за контрол на лекарствата. Монографията на Общата фармакопея включва списък на стандартизирани индикатори и методи за изпитване на конкретно лекарство или описание на методите за анализ на лекарства, изисквания към реактивите, титруваните разтвори и индикаторите.

FS съдържа задължителен списък от показатели и методи за контрол на качеството на лекарствения продукт (като се вземат предвид неговите DF), които отговарят на изискванията на водещи чуждестранни фармакопеи.

Лечението с лекарства е неразривно свързано с лекарствената форма. Поради факта, че ефективността на лечението зависи от лекарствената форма, към нея се налагат следните общи изисквания:

Съответствие с терапевтичната цел, бионаличността на лекарственото вещество в тази дозирана форма и съответната фармакокинетика;

Еднородност на разпределението на лекарствените вещества в масата на помощните съставки и следователно точността на дозиране;

Стабилност по време на срок на годност;

Спазване на стандартите за микробно замърсяване, ако е необходимо, консервиране;

Лесно приложение, възможност за коригиране на неприятния вкус;

Компактност.

Монографията на Общата фармакопея и ФС се разработват и преразглеждат след 5 години от Научния център по експертиза и държавен контрол на лекарствата, а за имунобиологичните лекарства - от Националния контролен орган по МИБП.

OFS и FS съставляват Държавната фармакопея (SP), която се публикува от Министерството на здравеопазването на Руската федерация и подлежи на преиздаване на всеки 5 години. Държавната фармакопея е колекция от държавни стандарти за качество на лекарствата, която има законодателен характер.

7. Солна киселина: физични свойства, автентичност, количествено определяне, приложение, съхранение

Разредена солна киселина (Acidum hydrochloridum dilutum) е безцветна прозрачна течност с кисела реакция. плътност, плътност на разтвора 1,038-1,039 g/cm3, обемна фракция 8,2-8,4%

Солната киселина (Acidum hydrochloridum) е безцветна, прозрачна, летлива течност със специфична миризма. Плътност 1,122-1,124 g/cm3, обемна фракция 24,8-25,2%.

Лекарствените препарати от солна киселина се смесват с вода и етанол във всички пропорции. Те се различават само по съдържанието на хлороводород и съответно по плътност.

Хлоридният йон може да бъде открит с помощта на сребърен нитрат чрез образуването на утайка от сребърен хлорид, неразтворима във вода и в разтвор на азотна киселина, но разтворима в разтвор на амоняк:

HCl+H2O->AgClv+HNO3

AgCl+2NH3*H2O->2Cl+2H2O

Друг метод за откриване на хлориден йон се основава на освобождаването на свободен хлор при нагряване на лекарства от манганов диоксид:

4HCl+MnO2->Cl2?+MnCl2+2H2O

Хлорът се открива по миризмата.

Съдържанието на хлороводород в лекарствени препарати на солна киселина се определя чрез метода на киселинно-алкално титруване, титруване с разтвор на натриев хидроксид в присъствието на индикатор метилоранж:

HCl+NaOH->NaCl+H2O

Тестове за чистота. Солната киселина може да съдържа примеси от тежки метали, главно под формата на желязо (II) и железни (III) соли. Тези примеси могат да влязат в лекарството от материала на апарата, в който се произвежда киселината. Наличието на железни соли може да се установи чрез следните реакции:

FeCl3 + K4>KFeFe(CN)6v + 3KCl

FeCl2 + K3>KFeFe(CN)6v + 2KCl

От последните две реакции става ясно, че съставът на получените утайки е идентичен. Това беше установено сравнително наскоро. Преди това се смяташе, че се образуват две отделни съединения - пруско синьо и синьо на Turnbull.

Ако хлороводородът се получава при реакцията между водород и хлор, тогава хлорът може да бъде открит като примес. Определянето му в разтвор се извършва чрез добавяне на калиев йодид в присъствието на хлороформ, който придобива лилав цвят в резултат на концентриране на освободения йод в него:

Cl2 + 2KI > I2 + 2 KCl

При получаване на хлороводород чрез реакцията:

2NaCl(TS) + H2SO4(КРАЙ) > Na2SO4(TS) + 2 HCl^

Лекарството може да съдържа примеси от сулфити и сулфати. Примес на сярна киселина може да се открие чрез добавяне на йод и разтвор на нишесте. В този случай йодът се редуцира: H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI и синият цвят на нишестения йоден комплекс изчезва.

Когато се добави разтвор на бариев хлорид, се образува бяла утайка от бариев сулфат:

H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl

Ако солната киселина е произведена с помощта на сярна киселина, арсенът също може да присъства като много нежелан примес.

Количествено определяне. Концентрацията на солна киселина може да се определи по два метода:

1). метод на неутрализация (титруване с алкали с помощта на метилоранж - фармакопеен метод):

HCl + NaOH > NaCl + H2O

2) аргентометричен метод за хлориден йон:

HCl + AgNO3> AgClv + HNO3

Преди това солната киселина се е използвала като лекарство за недостатъчна киселинност на стомашния сок. Предписани перорално 2-4 пъти на ден по време на хранене, 10-15 капки (на? -1/2 чаша вода).

Във фармацевтичния анализ се използват титрувани разтвори на солна киселина с моларна концентрация 0,01 - 1 mol/l. Съхранение: в затворени съдове от стъкло или друг инертен материал при температура под 30 °C.

Използвайте разредена солна киселина, когато стомашният сок е недостатъчно кисел. Предписва се перорално 2-4 пъти на ден по време на хранене, 10-15 капки (на? -1/2 чаша вода), ако се предписва без посочване на концентрацията, винаги се дозира разредена солна киселина; При лечението на краста по Демянович се използва 6% разтвор на киселина.

Условия за съхранение:

Списък Б. На сухо място. В бутилки със шлифовани запушалки. За медицински цели се използва разредена солна киселина.

8. Кислород: физични свойства, автентичност, качество, количествено определяне, приложение, съхранение

Кислород - Oxygenium. Простото вещество кислород се състои от неполярни O2 молекули (диоксиген) с y, p-връзка, стабилна алотропна форма на елемента, съществуващ в свободна форма.

Безцветен газ, в течно състояние е светлосин, в твърдо състояние е син.

Компонент на въздуха: 20,94% обемни, 23,13% масови. Кислородът извира от течния въздух след азот N2.

Подпомага горенето във въздуха

Слабо разтворим във вода (31 ml/1 l H2O при 20 °C), но малко по-добре от N2.

Автентичността на кислорода се определя чрез вкарване на тлееща треска в газовата струя, която пламва и гори с ярък пламък.

Необходимо е от време на време да донесете тлееща треска към отвора на изходната тръба за газ и веднага щом започне да пламва, трябва да повдигнете тръбата, след това да я спуснете в кристализатора с вода и да я поставите под цилиндъра. Входящият кислород изпълва цилиндъра, измествайки водата.

В един от цилиндрите с N2O се вкарва тлееща треска, която пламва и гори с ярък пламък.

За да се разграничи кислородът от друго газообразно лекарство - азотен оксид (диазотен оксид), се смесват равни обеми кислород и азотен оксид. Сместа от газове става оранжево-червена поради образуването на азотен диоксид: 2NO+O2-> 2NO2

Азотният оксид не дава посочената реакция. По време на промишленото производство кислородът може да се замърси с примеси от други газове.

Оценка на чистотата: При всички тестове за чистота примесът на други газове се определя чрез преминаване на определено количество кислород (със скорост 4 l/h) през 100 ml разтвор на реагент.

Кислородът трябва да е неутрален. Наличието на газообразни примеси с киселинна и основна природа се определя чрез колориметричен метод (промяна в цвета на индикаторния разтвор на метилово червено)

Смесването на въглерод (II) се открива чрез преминаване на кислород през амонячен разтвор на сребърен нитрат. Потъмняването показва редукцията на среброто до въглероден окис:

CO+2[ Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3

Наличието на примеси от въглероден диоксид се определя от образуването на опалесценция при преминаване на кислород през разтвор на бариев хидроксид:

CO2+Ba(OH)2 -> BaCO3v+H2O

Липсата на озон и други окисляващи вещества се определя чрез пропускане на кислород през разтвор на калиев йодид, към който са добавени разтвор на нишесте и капка ледена оцетна киселина. Разтворът трябва да остане безцветен. Появата на син цвят показва наличието на озонови примеси:

2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2?

Количествено определяне. Всички методи за количествено определяне на кислорода се основават на взаимодействие с лесно окисляеми вещества. За това може да се използва мед. Кислородът преминава през разтвор, съдържащ смес от разтвори на амониев хлорид и амоняк (амонячен буферен разтвор, pH = 9,25 ± 1). Там се поставят и парчета медна тел с диаметър около 1 мм. Медта се окислява от кислород:

Полученият меден (II) оксид реагира с амоняк, за да образува яркосин меден (II) амоняк:

CuO + 2 NH3 + 2 NH4CI > Cl2 + H2O

Приложение. В медицината кислородът се използва за приготвяне на кислородна вода и въздушни бани, а "медицинският газ" се използва за вдишване от пациентите. За обща анестезия под формата на инхалационна анестезия се използва смес от кислород и ниско токсичен циклопропан.

Кислородът се използва при заболявания, придружени от недостиг на кислород (хипоксия). Кислородните инхалации се използват при заболявания на дихателната система (пневмония, белодробен оток), сърдечно-съдовата система (сърдечна недостатъчност, коронарна недостатъчност), отравяне с въглероден окис (II), циановодородна киселина, задушливи (хлор С12, фосген COC12). За вдишване се предписва смес от 40-60% кислород и въздух със скорост 4-5 l/min. Използва се и карбоген - смес от 95% кислород и 5% въглероден диоксид.

При хипербарната оксигенация се използва кислород при налягане 1,2-2 atm в специални барокамери. Установено е, че този метод е много ефективен при хирургия, интензивно лечение на тежки заболявания и при отравяния. Това подобрява насищането на тъканите с кислород и хемодинамиката. Обикновено се провежда една сесия на ден (40-60 минути), продължителността на лечението е 8 - 10 сесии.

Методът на ентералната кислородна терапия се използва и чрез въвеждане на кислородна пяна в стомаха, използвана под формата на кислороден коктейл. Коктейлът се приготвя чрез пропускане на кислород под ниско налягане през белтъка на кокоше яйце, към който се добавя запарка от шипка, глюкоза, витамини В и С и настойки от лечебни растения. Като пенообразувател могат да се използват плодови сокове и концентрат от хлебен квас. Коктейлът се използва за подобряване на метаболитните процеси в комплексната терапия на сърдечно-съдови заболявания.

Съхранение. В аптеките кислородът се съхранява в сини бутилки с обем 27-50 литра, съдържащи 4-7,5 m3 газ под налягане 100-150 atm. Резбите на редуктора на цилиндъра не трябва да се смазват с грес или органични масла (възможно е спонтанно запалване). Само талк ("сапунен камък" е минерал, принадлежащ към слоестите силикати) служи като смазка. Кислородът се отпуска от аптеките в специални възглавници, оборудвани с фуниевиден мундщук за инхалация.

Подобни документи

Стабилността като фактор за качеството на лекарствата. Физични, химични и биологични процеси, протичащи по време на тяхното съхранение. Влиянието на производствените условия върху стабилността на лекарствата. Класификация на групите лекарства. Срок на годност и период на реконтрол.

презентация, добавена на 26.10.2016 г


Целта на епидемиологичните експериментални изследвания. Етапи на създаване на лекарство. Стандарти, според които се провеждат клиничните изпитвания и се отчитат резултатите от тях. Многоцентрово клинично изпитване на лекарства.

презентация, добавена на 16.03.2015 г


Етапи на развитие на лекарството. Целта на провеждането на клинични изпитвания. Основните им показатели. Типични дизайни на клинични изпитвания. Тестване на фармакологични и лекарствени продукти. Проучване за бионаличност и биоеквивалентност.

презентация, добавена на 27.03.2015 г


Помещения и условия за съхранение на фармацевтични продукти. Характеристики на контрола на качеството на лекарствата, правила за добра практика за съхранение. Осигуряване на качеството на лекарствата и продуктите в аптечните организации, техния селективен контрол.

резюме, добавено на 16.09.2010 г


Физични и химични процеси, протичащи по време на съхранение на лекарства. Влиянието на производствените условия, степента на чистота и химичния състав на опаковъчния материал върху стабилността на лекарствата. Съхранение на лекарствени форми, произведени в аптеките.

резюме, добавено на 16.11.2010 г


Държавно регулиране в областта на обращението на лекарствата. Фалшифицирането на лекарства е важен проблем на днешния фармацевтичен пазар. Анализ на състоянието на контрола на качеството на лекарствените продукти на съвременния етап.

курсова работа, добавена на 07.04.2016 г


Микрофлора на готови лекарствени форми. Микробно замърсяване на лекарства. Методи за предотвратяване на микробно разваляне на готови лекарствени вещества. Норми на микроби в нестерилни лекарствени форми. Стерилни и асептични препарати.

презентация, добавена на 10/06/2017


Стандартизация на лекарствата. Нормативни изисквания за качеството на лекарствата. Определянето на автентичността на суровините като задача на практическата фармакогнозия. Нива на контрол на лечебните растителни суровини. Проучване на лекарството "Dentos".

презентация, добавена на 29.01.2017 г


Проблемът с фалшивите лекарства. Класификация на фалшивите лекарства. Разпространение на фалшиви продукти в Украйна. Трамадол и неговите свойства. Изследване на лекарството чрез NIR спектроскопия и UV спектрофотометрия.

курсова работа, добавена на 10.11.2011 г


Държавна гаранция за качеството на лекарствата, социалната им значимост за опазване на общественото здраве. Физико-химични свойства на фармацевтични продукти и материали; организационни, правни и технологични условия и стандарти за тяхното съхранение.

Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Пътят им от химическо съединение до лекарство е представен на диаграмата.

Последователност на създаване и въвеждане на лекарства. Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация

Напоследък фундаменталните изследвания стават все по-важни за получаването на нови лекарства. Те засягат не само химични (теоретична химия, физикохимия и др.), но и чисто биологични проблеми. Успехите на молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започнаха да оказват значително влияние върху такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на вещества с рецепторите, напредъкът в генното инженерство и т.н. - Всичко това изигра решаваща роля при определянето на най-обещаващите направления в дизайна на нови лекарства.

Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства коренно промени начина на търсене и оценка на такива лекарства. Нова посока във фармакологията е свързана с изолирането, задълбочените изследвания и въвеждането на простагландини в медицинската практика. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо използване на антиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследванията върху синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различен спектър на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в отделянето на солна киселина от стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелния релаксиращ фактор (NO) даде възможност да се обясни механизмът на вазодилататорния ефект на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Могат да се дадат много такива примери.

Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е в основата на „дизайна“ на нови лекарства.

Насоки за търсене на нови лекарства

аз Химичен синтез на лекарства

А. Насочен синтез:

1) възпроизвеждане на хранителни вещества;

2) създаване на антиметаболити;

3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;

4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;

5) комбинация от фрагменти от структурите на две съединения с необходимите свойства;

6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в организма (пролекарства; агенти, влияещи върху механизмите на биотрансформация на веществата).

Б. Емпиричен път:

1) случайни находки;

2) скрининг.

II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:

1) животински произход;

2) растителен произход;

3) от минерали.

III. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми; биотехнология(клетъчно и генно инженерство)

Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за насочен синтез е възпроизводството на хранителните вещества, образувани в живите организми. Синтезирани са например адреналин, норепинефрин, Y-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.

Търсенето на антиметаболити (антагонисти на естествените метаболити) също доведе до разработването на нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е синтезът на структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу

Дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокерът хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка двойка съединения.

Един от най-честите начини за намиране на нови лекарства е химическата модификация на съединения с известна биологична активност. Основната задача на такива изследвания е да се създадат нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които да се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен и животински произход, както и синтетични вещества. По този начин, на базата на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много значително по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм от своя прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Такива изследвания на редица съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, техните физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на лекарства. В този случай е важно да се установи кои химични групи и структурни характеристики определят основните ефекти на изследваните вещества.

През последните години се появиха нови подходи към създаването на лекарства. Основата не е биологично активното вещество, както беше направено по-рано, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). За такива изследвания са необходими най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната „мишена“ за лекарството. В момента има банка от такива данни, включваща значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчно количество субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.

Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се симулира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, които взаимодействат с лигандите. Изучават се особеностите на топографията на повърхността

Откриване на нови лекарства на примера на тубокурарин

Ориз. I.8. (I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (на примера на курареподобни лекарства). A, b - растения, от които се получава кураре; в - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти; г - лов с кураре. Индианците поставяли малки леки стрели с върхове, смазани с кураре, в дълги тръби (духовки); с енергично издишване ловецът изпрати стрела към целта; Кураре се абсорбира от мястото, където стрелата е ударена, настъпва мускулна парализа и животното става плячка за ловците.

I. Първоначално индианците изолират от редица растения в Южна Америка отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетната мускулатура.

II. През 1935 г. е установена химичната структура на един от основните алкалоиди на кураре, тубокурарин.

III. В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (лекарства курарин, интокострин), започва да се използва през 1942 г. Тогава те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на хирургични операции.

IV. Впоследствие са получени много синтетични курареподобни лекарства. При създаването им изхождахме от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N+-N+), разположени на определено разстояние един от друг, естеството на неговите структурни елементи и възможните видове междуатомни взаимодействия с ендогенни вещества или ксенобиотици . От друга страна, компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и съответните статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, но сега това се превръща в реалност.

Нови насоки за откриване на лекарства

Генното инженерствоотваря допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за тяхното специфично свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен състав или аминокиселинна последователност и др.

Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.

Обръща внимание възможността за създаване на нови лекарства въз основа на изучаването на химичните им трансформации в организма. Тези изследвания се развиват в две посоки.

Първото направление е свързано с създаване на пролекарства. Те са или комплекси „носещо вещество-активно вещество“ или са биопрекурсори.

При създаването на комплекси „вещество-носител-активно вещество“ най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено е свързано с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на подходящи ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от прицелната клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.

Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Например, възможно е да се получат моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечната жлеза. Такива антитела-носители, в комбинация с лекарства против бластома, очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. От пептидните хормони бета-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат да взаимодействат доста селективно с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.

Селективно разширяване на бъбречните съдове се наблюдава при използването на Y-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, водещи до освобождаване на допамин.

Понякога „веществата носители“ се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговият естерифициран липофилен пролекарство - бакампицилин - се абсорбира от храносмилателния тракт с 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.

За да се улесни преминаването през биологичните бариери, обикновено се използват липофилни съединения. В допълнение към вече дадения пример можем да споменем цетилов естер на Y-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов естер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на епинефрин, наречен дипивефрин, е ефективен при лечението на глаукома.

Друг вид пролекарства се наричат ​​биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса „носещо вещество - активно вещество“, базиран на временната връзка на двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). По същия принцип е синтезиран pro-2-PAM, който за разлика от 2-PAM прониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестеразата 2-PAM.

В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и съответно бионаличността, пролекарствата могат да се използват за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за елиминиране на нежелани органолептични и физикохимични свойства.

Второ направление, базирано на изследване биотрансформация на вещества, включва изучаване на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Например са синтезирани ацетилхолинестеразни инхибитори (прозерин и други антихолинестеразни лекарства), които усилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, който участва в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (включително антидепресанта ниаламид и др.). Известни са вещества, които индуцират (усилват) синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (например фенобарбитал).

В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва известно значение. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намалението на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко при лечението на захарен диабет (бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с промишлената му употреба в производството на каучук.

Един вид емпирично търсене е скринингът. В този случай всички химични съединения, които също могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност с помощта на различни техники. Скринингът е много трудоемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарствени вещества. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.

В арсенала на лекарствата, в допълнение към синтетичните лекарства, значително място заемат лекарства и отделни вещества от лекарствени суровини (растителен, животински произход и от минерали. По този начин се получават много широко използвани лекарства не само под формата на на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органопрепарати), но също и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди, гликозиди), така алкалоидите морфин, кодеин, папаверин са изолирани от опиум, резерпинът е изолиран от рауволфия серпентин, сърдечен. гликозидите дигитоксин и дигоксин са изолирани от дигиталис, а хормоните са изолирани от редица ендокринни жлези.

Препарати от естествен произход

Биотехнологиите в създаването на нови лекарства

Някои лекарствени вещества са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.

Успешното развитие на този път доведе до създаването на съвременна биотехнология, която постави основата за създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. започва да произвежда пеницилин чрез ферментация от култура на определени видове плесенни гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години се наблюдава рязък скок в развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология (клетъчно инженерство) и метода на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), които определят прогреса на съвременната биотехнология.

Биотехнологияе мултидисциплина, в развитието на която молекулярната биология играе основна роля, включително молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.

Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантна версия на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; анти-левкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.

Голям интерес представляват също моноклонални антитела, който може да се използва при лечението на тумори (например, лекарството от тази група, трастузумаб, е ефективно за рак на гърдата и ритуксимаб за лимфогрануломатоза). Групата на моноклоналните антитела включва и антитромбоцитния агент абциксимаб. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се предлага под името Digoxin immune fab (Digibind).

Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на нови поколения лекарства са много големи.

Проучване на лечебните свойства

При фармакологичното изследване на потенциални лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на елиминиране. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.

От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при съответните патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за особеностите на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например атеросклероза, миокарден инфаркт, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.

Резултатите от изследването на вещества, които са обещаващи като лекарства, се предават на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники, които имат необходимия опит в изучаването на лекарствени вещества. Това е много важен етап, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на новите лекарства. Голяма роля в тези изследвания се дава на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствени вещества, включително нови лекарства, и на тази основа разработването на най-ефективните и безвредни методи за тяхното използване.

Клинични изпитвания на нови лекарства

При клинични изпитвания на нови лекарстватрябва да се основава на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху голям брой пациенти. В много страни това често се предхожда от тестване върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (например опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва да се различава от съществуващите към по-добро.

Таблица I.3. Принципи на клинично изследване на нови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефективност, странични и токсични ефекти)

При клинично изпитване на вещества е необходимо да се използват обективни методи за количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно проучване, използващо голям набор от адекватни техники, е друго изискване за клинични изпитвания на фармакологични вещества.

В случаите, когато елементът на внушението (внушението) може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използват плацебо - лекарствени форми, които по външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствен вещество (състои се само от безразлични образуващи вещества). При „сляп контрол“ лекарството и плацебо се редуват в последователност, неизвестна на пациента. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. В случай на „двойно-сляп контрол“ трето лице (началник на отделение или друг лекар) се информира за това. Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективна оценка на техния ефект, тъй като при редица патологични състояния (например с известна болка) плацебото може да има положителен ефект при значителна част от пациентите.

Надеждността на данните, получени чрез различни методи, трябва да бъде потвърдена статистически.

Важен елемент от клиничните изследвания на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в определена програма за изследване на ново лекарство. Тестовете не трябва да се провеждат върху деца, бременни жени или пациенти с психични заболявания. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Разрешаването на тези проблеми обаче не винаги е лесно, тъй като в интерес на пациентите понякога е необходимо да се поемат определени рискове. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които разглеждат съответните аспекти при тестване на нови лекарства.

Фази на клинични изпитвания на нови лекарства

В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.

1-ва фаза. Проведено върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дозировки, които предизвикват желания ефект. Фармакокинетичните изследвания относно абсорбцията на веществата, техния полуживот и метаболизма също са препоръчителни. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.

2-ра фаза. Провежда се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага това лекарство. Подробно се изследват фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на субстанциите и се записват всички възникнали странични ефекти. Тази фаза на изследване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.

3-та фаза. Клинично (рандомизирано контролирано) изпитване върху голяма група пациенти (до няколко хиляди). Ефективността (включително „двоен сляп контрол”) и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и токсичност на лекарството. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.

4-та фаза. Обширно проучване на лекарството върху възможно най-голям брой пациенти. Най-важните данни са за страничните ефекти и токсичността, които изискват особено дългосрочно, внимателно и задълбочено наблюдение. Освен това се оценяват дългосрочните резултати от лечението. Получените данни се събират под формата на специален доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване на лекарството. Тази информация е важна за бъдещата съдба на лекарството (използването му в широката медицинска практика).

Смисълът на последователното провеждане на изпитвания от фаза 1 до фаза 4 е постепенното разширяване на обхвата на изследването, което намалява риска от възможни негативни ефекти на лекарството върху пациента и по-внимателно определя показанията и противопоказанията за употребата му.

В някои случаи, за да се получи по-изчерпателна информация за ново лекарство, се прибягват до многоцентрови международни проучвания.

Качеството на лекарствата, произведени от химико-фармацевтичната промишленост, обикновено се оценява чрез химични и физико-химични методи, посочени в Държавната фармакопея. В някои случаи, ако структурата на активните вещества е неизвестна или химичните методи не са достатъчно чувствителни, се прибягва до биологична стандартизация. Това се отнася до определяне на активността на лекарствата върху биологични обекти (въз основа на най-типичните ефекти). По този начин се оценяват активността на редица хормони, сърдечни гликозиди и др. За сравнение се използва стандарт с постоянна активност. Методите за биологична стандартизация и веществата, за които те са задължителни, са посочени в Държавната фармакопея.