Експериментални модели на атеросклероза in vivo. Съвременни проблеми на науката и образованието. Резултати и дискусия

През 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предлагат метод за моделиране на атеросклероза при зайци чрез въвеждане на холестерол вътре (през тръба или чрез смесване с обикновена храна). Изразени атеросклеротични промени се развиват след няколко месеца при ежедневна употреба на 0,5 - 0,1 g холестерол на 1 kg телесно тегло.

Като правило, те са придружени от повишаване на нивата на холестерола в кръвния серум (3-5 пъти в сравнение с първоначалното ниво), което е в основата на предположението за водеща патогенетична роля в развитието на атеросклероза-хиперхолестеролемия. Този модел е лесно възпроизводим не само при зайци, но и при пилета, гълъби, маймуни и прасета.

При кучета и плъхове, устойчиви на действието на холестерола, атеросклерозата се възпроизвежда от комбинирания ефект на холестерола и метилтиоурацила, който потиска функцията на щитовидната жлеза. Тази комбинация от два фактора (екзогенен и ендогенен) води до продължителна и тежка хиперхолестеролемия (над 26 mmol/l - 100 mg%). Добавянето на масло и жлъчни соли към храната също допринася за развитието на атеросклероза.

При кокошки (петли) се развива експериментална атеросклероза на аортата след продължителна (4-5 месеца) експозиция на диетилстилбестрол. В този случай атеросклеротичните промени се появяват на фона на ендогенна хиперхолестеролемия в резултат на нарушение на хормоналната регулация на метаболизма.

Още по темата Експериментални модели:

1. 4.2. Основни положения на кислородно-пероксидния модел на "спонтанно" злокачествено заболяване
2. Сърдечна десимпатизация при модели на късен клиничен стадий на болестта на Паркинсон
3. Експериментални модели. Остър (дифузен) гломерулонефрит.
4. Модел на невропатична болка при инжектиране на туморни клетки в костни структури
5. Глава 3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ОЦЕНКА НА ОСНОВНИТЕ ВРЪЗКИ В ПАТОГЕНЕЗАТА НА ХЕМОРАДИАЦИОННИЯ ОРАЛЕН МУКОЗИТ ПРИ МОДЕЛИРАНЕТО ИМ ВЪРХУ МАЛКИ ЛАБОРАТОРНИ ЖИВОТНИ

Глава 1. Литературен преглед

1. Хипотези и теории за патогенезата на атеросклерозата

1.1. Холестеролова теория за атеросклерозата

1.2. Хипотеза за окислителна модификация

1.3. Инфекциозно и автоимунно възпаление като причина за развитие на атеросклероза

1.4. Епикардната и периваскуларната мастна тъкан като причина за развитие на атеросклероза

2. Експериментални модели на атеросклероза

2.1. Диета с хиперхолестерол като метод за предизвикване на атеросклероза при експериментални животни

2.2. Генетични модели на атеросклероза

2.3. Инфекциозни модели на атеросклероза

2.4. Автоимунни модели на атеросклероза

Глава 2. Организация и методи на изследване

2.1. Организация на изследването

2.2. Материали и методи на изследване

Глава 3. Резултати от изследванията

3.1. Разработване на схема за имунизация на плъхове с нативен човешки LDL, предизвикваща хиперимунен отговор срещу nLDL

3.2. Кинетика на антитела срещу нативен човешки LDL и автоантитела срещу LDL при плъхове, имунизирани с нативен човешки LDL

3.3. Фракции на серумния холестерол и липиден състав

надбъбречни жлези на плъхове, имунизирани с нативен човешки LDL

3.3.1. Липопротеинов холестерол с ниска и висока плътност при плъхове,

имунизирани с човешки nLDL

3.3.2. Липиден състав на надбъбречните жлези на плъхове, имунизирани с nLDL

човек

3.4. Морфологичен и хистологичен анализ на сърцето и аортната дъга в

плъхове, имунизирани с нативен човешки LDL

3.4.1. Промени в стената на аортната дъга при плъхове, имунизирани с nLDL

човек

3.4.2. Епикардна и периваскуларна мазнина при плъхове,

имунизирани с нативен човешки LDL

Глава 4. Обсъждане на резултатите

4.1. Анализ на адекватността на експерименталния модел на атеросклероза при плъхове, причинена от имунизация с нативен човешки LDL към човешка атеросклероза

4.2. Модел на атеросклероза, предизвикана от имунизация с нативен LDL като доказателство за хипотезата, че автоимунна реакция срещу нативен LDL е причина за развитието на дислипопротеинемия и

атеросклероза

Литература

СПИСЪК НА СЪКРАЩЕНИЯТА

DHEA - дехидроепиандростерон

ИБС - коронарна болест на сърцето

NIDDM - инсулинонезависим захарен диабет

ELISA - ензимен имуноанализ

HDL - липопротеини с висока плътност

LDL - липопротеини с ниска плътност

NAF - непълен адювант на Freund

nLDL - естествени липопротеини с ниска плътност

PAF - пълен адювант на Freund

CVD - сърдечно-съдови заболявания

PAT - периваскуларна мастна тъкан

FR - физиологичен разтвор

CS - холестерол

ЕАТ - епикардна мастна тъкан

АроЕ-/-мишки - мишки с дефицит на аполипопротеин Е

1LEK-/-мишки - мишки с дефицит на рецептори за липопротеини с ниска плътност

Препоръчителен списък с дисертации

• Автоантитела към модифицирани човешки липопротеини и тяхната роля в атерогенезата 2005 г., кандидат на биологичните науки Жданова, Олга Юриевна

• Идиотип-антиидиотипни взаимодействия като механизъм за индуциране и развитие на автоимунни реакции 2009 г., доктор на биологичните науки Бедулева, Любов Викторовна

• Характеристики на употребата на глюкозаминилмурамил дипептид и лактулоза в комплексната терапия на коронарна болест на сърцето при пациенти в напреднала възраст 2011 г., кандидат на медицинските науки Макарова, Марина Ивановна

• Антитела към невротрансмитерите в механизмите на свързаните със стрес поведенчески реакции 2013 г., доктор на медицинските науки Умрюхин, Алексей Евгениевич

• Окислително-антиоксидантен потенциал на липопротеините с ниска плътност и съдържанието на производни на окисления холестерол в динамиката на развитието на коронарна атеросклероза 2004 г., кандидат на биологичните науки Кащанова, Елена Владимировна

Въведение в дисертацията (част от автореферата) на тема „Експериментален модел на атеросклероза при плъхове, причинена от имунизация с естествени човешки липопротеини с ниска плътност”

Подобни дисертации по специалност "Клинична имунология, алергология", 14.03.09 г. код ВАК

• Фракционен и субфракционен състав на серумните липопротеини при експериментална мишка липемия, причинена от полоксамер 407 и Triton WR 1339 2013 г., кандидат на биологичните науки Логинова, Виктория Михайловна

• Влиянието на факторите на околната среда върху разпространението на хиперхолестеролемия и атерогенна дислипопротеинемия 2006 г., кандидат на биологичните науки Шарапова, Наталия Василиевна

• Спектърът на мутационно увреждане на гена на рецептора на липопротеините с ниска плътност в популацията от пациенти с фамилна хиперхолестеролемия в Санкт Петербург 1999 г., кандидат на биологичните науки Шакир Хамид

• Относно възможността за използване на имуномодулатори за коригиране на алкохолната мотивация 2005 г., кандидат на биологичните науки Кушнир, Екатерина Александровна

• Сравнителна оценка на ефективността на антиатеросклеротичното действие на лекарства от естествен произход 1998 г., кандидат на биологичните науки Христич, Марина Николаевна

Заключение на дисертацията на тема „Клинична имунология, алергология”, Фомина, Ксения Владимировна

Списък с литература за дисертационно изследване Кандидат на биологичните науки Фомина, Ксения Владимировна, 2013 г

Моля, имайте предвид, че научните текстове, представени по-горе, са публикувани само за информационни цели и са получени чрез разпознаване на текст на оригинална дисертация (OCR). Следователно те могат да съдържат грешки, свързани с несъвършени алгоритми за разпознаване. В PDF файловете на дисертациите и резюметата, които предоставяме, няма такива грешки.

Прочети:

1. физиологичен
   1. като вариант на нормата
   2. спорт (компенсаторно)
   3. адаптивен (сред жителите на планините и тропиците)
2. патологични
   1. остър

· колапс

1. първичен хроничен

· нестабилна обратима

персистираща (хипотонична болест)

с ортостатичен синдром

1. вторично хронични (симптоматични) – причинени от други заболявания

припадък –краткотрайна внезапна загуба на съзнание, причинена от остро ↓ кръвообращение в мозъчните съдове и силно спиранев KBP

Основни причини:

• силен стрес
• тежък шок
• непоносимост от всякакъв вид (например кръв)

Патогенеза . бързо силно инхибиране на CBP и подкоровите системи → депресия на вазомоторния център → рязко понижаване на кръвното налягане → намаляване на притока на кръв към мозъка → още по-голяма депресия на централната нервна система

свиване -остра съдова недостатъчност, причинена от ↓ тонуса на артериолите и вените с рязък спад на кръвното налягане и налягането

Класификация по етиология:

1. инфекциозен (поради интоксикация)
2. хипоксемия (поради хипоксемия с ↓ кръвно налягане, както и с други видове хипоксемия)
3. хеморагичен (причинен от остра масивна загуба на кръв)
4. панкреатичен (причинен от тежка травма с кръвоизлив в панкреаса или активен панкреатит с освобождаване на ензими в кръвта с образуването на голям брой кинини)
5. ортостатичен (причинен от бърза промяна на позицията от хоризонтална във вертикална)
6. хипертермичен (поради телесна температура)

Водещи звена в патогенезата:

• абсолютен или относителен рязък спад на BCC
• първично значим ↓ CD (с възможно увреждане на миокарда поради исхемична болест на сърцето, сърдечна тампонада, някои алергии и токсични заболявания)
• първичен внезапен ↓ OPSS поради ↓ неврогенен и миогенен компонент на тонуса

108. Атеросклерозата, нейната етиология и патогенеза. Ролята на нарушенията във взаимодействието на LDL-рецепторите в механизмите на образуване на атеросклеротична плака. Основни експериментални модели на атеросклероза.

атеросклероза —различни комбинации от промени в интимата на артериите, проявяващи се под формата на фокално отлагане на липиди, сложни въглехидратни съединения, кръвни елементи и продукти, циркулиращи в него, образуване на съединителна тъкан и отлагане на калций.

Експериментални модели

През 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предлагат метод за моделиране на атеросклероза при зайци чрез въвеждане на холестерол вътре (през тръба или чрез смесване с обикновена храна). Изразени атеросклеротични промени се развиват след няколко месеца при ежедневна употреба на 0,5 - 0,1 g холестерол на 1 kg телесно тегло. Като правило, те са придружени от повишаване на нивото на холестерола в кръвния серум (3-5 пъти в сравнение с първоначалното ниво), което е в основата на предположението за водещата патогенетична роля на хиперхолестеролемията в развитието на атеросклероза. . Този модел е лесно възпроизводим не само при зайци, но и при пилета, гълъби, маймуни и прасета.

При кучета и плъхове, устойчиви на действието на холестерола, атеросклерозата се възпроизвежда от комбинирания ефект на холестерола и метилтиоурацила, който потиска функцията на щитовидната жлеза. Тази комбинация от два фактора (екзогенен и ендогенен) води до продължителна и тежка хиперхолестеролемия (над 26 mmol/l-1000 mg%). Добавянето на масло и жлъчни соли към храната също допринася за развитието на атеросклероза.

Етиологични фактори :

1. ендогенен

а. наследственост

b. пол (на възраст 40 - 80 години мъжете страдат от атеросклероза и инфаркт на миокарда с атеросклеротичен характер по-често от жените (средно 3 - 4 пъти). След 70 години честотата на атеросклерозата сред мъжете и жените е приблизително един и същ.)

° С. възраст (> 30 години)

2. екзогенен

а. прекомерно хранене (много диетични мазнини и храни, съдържащи холестерол)

° С. физическа неактивност

д. интоксикация (алкохол, никотин, химикали)

д. артериална хипертония (АН > 160/90)

f. хормонални нарушения, метаболитни заболявания (захарен диабет, микседем, ↓ функция на половите жлези, подагра, затлъстяване, хиперхолестеролемия)

Съществуващите теории за патогенезата на атеросклерозата могат да бъдат сведени до две, коренно различни в отговорите на въпроса: какво е първично и какво е вторично при атеросклерозата, с други думи, каква е причината и каква е следствието - липоидозата на вътрешния лигавицата на артериите или дегенеративно-пролиферативни промени в последните. Този въпрос е поставен за първи път от Р. Вирхов (1856). Той беше първият, който отговори, като посочи, че "при всички условия процесът вероятно започва с известно разхлабване на основното вещество на съединителната тъкан, от което се състои предимно вътрешният слой на артериите".

Оттогава възниква идеята на немската школа на патолозите и нейните последователи в други страни, според която при атеросклероза първоначално се развиват дистрофични промени във вътрешната обвивка на артериалната стена и отлагането на липиди и калциеви соли е вторично явление. Предимството на тази концепция е, че тя е в състояние да обясни развитието на спонтанна и експериментална атеросклероза както в случаите, когато има нарушения на метаболизма на холестерола, така и в тези (което е особено важно), когато не са. Авторите на тази концепция възлагат основна роля на артериалната стена, т.е. субстратът, който е пряко включен в патологичния процес. „Атеросклерозата е не само и не толкова отражение на общи метаболитни промени (в лабораторията те дори могат да бъдат неуловими), а по-скоро производно на собствените си структурни, физични и химични трансформации на субстрата на артериалната стена. Основният фактор, водещ до атеросклероза, се крие именно в самата артериална стена, в нейната структура и в нейната ензимна система” (И. В. Давидовский, 1966).

За разлика от тези възгледи, тъй като експериментите на Н. Н. Аничков и С. С. Халатов, главно благодарение на изследванията на съветски и американски автори, концепцията за ролята в развитието на атеросклерозата на общите метаболитни нарушения в организма, придружени от хиперхолестеролемия, хиперлипемия и хипербеталипопротеинемия, е успешно разработен. От тази гледна точка ранната атеросклероза е следствие от първичната дифузна инфилтрация на липиди, по-специално холестерол, в непроменената вътрешна обвивка на артериите. По-нататъшни промени в съдовата стена (явления на мукоиден оток, дистрофични промени във влакнестите структури и клетъчните елементи на субендотелния слой, продуктивни промени) се развиват поради наличието на липиди в него, т.е. те са вторични.

Първоначално водещата роля в повишаването на нивото на липидите, особено на холестерола, в кръвта се приписва на хранителния фактор (прекомерното хранене), което дава името на съответната теория за появата на атеросклероза - хранителна.Много скоро обаче трябваше да бъде допълнен, тъй като стана очевидно, че не всички случаи на атеросклероза могат да бъдат поставени в причинно-следствена връзка с хранителната хиперхолестеролемия. Според комбинираната теория на Н. Н. Аничков, в развитието на атеросклерозата, в допълнение към хранителния фактор, ендогенни нарушения на липидния метаболизъм и неговата регулация, механични ефекти върху съдовата стена, промени в кръвното налягане, главно неговото повишаване, както и важни са дистрофичните изменения в самата артериална стена . Въпреки това, дори и в тази модификация, предишната формула „без холестерол няма атеросклероза“ запази първоначалното си значение. Това се дължи на факта, че развитието на атеросклероза е свързано предимно с нивото на холестерола в кръвния серум.

През следващите години беше показано, че за появата на атеросклероза е важно не само повишаването на съдържанието на холестерол в кръвния серум, но и промяната в съотношението между нивата на холестерола и фосфолипидите (обикновено 0,9). При атеросклероза това съотношение се увеличава. Фосфолипидите намаляват съдържанието на холестерол в кръвния серум, поддържат го в емулгирано състояние и предотвратяват отлагането в стените на кръвоносните съдове. Следователно техният относителен дефицит е един от важните фактори, допринасящи за атерогенезата.

Също толкова важна роля играе качественият състав на мазнините, влизащи в тялото. Обикновено 2/3 от холестерола, въведен в тялото, влиза в химична (естерна) връзка с мастни киселини (главно в черния дроб), за да образува холестеролови естери. Естерификацията на холестерола с ненаситени мастни киселини (линолова, линоленова, арахидонова), съдържащи се в растителните масла и рибеното масло, насърчава образуването на полярно лабилни, лесно разтворими и катаболизирани холестеролни естери. Напротив, естерификацията на холестерола с наситени мастни киселини, предимно от животински произход (стеаринова, палмитинова), допринася за появата на слабо разтворими холестеролни естери, които лесно изпадат от разтвора. Освен това е известно, че способността на ненаситените мастни киселини да намаляват нивото на холестерола в кръвния серум чрез ускоряване на екскрецията и метаболитните му трансформации, както и на наситените мастни киселини, го повишават. Горните факти ни позволяват да заключим, че намаляването на съотношението на ненаситени и наситени мастни киселини допринася за развитието на атеросклероза. Серумните липиди (холестерол, холестерил естери, фосфолипиди, триглицериди) се състоят частично от хиломикрони (фини частици, които не са разтворени в плазмата) и липопротеини - комплекси от α- и β-глобулини и липиди, разтворени в плазмата. α-липопротеините са приблизително 33-60% протеини и 40-67% мазнини (β-липопротеините са приблизително 7-21% и 79-93% съответно.

При атеросклероза съдържанието на β-липопротеини се повишава, предимно с ниско специфично тегло (0,99-1,023). Тези липопротеини се движат със скорост 10-20 Sf, характеризират се с повишено съдържание на холестерол и наситени мастни киселини, относителен дефицит на фосфолипиди и лесно се утаяват. По-пълна физическа и патофизиологична характеристика, както и класификация на видовете атерогенни липопротеини и съответните хиперлипопротеинемии, е извършена от Fredrickson et al (1967).

Очевидно е, че типът „транспорт“, който осигурява доставката на холестерол до съдовата стена по време на атеросклероза, е от съществено значение както за механизма на възникване на атеросклеротичните лезии, определяйки техния характер и тежест, така и за диференцирана диетична и лекарствена терапия.

В допълнение, като се има предвид способността на атерогенните β-липопротеини, след проникването им в съдовата стена, да се комплексират с киселинни гликозаминогликани и гликопротеини, придобивайки антигенни свойства, възможността за производство на автоантитела и развитието на патологичен процес от автоимунен тип е позволено. Това може да бъде улеснено и от появата на автоантигени от продуктите на разпадане на атеросклеротичните плаки, които осигуряват специфична сенсибилизация на тялото.

През последните години се обръща много внимание на изследването на плазмените и тъканните ензими, които разграждат липидите. Установено е, че липолитичната активност при животни, резистентни към хранителна холестеролна атеросклероза (плъхове, кучета), се повишава и, напротив, при животни, възприемчиви към това заболяване (зайци, пилета, гълъби), тя намалява.

При хората, поради възрастта, както и атеросклерозата, липолитичната активност на стената на аортата намалява. Това позволява да се предположи, че в сложната система от механизми, допринасящи за развитието на съдова липоидоза при атеросклероза, определена роля играе дефицитът на липолитични ензими.

Процесите на биосинтеза на холестерола са от голямо значение в патогенезата на атеросклерозата. Последният се образува в животинския организъм през етапа на активен ацетат (ацетил-КоА) от протеини, мазнини и въглехидрати. Черният дроб е основният орган, който синтезира холестерола в тялото. Съдовата стена също не е лишена от способността да синтезира холестерол от ацетат. В него могат да се образуват фосфолипиди и някои мастни киселини. Съдовата стена обаче не е в състояние да осигури образуването на количеството липиди, което се намира в нея по време на атеросклероза. Основният им източник е кръвният серум. Следователно развитието на атеросклероза без прекомерен прием на холестерол отвън може да се обясни с ендогенна хиперхолестеролемия, хиперлипемия и хипербеталипопротеинемия.

Горните концепции за патогенезата на атеросклерозата имат своите силни и слаби страни. Най-ценното предимство на концепцията за общи метаболитни нарушения в организма и първична липоидоза на артериалната стена е наличието на експериментален модел на холестерола. Концепцията за първостепенното значение на локалните промени в артериалната стена, въпреки факта, че е изразена преди 100 години, все още няма убедителен експериментален модел.

топ енциклопедия

Етиология и патогенеза на атеросклерозата. Някои лекарства, когато се предписват на пациенти с атеросклероза амбулаторно, се използват за първи път в кардиологичен кабинет и нощен стационар. Техният ефект върху метаболизма на холестерола и липопротеините е изследван експериментално.

Материали от наблюдения и експериментални изследвания послужиха като основа за публикуване на опит в лечението на пациенти с атеросклероза в амбулаторни условия. Правейки това, ние се стремим да помогнем на практикуващия да постигне благоприятни резултати по време на дългосрочно проследяване на пациенти с повтарящи се курсове на терапия.

Работата също така обсъжда механизмите на благоприятното въздействие на редица лекарства върху липидния метаболизъм, което, както ни се струва, може да привлече вниманието на клиничните изследователи и експериментаторите.

Предложените организационни принципи и методи за лечение на пациенти с атеросклероза подчертават само част от сложния и нерешен проблем с лечението на пациенти с атеросклероза и ние с благодарност ще приемем критичните коментари на читателите.

Понастоящем няма общо разбиране за етиологията и патогенезата на атеросклерозата. Повечето местни и чуждестранни автори разглеждат атеросклерозата като заболяване, което не е задължително свързано с възрастта, развива се вълнообразно и до известна степен е способно на обратно развитие. В патогенезата на атеросклерозата метаболитните нарушения играят важна роля, което позволява на много автори да характеризират това заболяване като метаболитно заболяване и преди всичко нарушения на липидния и протеиновия метаболизъм.

Н. Н. Аничков (1935, 1956, 1958) със собствени експериментални и систематични морфологични изследвания на хора, починали в различни възрастови групи, заедно с колегите си (К. Г. Волкова, 1946, 1949, 1966; В. Д. Цинзерлинг, 1937, 1953) показа, че атеросклерозата е заболяване, което започва в млада и средна възраст и достига най-интензивно развитие в напреднала възраст. Липоидните отлагания в интимата често претърпяват обратно развитие и се наблюдава спиране и дори регресия на атеросклеротичните промени. При възрастни хора с атеросклероза доста често, заедно с изразени атеросклеротични плаки, се наблюдават първоначални лезии под формата на липидни петна и ивици, напомнящи морфологични промени в аортата при животни с експериментална холестеролна атеросклероза.

Въпроси за тест 5 на patfiz

Въпроси към тест No5

За студенти от лечебно-профилактични, педиатрични, медико-профилактични, MVSO факултети

Патофизиология на сърдечно-съдовата система.

1. Циркулаторна недостатъчност: определение, класификация.
2. Промени в основните хемодинамични параметри при сърдечна недостатъчност.
3. Видове сърдечна недостатъчност по етиология и патогенеза и тяхната характеристика.
4. Етиология на циркулаторна недостатъчност.
5. Фактори, предизвикващи функционално претоварване на миокарда
6. Видове сърдечна недостатъчност според степента на ангажиране на сърдечните части в процеса и тяхната характеристика.
7. Патогенеза на сърдечна недостатъчност
8. Миокардна хипертрофия, компенсаторен стадий.
9. Етап на декомпенсация по време на миокардна хипертрофия.
10. Принципи на корекция на сърдечна недостатъчност (намаляване на натоварването на сърцето, блокиране на патогенетичните връзки).
11. Хронична циркулаторна недостатъчност: причини и механизми на развитие.
12. Сърдечна функция при аортни дефекти.
13. Сърдечна функция с дефекти на митралната клапа.
14. Промени в миокардната функция при аортна стеноза.
15. Коронарна недостатъчност: определение, етиология.
16. Патогенеза на коронарна недостатъчност.
17. Метаболитни нарушения по време на миокарден инфаркт.
18. Механизми на развитие на електролитно-стероидна некроза по време на миокарден инфаркт.

19. Фактори, оказващи пряко увреждащо действие върху миокарда.

1. Механизмът на сърдечния оток.
2. Дисфункция на синусовия възел.
3. Видове екстрасистоли и техните характеристики.
4. Патогенеза на предсърдното мъждене.
5. Вентрикуларни фибрилации, ЕКГ експресия и тяхната корекция.
6. Пароксизмална тахикардия и нейната патогенеза.
7. Патология на проводимостта, видове блокади.
8. Пълен напречен сърдечен блок, прояви и неговата корекция.
9. Развитие на "порочен кръг" при възникване на аритмии по време на инфаркт на миокарда.
10. Регулиране на съдовия тонус.
11. Нарушаване на съдовия тонус при хипертония.
12. Нарушаване на съдовия тонус по време на хипотония.
13. Етиология на първичната артериална хипертония.
14. Етиология на артериалната хипотония (първична, вторична).
15. Промени в основните показатели на централната хемодинамика при първична артериална хипертония.
16. Етапи на хипертония, техните характеристики, последствия и опасности.
17. Сърдечна функция при хипертония.
18. 4 хипотези за патогенезата на първичната артериална хипертония.
19. Основните порочни кръгове в патогенезата на първичната артериална хипертония.
20. Бъбречна артериална хипертония (вазоренална, ренопривална), патогенеза.
21. Ендокринна артериална хипертония: етиология, патогенеза.
22. Патогенеза на неврогенната артериална хипертония (центрогенна, рефлекторна).
23. Общи принципи на корекция на първична артериална хипертония.
24. Видове срутвания и техните характеристики.
25. Припадък и неговата патогенеза.
26. Атеросклероза: определение, етиология.
27. Рискови фактори за развитие на атеросклероза.
28. Етиология на атеросклерозата: неврогенни нарушения
29. Етиология на атеросклерозата: наследствен и конституционален фактор.
30. Етиология на атеросклерозата: ендокринни нарушения.
31. Етиология на атеросклерозата: метаболитни нарушения.
32. Ролята на увреждането на ендотела в патогенезата на атеросклерозата.
33. Обща патогенеза на атеросклерозата.
34. Ролята на атеросклерозата в патологията на сърцето и кръвоносните съдове.
35. Нарушения на липидния метаболизъм в патогенезата на атеросклерозата.
36. Принципи на патогенетична корекция на атеросклерозата.

Първоначалното значение на понятието "атеросклероза",предложен от Marchant през 1904 г., се свежда само до два вида промени: натрупването на мастни вещества под формата на кашави маси във вътрешната обвивка на артериите (от гръцки athere - каша) и самата склероза - удебеляване на съединителната тъкан на стената на артерията (от гръцки scleras - твърда). Съвременната интерпретация на атеросклерозата е много по-широка и включва ... „различни комбинации от промени в интимата на артериите, проявяващи се под формата на фокално отлагане на липиди, сложни въглехидратни съединения, кръвни елементи и продукти, циркулиращи в нея, образуването на съединителна тъкан и отлагане на калций” (дефиниция на СЗО).

Склеротичните съдове (най-честата локализация е аортата, артериите на сърцето, мозъка, долните крайници) се характеризират с повишена плътност и крехкост. Поради намаляване на еластичните свойства, те не могат да променят адекватно своя лумен в зависимост от необходимостта на орган или тъкан от кръвоснабдяване.

Първоначално функционалната непълноценност на склеротично променените съдове и следователно на органите и тъканите се открива само когато към тях се поставят повишени изисквания, т.е. когато натоварването се увеличи. По-нататъшното прогресиране на атеросклеротичния процес може да доведе до намалена работоспособност дори в покой.

Силната степен на атеросклеротичен процес, като правило, е придружена от стесняване и дори пълно затваряне на лумена на артериите. При бавна склероза на артериите в органи с нарушено кръвоснабдяване настъпват атрофични промени с постепенното заместване на функционално активния паренхим със съединителна тъкан.

Бързото стесняване или пълно затваряне на лумена на артерията (в случай на тромбоза, тромбоемболия или кръвоизлив в плаката) води до некроза на участъка на органа с нарушено кръвообращение, т.е. до инфаркт. Инфарктът на миокарда е най-честото и най-опасното усложнение на атеросклерозата на коронарните артерии.

Експериментални модели.През 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предлагат метод за моделиране на атеросклероза при зайци чрез въвеждане на холестерол вътре (през тръба или чрез смесване с обикновена храна). Изразени атеросклеротични промени се развиват след няколко месеца при ежедневна употреба на 0,5 - 0,1 g холестерол на 1 kg телесно тегло. Като правило, те са придружени от повишаване на нивото на холестерола в кръвния серум (3-5 пъти в сравнение с първоначалното ниво), което е в основата на предположението за водеща патогенетична роля в развитието на атеросклерозата. хиперхолестеролемия. Този модел е лесно възпроизводим не само при зайци, но и при пилета, гълъби, маймуни и прасета.

При кучета и плъхове, устойчиви на действието на холестерола, атеросклерозата се възпроизвежда от комбинирания ефект на холестерола и метилтиоурацила, който потиска функцията на щитовидната жлеза. Тази комбинация от два фактора (екзогенен и ендогенен) води до продължителна и тежка хиперхолестеролемия (над 26 mmol/l - 100 mg%). Добавянето на масло и жлъчни соли към храната също допринася за развитието на атеросклероза.

При кокошки (петли) се развива експериментална атеросклероза на аортата след продължителна (4-5 месеца) експозиция на диетилстилбестрол. В този случай атеросклеротичните промени се появяват на фона на ендогенна хиперхолестеролемия в резултат на нарушение на хормоналната регулация на метаболизма.

Етиология.Приведените експериментални примери, както и наблюденията върху спонтанната атеросклероза при хора и нейната епидемиология показват, че този патологичен процес се развива в резултат на комбинираното действие на редица фактори (екологични, генетични, хранителни). Във всеки отделен случай едно от тях излиза на преден план. Има фактори, които причиняват атеросклероза и фактори, които допринасят за нейното развитие.

На ориз. 19.12даден е списък на основните етиологични фактори (рискови фактори) на атерогенезата. Някои от тях (наследственост, пол, възраст) са ендогенни. Те проявяват своето действие от момента на раждането (пол, наследственост) или на определен етап от постнаталната онтогенеза (възраст). Други фактори са екзогенни. Човешкото тяло се сблъсква с тяхното въздействие в различни възрастови периоди.

Ролята на наследствените факториПоявата на атеросклероза се потвърждава от статистически данни за високата честота на коронарна болест на сърцето в отделни семейства, както и при еднояйчни близнаци. Говорим за наследствени форми на хиперлипопротеинемия, генетични аномалии на клетъчните рецептори за липопротеини.

Етаж.На възраст 40-80 години мъжете страдат от атеросклероза и инфаркт на миокарда с атеросклеротичен характер по-често от жените (средно 3-4 пъти). След 70 години честотата на атеросклерозата при мъжете и жените е приблизително еднаква. Това показва, че честотата на атеросклерозата при жените се появява в по-късен период. Тези разлики са свързани, от една страна, с по-ниското начално ниво на холестерола и съдържанието му главно във фракцията на неатерогенните а-липопротеини в кръвния серум на жените, а от друга, с антисклеротичния ефект на женски полови хормони. Намаляването на функцията на половите жлези поради възрастта или по друга причина (отстраняване на яйчниците, тяхното облъчване) води до повишаване на серумния холестерол и рязка прогресия на атеросклерозата.

Предполага се, че защитният ефект на естрогените се свежда не само до регулирането на холестерола в кръвния серум, но и до други видове метаболизъм в артериалната стена, по-специално окислителен. Този антисклеротичен ефект на естрогените се проявява главно по отношение на коронарните съдове.

Възраст.Рязко увеличаване на честотата и тежестта на атеросклеротичните съдови лезии поради възрастта, особено забележимо след 30 години (вж. ориз. 19.12), породи у някои изследователи идеята, че атеросклерозата е функция на възрастта и е изключително биологичен проблем [Davydovsky I.V., 1966]. Това обяснява песимистичната нагласа за практическо решение на проблема в бъдеще. Повечето изследователи обаче са на мнение, че свързаните с възрастта и атеросклеротичните промени в кръвоносните съдове са различни форми на артериосклероза, особено в по-късните етапи от тяхното развитие, но свързаните с възрастта промени в кръвоносните съдове допринасят за нейното развитие. Ефектът на възрастта, който насърчава атеросклерозата, се проявява под формата на локални структурни, физикохимични и биохимични промени в артериалната стена и общи метаболитни нарушения (хиперлипемия, хиперлипопротеинемия, хиперхолестеролемия) и нейното регулиране.

Прекомерно хранене.Експерименталните изследвания на Н. Н. Аничков и С. С. Халатов показват значението на етиологичната роля за появата на спонтанна атеросклероза на прекомерното хранене, по-специално на прекомерния прием на хранителни мазнини. Опитът на страните с висок стандарт на живот убедително доказва, че колкото повече енергийни нужди се задоволяват чрез животински мазнини и храни, съдържащи холестерол, толкова по-високо е нивото на холестерола в кръвта и честотата на атеросклерозата. Напротив, в страни, където животинските мазнини представляват малка част от енергийната стойност на дневната диета (около 10%), честотата на атеросклерозата е ниска (Япония, Китай).

В съответствие с програмата, разработена в САЩ, базирана на тези факти, намаляването на приема на мазнини от 40% от общите калории до 30% до 2000 г. трябва да намали смъртността от инфаркт на миокарда с 20 - 25%.

стрес.Заболеваемостта от атеросклероза е по-висока при хората със „стресови професии“, т.е. професии, които изискват продължително и силно нервно напрежение (лекари, учители, професори, административен персонал, пилоти и др.).

Като цяло честотата на атеросклерозата е по-висока сред градското население в сравнение със селското население. Това може да се обясни с факта, че в големия град човек е по-често изложен на неврогенни стресови влияния. Експериментите потвърждават възможната роля на нервно-психичния стрес за появата на атеросклероза. За неблагоприятно трябва да се счита съчетанието на богата на мазнини диета с нервно напрежение.

Физическо бездействие.Заседналият начин на живот и рязкото намаляване на физическата активност (хиподинамия), характерни за хората през втората половина на 20 век, са друг важен фактор за атерогенезата. Тази позиция се подкрепя от по-ниската заболеваемост от атеросклероза сред физическите работници и по-високата при лицата, занимаващи се с умствен труд; по-бързо нормализиране на нивата на холестерола в кръвния серум след прекомерния му прием отвън под въздействието на физическа активност.

Експериментът разкрива изразени атеросклеротични промени в артериите на зайци след поставянето им в специални клетки, което значително намалява двигателната им активност. Комбинацията от заседнал начин на живот и прекомерно хранене представлява особена атерогенна опасност.

Интоксикация. Влиянието на алкохол, никотин, интоксикация от бактериален произход и интоксикация, причинена от различни химикали (флуориди, CO, H 2 S, олово, бензол, живачни съединения) също са фактори, допринасящи за развитието на атеросклероза. При повечето от изследваните интоксикации се наблюдават не само общи нарушения на мастния метаболизъм, характерни за атеросклерозата, но и типични дистрофични и инфилтративно-пролиферативни промени в артериалната стена.

Артериална хипертонияОчевидно той няма самостоятелно значение като рисков фактор. Това се доказва от опита на страни (Япония, Китай), чието население често страда от хипертония и рядко от атеросклероза. Въпреки това, високото кръвно налягане става все по-важно като фактор, допринасящ за развитието на атеросклероза.

фактор в комбинация с други, особено ако надвишава 160/90 mm Hg. Изкуство. По този начин, при същото ниво на холестерола, честотата на инфаркт на миокарда с хипертония е пет пъти по-висока, отколкото при нормално кръвно налягане. При експеримент върху зайци, чиято храна е била допълнена с холестерол, атеросклеротичните промени се развиват по-бързо и достигат по-голяма степен на фона на хипертония.

Хормонални нарушения, метаболитни заболявания.В някои случаи атеросклерозата възниква на фона на предишни хормонални нарушения (захарен диабет, микседем, намалена функция на половите жлези) или метаболитни заболявания (подагра, затлъстяване, ксантоматоза, наследствени форми на хиперлипопротеинемия и хиперхолестеролемия). Етиологичната роля на хормоналните нарушения в развитието на атеросклерозата се доказва и от горните експерименти за експериментално възпроизвеждане на тази патология при животни чрез въздействие върху ендокринните жлези.

Патогенеза.Съществуващите теории за патогенезата на атеросклерозата могат да бъдат сведени до две, коренно различни в отговорите на въпроса: какво е първично и какво е вторично при атеросклерозата, с други думи, каква е причината и каква е следствието - липоидозата на вътрешния лигавицата на артериите или дегенеративно-пролиферативни промени в последните. Този въпрос е повдигнат за първи път от R. Virchow (1856). Той беше първият, който отговори, като посочи, че "при всички условия процесът вероятно започва с известно разхлабване на основното вещество на съединителната тъкан, от което се състои предимно вътрешният слой на артериите".

Оттогава започва идеята на немската школа на патолозите и нейните последователи в други страни, според която при атеросклероза първоначално се развиват дистрофични промени във вътрешната обвивка на стената на артерията и отлагането на липиди и калциеви соли е вторично явление. Предимството на тази концепция е, че тя е в състояние да обясни развитието на спонтанна и експериментална атеросклероза както в случаите, когато има изразени нарушения на метаболизма на холестерола, така и при липсата им. Авторите на тази концепция възлагат основна роля на артериалната стена, т.е. субстратът, който е пряко включен в патологичния процес. „Атеросклерозата е не само и не толкова отражение на общи метаболитни промени (в лабораторията те дори могат да бъдат неуловими), а по-скоро производно на собствените структурни, физични и химични трансформации на субстрата на артериалната стена... Основният фактор, водещ до атеросклероза, се крие именно в самата артериална стена, в нейната структура и в нейната ензимна система" [Davydovsky I.V., 1966].

За разлика от тези възгледи, тъй като експериментите на Н. Н. Аничков и С. С. Халатов, главно благодарение на изследванията на местни и американски автори, концепцията за ролята на общите метаболитни нарушения в организма, придружени от хиперхолестеролемия, хиперхолестеролемия в развитието на атеросклерозата. - и дислипопротеинемия, е успешно разработена. От тази гледна точка атеросклерозата е следствие от първичната дифузна инфилтрация на липиди, по-специално холестерол, в непроменената вътрешна обвивка на артериите. По-нататъшни промени в съдовата стена (явления на мукоиден оток, дистрофични промени във влакнестите структури и клетъчните елементи на субендотелния слой, продуктивни промени) се развиват поради наличието на липиди в него, т.е. те са вторични.

Първоначално водещата роля в повишаването на нивото на липидите, особено на холестерола, в кръвта се приписва на хранителния фактор (прекомерното хранене), което дава името на съответната теория за появата на атеросклероза - хранителна. Много скоро обаче трябваше да бъде допълнен, тъй като стана очевидно, че не всички случаи на атеросклероза могат да бъдат поставени в причинно-следствена връзка с хранителната хиперхолестеролемия. Според теория на комбиниранетоН. Н. Аничкова, в развитието на атеросклероза, в допълнение към хранителния фактор, ендогенни нарушения на липидния метаболизъм и неговата регулация, механични ефекти върху съдовата стена, промени в кръвното налягане, главно неговото повишаване, както и дистрофични промени в артериалната стена сами по себе си са важни. В тази комбинация от причини и механизми на атерогенезата някои (хранителна и/или ендогенна хиперхолестеролемия) играят ролята на начален фактор. Други или осигуряват повишено снабдяване с холестерол в съдовата стена, или намаляват отделянето му от нея през лимфните съдове.

В кръвта холестеролът се съдържа в хиломикрони (фини частици, които не са разтворени в плазмата) и липопротеини - супрамолекулни хетерогенни комплекси от триглицериди, холестеролни естери (ядро), фосфолипиди, холестерол и специфични протеини (апопротеини: APO A, B, C, E) , образувайки повърхностен слой. Съществуват определени разлики между липопротеините по размер, съотношение ядро ​​към черупка, качествен състав и атерогенност.

Идентифицирани са четири основни фракции на липопротеините в кръвната плазма в зависимост от плътността и електрофоретичната подвижност.

Трябва да се отбележи високото съдържание на протеин и ниското съдържание на липиди във фракцията на липопротеините с висока плътност (HDL - α-липопротеини) и, обратно, ниското съдържание на протеин и високото съдържание на липиди във фракциите на хиломикроните, липопротеините с много ниска плътност (VLDL). - пре-β-липопротеини ) и липопротеини с ниска плътност (LDL - β-липопротеини).

По този начин липопротеините на кръвната плазма доставят холестерола и триглицеридите, синтезирани и получени от храната, до местата на тяхното използване и съхранение.

HDL има антиатерогенен ефект чрез обратен транспорт на холестерола от клетките, включително от кръвоносните съдове, до черния дроб с последващо отделяне от тялото под формата на жлъчни киселини. Останалите фракции на липопротеините (особено LDL) са атерогенни, причинявайки прекомерно натрупване на холестерол в съдовата стена.

IN маса 5Дадена е класификация на първична (генетично обусловена) и вторична (придобита) хиперлипопротеинемия с различна степен на тежест на атерогенното действие. Както следва от таблицата, основна роля в развитието на атероматозни промени в кръвоносните съдове играят LDL и VLDL, тяхната повишена концентрация в кръвта и прекомерното навлизане в съдовата интима.

Прекомерният транспорт на LDL и VLDL в съдовата стена води до увреждане на ендотела.

В съответствие с концепцията на американските изследователи I. Goldstein и M. Brown, LDL и VLDL навлизат в клетките чрез взаимодействие със специфични рецептори (APO B, E-гликопротеинови рецептори), след което се улавят ендоцитно и се сливат с лизозоми. В този случай LDL се разгражда на протеини и холестеролни естери. Протеините се разграждат до свободни аминокиселини, които напускат клетката. Естерите на холестерола претърпяват хидролиза, за да образуват свободен холестерол, който навлиза в цитоплазмата от лизозомите и впоследствие се използва за различни цели (образуване на мембрана, синтез на стероидни хормони и др.). Важно е, че този холестерол инхибира синтеза си от ендогенни източници, в излишък образува „резерви“ под формата на холестеролни естери и мастни киселини, но най-важното е, че чрез механизъм на обратна връзка инхибира синтеза на нови рецептори за атерогенни липопротеини и по-нататъшното им навлизане в клетката. Наред с регулирания рецептор-медииран механизъм на LP транспорт, който осигурява вътрешните нужди на клетките от холестерол, е описан междуендотелният транспорт, както и така наречената нерегулирана ендоцитоза, която е трансцелуларна, включително трансендотелен везикуларен транспорт на LDL и VLDL с последваща екзоцитоза (в интимата на артериите от ендотела, макрофагите, гладкомускулните клетки).

Като се вземат предвид изложените идеи Механизмът на началния стадий на атеросклерозата, характеризиращо се с прекомерно натрупване на липиди в интимата на артериите, може да бъде причинено от:

1. Генетична аномалия на рецептор-медиирана ендоцитоза на LDL (липса на рецептори - по-малко от 2% от нормата, намаляване на техния брой - 2 - 30% от нормата). Наличието на такива дефекти е установено при фамилна хиперхолестеролемия (хипербеталипопротеинемия тип II A) при хомо- и хетерозиготи. Отгледана е линия зайци (Watanabe) с наследствен дефект в LDL рецепторите.

2. Претоварване на рецептор-медиираната ендоцитоза при хранителна хиперхолестеролемия. И в двата случая има рязко увеличение на нерегулираното ендоцитозно поемане на лекарствени частици от ендотелни клетки, макрофаги и гладкомускулни клетки на съдовата стена поради тежка хиперхолестеролемия.

3. Забавяне на отстраняването на атерогенните липопротеини от съдовата стена през лимфната система поради хиперплазия, хипертония и възпалителни промени.

Съществен допълнителен момент са различните трансформации (модификации) на липопротеините в кръвта и съдовата стена. Говорим за образуването при условия на хиперхолестеролемия на автоимунни комплекси на LP - IgG в кръвта, разтворими и неразтворими комплекси на LP с гликозаминогликани, фибронектин, колаген и еластин в съдовата стена (А. Н. Климов, В. А. Нагорнев).

В сравнение с естествените лекарства, усвояването на модифицирани лекарства от клетките на интимата, предимно макрофаги (чрез нерегулирани от холестерола рецептори), се увеличава рязко. Смята се, че това е причината за трансформацията на макрофагите в така наречените пенести клетки, които формират морфологичната основа етапи на липидно оцветяванеи с по-нататъшно развитие - атером. Миграцията на кръвните макрофаги в интимата се осигурява от моноцитния хемотаксичен фактор, образуван под въздействието на LP и интерлевкин-1, който се освобождава от самите моноцити.

На последния етап те се формират фиброзни плакикато отговор на гладкомускулни клетки, фибробласти и макрофаги на увреждане, стимулирано от растежни фактори на тромбоцити, ендотелни клетки и гладкомускулни клетки, както и етап на сложни лезии - калцификация, образуване на тромбии т.н. ( ориз. 19.13).

Горните концепции за патогенезата на атеросклерозата имат своите силни и слаби страни. Най-ценното предимство на концепцията за общи метаболитни нарушения в организма и първична липоидоза на артериалната стена е наличието на експериментален модел на холестерола. Концепцията за първостепенното значение на локалните промени в артериалната стена, въпреки факта, че е изразена преди повече от 100 години, все още няма убедителен експериментален модел.

Както се вижда от горното, като цяло те могат да се допълват взаимно.

При експерименти върху зайци (n=16) е разработен модел на хиперлипидемия, предизвикана от интравенозно приложение на 10% емулсия на Lipofundin в доза 0,5 ml/kg за 30 дни. Експерименталният модел се характеризира с повишаване на нивото на триглицеридите и VLDL с 1,4 пъти, LDL с 1,2 пъти и намаляване на съдържанието на HDL с 1,4 пъти в кръвта на експерименталните животни. Едновременно с промените в липидния спектър на кръвта при опитни зайци се установява повишаване на нивото на лактат и С-реактивен протеин съответно 2,1 пъти и 13,4 пъти.

хиперлипидемия

експериментален модел

1. Калинкин М.Н., Волков В.С., Заварин В.В. Атеросклероза: патофизиология, лечение, първична профилактика. – Твер: RIC TGMA, 2009. – 215 с.: ил.

2. Косарев В.В., Бабанов С.А. Странични ефекти от лекарствената терапия: оценка и прогноза // Спешна медицина. – 2010. – № 6 [Електронен ресурс]. URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (дата на достъп: 08.07.2011 г.).

3. Кухарчук В.В. Лечение на дислипидемия като важен фактор в превенцията на атеросклерозата и нейните усложнения // Системна хипертония. – 2007. – № 2. – С. 35–43.

4. Нечаева Г.И., Терещенко Ю.В. Предотвратяване на липидни нарушения // Лекуващ лекар. – 2010. – No. 2 [Електронен ресурс]. URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (дата на достъп: 08.07.2011 г.).

Въведение

Сърдечно-съдовата патология (коронарна болест на сърцето, мозъчно-съдови нарушения, оклузивни заболявания на периферните артерии) изведе Русия на първо място сред индустриализираните страни в света по отношение на заболеваемостта, смъртността и инвалидността на работещото население. В Русия повече от 1 милион души умират всяка година от сърдечно-съдови заболявания, половината от тях от исхемична болест на сърцето и други 40% от увреждане на мозъчните съдове. Според препоръките на GFOC от 2009 г. първичната и вторичната профилактика на сърдечно-съдовите заболявания се основават на мерки, насочени към коригиране на основните рискови фактори: ниска физическа активност, тютюнопушене, високо кръвно налягане, затлъстяване и липидни нарушения.

Нарушенията на липидния метаболизъм са един от най-важните рискови фактори за развитие на атеросклероза. Многобройни клинични и епидемиологични научни изследвания убедително показват, че не само хиперхолестеролемията, но и всяка хиперлипидемия може да допринесе за появата и по-нататъшното развитие на атеросклероза. В момента има няколко вида хиперлипидемия. Например, в съответствие с общоприетата систематизация, хиперлипидемията е разделена на 6 вида, включително идентифицирането на подтипове IIa и IIb. Различните видове хиперлипидемия имат различен атерогенен потенциал, като най-голям атерогенен ефект има хиперлипидемията, характеризираща се с повишаване на нивото на общия и свободния холестерол.

Поради факта, че съвременните методи за лечение на лекарства трябва да бъдат разработени, като се вземе предвид естеството на дислипидемията, е необходимо да се създадат нови модели, които най-пълно съответстват на различни видове нарушения на липидите в кръвта.

При оценката на ефективността на нови средства за понижаване на липидите се използват различни експериментални модели на хиперлипидемия. Сред тях можем да различим холестерол, генетични, пероксидни модели на атеросклероза; модел A.N. Климова и др. (1966, 1969), въз основа на производството на атеросклеротични плаки върху аортата на зайци чрез парентерално приложение на хомоложен серум от животни с експериментална хиперхолестеролемия и др. Тези модели, наред с редица предимства, имат и значителни недостатъци, свързани с трудоемкостта и продължителността на възпроизвеждане на модела (холестеролният модел се възпроизвежда в рамките на 3-4 месеца). Недостатъкът на експерименталните модели, използващи малки лабораторни животни (плъхове, морски свинчета), е невъзможността да се събере достатъчно количество кръв за извършване на обширни биохимични изследвания за дълъг период от време, без да се навреди на опитните животни. В това отношение зайците са по-обещаващи за изучаване на хода на експерименталната атеросклероза. Липидните и липопротеиновите спектри на кръвта на експериментални животни от различни видове се различават, следователно, за по-обективна оценка на хиполипидемичния ефект на новите вещества се препоръчва да се провеждат експерименти с животни от 2-3 вида.

Целта на това проучване е да се разработи модел на атерогенна хиперлипидемия при зайци.

Материали и методи

Опитите са проведени върху 16 безпородни зайци от двата пола с тегло 3,8±0,1 kg. Хиперлипидемията се индуцира чрез интравенозно приложение на 10% емулсия на Lipofundin (състав: соево масло - 50 g, средноверижни триглицериди - 50 g, фосфатиди от яйчен жълтък - 12 g, глицерол - 25 g, вода за инжекции - 1000 ml) при доза от 0,5 ml/kg дневно в продължение на 30 дни.

Развитието на хиперлипидемия се проследява чрез съдържанието на липопротеини в кръвната плазма на опитни животни. Биохимичните изследвания се извършват ежеседмично по време на експеримента; кръвта се взема от маргиналната вена на ухото в обем от 3-4 ml.

Липидният спектър на кръвния серум (общ холестерол, триглицериди, HDL) е изследван с помощта на реактиви, произведени от Biocon® (Германия). Концентрацията на LDL, VLDL и коефициентът на атерогенност се определят чрез изчислителния метод.

LDL холестерол

VLDL холестерол

Коефициентът на атерогенност се изчислява по формулата:

Нивото на лактат се определя по ензимен метод с помощта на реагенти, произведени от Biocon® (Германия).

Биохимичните изследвания (анализ на липидния спектър и нивата на лактат) са извършени на автоматичен биохимичен анализатор Flexor E (Vital Scientific, Холандия).

Концентрацията на С-реактивен протеин се определя чрез ензимен имуноанализ с помощта на тест системи, произведени от Hema LLC (Русия) с аналитична чувствителност от 0,05 mg/l. Резултатите от ензимния имуноанализ бяха взети под внимание с помощта на Zenyth 1100 микроплака мултидетектор (Anthos, Австрия).

За моделиране на хиперлипидемия при зайци, Lipofundin е избран въз основа на наличната информация, че мастните емулсии за парентерално хранене могат да причинят повишаване на нивата на липидите в кръвта.

Резултатите от изследването са обработени статистически с помощта на стандартния софтуерен пакет MS Excel 2007. Размерът на извадката за сравнителното изследване при 5% ниво на значимост беше изчислен с помощта на COMPARE 2 версия 2.57 WinPEPI 11.0.

Резултати и дискусия

В резултат на изследването е установено, че при интравенозно приложение на 10% емулсия на Lipofundin (0,5 ml / kg) в продължение на 30 дни, опитни зайци развиват тежка дислипопротеинемия, която се характеризира с повишаване на нивото на триглицеридите, LDL и VLDL и намаляване на съдържанието на HDL. Не са открити значителни промени в съдържанието на общия холестерол в кръвта на зайци, получаващи липофундин, през целия период на наблюдение (Таблица 1).

Таблица 1 - Промени в съдържанието на общ холестерол, триглицериди и липопротеини в кръвната плазма на зайци при интравенозно приложение на Lipofundin (0,5 ml / kg)

Беше отбелязано, че нивото на триглицеридите в кръвта на зайци с въвеждането на Lipofundin постепенно се повишава и след 4 седмици наблюдение е средно 1,4 пъти (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

Трябва да се отбележи, че тежката дислипопротеинемия, която се развива под въздействието на липофундин, е атерогенна по природа, както се вижда от увеличението на коефициента на атерогенност при експериментални животни с експериментална хиперлипидемия средно 1,8 пъти (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

Таблица 2 - Промени в стойността на коефициента на атерогенност, съдържанието на лактат и С-реактивен протеин в кръвната плазма на зайци при интравенозно приложение на Lipofundin (0,5 ml / kg)

* - разликите с контролата (преди началото на приложението на Lipofundin) са значими.

Едновременно с промените в липидния спектър на кръвта при опитни зайци, получаващи Lipofundin, се открива увеличение на нивото на лактат и съответно С-реактивен протеин с 2,1 пъти (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

По този начин ние разработихме експериментален модел на атерогенна хиперлипидемия при зайци. Този модел на хиперлипидемия се характеризира с повишени нива на триглицериди, LDL и VLDL. Известно е, че хиперлипидемиите, принадлежащи към подтипове IIa, IIb и III, имат най-голям атерогенен ефект. В съответствие с фенотипната систематизация на хиперлипидемията (D. Fredrekson, 1967), разработеният модел съответства на тип IIb.

Този модел на хиперлипидемия при зайци е един от най-атерогенните модели, което също потвърждава увеличението на атерогенния коефициент.

Разработеният модел е удобен за търсене на ефективни антиатерогенни средства, тъй като се характеризира с простота, надеждност и бързина на изпълнение. Тежката хиперлипидемия се развива в рамките на 1 месец след началото на приложението на Lipofundin, докато други експериментални модели на хиперлипидемия при зайци, свързани с използването на холестерол, изискват 3-4 месеца за моделиране.

заключения

1. При интравенозно приложение на Lipofundin (0,5 ml/kg) в продължение на 30 дни, опитни зайци развиват изразени промени в липидния спектър на кръвта, които се характеризират с повишаване на нивото на триглицеридите и VLDL с 1,4 пъти (p<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
2. Разработеният модел на хиперлипидемия при зайци е силно атерогенен, според фенотипната систематизация на хиперлипидемията съответства на тип IIb.

Рецензенти:

• Митрохин Н.М., доктор на биологичните науки, професор, зам. Директор на OJSC "Всеруски научен център за безопасност на биологично активни вещества", Московска област, Стара Купавна.
• Слюсар Н.Н., доктор на медицинските науки, професор, директор на ИП „Лаборатория на проф. Н.Н. Слюсар“, Твер.

Работата е получена на 22.08.2011 г

Библиографска връзка