Статини (инхибитори на HMG-CoA редуктазата). Лекарствена липидопонижаваща терапия Функции на HDL в кръвта

28. Опишете механизма на действие на инхибиторите на HMGCoA редуктазата (например симвастатин, аторвастатин).

Тези вещества в зависимост от дозата инхибират HMG-CoA редуктазата, която е необходима за превръщането на 3-HMG-CoA в прекурсора на холестерола мевалонат (вж.

Фигура 37). Това намалява производството на LDL и образуването на атеросклеротични плаки.

29. Обсъдете ефекта на статините (напр. правастатин, ловаспмин) върху дебелината на вътрешната и средната туника на коронарните артерии

Доказано е, че веществата от тази група при продължителна употреба значително намаляват дебелината на вътрешната и средната обвивка на артериите. Съответно намалява честотата на инсултите и инфарктите и смъртността от тях.

30. Обсъдете страничните ефекти на HMG CoA редуктазните инхибитори.

Страничните ефекти включват диспепсия, запек и метеоризъм. Описани са и по-сериозни усложнения - запушване на бъбречните тубули, рабдомиолиза и миопия. Най-често това се наблюдава при едновременната употреба на лекарства, спирачка *"

Мегаболизъм на HMG-CoA редуктазни инхибитори (например системни анти-® 0A - лекарства или макроскопски антибиотици), както и по време на консумация

ев. Възможно е също да има повишаване на нивата на чернодробните ензими (напр

мер, трансаминази).

31. Обсъдете взаимодействието на блокерите на калциевите канали с инхибиторите на HMG-CoA редуктазата.

Верапамил и дилтиазем, действайки върху цитохром SURZA4, инхибират метаболизма на HMG-CoA редуктазните инхибитори по време на първото им преминаване през черния дроб.

32. Защо грейпфрутът е противопоказан при употреба на статини?

33. Опишете ефекта на правастатин върху нивата на HDL.

Доказано е, че правастатин повишава нивата на HDL при пациенти с хетерозиготна фамилна и нефамилна хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, както и дислипопротеинемия тип 2а и 26 (класификация на Frederickson)

Още по темата HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ:

1. C10. ХИПОЛИПИДЕМИЧНИ СЪСТОЯНИЯ.S10A. ЛЕКАРСТВА, НАМАЛЯВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ХОЛЕСТЕРОЛ И ТРИГЛИЦЕРИДИ В КРЪВНИЯ СЕРУМ. C10AA. Инхибитори на HMG CoA редуктазата
2. Нарушения на митохондриалното бета-окисление на мастни киселини Дефицит на средноверижна ацил-КоА дехидрогеназа

HMG-CoA редуктаза:

1) повишаване на а) инсулин

2) намаляване б) глюкагон

в) глюкокортикоиди

г) мевалонат

г) холестерол

ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР.

Механизмът на регулиране на HMG CoA редуктазата от холестерола:

а) алостерично активиране

б) ковалентна модификация

в) индукция на синтеза

г) потискане на синтеза

д) активиране от протектор

Тест 18.

ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР.

Коензим HMG CoA редуктаза(синтез на холестерол) е:

б) NADPH +H+

в) NADH +H+

д) биотин

Тест 19.

ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР.

Механизмът на регулиране на синтеза на B 100, Е-рецептори за LDL холестерол:

а) алостерично активиране на регулаторен ензим

б) ковалентна модификация

в) индукция на синтеза

г) потискане на синтеза

д) инхибиране на регулаторния ензим по алостеричен механизъм

Тест 20.

ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР.

Междинен продукт за синтезХолестеролът се използва от тялото, за да синтезира:

а) пурини

б) пиримидини

в) коензим Q

г) орнитин

д) тиамин

Тест 21.

ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР.

Регулаторен ензим за превръщане на холестеролав жлъчните киселини е ________________.

Тест 22.

Синтезът на холестерол в черния дроб се увеличава с диета, богата на:

а) протеини

б) въглехидрати

в) животински мазнини

г) растителни масла

г) витамини

УСТАНОВЕТЕ СТРИКТНО СЪОТВЕТСТВИЕ.

Ензим: Процес:

1) 7а холестерол хидроксилаза а) синтез на холестеролни естери в клетката

2) АХАТ б) синтез на холестеролови естери в кръвта

на повърхността на HDL

3) холестерол хидроксилаза в) синтез на жлъчни киселини в черния дроб

4) LCAT d) синтез на стероидни хормони

д) образуване на активната форма

витамин D3 в бъбреците

ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР.

Триглицеридите на хиломикроните и VLDL се хидролизират:

а) панкреатична липаза

б) триацилглицерид липаза

в) липопротеинова липаза

ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР.

ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР.

Статините намаляват активността на HMG-CoA редуктазата чрез механизма на ______________ ____________ инхибиране.

СЪВПАДА

(за всеки въпрос има няколко верни отговора, всеки отговор може да се използва веднъж)

УСТАНОВЕТЕ ПРАВИЛНАТА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТ.

Освобождаването на холестерола от черния дроб в периферните тъкани:

а) образуване на LDL

б) прикрепване на Аро С към VLDL в кръвта

в) образуване на VLDL

г) действие на липаза липаза

д) улавяне на липопротеини от специфични тъканни рецептори

ИЗБЕРЕТЕ ВСИЧКИ ВЕРНИ ОТГОВОРИ.

Функции на HDL в кръвта:

а) транспорт на холестерола от екстрахепаталните тъкани до черния дроб

б) доставка на апопротеини към други лекарства в кръвта

в) антиоксидантни функции по отношение на модифициран LDL

г) поглъщат свободен холестерол и пренасят холестеролови естери

LP в кръвта

д) транспорт на холестерола от черния дроб до периферните тъкани

ИЗБЕРЕТЕ ВСИЧКИ ВЕРНИ ОТГОВОРИ.

Рисковите фактори за развитие на атеросклероза са:

а) хиперхолестеролемия

б) пушене

в) високо кръвно налягане

г) загуба на тегло

д) липса на физическа активност

Отговори по темата: “МЕТАБОЛИЗЪМ НА ХОЛЕСТЕРОЛА”.

1. д 2 . b 3 . А 4. А

5. b 6. V 7. Ж 8 . д

9. b 10 .G 11 . b,c,d 12 . a,b,d,e

13. a,b,d,e 14 . 1в, 2а, 3г, 4б

15. мевалонат, HMGCoA редуктаза

16. 1а 2бвгд

21. 7α-холестерол хидроксилаза

22. b,c

23. 1в, 2а, 3г, 4б

25. се увеличава

26 . състезателен обратим

27. 1ad 2bvg

28. vbgad

29. a B C D

30. a,b,c,d

1. Тема 20. Липидни нарушения

Самостоятелна работа на студентите по време на класа

Място: Катедра по биохимия

Продължителност на урока – 180 мин.

2. Цел на урока:научете студентите да работят самостоятелно със специална и справочна литература по предложената тема, като решават ситуационни проблеми, говорят аргументирано по конкретни въпроси, обсъждат сред колегите си и отговарят на техните въпроси; консолидирайте знанията по темата „Химия и липиден метаболизъм“.

3. Специфични задачи:

3.1. Ученикът трябва да знае:

3.1.1. Структура и свойства на липидите.

3.1.2. Разграждане на липидите в стомашно-чревния тракт.

3.1.3. Тъканен метаболизъм на мастни киселини (окисление и синтез).

3.1.4. Метаболизъм на кетонни тела.

3.1.5. Синтез на триглицериди и фосфолипиди.

3.1.6. Взаимно превръщане на азотни алкохоли.

3.1.7. Обмен на холестерол. Обмяна на холестеролови естери.

3.1.8. Цикълът на TCA е единствен път за метаболизма на липиди, въглехидрати и протеини.

3.2. Студентът трябва да може да:

3.2.1. Анализира, обобщава и представя литературни материали.

4. Мотивация:способността за правилно адаптиране на материали от справочници и статии от списания е необходима за работата на бъдещ специалист; познаването на липидния метаболизъм, метаболизма на кетонните тела, холестерола в нормални условия и при патология е задължително за практическата работа на лекаря.

5. Задача за самоподготовка:Студентите трябва да изучават препоръчителната литература, като използват въпроси за самоподготовка.

Основен:

5.1.1. Лекционен материал и материали за практическа работа по темата "Липиди".

5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. „Биологична химия“. – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Биохимия: Учебник / Изд. Е. С. Северина. – М.: ГЕОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Допълнителен:

5.1.4. Климов А.Н., Никулчева Н.Г. Метаболизъм на липидите и липопротеините и неговите нарушения. Ръководство за лекари, Санкт Петербург. – 1999. – Петър. - 505 с.

5.2. Подгответе се за контролен тест.

6. Въпроси за самоподготовка:

6.1. Синтезът на кетонни тела и тяхното използване от тялото е нормално.

6.2. Концепцията за кетоацидоза. Причини за образуване на кетоза, защитна

механизми, предотвратяващи фатални последици за организма.

6.3. Какво е b-окисление на мастни киселини. Необходими условия за

процес.

6.4. Синтез на фосфолипиди. Възможности за синтез в организма.

6.5. Взаимно превръщане на азотни алкохоли.

6.6. Сфинголипидози, ганглиозидози. Причините, водещи до тях

възникване.

6.7. Разграждане на липидите в стомашно-чревния тракт.

6.8. Жлъчни киселини. Устройство и функции в тялото.

6.9. Холестерол. Причини за повишаване на холестерола в кръвта. Синтез, разграждане и транспорт на холестерола.

6.10. Концепцията за липопротеините.

6.11. Причини за развитие на атеросклероза

6.12. Липидна пероксидация и биоантиоксиданти.

6.13. Трансформации на арахидоновата киселина в организма.

Резултатите от контролирани клинични проучвания, използващи статини, показват, че тези лекарства имат липидо-понижаващ ефект, намаляват сърдечно-съдовата и общата смъртност, подобряват качеството на живот и прогнозата на пациенти с коронарна болест на сърцето (ИБС) и атеросклероза.

В съвременните условия с използването на аторвастатин и розувастатин е доказана възможността за стабилизиране и обратно развитие на атроскалеротичните плаки в коронарните артерии. Резултатите от клиничните проучвания на статините през последните години показват тяхната ефективност и безопасност при пациенти с артериална хипертония, захарен диабет тип 2 и остър коронарен синдром.

Класификацията на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата се основава както на разликите в химичната структура на статините (лекарства, получени чрез ферментация на гъби и синтетични статини), така и на времето на започване на употреба в клиничната практика (статини I-IV поколения).

Всички статини се произвеждат и използват под формата на таблетки. По правило статините се предписват еднократно, обикновено преди лягане, поради факта, че синтезът на холестерол се извършва най-интензивно през нощта.

Аторвастатин и розувастатин могат да се използват по всяко време на деня.

• Lovastatin (Mevacor, Medostatin, Holetar) - начална доза 20 mg веднъж дневно веднага след вечеря; В повечето случаи таргетното ниво на LDL холестерола може да бъде постигнато с доза от 40 mg/ден. В момента ловастатин практически не се използва поради появата на по-модерни статини.
• Симвастатин (Zocor, Actolipid, Atherostat, Vasilip, Vero-simvastatin, Zovatin, Zorstat, Levomir, Simvahexal, Simvacard, Simvacol, Simvastatin-Verte, Simvalimit, Simvastol, Simvor, Simgal, Simlo) - по отношение на еквивалентността е два пъти по-висок силен като ловастатин, тоест приемане на 10 mg/ден. Симвастатин води до същото намаляване на LDL холестерола като ловастатин 20 mg/ден. Началната доза е 10-20 mg 1 път на ден; целевото съдържание обикновено се постига при 40 mg; максималната доза е 80 mg (в практиката се прилага рядко поради високия риск от усложнения - повишени чернодробни ензими, миопатия и рабдомиолиза).
• Правастатин (Lipostat) се предписва в доза от 20-40 mg / ден. По всяко време на деня. Дозата от 80 mg не е проучена и не се използва често.
• Флувастатин (Leskol, Leskol XL - предписва се в доза от 20-40 mg / ден, но по-често под формата на бавно освобождаване от 80 mg веднъж дневно. Като се вземат предвид характеристиките на фармакокинетиката (висока селективност на действие в черен дроб и метаболизъм чрез изоформата 2C9 на цитохром Р-450), флувастатин се предписва на пациенти след трансплантация на органи, които получават цитостатици.
• Аторвастатин (Liprimar, Atoris, Liptonorm, Torvacard, Tulip) е синтетичен статин от трето поколение. Той е два пъти по-ефективен от симвастатин и флувастатин. Терапията започва с доза от 10-20 mg/ден; ако няма ефект, дозата може да се увеличи до 40 mg до постигане на целевото ниво. При пациенти с остър коронарен синдром или такива, класифицирани като много висок риск, въз основа на резултатите от проучвания за "агресивна" липидо-понижаваща терапия (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин се препоръчва да се предписва в доза от 80 mg/ден.
• Розувастатин (Crestor) е еквивалентен по ефективност на аторвастатин. Това е най-новото от представените лекарства и много мащабни проучвания за употребата му все още не са завършени (GALAXY, JUPITER, CORONA, AURORA). Въпреки това, вече завършените проучвания (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) демонстрират максималната ефективност на лекарството. Предписва се в доза 5-10 mg/ден; максималната доза, използвана предимно при пациенти с тежка фамилна хиперхолестеролемия, е 40 mg/ден.

В момента генеричните статини са широко използвани. В Русия са регистрирани повече от 30 генерични статини (възпроизведени копия на оригинални лекарства). Всички генерични лекарства са тествани за биоеквивалентност на оригиналните лекарства, но не са проведени следрегистрационни, опитни и клинични проучвания за всички генерични лекарства, което според експертите на Всеруското научно дружество на кардиолозите е неправилно, тъй като практиката показва, че в някои случаи няма пълна еквивалентност на генеричните лекарства с оригиналните лекарства по степента на промяна в показателите на липидния спектър.

Генеричните статини се използват в същите дози като марковите статини. Като правило, тяхната липидопонижаваща активност не е по-ниска от оригиналните лекарства, но те са по-евтини, което до известна степен спомага за решаването на проблема с тяхната достъпност до по-широк кръг от пациенти.

Статините се понасят добре - според клинични проучвания те са един от най-безопасните класове лекарства.

Понякога приемът на статини може да бъде придружен от коремна болка, метеоризъм и запек.

Увеличаване на активността на чернодробните ензими ALT, AST се наблюдава при 1-5% от пациентите, приемащи статини. В обичайната практика за използване на всеки статин в монотерапия, първият мониторинг на ензимната активност се предписва 1 месец от началото на лечението и след това на всеки 3-6 месеца.

Ако активността на поне един от изброените ензими при две последователни измервания надвишава 3 пъти горните граници на нормалните стойности, приемът на статин трябва да се прекрати. В случаите на по-умерено повишаване на ензимните нива е достатъчно да се ограничи дозата до намаляване на лекарството.

Ензимните нива обикновено се нормализират за кратко време и лечението може да се поднови или със същото лекарство в по-ниска доза, или с различен статин.

Съгласно съвременните концепции терапията със статини може да се препоръча при пациенти с хронични чернодробни заболявания, неалкохолен стеатохепатит, мастна инфилтрация на черния дроб, при внимателно проследяване на активността на чернодробните ензими.

Изключително рядко при прием на статини може да се появи умора, нарушения на съня, вкусови нарушения, сърбеж по кожата, главоболие и световъртеж; възможен тератогенен ефект.

Рядко (0,1-3%) при приемане на статини се наблюдават миопатия и миалгия, които се проявяват с болка и слабост в мускулите, придружени от повишаване на CPK активността повече от 5 пъти и изискват спиране на лекарството.

Най-опасното усложнение на терапията със статини - рабдомиолизата или разграждането на мускулната тъкан с възможно увреждане на бъбречните тубули - възниква в случаите, когато наличието на миопатия не е диагностицирано навреме и лечението със статини продължава, ако е налице.

Рабдомиолизата е тежко, животозастрашаващо усложнение, придружено от миалгия, миопатия, мускулна слабост, повишаване на нивата на CPK повече от 10 пъти, повишаване на креатинина и потъмняване на цвета на урината поради миоглобинурия.

Ако настъпи рабдомиолиза, статините трябва да бъдат спрени незабавно. Необходима е спешна хоспитализация на пациента. В особено тежки случаи на рабдомиолиза (бъбречна недостатъчност) за нейното лечение се използват методи за екстракорпорално пречистване на кръвта - плазмафереза ​​и хемодиализа.

Рабдомиолизата се наблюдава по-често при едновременното приложение на статини с фибрати, цитостатици и макролидни антибиотици; в тези случаи пациентите трябва да бъдат под внимателно, интензивно медицинско наблюдение с проследяване на всички изброени ензими поне веднъж месечно.

Причината за по-честата поява на усложнения при тази комбинация се дължи на факта, че метаболизмът на ловастатин, симвастатин и аторвастатин се осъществява чрез системата цитохром-450 и неговата изоформа 3A4. Конкурентното свързване на ензима води до повишаване на концентрацията на статини в кръвната плазма и следователно до повишаване на техните миотоксични свойства.

Таблицата показва чрез кои ензимни изоформи на цитохром Р-450 се осъществява метаболизмът на различни статини, както и списък на основните лекарства от други класове, чийто метаболизъм се осъществява чрез същите изоформи.

Цитохром Р 3А4	Цитохром Р 2С9
Циклоспорин	Атенолол
Еритромицин	Диклофенак
Фелодипин	Хексобарбитал
Лидокаин	N-дезметилдиазепам
Мибефрадил	Толбутамид
Мидазолам	Варфарин
Нифедипин
Хинидин
Тербинафин
Триазолам
Верапамил
Варфарин

Ако е необходимо да се комбинират тези лекарства със статини, особено с мощни, трябва да се предпише минимална доза статини и нивата на чернодробните ензими и креатинфосфокиназата (CPK) трябва внимателно да се проследяват поне веднъж месечно.

Трябва да се внимава особено, ако пациентът претърпи тежко нараняване по време на лечение със статини, претърпи голяма коремна операция или има ендокринни или електролитни нарушения.

• Статините взаимодействат със следните лекарства: антиациди, антипирин, колестипол, дигоксин, еритромицин, кларитромицин, азитромицин, хормонални контрацептиви, амлодипин, протеиназни инхибитори.

  Лекарствени взаимодействия на статини.

  Взаимодействащи лекарства	статини	Резултат от взаимодействието
  Противогъбични лекарства - азолови производни (кетоконазол, итраконазол)	Ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин
  Имуносупресори (циклоспорин)	Симвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин	Повишен риск от развитие на миопатия и рабдомиолиза
  Фибрати	Ловастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин	Повишен риск от развитие на миопатия
  Никотинова киселина

Дислипопротеинемия- много важен рисков фактор за атеросклероза, който може да се избегне. Нивото на общия холестерол и LDL холестерола е право пропорционално на риска от коронарна артериална болест. Това е независим и мощен рисков фактор, чието значение е ясно доказано за мъже и жени от всички възрасти. Повече от половината възрастни американци (102 милиона) имат общи нива на холестерол над 200 mg% (5,2 mmol/L), от които 40% (41 милиона) имат нива над 240 mg% (6,2 mmol/L). Средно 1% увеличение на LDL холестерола води до 2-3% увеличение на риска от коронарна артериална болест.

Липопротеините са макромолекулни комплекси, участващи в транспорта на холестерола и триглицеридите. Те се състоят от липидно ядро, образувано от триглицериди и холестерил естери, и хидрофилна обвивка от фосфолипиди и специални протеини - апопротеини. Липопротеините са представени от пет основни групи: хиломикрони, VLDL (липопротеини с много ниска плътност), ILDL (липопротеини със средна плътност), LDL (липопротеини с ниска плътност) и HDL (липопротеини с висока плътност).

Апопротеините играят структурна роля и участват в липидния метаболизъм. Апопротеин AI е важен компонент на HDL, а апопротеин В е основният апопротеин на останалите липопротеини (не-HDL).

Въпреки изобилието от данни за ползите от липидопонижаващата терапия, много пациенти с дислипопротеинемия не получават лечение. Третата национална образователна програма за хиперхолестеролемия препоръчва избор на тактика на лечение в зависимост от риска от сърдечно-съдови усложнения.

Първична профилактика на коронарната болест на сърцето: препоръки на Третата национална образователна програма по хиперхолестеролемия

Измерване нивото на холестерола

Измерването на нивата на общия холестерол, LDL холестерола и HDL холестерола при лица над 20 години без коронарна болест на сърцето и други прояви на атеросклероза се извършва на всеки 5 години. Ако при тест без гладуване нивото на общия холестерол надвишава 200 mg% (5,2 mmol/l) или нивото на HDL холестерола не надвишава 40 mg% (1,0 mmol/l), тествайте
повторете на празен стомах.

Нивата на липопротеините в плазмата са нормални при хиперлипопротеинемия (съгласно препоръките на Третата национална образователна програма по хиперхолестеролемия)

Оценка на риска

Рискът от сърдечно-съдови усложнения зависи от наличието на коронарна артериална болест и други прояви на атеросклероза, захарен диабет (който се счита за еквивалентен на коронарна болест на сърцето) и други рискови фактори, които включват възраст (над 45 години за мъже и 55 години за жени ), тютюнопушене, артериална хипертония (BP над 140/90 mmHg или прием).
антихипертензивни лекарства), фамилна анамнеза (коронарна артериална болест при роднини по първа линия на възраст под 55 години при мъже или под 65 години при жени) и нива на холестерол
HDL под 40 mg% (1,0 mmol/l). Ниво на HDL холестерол от 60 mg% (1,6 mmol/L) или повече се нарича отрицателен рисков фактор, защото балансира един рисков фактор.

Като се имат предвид рисковите фактори, пациентите се разделят на три групи.
Групата с най-висок риск включва пациенти с коронарна артериална болест, некоронарна атеросклероза, захарен диабет или множество рискови фактори и 10-годишен риск от сърдечно-съдови инциденти над 20%. Проявите на некоронарна атеросклероза включват: аневризма на коремната аорта, заболяване на периферните артерии и стеноза на каротидната артерия с клинични прояви. Десетгодишният риск от сърдечно-съдови усложнения се изчислява с помощта на скалата на Framingham. Целевото ниво на LDL холестерол за тези пациенти е по-малко от 100 mg% (2,6 mmol/L).

Средната рискова група включва хора с множество рискови фактори и десетгодишен риск от сърдечно-съдови усложнения не повече от 20%. Целевото ниво на LDL холестерол за тези пациенти е по-малко от 130 mg% (3,3 mmol/L).

Групата с нисък риск включва лица с не повече от един рисков фактор и десетгодишен риск под 10%. Целевото ниво на LDL холестерол за тези пациенти е по-малко от 160 mg% (4,1 mmol/L).

Лечение на дислипопротеинемия в зависимост от рисковата група

Лечението се състои от промени в начина на живот и лекарства за понижаване на липидите. В повечето случаи постигането на целите за LDL холестерол изисква и двете.

Група с висок риск

При пациенти с коронарна болест на сърцето или неин еквивалент рискът от усложнения е най-висок, което означава, че ползите от липидопонижаващата терапия за тях са най-големи. Ако нивото на LDL холестерола е 130 mg% (3,3 mmol/l) или повече, е показан прием на HMG-CoA редуктазен инхибитор и промяна на начина на живот. Ако нивото на вашия LDL холестерол е 100-130 mg% (2,6-3,3 mmol/L), има три възможности:

• промени в начина на живот и прием на HMG-CoA редуктазен инхибитор

• Промени в начина на живот, фокусирани върху загуба на тегло и енергични упражнения за подобряване на нивата на HDL холестерол

• приемане на други средства за понижаване на липидите, като производни на фибриновата киселина и ниацин (това е препоръчително, ако HDL холестеролът е нисък или нивата на триглицеридите са високи).

Ако нивото на LDL холестерола не надвишава 100 mg% (2,6 mmol/l), са показани само промени в начина на живот. След публикуването на тези препоръки, проучването HPS беше завършено и показа, че симвастатин 40 mg/ден подобрява преживяемостта, независимо от изходния LDL холестерол. Поради това се смята, че всички пациенти с коронарна артериална болест или неин еквивалент, независимо от нивата на LDL холестерол, се съветват да приемат HMG-CoA редуктазен инхибитор и да променят начина си на живот.

Средна рискова група (10-годишен риск от сърдечно-съдови усложнения 10-20%)

Целевото ниво на LDL холестерол в тази група е под 130 mg% (3,3 mmol/L). Те започват с промени в начина на живот. Ако нивото на LDL холестерола надвишава 160 mg% (4,1 mmol/L), незабавно е показано медикаментозно лечение.

Нискорискова група (десетгодишен риск от сърдечно-съдови усложнения под 10%, не повече от един рисков фактор за атеросклероза)

Показана е промяна в начина на живот. Целевото ниво на LDL холестерол е под 160 mg% (4,1 mmol/L). Лечението с лекарства е показано, ако след 3 месеца нивото на LDL холестерола надвиши 160 mg% (4,1 mmol/L) въпреки промените в начина на живот. В допълнение, той е показан, когато първоначалното ниво на LDL холестерол е повече от 190 mg% (4,9 mmol/l). Лекарственото лечение е препоръчително, ако десетгодишният риск от сърдечно-съдови усложнения е близо до 10%, с ранна коронарна артериална болест в фамилната анамнеза, с много ниски нива на HDL холестерол, с артериална хипертония, която е трудна за лечение, както и ако пациентът пуши много.

Промяна в начина на живот

Промените в начина на живот включват повишаване на физическата активност, поддържане на идеално тегло и спазване на диета, ограничаваща наситените мастни киселини (по-малко от 7% от общите калории) и холестерола (по-малко от 200 mg/ден). Тези и други мерки за намаляване на нивата на холестерола са изброени в таблицата.

Консумацията на трансмастни киселини трябва да бъде сведена до минимум. Намаляването на дела на наситените мастни киселини в общия ви прием на мазнини е по-важно от пълното намаляване на приема на мазнини. При синдрома на множество метаболитни нарушения делът на мазнините в диетата трябва да бъде 30-35%, това помага за нормализиране на липидния метаболизъм и премахване на други метаболитни нарушения. Излишъкът от въглехидрати в диетата може да влоши липидния профил на тези пациенти. Въглехидратите трябва да идват предимно под формата на полизахариди, които се намират в пълнозърнести храни, плодове и зеленчуци. Консумацията на разтворими фибри (5-10 g/ден) намалява LDL холестерола с около 5%, а растителните стероли и станоли с още 6-15%. Промените в начина на живот могат да намалят LDL холестерола с до 30%, но това изисква много воля. Промените в начина на живот трябва да бъдат в основата на всяка превенция. Нивата на LDL холестерола се определят след спазване на диетата в продължение на 6 седмици. Ако не се постигне желания резултат, се преминава към още по-строга диета и се добавят растителни стероли и станоли. Диетологът може да окаже ценна помощ на този етап. Ако в рамките на 3 месеца не се постигнат резултати, се започва медикаментозно лечение.

HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини)

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата намаляват LDL холестерола и намаляват смъртността, поради което се използват първи.
В Третата национална образователна програма по хиперхолестеролемия тези лекарства се считат за лекарства на избор. Те включват лекарства като ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Ефективност

Ако само диетата не е достатъчна, инхибиторите на HMG-CoA редуктазата могат значително да намалят нивото на общия холестерол и LDL холестерола при смесена хиперлипопротеинемия (т.е. с повишени нива на холестерол и триглицериди). Най-ефективните инхибитори на HMG-CoA редуктазата за хиперхолестерол-
mii. Те намаляват общия холестерол с 15-60% и LDL холестерола с 20-60%, докато повишават HDL холестерола с 5-15%. Нивата на апопротеин B намаляват приблизително в същата степен като LDL холестерола.

Нивата на триглицеридите се понижават с 10-25%. Очевидно инхибиторите на HMG-CoA редуктазата нямат почти никакъв ефект върху нивото на апопротеините AI, AN и липопротеин(а). Ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин се понасят добре и изглеждат приблизително еднакво безопасни.

Странични ефекти

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата обикновено са много безопасни и нежеланите реакции са много редки. Те обаче са противопоказани по време на бременност.

Леки нежелани реакции

Най-често се появяват леки стомашно-чревни смущения; гадене, коремна болка, диария, запек и метеоризъм. Освен това са възможни главоболие, умора, сърбеж и миалгия, но тези нежелани реакции обикновено не изискват спиране на лекарството.

Чернодробна дисфункция

Възможно е леко преходно повишаване на активността на чернодробните ензими при предписване на HMG-CoA редуктазен инхибитор. Значително повишение на активността на чернодробните ензими е рядкост; в проучването HPS е било необходимо да се спре приема на лекарството поради повишена активност на ALT само в 0,5% от случаите. Средно, когато дозата на HMG-CoA редуктазния инхибитор се удвои, рискът от повишена аминотрансферазна активност се увеличава с 0,6%. Лекарството се прекратява, ако активността на аминотрансферазата е три пъти по-висока от нормалната. След спиране на лекарството активността на чернодробните ензими обикновено се нормализира в рамките на 2 седмици. След това можете да възобновите приема на същото лекарство, но в по-ниска доза, или да преминете към друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Всички пациенти, приемащи HMG-CoA редуктазни инхибитори, трябва периодично да измерват активността на чернодробните ензими. Това се прави 6 седмици и 3 месеца след началото на лечението, след това на всеки 6 месеца. Правастатин и симвастатин се считат за най-безопасните, така че FDA ви позволява да спрете да наблюдавате активността на чернодробните ензими след 3 месеца прием на правастатин и след 6 месеца прием на симвастатин в постоянна доза.

миопатия

миопатия- рядко, но опасно усложнение на лечението с HMG-CoA редуктазни инхибитори. Характеризира се с мускулна слабост, мускулна болка и повишаване на активността на серумната CPK повече от 10 пъти над горната граница на нормата. Измерването на CPK активността е показано само при поява на оплаквания. Оплакванията от миалгия и мускулна слабост също са много чести при тези, които не приемат HMG-CoA редуктазни инхибитори. В проучването HPS една трета от пациентите са имали подобни оплаквания поне веднъж. Освен това, и в двете групи (плацебо и симвастатин), миалгия и повишена активност на CPK се появяват еднакво често; Поради мускулна болка, лекарството трябваше да бъде прекратено при 0,5% от пациентите и в двете групи. Изглежда, че рискът от миопатия се увеличава при възрастни и слаби пациенти, с тежки съпътстващи заболявания (напр. хронична бъбречна недостатъчност), в периоперативния период и при приемане на голям брой други лекарства.

Лекарствени взаимодействия

Рискът от повишена CPK активност и рабдомиолиза се увеличава, когато HMG-CoA редуктазните инхибитори се комбинират с други лекарства, по-специално еритромицин, гемфиброзил, кетоконазол и други азоли, циметидин, метотрексат и циклоспорин. Тези лекарства трябва да се комбинират с инхибитори на HMG-CoA редуктазата само когато е абсолютно необходимо, като редовно се измерва активността на CPK и чернодробните ензими. Правастатин и флувастатин е по-малко вероятно да взаимодействат с други лекарства, тъй като те се метаболизират без участието на цитохром Р450 изоензим IIIA4. Сред сърдечно-съдовите лекарства, които инхибират този цитохром, най-често се използват верапамил и амиодарон; комбинацията им със симвастатин, аторвастатин или ловастатин може да предразположи към миопатия и рабдомиолиза.

Анионобменни смоли

Анионообменните смоли (секвестранти на жлъчни киселини) са безопасни средства, които нямат системни странични ефекти. Въпреки това пациентите често спират да ги приемат поради стомашно-чревни нарушения. Анионобменните смоли намаляват LDL холестерола с 15-30%, повишават HDL холестерола с 3-5% и не променят или леко повишават нивата на триглицеридите. Тези лекарства обикновено се използват за леко повишени нива на LDL холестерол, при млади пациенти и жени, планиращи бременност, и в комбинация с HMG-CoA редуктазни инхибитори за много високи нива на LDL холестерол.

По време на бременност може да са необходими добавки с желязо и фолиева киселина едновременно с анионобменните смоли, тъй като анионобменните смоли пречат на тяхното усвояване.

Никотинова киселина

Никотиновата киселина има благоприятен ефект върху всички липидни фракции: нивото на LDL холестерола намалява с 5-25%, триглицеридите с 20-25%, а HDL холестеролът се повишава с 15-30%. Това е едно от малкото средства, които значително (до 30%) намаляват нивото на липопротеин(а). Никотиновата киселина обаче често причинява горещи вълни, сърбеж, коремен дискомфорт, нарушен глюкозен толеранс и хиперурикемия.

Увреждането на черния дроб е рядко, по-често при приемане на дългодействащи лекарства. Често се предхожда от рязко намаляване на нивата на липидите. Дългосрочната употреба на ниацин е слабо проучена. Може да е полезно, ако нивата на LDL холестерола са само леко повишени; освен това може да се използва в ниски дози при диабетна дислипопротеинемия. Никотиновата киселина във високи дози не трябва да се предписва при захарен диабет, както и при подагра, пептична язва и чернодробни заболявания.

Производни на фибринова киселина

Производните на фибриновата киселина намаляват нивата на триглицеридите с 20-50% и повишават нивата на HDL холестерола с 10-35%. Намаляването на LDL холестерола варира в зависимост от лекарството и е 5-20% при липса на хипертриглицеридемия. В проучване на СЗО, клофибрат повишава смъртността в сравнение с плацебо. Тези лекарства намаляват риска от усложнения на коронарната артериална болест, те се използват за нисък HDL холестерол, те често се комбинират с други лекарства, понижаващи липидите, често се комбинират с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, въпреки че няма данни, потвърждаващи. ефективността на тази комбинация и рискът от тежка хипертриглицеридемия се увеличават, производните на фибриновата киселина намаляват риска от панкреатит.

Езетимиб

Езетимиб е сравнително ново лекарство, което пречи на усвояването на холестерола от ентероцитите. Езетимиб намалява абсорбцията на холестерол с 23-50%. Когато се добави към HMG-CoA редуктазен инхибитор, езетимиб намалява LDL холестерола с допълнителни 14-20%. Въпреки че все още няма големи, дългосрочни проучвания, тази комбинация се понася добре и обещава да бъде ефективна.

Избор на липидопонижаваща терапия

Когато избирате инхибитор на HMG-CoA редуктазата, трябва да имате предвид колко намалява LDL холестерола.

Ефект на HMG-CoA редуктазните инхибитори върху нивата на LDL холестерол

Връзката доза-отговор за повечето инхибитори на HMG-CoA редуктазата е степенна: с всяко удвояване на дозата нивата на LDL холестерола намаляват с приблизително 6%. Страничните ефекти на тези лекарства също са дозозависими, честотата им е по-висока при прием на високи дози.

Комбинация от HMG-CoA редуктазни инхибитори с анионобменни смоли

За изолирани увеличения на LDL холестерола, тези лекарства се допълват много добре. Тази комбинация е добра и защото не увеличава риска от странични ефекти. Анионообменните смоли рядко имат системни странични ефекти, особено след като често могат да се използват ниски дози за понижаване на LDL холестерола. Въпреки това пациентите често спират приема на анионобменни смоли поради стомашно-чревни проблеми. Когато инхибиторите на HMG-CoA редуктазата се комбинират с анионобменни смоли, нивата на LDL холестерол могат да бъдат намалени със 70%, но ефектът от тази комбинация бързо достига своя предел, след което увеличаването на дозата на нито едно от двете лекарства не води до допълнително намаляване на LDL холестерол.

Комбинация от HMG-CoA редуктазни инхибитори с никотинова киселина

Комбинацията от инхибитори на HMG-CoA редуктазата с никотинова киселина е добра, защото повлиява всички липидни фракции. Страничните ефекти при комбинирането на тези лекарства се появяват по-често, но не се засилват взаимно. Рискът от миопатия изглежда е по-нисък, отколкото се смяташе досега. Най-сериозният страничен ефект е хепатотоксичността, но рискът от нея може да бъде намален чрез използване на краткодействащи ниацинови препарати. Постоянно повишаване на аминотрансферазната активност с повече от 3 пъти в сравнение с нормата се наблюдава при приемане на HMG-CoA редуктазни инхибитори с никотинова киселина в доза от 2 g / ден при 1% от пациентите.

Комбинация от инхибитори на HMG-CoA редуктазата с производни на фибриновата киселина

Комбинацията от инхибитори на HMG-CoA редуктазата с производни на фибриновата киселина е много ефективна при смесена хиперлипопротеинемия. Въпреки че тази комбинация е теоретично много привлекателна, нейната клинична ефективност не е доказана. Рискът от миопатия при тази комбинация се увеличава. В първите проучвания по този въпрос честотата на миопатия е била доста висока, но при съвременните лекарства рискът от миопатия е 1%.

Комбинация от HMG-CoA редуктазни инхибитори с езетимиб

Комбинацията от инхибитори на HMG-CoA редуктазата с езетимиб е изследвана в малки проучвания. Изглежда значително намалява LDL холестерола и е доста безопасно. За много високи нива на LDL холестерол тази комбинация може да се превърне в стандарт за лечение, но досега е проучена при малък брой пациенти и без оценка на дългосрочните резултати, така че езетимиб трябва да се предписва само в случаите, когато HMG-CoA редуктаза инхибиторите са във високи дози или в комбинация с анионобменни смоли не помага.

Литература:

Б. Грифин, Е. Топол “Кардиология” М. 2008 г