Видове ефекти на лекарствените вещества върху човешкото тяло. Видове действие на лекарствата: локално и резорбтивно действие. Видове действие на лекарствените вещества

В зависимост от целите, пътищата и обстоятелствата на употреба на наркотици могат да се разграничат различни видове действие в съответствие с различни критерии.

1. В зависимост от локализацияи дей действиялекарството се изолира:

а)местно действие -се появява на мястото на приложение на лекарството. Често се използва за лечение на заболявания на кожата, орофаринкса и очите. Локалният ефект може да бъде от различно естество - антимикробен за локална инфекция, локален анестетик, противовъзпалително, стягащо и др. Важно е да запомните, че основната терапевтична характеристика на лекарството, предписано локално, е концентрацията на активното вещество в него. . При използване на локални лекарства е важно да се сведе до минимум абсорбцията му в кръвта. За тази цел, например, към разтвори на локални анестетици се добавя адреналин хидрохлорид, който, свивайки кръвоносните съдове и по този начин намалявайки абсорбцията в кръвта, намалява отрицателния ефект на анестетика върху организма и увеличава продължителността на неговото действие.

б) резорбтивен ефект -се проявява след като лекарството се абсорбира в кръвта и повече или по-малко равномерно се разпределя в тялото. Основната терапевтична характеристика на лекарството, което действа резорбтивно, е дозата. Дозата е количеството лекарствено вещество, въведено в тялото за постигане на резорбтивен ефект. Дозите могат да бъдат еднократни, дневни, курсови, терапевтични, токсични и др. Нека ви напомним, че когато изписваме рецепта, ние винаги се фокусираме върху средните терапевтични дози на лекарството, които винаги могат да бъдат намерени в справочниците.

2. Когато едно лекарство попадне в тялото, голям брой клетки и тъкани влизат в контакт с него, които могат да реагират различно на това лекарство.

в. В зависимост от афинитета към определени тъкани и според степен на селективностРазграничават се следните видове действия:

а) изборни действия -лекарството действа селективно само върху един орган или система, без изобщо да засяга други тъкани. Това е идеален случай на лекарствено действие, което в практиката е много рядко.

б) превантивни действия -действа върху няколко органа или системи, но има определено предпочитание към един от органите или тъканите. Това е най-често срещаният начин на действие на лекарствата. Слабата селективност на лекарствата е в основата на техните странични ефекти.

V) общо клетъчно действие- лекарственото вещество действа еднакво върху всички органи и системи, върху всяка жива клетка. Лекарства с подобни ефекти обикновено се предписват локално. Пример за такъв ефект е каутеризиращият ефект на соли на тежки метали и киселини.

3. Под въздействието на лекарство функцията на орган или тъкан може да се промени по различни начини, следователно характер на промянатаенения фу NKCIи могат да се разграничат следните видове действия:

а) тоник- действието на лекарственото вещество започва на фона на намалена функция и под въздействието на лекарството се увеличава, достигайки нормално ниво. Пример за такъв ефект е стимулиращият ефект на холиномиметиците при чревна атония, която често се проявява в следоперативния период по време на операции на коремните органи.

б) вълнуващо -действието на лекарството започва на фона на нормалната функция и води до повишена функция на този орган или система. Пример за това е действието на солените лаксативи, които често се използват за прочистване на червата преди операция на коремните органи.

V) седативен (успокояващ) ефект -лекарството намалява прекомерно повишената функция и води до нейното нормализиране. Често използвани в неврологичната и психиатрична практика, има специална група лекарства, наречени "успокоителни".

G) депресиращ ефект -лекарството започва да действа на фона на нормалната функция и води до намаляване на неговата активност. Например сънотворните отслабват функционалната активност на централната нервна система и позволяват на пациента да заспи по-бързо.

д) паралитичен ефект -лекарството води до дълбоко инхибиране на функцията на органа до пълно спиране. Пример за това е действието на анестезията, което води до временна парализа на много части на централната нервна система, с изключение на няколко жизненоважни центъра.

4. В зависимост от метода в събития fАрмакологичният ефект на лекарството се отличава:

а) пряко действие -резултат от директния ефект на лекарството върху органа, чиято функция се променя. Пример е действието на сърцето

нални гликозиди, които, когато се фиксират в клетките на миокарда, влияят върху метаболитните процеси в сърцето, което води до терапевтичен ефект при сърдечна недостатъчност.

б) непряко действие- лекарствено вещество въздейства на определен орган, в резултат на което индиректно се променя функцията на друг орган. Например, сърдечните гликозиди, които имат пряк ефект върху сърцето, индиректно улесняват дихателната функция чрез облекчаване на задръстванията, увеличават диурезата чрез интензифициране на бъбречното кръвообращение, в резултат на което изчезват задух, оток и цианоза.

V) рефлексно действие -лекарство, действайки върху определени рецептори, предизвиква рефлекс, който променя функцията на орган или система. Пример за това е действието на амоняка, който при припадане, дразнейки обонятелните рецептори, рефлекторно води до стимулиране на дихателните и вазомоторните центрове в централната нервна система и възстановяване на съзнанието. Горчичните пластири ускоряват разрешаването на възпалителния процес в белите дробове поради факта, че етеричните синапени масла, дразнещи кожните рецептори, задействат система от рефлексни реакции, водещи до повишено кръвообращение в белите дробове.

5. В зависимост от връзки paтол логически процес, върху които действа лекарството, се разграничават следните видове действие, които се наричат ​​още видове медицинскити тер апий:

а) етиотропна терапия -лекарството действа директно върху причината за заболяването. Типичен пример е ефектът на антимикробните средства при инфекциозни заболявания. Това изглежда идеален случай, но не е съвсем вярно. Доста често непосредствената причина за заболяването, след като е имала своя ефект, е загубила своето значение, тъй като са започнали процеси, чийто ход вече не се контролира от причината за заболяването. Например, след остро нарушение на коронарното кръвообращение е необходимо не толкова да се елиминира причината за него (тромб или атеросклеротична плака), колкото да се нормализират метаболитните процеси в миокарда и да се възстанови помпената функция на сърцето. Поради това в практическата медицина се използва по-често

б) патогенетична терапия -лекарственото вещество влияе върху патогенезата на заболяването. Това действие може да бъде доста дълбоко, което да доведе до излекуване на пациента. Пример за това е действието на сърдечните гликозиди, които не засягат причината за сърдечна недостатъчност (сърдечна дистрофия), но нормализират метаболитните процеси в сърцето по такъв начин, че симптомите на сърдечна недостатъчност постепенно изчезват. Вариант за патогенетична терапия е заместителна терапия,Например, при захарен диабет се предписва инсулин, който компенсира липсата на собствен хормон.

V)симптоматична терапия -лекарственото вещество повлиява определени симптоми на заболяването, често без да оказва решаващо влияние върху протичането

ция на болестта. Пример за това е антитусивен и антипиретичен ефект, облекчаване на главоболие или зъбобол. Симптоматичната терапия обаче може да стане и патогенетична. Например, облекчаването на силна болка от големи наранявания или изгаряния предотвратява развитието на болков шок, облекчаването на изключително високо кръвно налягане предотвратява възможността от миокарден инфаркт или инсулт.

6. С класа историческа гледна точкаподчертаване:

а) желано действие -основният терапевтичен ефект, който лекарят очаква, когато предписва определено лекарство. За съжаление, в същото време, като правило, възниква

б) страничен ефект -това е ефектът на лекарството, който се проявява едновременно с желания ефект, когато се предписва в терапевтичендози То е следствие от слабата селективност на действието на лекарствата. Например, противотуморните лекарства са създадени така, че да имат най-активен ефект върху бързо възпроизвеждащите се клетки. В същото време, действайки върху растежа на тумора, те засягат и интензивно възпроизвеждащите се зародишни клетки и кръвни клетки, в резултат на което се инхибира хемопоезата и узряването на зародишните клетки.

7. Чрез дълбоко всграда ефекти на лекарствотоОрганите и тъканите се делят на:

а) обратимо действие -функцията на органа под въздействието на лекарството се променя временно, възстановява се при спиране на лекарството. Повечето лекарства действат по този начин.

б)необратимо действие -по-силно взаимодействие между лекарството и биологичния субстрат. Пример е инхибиторният ефект на органофосфорните съединения върху активността на холинестеразата, свързан с образуването на много силен комплекс. В резултат на това активността на ензима се възстановява само поради синтеза на нови холинестеразни молекули в черния дроб.

Действието на веществото, което се проявява на мястото на неговото приложение, се нарича локално. Например, обвиващите агенти покриват лигавицата, предотвратявайки дразненето на аферентните нервни окончания. При повърхностна анестезия прилагането на локален анестетик върху лигавицата води до блокиране на сетивните нервни окончания само на мястото на приложение на лекарството. Въпреки това, наистина локалният ефект е изключително рядък, тъй като веществата могат или да бъдат частично абсорбирани, или да имат рефлексен ефект.

Действието на веществото, което се развива след неговото усвояване, навлизане в общия кръвен поток и след това в тъканите, се нарича резорбтивно. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарствата и способността им да проникват през биологичните бариери.

С локално и резорбтивно действие лекарствата имат директен или рефлексен ефект. Първият се реализира на мястото на директен контакт на веществото с тъканта. По време на рефлекторното действие веществата засягат екстерорецепторите или интерорецепторите и ефектът се проявява чрез промяна в състоянието на съответните нервни центрове или изпълнителни органи. По този начин използването на горчица за патологии на дихателните органи рефлексивно подобрява техния трофизъм (етеричното синапено масло стимулира екстерорецепторите на кожата). Лекарството lobeline, приложено интравенозно, има вълнуващ ефект върху хеморецепторите на каротидния гломерул и, рефлексивно стимулирайки дихателния център, увеличава обема и честотата на дишане.

Основната задача на фармакодинамиката е да установи къде и как действат лекарствата, предизвиквайки определени ефекти. Благодарение на усъвършенстването на методологичните техники, тези проблеми се решават не само на системно и органно ниво, но и на клетъчно, субклетъчно, молекулярно и субмолекулно ниво. Така за невротропните лекарства се идентифицират тези структури на нервната система, чиито синаптични образувания имат най-висока чувствителност към тези съединения. За вещества, които влияят на метаболизма, се определя локализацията на ензими в различни тъкани, клетки и субклетъчни образувания, чиято активност се променя особено значително. Във всички случаи говорим за онези биологични „целеви” субстрати, с които лекарството взаимодейства.

Рецептори, йонни канали, ензими, транспортни системи и гени служат като „мишени“ за лекарствата.

Рецепторите са активни групи от макромолекули на субстрати, с които веществото взаимодейства. Рецепторите, които осигуряват проявата на действието на веществата, се наричат ​​специфични.

Принципи на действие на агонистите върху процеси, контролирани от рецепторите. I - директен ефект върху пропускливостта на йонните канали (Н-холинергични рецептори, GABAA рецептори); II - непряко влияние (чрез G-протеини) върху пропускливостта на йонните канали или върху активността на ензимите, които регулират образуването на вторични предаватели (М-холинергични рецептори, адренергични рецептори); III - директен ефект върху активността на ефекторния ензим тирозин киназа (инсулинови рецептори, рецептори на редица растежни фактори); IV - влияние върху транскрипцията на ДНК (стероидни хормони, тиреоидни хормони).

Различават се следните: 4 вида рецептори

I. Рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали. Този тип рецептори, директно свързани с йонните канали, включват Н-холинергични рецептори, GABA A рецептори и глутаматни рецептори.

II. Рецептори, свързани с ефектора чрез системата „G-протеини-вторични предаватели“ или „G-протеини-йонни канали“. Такива рецептори са налични за много хормони и медиатори (М-холинергични рецептори, адренергични рецептори).

III. Рецептори, които директно контролират функцията на ефекторния ензим. Те са пряко свързани с тирозин киназата и регулират протеиновото фосфорилиране. На този принцип са проектирани рецепторите за инсулин и редица растежни фактори.

IV. Рецептори, които контролират транскрипцията на ДНК. За разлика от мембранните рецептори от тип I-III, това са вътреклетъчни рецептори (разтворими цитозолни или ядрени протеини). Стероидните и тиреоидните хормони взаимодействат с такива рецептори.

Изследването на рецепторните подтипове (Таблица II.1) и свързаните с тях ефекти е много плодотворно. Първите изследвания от този вид включват работа по синтеза на много β-блокери, широко използвани при различни заболявания на сърдечно-съдовата система. Тогава се появиха блокери на хистаминовите Н2 рецептори - ефективни лекарства за лечение на язва на стомаха и дванадесетопръстника. Впоследствие бяха синтезирани много други лекарства, които действат върху различни подвидове α-адренергични рецептори, допаминови, опиоидни рецептори и др. Тези изследвания изиграха основна роля в създаването на нови групи селективно активни лекарствени вещества, които се използват широко в медицинската практика .

Когато се разглежда ефектът на веществата върху постсинаптичните рецептори, трябва да се отбележи възможността за алостерично свързване на вещества както от ендогенен (например глицин), така и от екзогенен (например бензодиазепинови анксиолитици) произход. Алостеричното взаимодействие с рецептора не произвежда „сигнал“. Съществува обаче модулация на основния медиаторен ефект, който може да бъде засилен или отслабен. Създаването на вещества от този тип разкрива нови възможности за регулиране на функциите на централната нервна система. Характеристика на алостеричните невромодулатори е, че те нямат пряк ефект върху предаването на основния невротрансмитер, а само го променят в желаната посока.

Откриването на пресинаптичните рецептори изигра важна роля за разбирането на механизмите на регулиране на синаптичното предаване (Таблица II.2). Бяха изследвани пътищата на хомотропна авторегулация (ефектът на освобождаващ медиатор върху пресинаптичните рецептори на същото нервно окончание) и хетеротропната регулация (пресинаптична регулация поради друг медиатор) на освобождаването на медиатори, което направи възможно преоценката на характеристиките от действието на много вещества. Тази информация послужи и като основа за целенасочено търсене на редица лекарства (например празозин).

Таблица II.1 Примери за някои рецептори и техните подвидове

Таблица II.2Примери за пресинаптична регулация на освобождаването на медиатор от холинергични и адренергични окончания

Афинитетът на дадено вещество към рецептор, водещ до образуването на комплекс „вещество-рецептор” с него, се обозначава с термина „афинитет”. Способността на веществото, когато взаимодейства с рецептора, да го стимулира и да предизвика един или друг ефект се нарича вътрешна активност.

Веществата, които при взаимодействие със специфични рецептори предизвикват промени в тях, водещи до биологичен ефект, се наричат ​​агонисти (имат вътрешна активност). Стимулиращият ефект на агониста върху рецепторите може да доведе до активиране или инхибиране на клетъчната функция. Ако агонист, взаимодействайки с рецепторите, предизвиква максимален ефект, той се нарича пълен агонист. За разлика от последните, частичните агонисти, когато взаимодействат със същите рецептори, не предизвикват максимален ефект. Веществата, които се свързват с рецепторите, но не ги стимулират, се наричат ​​антагонисти. Те нямат вътрешна активност (равна на 0). Техните фармакологични ефекти се дължат на антагонизъм с ендогенни лиганди (медиатори, хормони), както и с екзогенни вещества агонисти.

Ако те заемат същите рецептори, с които взаимодействат агонистите, тогава говорим за конкурентни антагонисти, ако - други части на макромолекулата, които не са свързани със специфичен рецептор, но са взаимосвързани с него, тогава - o неконкурентни антагонисти. Когато дадено вещество действа като агонист на един рецепторен подтип и като антагонист на друг, то се обозначава като агонист-антагонист. Например аналгетикът пентазоцин е антагонист на μ- и агонист на δ- и κ-опиоидните рецептори.

Има и т.нар неспецифични рецептори, несвързани функционално с конкретни. Те включват протеини на кръвната плазма, мукополизахариди на съединителната тъкан и др., с които веществата се свързват, без да предизвикват никакви ефекти. Такива рецептори понякога се наричат ​​„безшумни“ или обозначени като „места на загуба“ на вещества. Въпреки това е подходящо да наричаме само специфични рецептори рецептори; неспецифичните рецептори са по-правилно обозначени като места на неспецифично свързване.

Взаимодействието "вещество-рецептор" се осъществява благодарение на междумолекулни връзки. Един от най-здравите видове връзки е ковалентният. Известен е с малък брой лекарства (α-блокер феноксибензамин, някои антибластомни вещества). По-малко стабилна е общата йонна връзка, която възниква поради електростатичното взаимодействие на веществата с рецепторите. Последното е характерно за ганглийните блокери, курареподобните лекарства и ацетилхолина. Важна роля играят силите на Ван дер Ваалс, които формират основата на хидрофобните взаимодействия, както и водородните връзки (Таблица II.3).

Таблица II.3Видове взаимодействие на веществата с рецептора

1 Това се отнася до взаимодействието на неполярни молекули във водна среда

* 0,7 kcal (3 kJ) на CH 2 група

В зависимост от силата на връзката "вещество-рецептор" се прави разлика между обратимо действие (характерно за повечето вещества) и необратимо действие (обикновено при ковалентна връзка).

Ако дадено вещество взаимодейства само с функционално недвусмислени рецептори на определено място и не засяга други рецептори, тогава действието на такова вещество се счита за селективно. По този начин някои лекарства, подобни на кураре, доста селективно блокират холинергичните рецептори на крайните пластини, причинявайки релаксация на скелетните мускули. В дози, които имат миопаралитичен ефект, те имат малък ефект върху други рецептори.

Основата за селективността на действие е афинитетът (афинитетът) на веществото към рецептора. Това се дължи на наличието на определени функционални групи, както и на общата структурна организация на веществото, която е най-адекватна за взаимодействие с даден рецептор, т.е. тяхното допълване. Често терминът "селективно действие" с право се заменя с термина "преимуществено действие", тъй като абсолютна селективност на действието на веществата практически не съществува.

При оценката на взаимодействието на вещества с мембранни рецептори, които предават сигнал от външната повърхност на мембраната към вътрешната, е необходимо да се вземат предвид онези междинни връзки, които свързват рецептора с ефектора. Най-важните компоненти на тази система са G-протеини, група от ензими (аденилат циклаза, гуанилат циклаза, фосфолипаза С) и вторични предаватели (cAMP, cGMP, IP 3, DAG, Ca 2+). Повишеното образуване на вторични трансмитери води до активиране на протеин кинази, които осигуряват вътреклетъчното фосфорилиране на важни регулаторни протеини и развитието на различни ефекти.

Повечето от връзките в тази сложна каскада могат да бъдат точката на приложение на действието на фармакологичните вещества. Понастоящем обаче такива примери са доста ограничени. Така по отношение на G протеините са известни само токсините, които се свързват с тях. Токсинът на Vibrio cholerae взаимодейства с протеина G s, а токсинът на бацила на магарешката кашлица взаимодейства с протеина G i.

Има определени вещества, които имат пряк ефект върху ензимите, участващи в регулирането на биосинтезата на вторични предаватели. Така полученият от растението дитерпен форсколин, използван в експериментални изследвания, стимулира аденилат циклазата (директно действие). Фосфодиестеразата се инхибира от метилксантини. И в двата случая концентрацията на cAMP вътре в клетката се увеличава.

Една от важните „мишени“ за действието на веществата са йонните канали. Напредъкът в тази област до голяма степен е свързан с разработването на методи за регистриране на функцията на отделните йонни канали. Това стимулира не само фундаментални изследвания, посветени на изучаването на кинетиката на йонните процеси, но и допринесе за създаването на нови лекарства, които регулират йонните токове (Таблица II.4).

Още в края на 50-те години беше установено, че локалните анестетици блокират волтаж-зависимите Na + канали. Блокерите на Na+ каналите също включват много антиаритмични лекарства. Освен това е доказано, че редица антиепилептични лекарства (дифенин, карбамазепин) също блокират волтаж-зависимите Na + канали и тяхната антиконвулсивна активност очевидно е свързана с това.

През последните 30 години се обръща голямо внимание на блокерите на Ca 2+ канали, които нарушават навлизането на Ca 2+ йони в клетката през волтаж-зависими Ca 2+ канали. Повишеният интерес към тази група вещества до голяма степен се дължи на факта, че Ca 2+ йони участват в много физиологични процеси: мускулна контракция, секреторна активност на клетките, нервно-мускулна трансмисия, функция на тромбоцитите и др.

Много лекарства от тази група са се доказали като много ефективни при лечението на такива често срещани заболявания като ангина пекторис, сърдечни аритмии и артериална хипертония. Лекарства като верапамил, дилтиазем, фенигидин и много други са получили широко признание.

Таблица II.4. Средства, повлияващи йонните канали

Активатори на Ca 2+ канали, например дихидропиридинови производни, също привличат внимание. Такива вещества могат да намерят приложение като кардиотоници, вазоконстриктори, вещества, които стимулират освобождаването на хормони и медиатори, както и като стимуланти на централната нервна система. Все още няма такива лекарства за медицинска употреба, но перспективите за тяхното създаване са съвсем реални.

От особен интерес е търсенето на блокери и активатори на Ca 2+ канали с преобладаващ ефект върху сърцето, кръвоносните съдове на различни области (мозък, сърце и др.) и централната нервна система. Има определени предпоставки за това, тъй като Ca 2+ каналите са разнородни.

През последните години веществата, които регулират функцията на K + каналите, привлякоха голямо внимание. Доказано е, че калиевите канали са много разнообразни по своите функционални характеристики. От една страна, това значително затруднява фармакологичните изследвания, а от друга, създава реални предпоставки за търсене на селективно действащи вещества. Известни са както активатори, така и блокери на калиеви канали.

Активаторите на калиевите канали спомагат за отварянето им и освобождаването на K+ йони от клетката. Ако това се случи в гладките мускули, тогава се развива хиперполяризация на мембраната и мускулният тонус намалява. Благодарение на този механизъм действат миноксидил и диазоксид, използвани като антихипертензивни средства.

Блокерите на волтаж-зависимите калиеви канали представляват интерес като антиаритмични средства. Амиодарон, орнид и соталол изглежда имат блокиращ ефект върху калиевите канали.

Блокерите на АТФ-зависимите калиеви канали в панкреаса повишават секрецията на инсулин. На този принцип действат антидиабетните лекарства от групата на сулфонилуреята (хлорпропамид, бутамид и др.).

Стимулиращият ефект на аминопиридините върху централната нервна система и нервно-мускулната трансмисия също е свързан с техния блокиращ ефект върху калиевите канали.

По този начин ефектите върху йонните канали са в основата на действието на различни лекарства.

Ензимите са важна „мишена“ за действието на веществата. Вече беше отбелязана възможността за повлияване на ензими, които регулират образуването на вторични предаватели (например cAMP). Установено е, че механизмът на действие на нестероидните противовъзпалителни средства се дължи на инхибиране на циклооксигеназата и намаляване на биосинтезата на простагландини. Като антихипертензивни лекарства се използват инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (каптоприл и др.). Антихолинестеразните средства, които блокират ацетилхолинестеразата и стабилизират ацетилхолина, са добре известни.

Лекарството против бластома метотрексат (антагонист на фолиевата киселина) блокира дихидрофолат редуктазата, предотвратявайки образуването на тетрахидрофолат, необходим за синтеза на пуриновия нуклеотид - тимидилат. Антихерпетичното лекарство ацикловир, превръщайки се в ацикловир трифосфат, инхибира вирусната ДНК полимераза.

Друга възможна „мишена“ за действието на лекарствата са транспортни системи за полярни молекули, йони и малки хидрофилни молекули. Те включват така наречените транспортни протеини, които транспортират вещества през клетъчната мембрана. Те имат места за разпознаване на ендогенни вещества, които могат да взаимодействат с лекарства. По този начин трицикличните антидепресанти блокират невронното усвояване на норепинефрин. Резерпинът блокира отлагането на норепинефрин във везикулите. Едно от значимите постижения е създаването на инхибитори на протонната помпа в стомашната лигавица (омепразол и др.), които показват висока ефективност при язва на стомаха и дванадесетопръстника, както и при хиперациден гастрит.

Напоследък във връзка с дешифрирането на човешкия геном се провеждат интензивни изследвания, свързани с използването на гени.Несъмнено генна терапия е една от най-важните области на съвременната и бъдеща фармакология. Идеята на такава терапия е да се регулира функцията на гени, чиято етиопатогенетична роля е доказана. Основните принципи на генната терапия се свеждат до увеличаване, намаляване или изключване на генната експресия, както и замяна на мутантен ген.

Решението на тези проблеми стана възможно благодарение на способността да се клонират вериги с дадена нуклеотидна последователност. Въвеждането на такива модифицирани вериги е насочено към нормализиране на синтеза на протеини, които определят тази патология и съответно възстановяване на нарушената клетъчна функция.

Централният проблемУспешното развитие на генната терапия включва доставяне на нуклеинови киселини до целевите клетки. Нуклеиновите киселини трябва да преминат от извънклетъчните пространства в плазмата и след това, след преминаване през клетъчните мембрани, да проникнат в ядрото и да бъдат включени в хромозомите. Предложено е да се използват някои вируси (например ретровируси, аденовируси) като преносители или вектори. В същото време, с помощта на генното инженерство, векторните вируси са лишени от способността да се репликират, т.е. от тях не се образуват нови вириони. Предложени са и други транспортни системи - ДНК комплекси с липозоми, протеини, плазмидна ДНК и други микрочастици и микросфери.

Естествено вграденият ген трябва да функционира достатъчно дълго време, т.е. генната експресия трябва да е постоянна.

Потенциални възможности за генна терапиязасягат много наследствени заболявания. Те включват състояния на имунна недостатъчност, някои видове чернодробни патологии (включително хемофилия), хемоглобинопатии, белодробни заболявания (например кистозна фиброза), мускулна тъкан (мускулна дистрофия на Дюшен) и др.

Изследванията се провеждат на широк фронт, за да се изяснят потенциалните начини за използване на генна терапия за лечение на туморни заболявания. Тези способности включват блокиране на експресията на онкогенни протеини; в активирането на гени, които могат да потиснат туморния растеж; при стимулиране образуването на специални ензими в тумори, които превръщат пролекарствата в съединения, които са токсични само за туморните клетки; повишаване на устойчивостта на клетките на костния мозък към инхибиторните ефекти на антибластомните лекарства; повишаване на имунитета срещу ракови клетки и др.

В случаите, когато е необходимо да се блокира експресията на определени гени, се използва специална технология на така наречените антисенс (антисенс) олигонуклеотиди. Последните са сравнително къси вериги от нуклеотиди (от 15-25 бази), които са комплементарни на зоната от нуклеинови киселини, където се намира целевият ген. В резултат на взаимодействие с антисенс олигонуклеотид, експресията на този ген се потиска. Този принцип на действие представлява интерес при лечението на вирусни, туморни и други заболявания. Създаден е първият медикамент от групата на антисенс нуклеотидите - Vitraven (fomivirzen), използван локално при ретинит, причинен от цитомегаловирусна инфекция. Лекарства от този тип са се появили за лечение на миелоидна левкемия и други кръвни заболявания. Те са подложени на клинични изпитвания.

Понастоящем проблемът с използването на гените като мишени за фармакологично действие е главно на етапа на фундаментални изследвания. Само няколко обещаващи вещества от този тип са подложени на предклинични и ранни клинични изпитвания. Но няма съмнение, че през този век ще се появят много ефективни средства за генна терапия не само на наследствени, но и на придобити заболявания. Това ще бъдат принципно нови лекарства за лечение на тумори, вирусни заболявания, имунодефицитни състояния, нарушения на хемопоезата и кръвосъсирването, атеросклероза и др.

По този начин възможностите за насочване на наркотици са много разнообразни.

1) МЕСТНО ДЕЙСТВИЕ- действието на веществото, което се случва на мястото на неговото приложение. Пример: използването на локални анестетици - въвеждане на разтвор на дикаин в конюнктивалната кухина. Използване на 1% разтвор на новокаин за екстракция на зъб. Този термин (локално действие) е донякъде произволен, тъй като наистина локалното действие се наблюдава изключително рядко, поради факта, че веществата могат да бъдат частично абсорбирани или да имат рефлекторен ефект.

2) РЕФЛЕКТОРНО ДЕЙСТВИЕ- това е, когато лекарственото вещество действа върху рефлексните пътища, т.е. засяга екстеро- или интерорецепторите и ефектът се проявява чрез промяна в състоянието на съответните нервни центрове или изпълнителни органи. По този начин използването на горчични пластири за патологии на дихателните органи подобрява рефлексивно техния трофизъм (етеричното синапено масло стимулира екстерорецепторите на кожата). Лекарството cititon (респираторен аналептик) има стимулиращ ефект върху хеморецепторите на каротидния гломерул и, рефлексивно стимулирайки дихателния център, увеличава обема и честотата на дишане. Друг пример е използването на амоняк при припадък (амоняк), който рефлекторно подобрява мозъчното кръвообращение и тонизира жизнените центрове.

3) РЕЗОРБТИВНО ДЕЙСТВИЕ- това е, когато ефектът на веществото се развива след абсорбцията му (резорбция - абсорбция; лат. - resorbeo - абсорбира), навлизайки в общия кръвен поток, след това в тъканите. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарството и способността му да прониква през биологичните бариери. Ако дадено вещество взаимодейства само с функционално недвусмислени рецептори с определена локализация и не засяга други рецептори, ефектът на такова вещество се нарича СЕЛЕКТИВЕН. По този начин някои курареподобни вещества (мускулни релаксанти) доста селективно блокират холинергичните рецептори на крайните пластини, причинявайки релаксация на скелетните мускули. Действието на лекарството празозин е свързано със селективен ефект, който блокира постсинаптичните алфа-един адренергични рецептори, което в крайна сметка води до понижаване на кръвното налягане. Основата за селективността на действието на лекарството (селективност) е афинитетът (афинитетът) на веществото към рецептора, което се определя от присъствието в молекулата на тези вещества на определени функционални групи и общата структурна организация на вещество, най-адекватно за взаимодействие с тези рецептори, т.е. ДОПЪЛНИТЕЛНО.

Обща характеристика на ефекта на лекарствата върху тялото

Въпреки изобилието от лекарства, всички промени, които те причиняват в тялото, имат известна общност и еднаквост. Въз основа на концепцията за нормата на реакцията има 5 вида промени, причинени от фармакологични агенти (N.V. Vershinin):

1) тонизиране (повишаване на функцията до нормално);

2) възбуда (повишена функция над нормалното);

3) успокояващ ефект (седативен), т.е. намаляване на повишената функция до нормалното;

4) депресия (намаляване на функцията под нормалното);

5) парализа (спиране на функцията). Сумата от тонизиращия и стимулиращия ефект се нарича възстановяващ ефект.

Основни ефекти на лекарствата

На първо място, те разграничават:

1) физиологични ефекти, когато лекарствата причиняват промени като повишаване или понижаване на кръвното налягане, сърдечната честота и др.;

2) биохимични (повишени нива на ензими в кръвта, глюкоза и др.). Освен това има ОСНОВНИ (или основни) и

НЕОСНОВНИ (маловажни) ефекти на лекарствата. ОСНОВНИЯТ ЕФЕКТ е този, на който лекарят прави своите изчисления при лечението на даден (!) пациент (аналгетици - за обезболяващ ефект, антихипертензивни - за понижаване на кръвното налягане и др.).

НЕОСНОВНИ, или неосновни ефекти, иначе допълнителни, тези, които са присъщи на дадено лекарство, но чието развитие при даден пациент не е необходимо (ненаркотични аналгетици - освен аналгетичния ефект предизвикват и антипиретичен ефект и др.). Незначителните ефекти могат да включват ЖЕЛАНИ и НЕЖЕЛАНИ (или СТРАНИЧНИ) ефекти.

Пример. Атропин - отпуска гладката мускулатура на вътрешните органи. Но в същото време той едновременно подобрява проводимостта в AV възела на сърцето (при сърдечен блок), увеличава диаметъра на зеницата и т.н. Всички тези ефекти трябва да се разглеждат индивидуално във всеки конкретен случай.

1) МЕСТНО ДЕЙСТВИЕ- действието на веществото, което се случва на мястото на неговото приложение. Пример: използването на локални анестетици - въвеждане на разтвор на дикаин в конюнктивалната кухина. Използване на 1% разтвор на новокаин за екстракция на зъб. Този термин (локално действие) е донякъде произволен, тъй като наистина локалното действие се наблюдава изключително рядко, поради факта, че веществата могат да бъдат частично абсорбирани или да имат рефлекторен ефект.

2) РЕФЛЕКТОРНО ДЕЙСТВИЕ- това е, когато лекарственото вещество действа върху рефлексните пътища, т.е. засяга екстеро- или интерорецепторите и ефектът се проявява чрез промяна в състоянието на съответните нервни центрове или изпълнителни органи. По този начин използването на горчични пластири за патологии на дихателните органи подобрява рефлексивно техния трофизъм (етеричното синапено масло стимулира екстерорецепторите на кожата). Лекарството cititon (респираторен аналептик) има стимулиращ ефект върху хеморецепторите на каротидния гломерул и, рефлексивно стимулирайки дихателния център, увеличава обема и честотата на дишане. Друг пример е използването на амоняк при припадък (амоняк), който рефлекторно подобрява мозъчното кръвообращение и тонизира жизнените центрове.

3) РЕЗОРБТИВНО ДЕЙСТВИЕ- това е, когато ефектът на веществото се развива след абсорбцията му (резорбция - абсорбция; лат. - resorbeo - абсорбира), навлизайки в общия кръвен поток, след това в тъканите. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарството и способността му да прониква през биологичните бариери. Ако дадено вещество взаимодейства само с функционално недвусмислени рецептори на определено място и не засяга други рецептори, действието на такова вещество се нарича СЕЛЕКТИВНО. По този начин някои курареподобни вещества (мускулни релаксанти) доста селективно блокират холинергичните рецептори на крайните пластини, причинявайки релаксация на скелетните мускули. Действието на лекарството празозин е свързано със селективен ефект, който блокира постсинаптичните алфа-един адренергични рецептори, което в крайна сметка води до понижаване на кръвното налягане. Основата за селективността на действието на лекарството (селективност) е афинитетът (афинитетът) на веществото към рецептора, което се определя от присъствието в молекулата на тези вещества на определени функционални групи и общата структурна организация на вещество, най-адекватно за взаимодействие с тези рецептори, т.е. ДОПЪЛНИТЕЛНО.

Обща характеристика на ефекта на лекарствата върху тялото

Въпреки изобилието от лекарства, всички промени, които те причиняват в тялото, имат известна общност и еднаквост. Въз основа на концепцията за нормата на реакцията има 5 вида промени, причинени от фармакологични агенти (N.V. Vershinin):

1) тонизиране (повишаване на функцията до нормално);

2) възбуда (повишена функция над нормалното);

3) успокояващ ефект (седативен), т.е. намаляване на повишената функция до нормалното;

4) депресия (намаляване на функцията под нормалното);

5) парализа (спиране на функцията). Сумата от тонизиращия и стимулиращия ефект се нарича възстановяващ ефект.

Основни ефекти на лекарствата

На първо място, те разграничават:

1) физиологични ефекти, когато лекарствата причиняват промени като повишаване или понижаване на кръвното налягане, сърдечната честота и др.;

2) биохимични (повишени нива на ензими в кръвта, глюкоза и др.). Освен това има ОСНОВНИ (или основни) и

НЕОСНОВНИ (маловажни) ефекти на лекарствата. ОСНОВНИЯТ ЕФЕКТ е този, на който лекарят прави своите изчисления при лечението на даден (!) пациент (аналгетици - за обезболяващ ефект, антихипертензивни - за понижаване на кръвното налягане и др.).

НЕОСНОВНИ, или неосновни ефекти, иначе допълнителни, тези, които са присъщи на дадено лекарство, но чието развитие при даден пациент не е необходимо (ненаркотични аналгетици - освен аналгетичния ефект предизвикват и антипиретичен ефект и др.). Незначителните ефекти могат да включват ЖЕЛАНИ и НЕЖЕЛАНИ (или СТРАНИЧНИ) ефекти.

Пример. Атропин - отпуска гладката мускулатура на вътрешните органи. Но в същото време той едновременно подобрява проводимостта в AV възела на сърцето (при сърдечен блок), увеличава диаметъра на зеницата и т.н. Всички тези ефекти трябва да се разглеждат индивидуално във всеки конкретен случай.

Различават се следните видове действия: локални и резорбтивни, рефлекторни, директни и индиректни, първични и вторични и някои други.

Лекарството има локален ефект при контакт с тъканта на мястото на приложение (обикновено кожата или лигавиците). Например при повърхностна анестезия локалният анестетик действа върху окончанията на сетивните нерви само на мястото на приложение върху лигавицата. За осигуряване на локално действие се предписват лекарствени вещества под формата на мехлеми, лосиони, изплаквания и пластири. При предписването на някои лекарства под формата на капки за очи или уши се разчита и на тяхното локално действие. Въпреки това, определено количество от лекарството обикновено се абсорбира от мястото на приложение в кръвта и има общ (резорбтивен) ефект. При локално приложение на лекарствени вещества е възможен и рефлекторен ефект.

Резорбтивно действие (от лат. resorbeo- абсорбиране) са ефектите, които лекарственото вещество причинява, след като бъде абсорбирано в кръвта или директно въведено в кръвния поток и разпределено в тялото. С резорбтивно действие, както и с локално действие, веществото може да възбуди чувствителните рецептори и да предизвика рефлексни реакции.

Рефлекторно действие. Някои лекарствени вещества са в състояние да стимулират окончанията на сетивните нерви на кожата, лигавиците (екстерорецептори), съдовите хеморецептори (интерорецептори) и да предизвикват рефлекторни реакции от органи, разположени на разстояние от мястото на пряк контакт на веществото с чувствителни рецептори. Пример за възбуждане на кожните екстерорецептори под въздействието на етерично синапено масло е използването на синапени мазилки за патологии на дихателната система, в резултат на което рефлексивно се подобрява трофиката на тъканите. Съдовите хеморецептори се възбуждат от действието на лобелин (инжектиран интравенозно), което води до рефлексно стимулиране на дихателния и вазомоторния център.

Директният (първичен) ефект на лекарството върху сърцето, кръвоносните съдове, червата и други органи възниква, когато то директно засяга клетките на тези органи. Например, сърдечните гликозиди предизвикват кардиотоничен ефект (повишени контракции на миокарда) поради директния им ефект върху кардиомиоцитите. В същото време увеличаването на диурезата, причинено от сърдечни гликозиди при пациенти със сърдечна недостатъчност, се дължи на увеличаване на сърдечния дебит и подобрена хемодинамика. Този ефект, при който лекарствено вещество променя функцията на някои органи чрез въздействие върху други органи, се обозначава като индиректен (вторичен) ефект.

Основно действие. Действието, за което се използва дадено лекарствено вещество при лечението на дадено заболяване. Например, фенитоин (дифенин) има антиконвулсивни и антиаритмични свойства. При пациент с епилепсия основният ефект на фенитоин е антиконвулсивен, а при пациент със сърдечна аритмия, причинена от предозиране на сърдечни гликозиди, той е антиаритмичен.

Всички други ефекти на лекарственото вещество (с изключение на основното), които възникват, когато се приемат в терапевтични дози, се считат за прояви на странични ефекти. Тези ефекти често са неблагоприятни (отрицателни) (вижте глава 5). Например ацетилсалициловата киселина може да причини язва на стомашната лигавица, антибиотиците от групата на аминогликозидите (канамицин, гентамицин и др.) могат да увредят слуха. Негативните странични ефекти често са причина за ограничаване на употребата на определено лекарство и дори за изключване от списъка с лекарства.

Селективният ефект на лекарственото вещество е насочен предимно към един орган или система на тялото. Така сърдечните гликозиди имат селективен ефект върху миокарда, окситоцинът - върху матката, а хипнотиците - върху централната нервна система.

Централният ефект се дължи на директния ефект на лекарството върху централната нервна система (мозък и гръбначен мозък). Централният ефект е характерен за веществата, които проникват през кръвно-мозъчната бариера. За хапчета за сън, антидепресанти, анксиолитици, анестетици и някои други, централното действие е основното. В същото време централният ефект може да бъде страничен (нежелан). По този начин много антихистамини (антиалергични) лекарства причиняват сънливост поради централното си действие.

Периферният ефект се дължи на влиянието на лекарствените вещества върху периферната част на нервната система или директно въздействие върху органи и тъкани. Лекарства, подобни на кураре (периферни мускулни релаксанти)

химическо действие) отпускат скелетните мускули, блокирайки предаването на възбуждане в нервно-мускулните синапси, някои периферни вазодилататори разширяват кръвоносните съдове, действайки директно върху гладкомускулните клетки. При вещества с основно централно действие, периферните ефекти най-често са странични ефекти. Например, антипсихотичното лекарство хлорпромазин (аминазин) разширява кръвоносните съдове и причинява понижаване на кръвното налягане (нежелан ефект) чрез блокиране на периферните α-адренергични рецептори.

Обратимият ефект е следствие от обратимото свързване на лекарствено вещество с „мишени“ (рецептори, ензими). Действието на такова вещество може да бъде спряно чрез изместването му от връзката с друго съединение.

Необратим ефект обикновено възниква в резултат на силно (ковалентно) свързване на лекарственото вещество с „мишените“. Например, ацетилсалициловата киселина необратимо блокира тромбоцитната циклооксигеназа и функцията на този ензим се възстановява само след образуването на нови клетки.