Everolimus - инструкции за употреба, дози, странични ефекти, противопоказания, цена, къде да купя - геотар медицински справочник. Еверолимус е противотуморно лекарство от ново поколение при определени групи пациенти.
Afinitor: инструкции за употреба и прегледи
Afinitor е противотуморно лекарство, инхибитор на протеин тирозин киназата.
Форма на освобождаване и състав
Afinitor се предлага в следните форми:
- диспергиращи се таблетки: плоски, кръгли, бели до бели с жълтеникав оттенък, скосени; от едната страна има щамповане "D2", "D3" или "D5" (съответно за таблетки от 2 mg, 3 mg или 5 mg), от друга - NVR (10 броя в блистери, 3 блистера в картонена опаковка );
- таблетки: продълговати, плоски, бели до бели с жълтеникав оттенък, скосени; от едната страна има щамповане LCL, "5" или UHE (съответно за таблетки 2,5 mg, 5 mg или 10 mg), от друга - NVR (таблетки 2,5 mg - 10 броя в блистери, 3 блистера в картонена кутия таблетки от 5 mg и 10 mg - по 10 броя в блистери, в картонена опаковка от 3, 6 или 9 блистера).
Състав на 1 диспергираща се таблетка:
- активна съставка: еверолимус - 2 mg, 3 mg или 5 mg;
- помощни компоненти: манитол, колоиден силициев диоксид, бутилиран хидрокситолуен, микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, хипромелоза, кросповидон.
Състав на 1 таблетка:
- активна съставка: еверолимус - 2,5 mg, 5 mg или 10 mg;
- помощни компоненти: кросповидон, лактоза монохидрат, бутилиран хидрокситолуен, безводна лактоза, магнезиев стеарат, хипромелоза.
Фармакологични свойства
Фармакодинамика
Еверолимус инхибира пролиферативната сигнална трансдукция. Това вещество инхибира селективно мишената на рапамицин при бозайниците, серин-треонин протеин киназата mTOR, като засяга специфично комплекса mTORC1 на сигнално-трансформиращата mTOR киназа и регулаторния раптор протеин. Комплексът mTORC1 регулира протеиновия синтез в дисталната част на PI3K7AKT-зависимата каскада, чиято нормална функция е нарушена при развитието на повечето злокачествени тумори. Активното вещество на лекарството Afinitor има високо афинитетно взаимодействие с вътреклетъчния рецепторен протеин FKBP12. Поради връзката между комплексите PKBP12-everolimus и mTORC1, сигнализиращата функция на последния се инхибира.
Сигналната способност на mTORC1 се реализира чрез модулиране на фосфорилирането на дистални ефектори: рибозомна протеинова S6 киназа (S6K1), фактор на иницииране на еукариотни клетки и 4E-свързващ протеин (4E-BP1). Поради инхибирането на mTORC1 се нарушава функцията на протеините 4E-BP1 и S6K1 и съответно транслацията на основните протеини, кодирани от иРНК и регулиращи клетъчния цикъл, гликолизата и клетъчната адаптация към ниски нива на кислород (хипоксия). В резултат на това туморният растеж и експресията на индуцирани от хипоксия фактори (например транскрипционния фактор HIF-1) се потискат, което намалява експресията на фактори (например съдов ендотелен растежен фактор), които усилват ангиогенезата - процеса на образуване на нови кръвоносни съдове в тумора. Сигнализирането чрез mTORC1 се регулира от туморни супресорни гени - гени за туберозна склероза TSC1 и TSC2. При наличие на туберозна склероза, която е генетично обусловено заболяване, инактивиращите мутации в двата или един от гените TSC1 и TSC2 причиняват образуването на множество хамартоми с различна локализация.
Еверолимус е активен инхибитор на растежа и пролиферацията на фибробласти, тумори, ендотелни и гладкомускулни тъкани на кръвоносните съдове.
При субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми, свързани с туберозна склероза, след шестмесечна терапия с еверолимус, пациентите показват статистически значимо намаление на обема на тумора (при 75% от пациентите намалението на обема на тумора е поне 30%, при 32% от пациентите, при поне 50%). В резултат на приема на лекарството, пациентите нямат нови лезии, няма влошаване на хидроцефалия или признаци на повишено вътречерепно налягане и няма нужда от хирургично лечение на субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми. Устойчивата ефикасност на еверолимус е потвърдена по време на дългосрочно проследяване на пациенти със субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми, свързани с туберозна склероза.
Фармакокинетика
Абсорбция
След перорално приложение на 5-70 mg от лекарството (на празен стомах или с малко количество храна с ниско съдържание на мазнини), времето за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта варира от 1 до 2 часа. Cmax при дневен прием на Afinitor варира пропорционално на приетата доза в диапазона 5-10 mg. В случай на еднократна доза еверолимус в доза от 20 mg или по-висока, увеличението на максималната му концентрация се проявява в по-малка степен, докато стойностите на площта под фармакокинетичната крива (AUC) при приемане на 5-70 mg от лекарството се увеличава пропорционално на дозата.
Когато еверолимус 10 mg се прилага перорално с храна с високо съдържание на мазнини, Cmax и AUC на лекарството намаляват съответно с 54% и 22%.
Прилагането с храна с ниско съдържание на мазнини води до намаляване на Cmax и AUC съответно с 42% и 32%. При здрави доброволци, когато единична доза от 9 mg еверолимус (под формата на диспергиращи се таблетки от 3 mg) е приложена с храна с ниско или високо съдържание на мазнини, Cmax намалява съответно с 50,2% и 59,8%, а AUC намалява, съответно с 29,5% и 11,7%.
Скоростите на елиминиране на лекарството в рамките на 1 ден не са значително свързани с приема на храна.
Относителна бионаличност на диспергиращи се таблетки
Когато перорално диспергиращи се водни таблетки и еверолимус таблетки с незабавно освобождаване се прилагат перорално, площта под кривите концентрация-време е еквивалентна. Минималната концентрация на еверолимус, постигната 1 ден след прилагането му, е сравнима за двете дозирани форми. При използване на диспергиращи се таблетки Cmax на еверолимус е малко по-ниска (в диапазона от 64–80% от стойностите, типични за приемане на таблетки с незабавно освобождаване).
Разпределение
При пациенти с рак, които приемат еверолимус в доза от 10 mg на ден, концентрацията на лекарството в плазмата е около 20% от концентрацията му в цяла кръв. Процентът на еверолимус в кръвта спрямо съдържанието му в кръвната плазма зависи от съдържанието на съединението в диапазона от 5–5000 ng/ml и варира в диапазона от 17–73%. Както при здрави доброволци, така и при пациенти с умерена чернодробна дисфункция, около 74% от лекарството се свързва с плазмените протеини.
Експерименталните проучвания показват, че в резултат на интравенозно приложение на еверолимус, зависимостта от дозата на проникването му през кръвно-мозъчната бариера е нелинейна. Този факт показва предполагаемото насищане на помпата на кръвно-мозъчната бариера, която осигурява навлизането на активното вещество в мозъчната тъкан. Проникването през кръвно-мозъчната бариера също е показано от данни от проучвания при животни, приемащи еверолимус перорално.
Метаболизъм
Еверолимус е субстрат на Р-гликопротеина и изоензима CYP3A4. След перорално приложение на Afinitor, еверолимус циркулира в кръвта основно непроменен. Има шест известни основни метаболита на еверолимус, включително три монохидроксилирани метаболита, фосфатидилхолинов конюгат и два хидролитични продукта с отворен пръстен. Активността на тези метаболити е приблизително 100 пъти по-ниска от тази на еверолимус. Общоприето е, че основната обща фармакологична активност на еверолимус се дължи на действието на непромененото съединение.
Премахване
След еднократна доза радиомаркиран еверолимус, 80% от радиоактивността се открива в изпражненията, а 5% се екскретират през бъбреците. Еверолимус в непроменена форма не се открива в изпражненията и урината.
Фармакокинетика в стационарно състояние
Когато се прилага ежедневно или седмично, 0-τ AUC стойностите на еверолимус са пропорционални на приетата доза в диапазона от 5-10 mg на ден или 5-70 mg Afinitor на седмица. Когато се приема ежедневно, стационарно състояние се постига в рамките на 2 седмици. Когато еверолимус се използва в доза от 5-10 mg на ден или на седмица, Cmax е пропорционална на дозата. При прием на еверолимус в доза от 20 mg на седмица или по-висока, C max се повишава в по-малка степен. Времето за достигане на Cmax в кръвната плазма варира от 1 до 2 часа. В случай на ежедневно приложение на еверолимус след достигане на стационарно състояние, има значителна корелация между стойността на AUC 0-τ и съдържанието на еверолимус в кръвта преди следващата доза от лекарството. Полуживотът е приблизително 1,25 дни.
Фармакокинетика при избрани групи пациенти
В случай на чернодробна дисфункция, повишаването на системната експозиция на Afinitor е:
- при пациенти с лека чернодробна дисфункция (клас А по класификацията на Child-Pugh) - 1,6 пъти;
- при пациенти с умерена чернодробна дисфункция (клас B по класификацията на Child-Pugh) – 3,3 пъти;
- при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (клас С по класификацията на Child-Pugh) - 3,6 пъти.
В случай на чернодробна дисфункция е необходима корекция на дозата на еверолимус.
В случай на бъбречна дисфункция след трансплантация (креатининов клирънс 11-107 ml/min) при пациенти след трансплантация на органи, фармакокинетиката на еверолимус не се променя. При прогресиращи солидни тумори не е открита значителна зависимост на клирънса на еверолимус (CL/F) от креатининовия клирънс (креатининов клирънс 25–178 ml/min).
При пациенти на възраст под 18 години със субепендимални гигантски клетъчни астроцитоми (SEGA), индивидуалната стационарна минимална терапевтична концентрация на еверолимус (C min) е право пропорционална на дневната доза и варира от 1,35 до 14,4 mg/m2. При пациенти със SEGA, които не са навършили 18 години, средната геометрична стойност на C min, нормализирана към приетата доза (в mg/m2), е значително по-ниска в сравнение с възрастни пациенти, което може да показва повишен клирънс на еверолимус при деца .
При пациенти на възраст 27-85 години след перорално приложение на Afinitor не е установен значим ефект на възрастта върху клирънса на еверолимус (с CL/F от 4,8 до 54,7 l/h).
Влияние на расата
След перорално приложение на лекарството, клирънсът на еверолимус (CL/F) не се различава между монголоидни и кавказки индивиди с подобна чернодробна функция.
Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ, след трансплантация на органи при представители на черната раса, клирънсът на еверолимус (CL/F) (при перорално приложение) е средно с 20% по-висок, отколкото при индивиди от кавказката раса.
Ефект на експозицията върху ефективността
При ежедневно приложение на еверолимус в доза от 5 до 10 mg е регистрирана известна корелация между намаляването на фосфорилирането на 4E-BP1 в туморните тъкани и C min в кръвта в стационарно състояние.
Има допълнителни доказателства, че намаляването на фосфорилирането на S6 киназата е много чувствително към инхибирането на серин-треонин протеин киназата mTOR от еверолимус. Регистрирано е пълно потискане на фосфорилирането на фактора за иницииране на транслацията eIF-4G в целия диапазон на стойностите на C min на еверолимус в кръвта при приемане на Afinitor в доза от 10 mg дневно.
При пациенти със субепендимални гигантски клетъчни астроцитоми, когато C min се удвои, размерът на тумора намалява с 13%, докато намаляването на размера на тумора с 5% се счита за статистически значимо.
Показания за употреба
- субепендимални гигантски клетъчни астроцитоми (SEGA), свързани с туберозна склероза (TS) при лица на възраст над три години (ако не е възможна хирургична резекция на тумора);
- метастатични и/или широко разпространени невроендокринни тумори на белия дроб, стомашно-чревния тракт и панкреаса;
- ангиомиолипома на бъбрека, свързана с туберозна склероза (ако не се изисква незабавна хирургична интервенция);
- метастатичен и/или напреднал бъбречноклетъчен карцином (ако антиангиогенното лечение е неефективно);
- хормонално зависим напреднал рак на гърдата при жени след менопауза след предшестващо ендокринно лечение (в комбинация с ароматазен инхибитор).
Съгласно инструкциите Afinitor под формата на диспергиращи се таблетки се използва само за лечение на пациенти със SEGA, свързана с TS.
Противопоказания
Абсолютно:
- чернодробна дисфункция (Child-Pugh клас A, B и C) при деца и юноши на възраст 3–18 години със SEGA;
- чернодробна дисфункция (Child-Pugh клас C) при възрастни пациенти със SEGA;
- деца до 3 години (със SEGA), до 18 години (други показания);
- период на бременност и кърмене;
- едновременна употреба със силни индуктори на P-гликопротеин или индуктори на изоензима CYP3A4;
- свръхчувствителност към някоя от съставките на лекарството или други производни на рапамицин.
Относително (Afinitor се използва с повишено внимание):
- редки наследствени заболявания, свързани с галактозна непоносимост, глюкозо-галактозна малабсорбция или тежък лактазен дефицит;
- хирургични интервенции (тъй като лекарството може да забави процеса на зарастване на раната);
- едновременна употреба с умерени инхибитори на P-гликопротеин или инхибитори на CYP3A4.
Инструкции за употреба на Afinitor: метод и дозировка
Afinitor се приема перорално веднъж дневно по едно и също време (за предпочитане сутрин). Таблетките се приемат на празен стомах или след лека закуска, която не съдържа мазнини.
Диспергиращите се таблетки Afinitor са предназначени за суспензия и не трябва да се дъвчат, смачкват или поглъщат цели. Суспензията се приготвя в малка чаша или в специална спринцовка за суспензии, като се използва вода за разреждане и се приема веднага след приготвянето.
Таблетките Афинитор се поглъщат цели с чаша вода. Ако пациентът по здравословни причини не може да погълне таблетката цяла, препоръчително е да я разтворите в 30 ml вода непосредствено преди употреба, да изпиете получения разтвор, след това да изплакнете чашата отново с 30 ml вода и да изпиете разтвора (това гарантира, че е приета пълната доза).
Лечението продължава, докато се поддържа клиничният ефект на Afinitor и няма признаци на непоносима токсичност.
За лечение на пациенти със SEGA началната доза Afinitor е 4,5 mg/m2 телесна повърхност, закръглена до най-близката налична лекарствена доза. За да получите желаната доза, можете да комбинирате таблетки с различни дозировки.
Приблизително 2 седмици след започване на лечението със SEGA или след всяка промяна в чернодробната функция трябва да се оценят концентрациите на еверолимус в кръвта. Може да е необходимо титриране на дозата за постигане на оптимален терапевтичен ефект, тъй като добре поносимите и ефективни дози варират за всеки пациент.
Обемът на SEGA тумора трябва да се оценява на всеки три месеца след започване на терапията.
При предписване на Afinitor за други показания (с изключение на SEGA), препоръчителната доза е 10 mg на ден еднократно.
Ако се развият тежки и/или нелечими нежелани реакции, дозата на Afinitor трябва да се намали с 50% или лечението трябва временно да се преустанови. Пациентите, получаващи еверолимус в доза от 2,5 mg на ден, могат да преминат към приемане на лекарството през ден.
Когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на P-гликопротеин или инхибитори на CYP3A4, намалете дозата на Afinitor до 5 mg на ден. При развитие на тежки и/или трудно поносими нежелани реакции лекарството се приема по 5 mg на ден през ден.
Когато се прилага едновременно със силни индуктори на P-гликопротеин или индуктори на изоензима CYP3A4, дозата на еверолимус може постепенно да се увеличи от 10 до 20 mg на ден (повишаването на дозата е 5 mg).
При увредена бъбречна функция и при пациенти на 65 и повече години не се налага корекция на дозата.
В случай на чернодробна дисфункция дозата се коригира, както следва:
- SEGA при пациенти над 18 години с лека чернодробна дисфункция - 75% от стандартната доза, изчислена по телесната повърхност;
- SEGA при пациенти над 18 години с умерена чернодробна дисфункция - 25% от стандартната доза, изчислена по телесната повърхност;
- SEGA при пациенти над 18 години с тежка чернодробна дисфункция - Afinitor е противопоказан;
- други показания (с изключение на SEGA) за лека чернодробна дисфункция – 7,5 mg на ден;
- други показания (с изключение на SEGA) за умерена чернодробна дисфункция - 2,5 mg на ден;
- други показания (с изключение на SEGA) за тежка чернодробна дисфункция - Afinitor е противопоказан.
Странични ефекти
- храносмилателна система: много често - стоматит, промени във вкуса, анорексия, повръщане, гадене, диария; често - диспепсия, дисфагия, коремна болка, сухота в устата;
- сърдечно-съдова система: често - повишено кръвно налягане; понякога - застойна сърдечна недостатъчност;
- нервна система и сетивни органи: много често - главоболие; често - нарушения на съня (безсъние), подуване на клепачите, конюнктивит; понякога - загуба на вкус;
- дихателна система: много често - пневмонит, задух, кашлица, кървене от носа; често - хемоптиза;
- хемопоетична система: много често - анемия, неутропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения;
- ендокринна система: често - обостряне на захарен диабет; понякога - захарен диабет, диагностициран за първи път;
- пикочна система: често - повишено уриниране през деня;
- кожа и подкожна тъкан: много често - суха кожа, сърбеж и обрив; често - еритема, синдром ръка-крак;
- метаболизъм: много често - повишени концентрации на глюкоза, холестерол, креатинин, триглицериди, понижени концентрации на фосфор в кръвта, повишена активност на чернодробните ензими; често - повишени нива на билирубин в кръвта;
- общи реакции: много често - астения, вторични инфекции, повишена умора, периферен оток; често - болка в гърдите, дехидратация; понякога - намаляване на телесното тегло, повишаване на температурата, бавно зарастване на рани.
По време на лечението с Afinitor са наблюдавани и отделни случаи на следните нежелани реакции: кървене на различни локализации от първа степен на тежест, свръхчувствителност, проявяваща се със зачервяване на лицето, задух, болка в гърдите, ангиоедем или анафилактични реакции.
В клинични проучвания са отбелязани случаи на обостряне на вирусен хепатит В (включително фатален изход) и развитие на хипергликемия.
Предозиране
Не са регистрирани случаи на предозиране с наркотици. При единична перорална доза Afinitor в доза до 70 mg поносимостта е задоволителна.
В случай на предозиране на Afinitor, пациентът трябва да се наблюдава и да се осигури подходяща симптоматична терапия.
специални инструкции
Лечението с Afinitor се провежда под наблюдението на специалист с опит в работата с противотуморни лекарства.
По време на лечението и най-малко два месеца след спиране на еверолимус се препоръчва използването на надеждни методи за контрацепция.
Преди започване на терапията и периодично по време на употребата на Afinitor трябва да се проследяват бъбречната функция, нивата на глюкозата и концентрациите на лекарството в кръвта, да се направи клиничен кръвен тест, да се следи съдържанието на кръвни клетки и концентрацията на триглицериди и холестерол.
Ако се появят симптоми на неинфекциозен пневмонит, може да се наложи намаляване на дозата на еверолимус или пълно спиране на Afinitor.
По време на лечението с Afinitor рискът от развитие на вирусни, бактериални, протозойни и гъбични инфекции се увеличава, следователно, ако се появят признаци на някакво заболяване, трябва да уведомите Вашия лекар, който ще предпише подходящо лечение.
При инвазивна системна гъбична инфекция Afinitor трябва да се преустанови и да се приложи подходяща противогъбична терапия.
При стоматит, възпаление и язви на устната лигавица се препоръчва локално лечение, но за изплакване на устата не трябва да се използват водороден прекис, производни на мащерка, йод и продукти, съдържащи алкохол, тъй като употребата им може да влоши състоянието на пациента.
Когато се предписва Afinitor, децата и юношите под 18-годишна възраст трябва първо да бъдат ваксинирани с антивирусни ваксини съгласно местната ваксинационна схема.
По време на лечението трябва да се внимава при шофиране и извършване на други потенциално опасни дейности (работа на диспечер, оператор и др.).
Употреба по време на бременност и кърмене
Afinitor е противопоказан за употреба по време на бременност и кърмене. По време на лечението с Afinitor и най-малко 2 месеца след приключването му се препоръчва използването на надеждни методи за контрацепция.
Използване в детска възраст
Afinitor не се препоръчва за употреба при пациенти на възраст под 1 година. При лечение на деца със субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми се препоръчват дози, подобни на тези при възрастни пациенти (с изключение на случаите на увредена чернодробна функция).
В случай на увредена чернодробна функция от класове A, B, C според класификацията на Child-Pugh, Afinitor е противопоказан за употреба при пациенти на възраст под 18 години за лечение на субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми, свързани с туберозна склероза.
При нарушена бъбречна функция
В случай на нарушена бъбречна функция не е необходимо коригиране на дозата.
За чернодробна дисфункция
Лекарството е противопоказано за лечение на пациенти със субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми с тежка чернодробна дисфункция (клас С по класификацията на Child-Pugh). При тежка чернодробна недостатъчност лекарството не се препоръчва за употреба (освен в случаите, когато потенциалният риск е по-нисък от очакваната полза).
При лека и умерена чернодробна дисфункция (класове А и В според класификацията на Child-Pugh) е необходимо коригиране на дозата.
В случай на чернодробна дисфункция от класове A, B, C според класификацията на Child-Pugh, е забранено използването на Afinitor за лечение на субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми, свързани с туберозна склероза, при пациенти на възраст под 18 години.
Използвайте в напреднала възраст
При лечение на пациенти в старческа възраст не е необходимо коригиране на дозата.
Лекарствени взаимодействия
Инхибиторите на P-гликопротеина могат да повишат серумните концентрации на еверолимус. Afinitor може да повиши плазмените концентрации на лекарства, метаболизирани от инхибитори на CYP3A4 и CYP2D6.
Бионаличността на еверолимус се увеличава, когато се прилага едновременно с еритромицин, верапамил и циклоспорин.
Концентрацията на еверолимус в кръвта може да се повиши, когато се използва едновременно със следните лекарства: макролидни антибиотици (еритромицин и др.), противогъбични средства (флуконазол), протеазни инхибитори (индинавир, нелфинавир, ампренавир), блокери на калциевите канали (дилтиазем, никардипин, верапамил). ).
Концентрацията на еверолимус в кръвта може да намалее, когато се използва едновременно със следните лекарства: рифампицин, антиконвулсанти (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), жълт кантарион, лекарства за лечение на HIV (невирапин, ефавиренц).
Когато се използва заедно с глюкокортикостероиди или други имуносупресивни лекарства, вероятността от развитие на Pneumocystis пневмония се увеличава; с АСЕ инхибитори - увеличава се рискът от развитие на ангиоедем.
Имуносупресорите могат да повлияят отговора на ваксинацията, така че ваксинацията може да бъде по-малко ефективна по време на лечение с еверолимус. Препоръчва се да се избягва използването на живи ваксини.
Аналози
Аналози на Afinitor са: Gleevec, Votrien, Certican, Nexavar, Everolimus.
Условия за съхранение
Да се съхранява на сухо и тъмно място при температура не по-висока от 30 °C. Дръж далеч от деца.
Срок на годност – 3 години.
Структурна формула
руско име
Латинското наименование на веществото е Everolimus
Еверолимус ( род.Еверолимуси)Химично наименование
Дихидрокси-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-хидроксиетокси)-3-метоксициклохексил]пропан-2-ил]-19,30-диметокси-15,17,21 ,23,29,35-хексаметил-11,36-диокса-4-азатрициклохексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-2,3,10,14,20-пентон
Брутна формула
C 53 H 83 NO 14Фармакологична група на веществото Everolimus
CAS код
159351-69-6Употреба по време на бременност и кърмене
Типична клинична и фармакологична статия 1
Фармацевтично действие.Имуносупресивен агент, инхибитор на пролиферативния сигнал. Има имуносупресивен ефект чрез инхибиране на антиген-активирана Т-клетъчна пролиферация, клонална експанзия, причинена от Т-клетъчни интерлевкини (интерлевкин-2, интерлевкин-15). Инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, предизвикана от свързването на Т-клетъчни растежни фактори към съответните рецептори. Блокирането на сигнала води до спиране на клетъчното делене на етап G 1 от клетъчния цикъл. На молекулярно ниво образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. Фосфорилирането на p70 S6 киназа, стимулирано от растежен фактор, се инхибира. Фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP, т.е. комплексът еверолимус-FCBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; нарушаването на неговите функции обяснява спирането на клетъчния цикъл, причинено от еверолимус. Еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорин. Комбинацията от еверолимус и циклоспорин е по-ефективна, отколкото когато всеки от тях се използва самостоятелно. Еверолимус инхибира пролиферацията на хемопоетични и нехемопоетични клетки (гладкомускулни клетки). Пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки, предизвикана от увреждане на ендотелни клетки, води до образуването на неоинтима, която играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.
Фармакокинетика. Бионаличността на диспергиращите се таблетки (в сравнение с обикновената таблетка) е 0,9. TC max - 1-2 часа TC ss - на 4-ия ден. Когато се използва в дози от 0,75 mg и 1,5 mg 2 пъти дневно, Cmax е съответно 6,5-15,7 и 12,3-28,3 ng/ml; AUC - съответно 44-106 и 72-160 ng x h/ml. Когато се използва в дози от 0,5 mg и 1,5 mg 2 пъти дневно, базалната концентрация в кръвта (определена сутрин преди приема на следващата доза) е съответно 2,0-6,2 и 2,5-11,7 ng/ml. Базалната концентрация корелира с AUC (коефициент на корелация 0,86-0,94). Концентрацията в кръвта е пропорционална на приетата доза (в дозовия диапазон 0,5-15 mg). Съотношението на концентрацията в кръвта и концентрацията в плазмата е 17-73% (в зависимост от стойностите на концентрацията в диапазона от 5-5000 ng / ml). При прием на таблетките с много мазна храна, Cmax и AUC намаляват съответно с 60% и 16%. Свързване с протеини - 74%. Обем на разпределение - 235-449 л; обем на разпределение (в стационарно състояние) - 110 l (отклонение 36%). Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и P-гликопротеин. Основните метаболитни пътища са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Двата основни метаболита се образуват чрез хидролиза на цикличния лактон и нямат значителна имуносупресивна активност. Общ просвет - 8, l/h (отклонение - 27%). T1/2 - 21-35 часа. Екскретира се от червата (80%) и бъбреците (5%). При пациенти с чернодробна недостатъчност (клас B по скалата на Child-Pug) AUC се увеличава 2 пъти. AUC корелира положително с концентрациите на билирубин и повишеното протромбиново време и отрицателно с концентрациите на серумен албумин. При деца от 1 година до 16 години клирънсът нараства линейно в зависимост от възрастта, телесната повърхност (0,49-1,92 кв.м.), телесното тегло (11-77 kg); в равновесно състояние клирънсът е 7,2-12,2 л/ч/кв.м; T1/2 - 19-41 часа. При деца на възраст 1-16 години, получаващи еверолимус под формата на диспергиращи се таблетки в доза 0,8 mg/m2 (максимум 1,5 mg) 2 пъти дневно с циклоспорин (микроемулсия), AUC - 60 -114 ng x h/ml, което съответства на това при възрастни, получаващи лекарството в доза от 0,75 mg 2 пъти дневно. Базалната концентрация в стационарно състояние е 2,7-6,1 ng/ml. При пациенти на възраст 16-70 години се наблюдава намаление на клирънса с 0,3% годишно. Общият клирънс при пациенти от негроидната раса е с 20% по-висок. Базалната концентрация на еверолимус, честотата на остро отхвърляне и тромбоцитопенията са свързани помежду си (при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация в рамките на 6 месеца след трансплантацията). Експозицията на еверолимус остава стабилна през първата година след трансплантацията. Фармакокинетиката при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантации, получаващи еверолимус 2 пъти на ден едновременно с циклоспорин (под формата на микроемулсия), е сравнима.
Показания.Предотвратяване на отхвърляне на присадката при възрастни реципиенти на бъбречна и сърдечна трансплантация с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия с циклоспорин (под формата на микроемулсия) и кортикостероиди.
Противопоказания.Свръхчувствителност, детска възраст.
Внимателно.Чернодробна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност, бременност. За лекарствени форми, съдържащи лактоза (допълнително): наследствена непоносимост към галактоза, лактазен дефицит, глюкозо-галактозна малабсорбция.
Дозиране.Перорално, само с или без храна (за минимална вариабилност), веднага след трансплантация, едновременно с циклоспорин (микроемулсия); Таблетките се поглъщат цели с чаша вода (или под формата на диспергиращи се таблетки) по 0,5 mg 2 пъти дневно. След 4-5 дни режимът на дозиране се коригира (въз основа на базалната концентрация на еверолимус).
При чернодробна недостатъчност (клас А или В по скалата на Чайлд-Пъг) дозата се намалява 2 пъти (спрямо средната доза) в случаите, когато има комбинация от два от показателите: билирубин повече от 34 µmol /l, албумин по-малко от 35 g/l, протромбиново време е повече от 1,3 според INR (увеличение с повече от 4 s). Дозата се титрира въз основа на терапевтичния мониторинг.
Чернокожите (въз основа на ограничена информация) може да се нуждаят от по-висока доза, за да постигнат същия ефект като другите пациенти, получаващи лекарството в препоръчителните дози за възрастни.
Страничен ефект.Честота: много чести (повече от 1/10), чести (повече от 1/100 и по-малко от 1/10), нечести (повече от 1/1000 и по-малко от 1/100), редки (повече от 1/10 000 и по-малко от 1/1000), много редки (по-малко от 1/10000).
От страна на хематопоетичните органи: много често - левкопения (дозозависима, по-често при доза от 3 mg / ден); често - тромбоцитопения (дозозависима, по-често при доза от 3 mg / ден), анемия (дозозависима, по-често при доза от 3 mg / ден), коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура / хемолитичен уремичен синдром; рядко - хемолиза.
От страна на метаболизма: много често - хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия.
От сърдечно-съдовата система: често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле (по време на бъбречна трансплантация), флеботромбоза.
От дихателната система: често - пневмония; рядко - пневмонит.
От храносмилателната система: често - коремна болка, диария, гадене, повръщане.
От кожата: често - ангиоедем (с едновременна употреба на АСЕ инхибитори), акне, усложнения от хирургическа рана; рядко - обрив.
От страна на опорно-двигателния апарат: рядко - миалгия.
От пикочно-половата система: често - инфекции на пикочните пътища; нечести - бъбречна тубулна некроза, пиелонефрит, хипогонадизъм при мъже (намалена концентрация на тестостерон, повишена концентрация на LH).
Други: често - вирусни, бактериални, гъбични инфекции, сепсис, подуване, болка; нечести - инфекция на рани, хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, AST, GGT.
Възможно е (при пациенти, наблюдавани поне 1 година) появата на лимфоми или лимфопролиферативни заболявания (при 1,4% от пациентите, получаващи еверолимус 1,5 mg или 3 mg/ден, в комбинация с други имуносупресори); злокачествени кожни тумори (при 1,3% от пациентите), други видове злокачествени заболявания (при 1,2% от пациентите).
Предозиране.Лечение: симптоматично.
Взаимодействие.Метаболизиран с участието на изоензима CYP3A4, той е субстрат на протеина носител на P-гликопротеина, поради което не се препоръчва употреба с мощни инхибитори или индуктори на CYP3A4.
Инхибиторите на P-гликопротеина могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумните му концентрации.
Еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, потенциално повишаващи концентрациите на лекарства, метаболизирани с участието на тези ензими. Трябва да се внимава, когато еверолимус се използва едновременно със субстрати на CYP3A4 и CYP2D6, имащи тесен терапевтичен индекс.
Бионаличността на еверолимус се увеличава значително при едновременна употреба с циклоспорин (инхибитор на CYP3A4/P-гликопротеин).
Циклоспоринът под формата на микроемулсия повишава AUC на еверолимус със 168% (46-365%) и Cmax с 82% (25-158%) в сравнение с употребата на еверолимус самостоятелно. Ако дозата на циклоспорин се промени, може да се наложи коригиране на дозата на еверолимус.
Клиничното значение на ефекта на еверолимус върху фармакокинетиката на циклоспорин е минимално при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация, получаващи микроемулсия на циклоспорин.
Употребата на еверолимус след многократни дози рифампицин (CYP3A4 индуктор) повишава клирънса на еверолимус 3 пъти, намалява Cmax с 58% и AUC с 63%.
Комбинираната употреба на еверолимус с рифампицин не се препоръчва.
Приемането на еднократна доза еверолимус с аторвастатин (субстрат на CYP3A4) или правастатин (субстрат на P-гликопротеин) няма клиничен ефект върху фармакокинетиката на аторвастатин, правастатин, еверолимус и общата биореактивност на HMG-CoA редуктазата в плазмата. Тези резултати обаче не отчитат ефекта на други HMG-CoA редуктазни инхибитори. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на рабдомиолиза и други нежелани реакции.
Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеина (флуконазол, еритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта.
Индукторите на CYP3A4 (жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц, невирапин) могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията му в кръвта.
Сокът от грейпфрут влияе върху активността на цитохром Р450 и Р-гликопротеина, така че трябва да се избягва едновременната му употреба с еверолимус.
Ваксинацията може да бъде по-малко ефективна по време на лечение с еверолимус. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.
Специални инструкции.Лечението трябва да се извършва само от лекари с опит в имуносупресивната терапия след органна трансплантация и способността да проследяват концентрациите на еверолимус в цяла кръв.
Пациенти с базални концентрации от 3 ng/mL или повече имат по-ниска честота на остро отхвърляне (бъбречно и сърдечно), отколкото пациенти с базални концентрации под 3 ng/mL.
При пациенти с чернодробна недостатъчност, при използване на силни индуктори и инхибитори на CYP3A4, при преминаване към друго лекарство и / или ако дозата на циклоспорин е значително намалена, е необходимо да се следи концентрацията на еверолимус в кръвта.
Концентрациите на еверолимус при диспергиращи се таблетки са малко по-ниски, отколкото при конвенционалните таблетки.
Тъй като циклоспоринът взаимодейства с еверолимус, е възможно намаляване на концентрацията на последния, ако концентрацията на циклоспорин е значително намалена (базална концентрация под 50 ng / ml).
Еверолимус не трябва да се използва дългосрочно с пълна доза циклоспорин. Намаляването на дозата на циклоспорин започва 1 месец след бъбречна трансплантация, което води до подобряване на бъбречната функция.
Препоръчителна концентрация на циклоспорин (2 часа след приложение): 0-4 седмици - 1000-1400 ng/ml; 5-8 седмици - 700-900 ng/ml; 9-12 седмици - 550-650 ng/ml; 13-52 седмици - 350-450 ng/ml. В този случай базалната концентрация на циклоспорин трябва да бъде (ng/ml): 1-ви месец - 125-353; 3-ти месец - 46-216; 6-ти месец - 22-142; 12-ти месец - 33-89.
Много е важно (в ранния период след трансплантацията) концентрациите на еверолимус и циклоспорин да не се намаляват под терапевтичния диапазон, за да се сведе до минимум рискът от неуспех. Преди да се намали дозата на циклоспорин, трябва да се изясни, че концентрацията на еверолимус в стационарно състояние е 3 ng/ml или повече.
Има ограничени данни за употребата на еверолимус, когато базалните концентрации на циклоспорин са по-ниски от 50 ng/mL или поддържащите концентрации на циклоспорин са по-ниски от 350 ng/mL.
Ако пациентът не понася намаляването на дозата на циклоспорин, последващата употреба на еверолимус трябва да се преразгледа.
При пациенти след сърдечна трансплантация дозата на циклоспорин трябва да се намали в поддържащата фаза, за да се подобри бъбречната функция.
Ако бъбречната функция се влоши или ако CC е под 60 ml / min, е необходима корекция на терапевтичния режим. Дозата на циклоспорин се определя въз основа на неговата основна концентрация.
При сърдечна трансплантация има ограничени данни за употребата на еверолимус, когато базалните концентрации на циклоспорин са по-ниски от 175 ng/ml през първите 3 месеца; по-малко от 135 ng/ml - през 6-ия месец; по-малко от 100 ng/ml - след 6 месеца.
Everolimus се използва едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия, базиликсимаб и GCS.
Едновременната употреба с мощни инхибитори на CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индуктори (рифампицин, рифабутин) не се препоръчва, освен ако очакваната полза от терапията надвишава потенциалния риск.
Концентрациите на еверолимус в кръвта трябва да се проследяват, когато се използва едновременно с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след тяхното спиране.
По време на лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани, за да се идентифицират кожни неоплазми; Необходимо е да се сведе до минимум излагането на UV радиация, слънчева светлина и да се използват подходящи слънцезащитни продукти. Рискът от кожни неоплазми е свързан по-скоро с продължителността и интензивността на имуносупресията, отколкото с употребата на конкретно лекарство. Прекомерната имуносупресия предразполага към развитие на инфекции, особено опортюнистични. Има съобщения за фатални инфекции и сепсис.
Едновременната употреба на еверолимус с циклоспорин (микроемулсия) повишава нивата на серумния холестерол и TG, което може да изисква подходящо лечение. Пациентите трябва да се наблюдават за идентифициране на хиперлипидемия, ако е необходимо, да се лекуват с липидопонижаващи лекарства и да се предпише подходяща диета.
Ако се открие хиперлипидемия, когато се предписват имуносупресивни лекарства, е необходимо да се оцени съотношението риск / полза.
Трябва да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на лечението с еверолимус при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани събития, причинени от горните лекарства.
Трябва да се внимава при едновременната употреба на други лекарства, които имат отрицателен ефект върху бъбречната функция. Има ограничени данни за употребата на еверолимус при педиатрични пациенти с бъбречна трансплантация.
При пациенти с чернодробно увреждане базалните концентрации на еверолимус в цяла кръв трябва да се проследяват внимателно.
Държавен регистър на лекарствата. Официално издание: в 2 тома - М.: Медицински съвет, 2009. - Том 2, част 1 - 568 стр.; Част 2 - 560 s.
Certican.
Състав и форма на освобождаване
Еверолимус. Диспергиращи се таблетки, кръгли, плоски (100 mcg, 250 mcg); Таблетките са кръгли, плоски (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).
фармакологичен ефект
Имуносупресивно лекарство. Активното вещество на лекарството, еверолимус, е инхибитор на пролиферативния сигнал. Еверолимус проявява своя имуносупресивен ефект чрез инхибиране на антиген-активираната Т-клетъчна пролиферация и, следователно, клоналната експанзия, причинена от специфични Т-клетъчни интерлевкини, като интерлевкин-2 и интерлевкин-15.
Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, предизвикана от свързването на тези Т-клетъчни растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на този сигнал от еверолимус спира клетъчното делене на етап G1 от клетъчния цикъл.
На молекулярно ниво еверолимус образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус, стимулираното от растежен фактор p70 S6 киназно фосфорилиране се инхибира. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP (наречен m-TOR), тези данни предполагат, че комплексът еверолимус-PKBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; нарушаването на функцията на FRAP по този начин обяснява спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус.
Следователно еверолимус има различен механизъм на действие. При предклинични модели на алотрансплантация е доказано, че комбинацията от еверолимус и циклоспорин е по-ефективна от двете самостоятелно. Ефектът на еверолимус не се ограничава до неговия ефект върху Т клетките. Той инхибира стимулираната от растежен фактор пролиферация както на хемопоетични, така и на нехемопоетични клетки (напр. гладкомускулни клетки).
Стимулираната от растежен фактор пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, която се задейства от увреждане на ендотелните клетки и води до образуването на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.
Фармакокинетика
След перорално приложение Cmax се достига в рамките на 1-2 часа. При пациенти с трансплантация концентрацията на еверолимус в кръвта е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 0,25 mg до 15 mg. Бионаличността на диспергиращите се таблетки в сравнение с таблетките е 0,90 (90% CI 0,76-1,07).
При приемане на лекарството с много мазна храна Cmax AUC на еверолимус намалява съответно с 60% и 16%. За да се сведе до минимум променливостта, еверолимус трябва да се приема със или без храна. Свързване с плазмените протеини - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 е 28±7 часа.
Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и P-гликопротеин. Метаболитите нямат значителна имуносупресивна активност. Еверолимус се открива главно в системното кръвообращение. Равновесното състояние се достига на 4-ия ден с натрупване в кръвта в концентрации, които са 2-3 пъти по-високи от концентрациите в кръвта след първата доза.
След приема на лекарството Cmax е 1-2 часа. Екскретира се с изпражненията (80%) и урината (5%) под формата на метаболити. Експозицията на еверолимус остава стабилна през първата година след трансплантацията.
Показания
Предотвратяване на отхвърляне на бъбречен и сърдечен трансплантат при възрастни реципиенти с нисък и среден имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия с циклоспорин под формата на микроемулсия и GCS.
Приложение
Дневната доза от лекарството винаги се разделя на 2 дози; лекарството се приема или винаги с храна, или винаги без нея, едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия. Може да се наложи коригиране на режима на дозиране, като се вземат предвид постигнатите плазмени концентрации, поносимостта, индивидуалния отговор на лечението, промените в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната ситуация. Корекцията на режима на дозиране може да се извършва на интервали от 4-5 дни.
Честотата на доказано чрез биопсия остро отхвърляне е по-висока при чернокожите в сравнение с останалите.
Въз основа на ограничената налична информация, чернокожите може да се нуждаят от по-висока доза от лекарството, за да постигнат същия ефект като другите пациенти, получаващи лекарството в препоръчителните дози за възрастни. Наличните понастоящем данни за ефикасност и безопасност са недостатъчни, за да се направят конкретни препоръки за употребата на еверолимус при чернокожи.
При пациенти с увредена бъбречна функция не се налага коригиране на дозата. При пациенти с чернодробно увреждане базалните концентрации на еверолимус в цяла кръв трябва да се проследяват внимателно. При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A или B), дозата трябва да се намали приблизително 2 пъти средната доза в случаите, когато има комбинация от две от следните: билирубин повече от 34 µmol/l (повече от 2 mg/dl), албумин под 35 g/l (под 3,5 g/dl), протромбиново време повече от 1,3 MHO (удължаване повече от 4 секунди). По-нататъшното титриране на дозата се извършва въз основа на данните от терапевтичния мониторинг. Еверолимус не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
Страничен ефект
От страна на КС: много често - левкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура, хемолитичен уремичен синдром; понякога - хемолиза.
От страна на ES: хипогонадизъм при мъжете (понижени нива на тестостерон, повишени нива на LH).
От страна на метаболизма: HCS, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия.
От сърдечно-съдовата система: перикарден излив, повишено кръвно налягане, лимфоцеле, венозна тромбоза.
От страна на ДС: плеврален излив, пневмония; понякога - пневмонит.
На PS: коремна болка, диария, гадене, повръщане, хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, AST, GGT.
От кожата и подкожната тъкан: ангиоедем, акне, усложнения от оперативна рана; понякога - обрив.
От страна на дихателната система: миалгия.
За МС: инфекции на пикочните пътища; понякога - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.
Други: подуване, болка, вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис; понякога - инфекция на раната.
Противопоказания
Свръхчувствителност към еверолимус, сиролимус или други компоненти на лекарството.
Бременност и кърмене
Лекарството не трябва да се използва по време на бременност, освен ако очакваната полза от терапията не надвишава потенциалния риск за плода. Докато приемате лекарството, трябва да спрете кърменето.
Взаимодействие с други лекарства
Еверолимус се метаболизира главно в черния дроб и до известна степен в чревната стена с участието на изоензима CYP3A4. Еверолимус също е субстрат за транспортния протеин на P-гликопротеин. Следователно, абсорбцията и последващото елиминиране на системно абсорбирания еверолимус може да бъде повлияно от лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 и/или P-гликопротеин.
Не се препоръчва комбинираната употреба на лекарството със силни инхибитори или индуктори на CYP3A4. Инхибиторите на P-гликопротеина могат да намалят освобождаването на ереролимус от чревните клетки и да повишат серумните концентрации на еверолимус. In vitro, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CVP2D6, като потенциално повишава плазмените концентрации на лекарства, елиминирани от тези ензими. Поради това трябва да се внимава при едновременната употреба на лекарството със субстрати на CYP3A4 и CYP2D6, които имат тесен терапевтичен индекс.
Всички in vivo проучвания за взаимодействия са проведени без едновременна употреба на циклоспорин.
Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин (инхибитор на CYPZA4/P-гликопротеин). Ако дозата на циклоспорин се промени, може да се наложи коригиране на режима на дозиране на еверолимус.
Индукторите на CYP3A4 могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията му в кръвта (например жълт кантарион, антиконвулсанти /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; лекарства за лечение на HIV /ефавиренц, невирапин/).
Грейпфрутът и сокът от грейпфрут влияят върху активността на цитохром Р450 и Р-гликопротеина, така че употребата им трябва да се избягва по време на приема на лекарството. Имуносупресорите могат да повлияят отговора на ваксинацията; По време на лечението с лекарството ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.
Имуносупресор, инхибитор на предаването на пролиферативния сигнал. Имуносупресивният ефект се дължи на инхибирането на активираната от антиген Т-клетъчна пролиферация и, съответно, клоналната експанзия, причинена от специфични Т-клетъчни интерлевкини, например интерлевкин-2 и интерлевкин-15. Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, предизвикана от свързването на тези Т-клетъчни растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на този сигнал от еверолимус спира клетъчното делене на етап G 1 от клетъчния цикъл.
На молекулярно ниво еверолимус образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус, стимулираното от растежен фактор p70 S6 киназно фосфорилиране се инхибира. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP (наречен m-TOR), тези данни предполагат, че комплексът еверолимус-PKBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; нарушаването на функцията на FRAP по този начин обяснява спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус. Следователно еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорин. При предклинични модели на алотрансплантация е доказано, че комбинацията от еверолимус и циклоспорин е по-ефективна от двете самостоятелно.
В допълнение към ефекта си върху Т-клетките, еверолимус инхибира стимулираната от растежен фактор пролиферация както на хематопоетични, така и на нехемопоетични клетки (напр. гладкомускулни клетки). Стимулираната от растежен фактор пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, която се задейства от увреждане на ендотелните клетки и води до образуването на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.
Еверолимус е активен инхибитор на растежа и пролиферацията на туморни клетки, ендотелни клетки, фибробласти и гладкомускулни клетки на кръвоносните съдове.
При пациенти с напреднал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином, прогресиращ след предходна терапия с инхибитори на тирозин киназата и/или цитокини, еверолимус значително намалява риска от прогресиране на заболяването и смърт с 67%. При използване на еверолимус, преживяемостта на пациентите без прогресия на заболяването е 4,9 месеца. В рамките на 6 месеца 36% от пациентите, получаващи еверолимус, не са имали прогресия на заболяването. Смята се, че употребата на еверолимус може значително да подобри качеството на живот на пациентите (оценено е влиянието на симптомите на заболяването върху различни области от живота на пациента).
След перорално приложение Cmax се достига в рамките на 1-2 часа. При пациенти с трансплантация концентрацията на еверолимус в кръвта е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 0,25 mg до 15 mg.
Съотношението на концентрацията на еверолимус в кръвта към плазмената концентрация варира от 17% до 73% и зависи от стойностите на концентрацията в диапазона от 5 до 5000 ng/ml. При здрави доброволци и пациенти с умерена чернодробна дисфункция, свързването с плазмените протеини е приблизително 74%. V d в крайната фаза при пациенти след бъбречна трансплантация, които са на поддържаща терапия е 342 ± 107 l.
Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и P-гликопротеин. Основните метаболитни пътища, идентифицирани при хора, са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Два основни метаболита се образуват чрез хидролиза на цикличния лактон. Нито един от тях няма значителна имуносупресивна активност. Еверолимус се открива главно в системното кръвообращение.
След прилагане на единична доза радиомаркиран еверолимус на пациенти с трансплантация, приемащи циклоспорин, по-голямата част (80%) от радиоактивността се открива във фекалиите, като малко количество (5%) се екскретира в урината. Непромененото вещество не се открива нито в урината, нито в изпражненията.
При пациенти с умерено тежка чернодробна дисфункция (клас В по Child-Pugh), AUC на еверолимус се повишава. AUC корелира положително със серумната концентрация на билирубин и увеличението на протромбиновото време и отрицателно корелира с концентрацията на серумен албумин. Ако концентрацията на билирубин е била > 34 µmol/L, протромбиновото време е било > 1,3 INR (удължаване > 4 секунди) и/или концентрацията на албумин е била< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.
Клирънсът на еверолимус нараства линейно с възрастта на пациента (от 1 до 16 години), телесната повърхност (0,49-1,92 m2) и телесното тегло (11-77 kg). В стационарно състояние клирънсът е 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 часа.
При реципиенти на бъбрек и сърце в рамките на 6 месеца след трансплантацията е открита връзка между базалните концентрации на еверолимус и честотата на доказано чрез биопсия остро отхвърляне и тромбоцитопения.
Предотвратяване на отхвърляне на бъбречен и сърдечен трансплантант при възрастни реципиенти с нисък и среден имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия (циклоспорин и кортикостероиди).
Напреднал и/или метастатичен бъбречноклетъчен карцином (ако антиангиогенната терапия е неефективна).
Приема се през устата.
Като средство за предотвратяване на отхвърляне на трансплантант, препоръчителната начална доза за възрастни с бъбречни и сърдечни трансплантации е 750 mcg 2 пъти на ден. Използването трябва да започне възможно най-скоро след трансплантацията. Приема се едновременно с циклоспорин в специална лекарствена форма. Може да се наложи режимът на дозиране на еверолимус да се коригира въз основа на постигнатите плазмени концентрации, поносимостта, индивидуалния отговор на лечението, промените в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната ситуация. Корекцията на режима на дозиране може да се извършва на интервали от 4-5 дни.
Като противотуморно средство се използва в доза от 10 mg 1 път на ден. Лечението продължава, докато се запази клиничният ефект. Ако се развият тежки и/или нелечими нежелани реакции, дозата трябва да се намали до 5 mg/ден и/или лечението трябва временно да се преустанови. Когато се използва едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4 и инхибитори на P-гликопротеин, дозата на еверолимус трябва да се намали до 5 mg/ден. Ако възникнат тежки и/или нелечими нежелани реакции при пациенти, получаващи лекарството едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4 и инхибитори на P-гликопротеин, дозата на еверолимус трябва да се намали до 5 mg/ден през ден. Когато еверолимус се използва едновременно със силни индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-гликопротеин, дозата може да се увеличи постепенно от 10 mg/ден до 20 mg/ден (стъпковото увеличение на дозата е 5 mg). При прекъсване на лечението със силни индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-gp, еверолимус трябва да се използва в дозата, използвана преди започване на лечението с индуктори на CYP3A4 или индуктори на P-gp.
При пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) дозата трябва да се намали до 5 mg/ден.
От хематопоетичната и лимфната системи:много често - левкопения; често - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура/хемолитичен уремичен синдром; понякога - хемолиза.
От ендокринната система:понякога - хипогонадизъм при мъжете (намалени нива на тестостерон, повишени нива на LH).
От страна на метаболизма:много често - хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия.
От страна на сърдечно-съдовата система:често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле, венозна тромбоза.
От страна на дихателната система:често - пневмония; понякога - пневмонит.
От храносмилателната система:често - коремна болка, диария, гадене, повръщане; понякога - хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, AST, GGT.
От кожата и подкожната тъкан:често - ангиоедем, акне, усложнения от оперативната рана; понякога - обрив.
От опорно-двигателния апарат:понякога - миалгия.
От пикочната система:често - инфекции на пикочните пътища; понякога - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.
Други:често - подуване, болка, вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис; понякога - инфекция на раната.
В контролирани клинични проучвания, при които пациентите са проследявани в продължение на най-малко една година, се съобщава за поява на лимфоми или лимфопролиферативно заболяване в 1,4% от случаите, когато еверолимус е използван с други имуносупресори; злокачествени новообразувания на кожата (1,3%); други видове злокачествени заболявания (1,2%).
Употреба по време на бременност и кърмене
Няма данни за употреба по време на бременност. Everolimus не трябва да се използва по време на бременност, освен ако очакваната полза за майката не превишава потенциалния риск за плода.
Не е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата при хора. Ако е необходимо да се използва еверолимус по време на кърмене, трябва да се реши въпросът за спиране на кърменето.
IN експериментални изследваниядоказано е наличието на токсични ефекти върху репродукцията, включително ембриотоксичност и фетотоксичност. Не е известно дали има потенциален риск за хората. Доказано е, че еверолимус и/или неговите метаболити бързо проникват в млякото на лактиращи плъхове.
Употреба при чернодробна дисфункция
Употреба при бъбречно увреждане
По време на лечението се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция. Ако нивата на серумния креатинин се повишат, трябва да се обмисли въпросът за коригиране на режима на имуносупресивна терапия, по-специално намаляване на дозата на циклоспорин. Трябва да се внимава при едновременна употреба на други лекарства, които могат да увредят бъбречната функция.
Едновременната употреба със силни инхибитори на CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индуктори (например рифампицин, рифабутин) не се препоръчва, освен ако очакваната полза от такава терапия надвишава потенциалния риск. Препоръчва се проследяване на концентрациите на еверолимус в цяла кръв по време на едновременната употреба с индуктори или инхибитори на CYP3A4 и след тяхното спиране.
Еверолимус не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се внимателно проследяване на плазмените концентрации на еверолимус при пациенти с увредена чернодробна функция.
По време на лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани, за да се идентифицират кожни неоплазми. Пациентите трябва редовно да се проследяват за кожни лезии, препоръчва се да се сведе до минимум излагането на ултравиолетова радиация, слънчева светлина и да се използват подходящи слънцезащитни продукти.
Използвайте с повишено внимание при пациенти с хиперлипидемия. По време на лечението трябва да се проследяват нивата на холестерола и триглицеридите в кръвта. Трябва да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на лечението с еверолимус при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, приемащи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на нежелани реакции, причинени от употребата на тези лекарства.
Прекомерната имуносупресия предразполага към развитие на инфекции (включително опортюнистични). Има съобщения за фатални инфекции и сепсис.
Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, изискват клинично наблюдение, за да се осигури навременно откриване на рабдомиолиза.
По време на лечение с еверолимус не трябва да се използват живи ваксини.
Абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус може да бъде повлияно от лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 и/или P-гликопротеин. Не се препоръчва комбинираната употреба на еверолимус със силни инхибитори или индуктори на CYP3A4. Инхибиторите на P-гликопротеина могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумните концентрации на еверолимус. In vitro, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, като потенциално повишава плазмените концентрации на лекарства, елиминирани от тези ензими.
Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременна употреба на циклоспорин (инхибитор на CYP3A4/P-гликопротеин).
При изследване на лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, които са получили предишна терапия с многократни дози рифампицин (индуктор на CYP3A4), с последваща употреба на еверолимус в единична доза, се наблюдава почти 3-кратно увеличение на клирънса на еверолимус и намаляване на Cmax с 58% и AUC с 63% (тази комбинация не се препоръчва).
Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеина могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта, вкл. противогъбични средства: флуконазол; макролидни антибиотици (еритромицин); блокери на калциевите канали (верапамил, никардипин, дилтиазем); протеазни инхибитори (нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторите на CYP3A4 могат да повишат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрациите на еверолимус в кръвта, вкл. Жълт кантарион, антиконвулсанти (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); лекарства за лечение на HIV (ефавиренц, невирапин).
Грейпфрутът и сокът от грейпфрут повлияват активността на CYP изоензимите и P-гликопротеина, така че консумацията на тези сокове трябва да се избягва, докато се приема еверолимус.
Тъй като имуносупресивните лекарства могат да повлияят отговора на ваксинацията, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна по време на лечение с еверолимус.
Фармакотерапевтична група L04AA18 - селективни имуносупресори.
Основно фармакологично действие:инхибитор на Т-клетъчно активиране, предотвратява отхвърлянето на алографта при модели на алотрансплантация на гризачи и нечовекоподобни примати; има имуносупресивен ефект чрез инхибиране на пролиферацията на Т клетки, активирани от a/g (антиген) и, следователно, клонална експанзия, задвижвана от интерлевкини на специфични Т клетки; инхибира вътреклетъчната сигнална трансдукция, обикновено водеща до клетъчна пролиферация, когато тези Т-клетъчни растежни фактори се свържат с техните рецептори; блокиране на този сигнал с еверолимус предизвиква инхибиране на клетките на етап G1 от клетъчния цикъл на молекулярно ниво, лекарството образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12; в присъствието на еверолимус, стимулираното от растежен фактор р70 S6-киназа фосфорилиране се потиска; лекарството напълно инхибира пролиферацията на хематопоетични клетки и нехемопоетични клетки, стимулирани от растежен фактор, като съдови клетки на гладки брястове; Поради пролиферацията на васкуларните гладкомускулни клетки, стимулирани от растежен фактор, ендотелните клетки се увреждат, което води до образуването на неоинтима, която играе основна роля в патогенезата на хроничните заболявания. (Хронично) отхвърляне.
ПОКАЗАНИЯ:предотвратяване на отхвърляне на присадката при възрастни пациенти с нисък и умерен имунологичен риск след алогенна бъбречна трансплантация BNF (препоръка за употреба на лекарства в Британския национален формуляр, брой 60) или сърце.
Начин на употреба и дозировка:възрастни - началната доза от 0,75 mg 2 пъти на ден (брой пъти на ден), която се препоръчва за пациенти, претърпели бъбречна и сърдечна трансплантация, трябва да се използва възможно най-скоро след трансплантацията; дневната доза трябва да се прилага перорално 2 пъти/ден (брой пъти на ден) Може да се наложи коригиране на дозата при пациентите в зависимост от постигнатите кръвни нива, поносимостта, индивидуалния отговор, промените в съпътстващото лечение и клиничната картина; Дозата може да се коригира на интервали от 4-5 дни; употреба за лечение на деца и юноши - няма достатъчно данни, но има ограничена информация за бъбречна трансплантация при деца.
Странични ефекти при употреба на лекарства:вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис, инфекция на рани, левкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура / хемолитичен уремичен синдром (синдром); хемолиза; хипогонадизъм при мъжете (ниски нива на тестостерон, повишен LH) хиперхолестеролемия, хиперлипидемия; хипертриглицеридемия; АХ (артериална хипертония), лимфоцеле, венозен тромбоемболизъм, пневмония, пневмонит; коремна болка, диария, гадене, повръщане, хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, промени в чернодробните функционални тестове, акне, хирургично усложнение на рана, обрив, миалгия, инфекции на пикочните пътища, бъбречна тубулна некроза, пиелонефрит, оток, болка.
Противопоказания за употребата на лекарства:свръхчувствителност към лекарството.
Форми за освобождаване на лекарства:маса (таблетки) диспергирани 0,1 mg, 0,25 mg табл. (таблетки) 0,25, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg.
Visamodia с други лекарства
Бионаличността на еверолимус се повишава с циклоспорин. Комбинацията с рифампицин не се препоръчва. Повишаване нивото на еверолимус в кръвта: противогъбични средства: флуконазол, макролид a/b: еритромицин, блокери на калциевите канали: верапамил, никардипин, дилтиазем; протеазни инхибитори: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Повишават метаболизма на еверолимус и намаляват нивата на еверолимус в кръвта: жълт кантарион, антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-HIV лекарства: ефавиренц, невирапин. Грейпфрутът и сокът от грейпфрут трябва да се избягват. Ваксинациите, направени по време на лечението, може да са по-малко ефективни. Избягвайте използването на живи ваксини.
Характеристики на употреба при жени по време на бременност и кърмене
БременностНе трябва да се предписва, освен ако потенциалната полза не превишава потенциалния риск за плода.
Кърмене:Спрете кърменето по време на лечението.
Характеристики на употреба при недостатъчност на вътрешните органи
Дисфункция на мозъчно-съдовата система:Няма специални препоръки
Дисфункция на черния дроб:Намалете и титрирайте дозата, ако е недостатъчна.
Бъбречна дисфункцияСледете функцията, с повишено внимание, когато се прилага с други лекарства.
Дисфункция на дихателната система:Няма специални препоръки
Характеристики на употреба при деца и възрастни хора
деца под 12 години:Няма налични данни за приложението
Възрастни и сенилни хора:Има разлики в сравнение с по-младите пациенти.
Мерки за приложение
Информация за лекаря:Увеличава риска от развитие на лимфоми или други нови злокачествени заболявания. Прекомерното потискане на имунната система прави пациентите предразположени към инфекции, особено тези, причинени от опортюнистични микроорганизми. Претеглете ползите и рисковете от продължаване на терапията при пациенти с тежка персистираща хиперлипидемия. Препоръчва се редовно проследяване на бъбречната функция. Противопоказан при пациенти с наследствени проблеми на галактозна непоносимост, тежък лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
Информация за пациента:Жени с детероден потенциал използват контрацептивни методи по време на лечението и 8 седмици след спиране на лечението. Пациентите трябва да бъдат изследвани за кожни лезии, да ограничат излагането на слънчева светлина и UV радиация и да използват подходящ слънцезащитен крем.
Зареждане...
