Эндокринология. Лабораторная диагностика адреногенитального синдрома

1. Распространенность. Среди описанных случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников 5-8% приходится на долю недостаточности 11бета-гидроксилазы. Этот дефект встречается примерно у 1 из 100 000 новорожденных белой расы. В то же время среди сефардов (евреев - выходцев из северной Африки) его частота выше. Не исключено, что и в других популяциях он более распространен , чем считалось ранее.

2. Патогенез и клиническая картина. 11бета-гидроксилаза - это митохондриальный фермент, который обладает сильной 11-гидроксилазной и умеренной 18-гидроксилазной активностью. Ген 11бета-гидроксилазы CYP11B1 находится на 8-й хромосоме. При недостаточности 11бета-гидроксилазы нарушено превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, происходит избыточная секреция надпочечниковых андрогенов, которая обусловливает внутриутробную вирилизацию у девочек и постнатальную вирилизацию у девочек и мальчиков. Это заболевание часто сопровождается артериальной гипертонией, которую считают результатом гиперсекреции 11-дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды и возрастания ОЦК. Может наблюдаться гипокалиемия. Лечение глюкокортикоидами тормозит избыточную секрецию кортикостероидов (11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона, андростендиона) и тем самым препятствует дальнейшей вирилизации и вызывает ремиссию артериальной гипертонии. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, правильное лечение может обеспечить нормальный рост, нормальное половое развитие и фертильность. Наружные половые органы у девочек с вирилизацией поддаются хирургической коррекции.

3. Диагностика. Диагноз недостаточности 11бета-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень тетрагидро-11-дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона и 17-кетостероидов в моче. Как уже говорилось, каждая лаборатория должна иметь собственные контрольные данные. По данным литературы , в норме уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке колеблется между 11 и 160 нг%, а уровень 11-дезоксикортикостерона - между 3 и 60 нг%. У больных с классической формой недостаточности 11бета-гидроксилазы базальный уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке повышен в 10-40 раз (составляет 1400-4300 нг%), а базальный уровень 11-дезоксикортикостерона - в 10-15 раз (183-2050 нг%). Без лечения уровень альдостерона и АРП нередко снижены из-за задержки натрия и воды (эффект избытка 11-дезоксикортикостерона). Клиническая картина и гормонально-метаболические сдвиги при недостаточности 11бета-гидроксилазы характеризуются значительной изменчивостью. В частности, далеко не всегда наблюдается сочетание артериальной гипертонии, гипокалиемии и вирилизации или сочетание повышения уровня 11-дезоксикортизола и повышения уровня 11-дезоксикортикостерона.

В семьях марокканских евреев с недостаточностью 11бета-гидроксилазы обнаружили точечную мутацию в 448-м кодоне CYP11B1, приводящую к замене аргинина на гистидин. Описаны и другие мутации CYP11B1 при недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Е. Недостаточность 18-гидроксилазы (сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). 18-гидроксилаза - это митохондриальный фермент с сильной 18-гидроксилазной и слабой 11-гидроксилазной активностью. 18-гидроксилаза последовательно превращает кортикостерон в 18-гидроксикортикостерон и затем в альдостерон. Ген 18-гидроксилазы CYP11B2 находится на 8-й хромосоме. При недостаточности 18-гидроксилазной активности развивается дефицит альдостерона, который и приводит к потере соли.

IV. Неклассические формы

А. Клиническая картина. Неклассические формы недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы, 21-гидроксилазы и 11бета-гидроксилазы проявляются у детей старшего возраста, в пубертатном периоде и у взрослых. Характерные признаки: избыток андрогенов, раннее лобковое и подмышечное оволосение, высокорослость, костный возраст опережает паспортный , угри, гирсутизм, облысение висков, аменорея, бесплодие. Поскольку у новорожденных и детей младшего возраста эти признаки отсутствуют, неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников раньше называли поздно начинающейся (отсроченной), или приобретенной, гиперплазией коры надпочечников. Неклассические формы чаще встречаются у женщин , но выявляются и у мужчин.

Б. Молекулярно-биологические исследования. Наиболее подробно изучены неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленные недостаточностью 21-гидроксилазы (как сопровождающиеся клиническими симптомами, так и бессимптомные). Установлено, что неклассические формы недостаточности 21-гидроксилазы могут быть обусловлены:

1. Сочетанием мутантного гена тяжелой недостаточности 21-гидроксилазы и мутантного гена легкой недостаточности 21-гидроксилазы (гетерозиготные больные).

2. Сочетанием двух мутантных генов легкой недостаточности 21-гидроксилазы (гомозиготные больные).

Установили, что мутантный аллель CYP21B, определяющий относительно легкий дефект, сцеплен с гаплотипом HLA-B14. У больных с таким гаплотипом обнаружены точечные мутации, конверсии и дупликации CYP21B.

В. Гормональные нарушения. Гормональные сдвиги при неклассических формах врожденной гиперплазии коры надпочечников сходны с таковыми при классических формах, но выражены слабее (см. табл. 15.2). При неклассических формах недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы и 21-гидроксилазы сохраняется суточный ритм колебаний уровней гормонов: содержание гормонов-предшественников изменяется в соответствии с динамикой уровня кортизола.

Г. Распространенность. Считается, что неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы - наиболее часто встречающаяся аутосомно-рецессивная наследственная болезнь человека. Среди людей белой расы частота этой формы составляет 0,01%. Чаще всего это заболевание встречается у евреев ашкенази - 3,7% (1:27). Среди женщин с вирилизацией неклассическая недостаточность 21-гидроксилазы встречается примерно в 9% случаев, неклассическая недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы - в 17%, неклассическая недостаточность 11бета-гидроксилазы - в 6,5% случаев. Результаты обследования детей с преждевременным половым развитием свидетельствуют о том , что неклассическая недостаточность 21-гидроксилазы встречается у них с частотой 6,6%, а неклассическая недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы - с частотой 10%.

V. Лечение

А. Общие правила лечения кратко описаны в табл. 15.2. На протяжении последних 30 лет основным методом остается супрессивная глюкокортикоидная терапия. Более эффективные способы медикаментозного лечения пока не разработаны.

Б. Глюкокортикоиды. Применяют гидрокортизон, кортизона ацетат, преднизон или преднизолон, дексаметазон или их комбинации; используют разные схемы введения этих препаратов. Спорным остается вопрос о том, какая схема лечения предпочтительнее: назначение двух-трех равных доз в сутки или назначение общей дозы утром или во второй половине дня. Потребность в глюкокортикоидах обычно эквивалентна дозе гидрокортизона 10-15 мг/м 2 /сут. При формах , сопровождающихся избыточной секрецией андрогенов или минералокортикоидов, следует использовать минимальные дозы глюкокортикоидов, в достаточной степени подавляющие продукцию этих гормонов.

В. Минералокортикоиды. Детям с синдромом потери соли назначают минералокортикоиды, обычно флудрокортизон внутрь, по 0,1-0,3 мг/сут.

Г. Возмещение потери соли. Грудным детям с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников к рациону добавляют поваренную соль (1-3 г/сут), чтобы восполнить дефицит натрия в организме и нормализовать АРП.

Д. Половые гормоны. Если врожденная гиперплазия коры надпочечников сопровождается дефицитом половых гормонов, для стимуляции развития вторичных половых признаков в пубертатном возрасте проводят заместительную терапию андрогенами или эстрогенами.

Е. Хирургическое лечение. Чтобы строение наружных половых органов соответствовало полу воспитания или генетическому полу, при наружных половых органах промежуточного типа проводят их хирургическую коррекцию. Операцию выполняют только на первом году жизни и при стабильном состоянии ребенка.

Ж. Аналоги гонадолиберина. В последнее время для лечения детей с недостаточностью 21-гидроксилазы и истинным преждевременным половым развитием применяют аналоги гонадолиберина в сочетании с глюкокортикоидами. Пока неясно , позволяет ли такая терапия добиться увеличения окончательного роста больных.

VI. Массовое обследование новорожденных. Разработка метода определения 17-гидроксипрогестерона в капле крови из пятки, нанесенной на фильтровальную бумагу, позволила проводить массовые обследования новорожденных для выявления недостаточности 21-гидроксилазы. Получены результаты обследования более чем 1 млн новорожденных в США, Европе и Японии. Оказалось, что недостаточность 21-гидроксилазы наиболее распространена среди эскимосов племени Юпик, живущих на юго-западе Аляски (1:282), и среди жителей острова Реюньон, Франция (1:2141). Средняя заболеваемость среди всего населения Земли составляет 1:14 500, а среди белого населения - 1:13 500 новорожденных. Синдром потери соли при недостаточности 21-гидроксилазы выявляется примерно у 77% больных детей. Сравнительный анализ затрат на обследование и лечение свидетельствует об экономической целесообразности массового обследования новорожденных для выявления недостаточности 21-гидроксилазы.

VII. Пренатальная диагностика и пренатальное лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников

А. Методы пренатальной диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников. Пренатальная диагностика недостаточности 21-гидроксилазы может быть проведена в I триместре путем генотипирования аллелей HLA или анализа ДНК из клеток ворсин хориона, а также путем определения 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в пробах околоплодных вод, получаемых при исследовании ворсин хориона. Во II триместре диагноз может быть установлен по результатам определения гормонов в околоплодных водах , HLA-генотипирования и молекулярно-генетического анализа ДНК клеток из околоплодных вод. В околоплодных водах можно определять не только 17-гидроксипрогестерон и андростендион, но и 11-дезоксикортизол. Это повышает ценность исследования, особенно при пренатальной диагностике простой вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Пренатальный диагноз недостаточности 11бета-гидроксилазы может основываться на определении содержания тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче матери , а также на определении содержания тетрагидро-11-дезоксикортизола и отношения тетрагидро-11-дезоксикортизол/(тетрагидрокортизол + тетрагидрокортизон) в околоплодных водах. По-видимому, вскоре появятся методы анализа ДНК в клетках ворсин хориона и в клетках околоплодных вод для пренатальной диагностики недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Б. Пренатальное лечение недостаточности 21-гидроксилазы. Описано более 20 случаев пренатального лечения плодов женского пола с недостаточностью 21-гидроксилазы. Примерно в 2/3 случаев удалось предотвратить или понизить степень вирилизации наружных половых органов.

1. Рекомендуемая схема лечения. Общепринятая схема пренатальной диагностики и лечения представлена на рис. 15.2. С 5-й недели беременности назначают дексаметазон (максимальная доза 20 мкг/кг/сут в один прием либо по 0,5 мг 2-3 раза в сутки). Пренатальную диагностику и определение генетического пола плода по результатам исследования ворсин хориона проводят в I триместре и, если плод с генетическим дефектом окажется женского пола , дексаметазон продолжают вводить вплоть до родов. Если пренатальная диагностика в I триместре не удалась, можно продолжить лечение дексаметазоном, а во II триместре провести амниоцентез для пренатальной диагностики путем HLA-генотипирования, молекулярно-генетического анализа и определения кариотипа клеток околоплодных вод. Если плод с генетическим дефектом окажется женского пола, лечение дексаметазоном продолжают до родов.

2. Неблагоприятные побочные эффекты у матери. У некоторых беременных такая терапия вызывала значительные побочные эффекты, включая чрезмерную прибавку в весе и отеки, нарушение функции ЖКТ, гипергликемию, артериальную гипертонию, повышенную возбудимость или раздражительность и появление уродующих стрий. Причины этих осложнений изучены недостаточно.

3. Наблюдение. Поскольку возможны побочные эффекты, внимательно наблюдают за состоянием и гормональным статусом беременной. Для оценки степени подавления функции надпочечников у плода проводят амниоцентез и определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, тестостерона и 21-дезоксикортизола в околоплодных водах, а также уровень эстриола в сыворотке матери. Если уровень эстриола в сыворотке матери резко снижен, можно во второй половине беременности уменьшить дозы дексаметазона, чтобы свести к минимуму его побочные эффекты.

В. Попытка пренатального лечения недостаточности 11бета-гидроксилазы. Беременной с риском рождения ребенка с недостаточностью 11бета-гидроксилазы начиная с 8-й недели после прекращения менструаций назначили дексаметазон в дозе 0,5 мг 3 раза в сутки. На 20-й неделе беременности лечение было прервано на 5 сут для проведения амниоцентеза и отменено на 24-й неделе, когда были получены данные о нормальной концентрации стероидов в околоплодных водах. Несмотря на лечение, у новорожденной девочки имелись выраженные признаки вирилизации. Установили диагноз врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 11бета-гидроксилазы. Авторы сообщения считают, что 5-дневного перерыва в лечении было недостаточно, чтобы точно оценить функцию надпочечников плода. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения эффективности пренатальной терапии недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Г. Заключение. Эффективность и безопасность пренатального лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников нуждаются во всесторонней оценке. Такое лечение следует проводить только в тех случаях , когда будущая мать полностью отдает себе отчет в соотношении между возможной пользой и риском лечения и согласна находиться под пристальным наблюдением в течение всей беременности. Чтобы окончательно оценить выгоды и опасности пренатальной диагностики и лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников, необходимо проспективное наблюдение за больными, подвергнувшимися этим процедурам.

Литература

1. Azziz R, et al. Pseudogene/functional gene ratio in late-onset 21-hydroxylase-deficient adrenal hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 162:633, 1990.

2. Biglieri EG, Kater CE. 17 alpha-hydroxylation deficiency. In DH Nelson (ed), New aspects of adrenal cortical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 20:257, 1991.

3. Bongiovanni AM. Acquired adrenal hyperplasia, with special reference to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Fertil Steril 35:599, 1981.

4. Bongiovanni AM. Congenital adrenal hyperplasia due to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:72, 1984.

5. Bouchard M, et al. Observation familiale d"hyperplasie congenitale des surrenales par deficit en 11 beta hydroxylase. Echec de la prevention de l"ambiguite sexuelle et du diagnostic antenatal. Pediatrie 44:647, 1989.

6. Cravioto MDC, et al. A new inherited variant of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase deficiency syndrome: Evidence for the existence of two isoenzymes. J Clin Endocrinol Metab 62:360, 1986.

7. Cutler GB, Lane L. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 323:1806, 1990.

8. Degenhart HJ. Prader"s syndrome (congenital lipoid adrenal hyperplasia). In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:125, 1984.

9. Dupont B, et al. Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency). Lancet 2:1309, 1977.

10. Eldar-Geva T, et al. Secondary biosynthetic defects in women with late-onset congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 323:855, 1990.

11. Feuillan P, et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in partial (late-onset) 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 67:154, 1988.

12. Gueux B, et al. Prenatal diagnosis of 21 hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia by simultaneous radioimmunoassay of 21-deoxycortisol and 17 hydroxyprogesterone in amniotic fluid. J Clin Endocrinol Metab 66:534, 1988.

13. Keenan BS, et al. Inappropriate adrenal androgen secretion with once-a-day corticosteroid therapy for congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 116:133, 1990.

14. Kohn B, et al. Late-onset steroid 21-hydroxylase deficiency: A variant of classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 55:817, 1982.

15. Lachance Y, et al. Characterization of human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/ DELTA 5- DELTA 4-isomerase gene and its expression in mammalian cells. J Biol Chem 265:2046, 1990.

16. Levine LS, Pang S. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. In A Milunsky (ed), Genetic Disorders and the Fetus. Baltimore: Johns Hopkins University Press , 1992. Pp. 425.

17. Levine LS, et al. Genetic mapping of the 21-hydroxylase deficiency gene within the HLA linkage group. N Engl J Med 299:911, 1978.

18. Linder B, et al. Alternate day prednisone therapy in congenital adrenal hyperplasia: Adrenal androgen suppression and normal growth. J Clin Endocrinol Metab 69:191, 1989.

19. Mantero F, Scaroni C. Enzymatic defects of steroidogenesis: 17 alpha-hydroxylase. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal diseases in childhood . Basel: Karger, 13:83, 1984.

20. Matteson KJ, et al. Study of cholesterol side-chain cleavage (20,22 desmolase) deficiency causing congenital lipoid adrenal hyperplasia using bovine sequence P450scc oligodeoxyribonucleotide probes. Endocrinology 118:1296, 1986.

21. Mendonca BB, et al. Male pseudohermaphroditism due to nonsalt-losing 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: Gender role change and absence of gynecomastia at puberty. J Steroid Biochem 28:669, 1987.

22. Migeon CJ. Comments about the need for prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency (Editorial). J Clin Endocrinol Metab 70:836, 1990.

23. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 9:295, 1988.

24. Miller WL, Levine LS. Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 111:1, 1987.

25. Miller WL, Morel Y. The molecular genetics of 21 hydroxylase deficiency. Annu Rev Genet 23:371, 1989.

26. Morel Y, et al. Frequency of the 8 known deleterious point mutations of the CYP21B gene in more than 100 families with 21-hydroxylase deficiency (CAH): Implications for prenatal diagnosis. Program and Abstracts ; Annual Meeting of the Endocrine Society, 1991. P. 375.

27. Morel Y, et al. Rearrangements and point mutations of P450c21 genes are distinguished by five restriction endonuclease haplotypes identified by a new probing strategy in 57 families with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Invest 83:527, 1989.

28. Mulaikal RM, et al. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 316:178, 1987.

29. Oberfield SE, et al. Adrenal steroidogenic function in a black and Hispanic population with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 70:76, 1990.

30. Pang S, Clark A. Newborn screening, prenatal diagnosis, and prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Trends Endocrinol Metab 1:300, 1990.

31. Pang S, et al. Puberty in congenital adrenal hyperplasia. In MM Grumbach, PC Sizonenko, ML Aubert (eds), Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. Pp. 669.

32. Pang S, et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J Clin Endocrinol Metab 60:428, 1985.

33. Pang S, et al. Maternal side-effects of prenatal dexamethasone therapy for fetal congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 75:249, 1992.

34. Pang S, et al. Microfilter paper method for 17 alpha hydroxyprogesterone radioimmunoassay: Its application for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 45:1003, 1977.

35. Pang S, et al. Nonsalt-losing congenital adrenal hyperplasia due to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency with normal glomerulosa function. J Clin Endocrinol Metab 56:808, 1983.

36. Pang S, et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 81:866, 1988.

37. Pescovitz OH, et al. True precocious puberty complicating congenital adrenal hyperplasia: Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab 58:857, 1984.

38. Rheaume E, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene. Nature Genet 1:239, 1992.

39. Rosler A, Lieberman E. Enzymatic defects of steroidogenesis: 11 beta-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:47, 1984.

40. Rosler A, et al. 11 beta-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia: Update of prenatal diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 66:830, 1988.

41. Speiser PW, New MI. An update of congenital adrenal hyperplasia. In F Lifshitz (ed), Pediatric Endocrinology. New York: Dekker, 1990. Pp. 307.

42. Speiser W, et al. Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B14,DR1. N Engl J Med 319:19, 1988.

43. Strachan T. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia. Trends Endocr Metab 1:68, 1989.

I. Эпидемиология. Артериальная гипертония считается главным фактором риска ИБС и нарушений мозгового кровообращения - основных причин смерти в развитых странах. Диагностический критерий артериальной гипертонии: среднее систолическое АД или среднее диастолическое АД выше 95-го процентиля для данного возраста и пола не менее чем при трех осмотрах (в каждом случае АД измеряют по крайней мере дважды). У 8-18% взрослых американцев АД превышает 160/95 мм рт. ст. Примерно у такой же части населения США выявляется пограничная артериальная гипертония (АД между 140/90 и 160/95 мм рт. ст.). Распространенность и отдаленные последствия повышения АД в возрастной группе моложе 18 лет менее изучены, поскольку ежегодные измерения АД у детей в США начали проводить только двадцать лет назад. Проспективные наблюдения показывают, что риск артериальной гипертонии у взрослого коррелирует со степенью повышения АД в детстве.

В 11-дезоксикортизол (рис 1-5 сер).

Недостаточность 21-гидроксилазы - самая частая причина ВГКН (более 90% случаев). Нарушение синтеза 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона приводит к дефициту кортизола , повышению уровня АКТГ , гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов . Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона , вызывает вирилизацию , которая служит характерным признаком этой формы ВГКН. С другой стороны, нарушение синтеза 11-дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона , поэтому у 75% новорожденных с этой формой ВГКН наблюдается синдром потери соли .

Клиническая картина. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть разной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно-мошоночных складок - до полного сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена. После рождения признаки избытка андрогенов проявляются сильнее как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка. Рост костей от З до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11-12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные дети остаются низкорослыми.

При дефиците альдостерона могут наблюдаться кризы потери соли ; обычно они происходят в первые недели жизни, но могут возникать и позднее (в таких случаях криз провоцируется сопутствующими заболеваниями). Характерны нарушения полового развития и бесплодие , однако лечение может обеспечить нормальное половое развитие и фертильность. Если супрессивную терапию глюкокортикоидами начинают, когда костный возраст превышает 10 лет, то может наступить истинное преждевременное половое развитие.

Диагностика. Диагноз недостаточности 21-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-гидроксипрогестерона и надпочечниковых андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень прегнантриола и 17-кетостероидов в моче. При недостаточности 21-гидроксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона находится в пределах 10000-100000 нг%; после введения тетракозактида он возрастает до 25000-100000 нг% и выше. Уровень андростендиона колеблется между 250 и 1000 нг%. Как при легком, так и при клинически проявляющемся синдроме потери соли отношение АРП/альдостерон повышено, и его следует периодически проверять для оценки восполнения натрия.

Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов ( табл. 15.2).

Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы:

Сцепление с аллелями HLA . Ген 21-гидроксилазы CYP21B локализован на 6-й хромосоме - там же, где расположены гены HLA. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами ВГКН. Например, сольтеряющая форма ВГКН, обусловленная дефектом CYP21B, чаще встречается у носителей HLA-Bw47 . Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск ВГКН у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Если родственник полностью идентичен больному по аллелям HLA, у него также должен проявляться дефект 21-гидроксилазы. Если родственник гаплоидентичен больному по аллелям HLA (т. е. несет только один ген, определяющий развитие ВГКН), то он является гетерозиготным носителем дефекта (ВГКН не развивается или протекает в стертой форме). Родственник, не имеющий одинаковых аллелей с больным, является, очевидно, здоровым гомозиготным носителем нормальных генов CYP21. Предсказания риска и степени тяжести ВГКН по генотипу HLA подтверждаются гормональными исследованиями. Например, у гетерозиготных носителей дефектного гена CYP21B уровень 17-гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ возрастает примерно до 1000 нг%, тогда как среди населения или у родственников, гомозиготных по нормальному гену CYP21B, он возрастает всего до 250 нг%.

Молекулярная генетика. У человека обнаружены два гена, кодирующие последовательность 21-гидроксилазы - CYP21B и CYP21A . Эти гены гомологичны, но транскрипционно активен только один из них - CYP21B. Ген CYP21A содержит несколько мутаций, из-за которых его экспрессия невозможна. CYP21B и CYP21A располагаются рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента (С4А , С4В). У больных с недостаточностью 21-гидроксилазы найдены замены, делеции и точечные мутации в гене CYP21B. Примерно у 70-75% больных с гаплотипами HLA высокого риска обнаруживается нормальный ген CYP21B. По-видимому, у таких больных существуют точечные мутации гена CYP21B, которые невозможно обнаружить простыми методами гибридизации ДНК. Клонирование и расшифровка нуклеотидных последовательностей ряда мутантных генов CYP21B показали, что нуклеотидные последовательности CYP21B, содержащие точечные мутации, идентичны содержащим такие же мутации последовательностям гена CYP21A. Предположили, что недостаточность 21-гидроксилазы может быть обусловлена не точечными мутациями гена CYP21B, а частичной или полной конверсией гена CYP21B (замещением отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A). Методами молекулярной генетики (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами) идентифицировали точечные мутации гена CYP21B у членов более чем 100 семей с ВГКН, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. Были выяснены также функциональные эффекты этих мутаций. Мутация, обнаруженная у больных с простой (классической) вирилизирующей формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает синтез фермента, активность которого составляет менее чем 2% нормальной активности. Замена одной аминокислоты, имеющаяся у больных с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает снижение активности фермента на 50-80%. У одного больного с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы была обнаружена крупная мутация, а активность фермента отсутствовала.

Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:

Заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

Снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

Подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;

Оптимизировать рост больных;

Предотвратить вирилизацию гениталий;

Обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м 2 . Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м 2 . Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м 2 в день (преднизолон - 2-4 мг\м 2, дексаметазон - 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы - перед сном (таблица 7).

Таблица 7

Сравнительная характеристика биологической активности

препаратов кортикостероидов

Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:

Развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

Высокий уровень К+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;

Высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне К+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флюдроксикортизона (кортинефа) составляет 0,05-0,3 мг\сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00-15.00-23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г в сутки.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).

Прогноз для жизни и интеллекта при условии своевременно начатого и адекватного лечения – благоприятный, для репродукции – относительно благоприятный
Галактоземия (ГАЛ)– клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением превращения галактозы в глюкозу, сопровождающихся накоплением в организме продуктов аномального углеводного обмена, вызывающих тяжелое поражение печени, нервной системы, глаз и других органов.

В зависимости от вида аномального фермента различают три типа галактоземии. Вследствие полного отсутствия фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ) развивается галактоземия I типа или классическая галактоземия. При снижении активности фермента ГАЛТ от 5 до 50% развивается галактоземия типа Лос-Анджелес или Дуарте. При изменениях активности галактокиназы (ГАЛК) возникает галактоземия II типа.

Популяционная частота. Частота разных типов галактоземии варьирует от 1:667000 до 1:3800. Средняя частота классической галактоземии I типа варьирует от 1:23500 в Ирландии и, 1:44000 новорожденных в Великобритании до 1:101000 в Швеции и 1:667000 в Японии.

Галактоземии типа Дуарте и вследствие системной недостаточности ГАЛЕ более распространены и встречаются в популяции в среднем с частотой 1:10000 новорожденных (1:9200 в Германии, 1:3800 в Австралии, 1:23000 в Японии) Популяционная частота недостаточности ГАЛК не вполне ясна и приблизительно определяется как 1:100000 новорожденных.

Достоверные сведения о распространенности галактоземии в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют, и по обобщенным данным литературы частота ее составляет приблизительно 1:16242. Предполагаемая популяционная частота гетерозиготного носительства составляет 1:300.

Этиология. Причиной галактоземии являются мутации структурных генов, кодирующих ферменты галактозного оперона. Ген цитозольного фермента ГАЛТ картирован на 9р13, ген микросомного фермента ГАЛЕ – на 1р36-р35, ген ГАЛК - на 17q24. В настоящее время подтверждено наличие не менее 10 мутаций в гене ГАЛЕ, порядка 20 в гене ГАЛК и около 200 в гене ГАЛТ.

Метаболизм галактозы в норме. Галактоза относится к углеводным соединениям, является важным источником энергии для клетки и служит необходимым пластическим материалом при синтезе гликопротеинов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервных окончаний, в процессах миелинизации нейронов и т.д. Основным источником пищевой или экзогенной галактозы являются молочные продукты, содержащие лактозу (дисахарид глюкозы и галактозы), и в меньшей мере - овощи и фрукты. Некоторые количества эндогенной галактозы образуются в ходе реакций внутриклеточного катаболизма гликосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов.

У здоровых людей галактоза под действием фермента ГАЛК фосфорилируется в галактозо-1-фосфат, из которого вместе с УДФ-глюкозы под действием бифункционального фермента ГАЛТ образуются глюкозо–1-фосфат и УДФ-галактоза, которая при участии фермента ГАЛЕ обратимо восстанавливается в УДФ-глюкозу и далее в глюкозо-1-фосфат. Часть глюкозо-1-фосфата под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат, который активно используется в процессах внутриклеточного метаболизма или накапливается в виде гликогена (рис. 4).

ГАЛАКТОЗДЕГИДРОГЕНАЗА

это группа заболеваний, в основе которых лежит дефект одного из энзимов, необходимых для синтеза кортизола в коре надпочечников.

КОРТИЗОЛ –гормон надпочечников, необходимый в нашем организме для:

Кортизол образуется из холестерина в процессе наскольких биохимических реакций

В спокойном состоянии уровень кортизола в крови достаточно низкий, но если мы нервничаем, подвержены стрессу его уровень резко возрастает в течении нескольких минут. Адекватное и быстрое изменение уровня кортизола обеспечивается рядом ферментов, превращающих холестерин в кортизол.

Дефект в синтезе одного из этих ферментов (приводящий соответственно к нарушение приводит к развитию ВДКН: дефект STAR протеина, дефицит 17а-гидроксилазы.17,20-лиазы, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11в-гидроксилазы, дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит Р450оксиредуктазы.

Среди этих форм ДЕФИЦИТ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ встречается более чем в 90% всех случакв ВДКН.

Функционирование надпочечников

Надпочечники – парные, размером с грецкий орех, органы, располагающиеся непосредственно над почками (отсюда и их название НАДПОЧЕчники), продуцирующие ряд гормонов или активных химических вешеств которые, попадая в кровоток, влияют на работу других органов. Надпочечник состоит из двух слоев, представляющих собой две отдельные эндокринные железы: внутренний (медуллярный слой) и наружний (корковый слой). В медуллярном слое синтезируется адреналин, в корковой части (в норме) синтезируется три вида гормонов – минералокортикоиды (регулятор водно-солевого обмена - альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и андрогены (мужские половые горомны - Дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион)

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ – его представитель альдостерон – отвечает за поддержании баланса в организме основных электролитов – калия и натрия, участвующих практически во всех процессах жизнедеятельности нашего тела. Если продукция минералокортикоидов нарушается организм теряет соль и воду, приводя к солевому дефициту и обезвоживанию.

АНДРОГЕНЫ (мужские половые гормоны) – играют роль в половом созревании. Надпочечники являются основным источником андрогенов в женском организме.

РЕГУЛЯЦИЯ РАБОТЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Хотя кортизол продуцируется в коре надпочечников, контроль над адекватностью его продукции поступает из гипофиза, центрального органа регуляции функции многих преферических эндокриных желез. Располагается гипофиз в головном мозге.

Специальные рецепторы в клетках гипофиза оценивают уровень кортизола в крови и если его недостаточно из гипофиза синтезируется АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ (АКТГ) гормон, который стимулирует работу коры надпочечников, “заставляя” их увеличить продукцию гормонов. В норме повышение уровня кортизола приводит к подавлению дальнейшей продукции АКТГ гипофизом и соответственно снижению синтеза кортизола в надпочечниках.

ВДКН

ДЕФИЦИТ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ

Клиническая картина обусловлена тремя основными нарушениями в работе коры надпочечника:

ДЕФИЦИТ КОРТИЗОЛА:

Недостаток кортизола в крови приводит к увеличенной продукции АКТГ гипофизом, стремящимся любой ценой нормализовать уровень кортизола. Избыток АКТГ приводит к компенсаторному увеличению размеров (гиперплазии) надпочечников, однако дефект фермента не позволяет продуцировать достаточное количество кортизола, следовательно ОРГАНИЗМ НЕ МОЖЕТ МОБИЛИЗОВАТЬ ЗАПАСЫ ГЛЮКОЗЫ ДЛЯ ПОКРЫТИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ РАСХОДОВ, ПРОИСХОДИТ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ, которое, в свою очередь, может приводить к развитию СЛАБОСТИ И КОМЫ.

ДЕФИЦИТ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ

В ряде случаев, при так называемой, СОЛЬТЕРЯЮЩЕЙ ФОРМЕ ВДКН, нарушается синтез и минералокортикоидов, приводя к потере соли (натрия) и воды организмом, выведения солей натрия осуществляется в почках в обмен на калий, приводя к гиперкалиемии – жизнеугрожаещему состоянию, тяжесть которого обусловлена развитием неукротимой рвоты и нарушениями проводимости сердца.

ИЗБЫТОК АНДРОГЕНОВ

Гиперстимуляция (избыточная стимуляция) коры надпочечников АКТГ приводит к повышенной продукции тех гормонов, в синтезе которых дефектный фермент не принимает участие, в данном случае, АНДРОГЕНОВ, т.е. гормонов способствующих развитию мужских половых признаков – грубый голос, избыточное оволосение на лице, животе, преждевременное появление оволосения на лобке и подмышках у детей.

ВАЖНО ПОМНИТЬ надпочечники работают уже внутриутробно и при ВДКН они продуцируют избыточное количество андрогенов уже внутриутробно, что влияет на ФОРМИРОВАНИЕ НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ у девочек, проиводя к тому, что при рождении наружные половые органы у девочек выглядят как у мальчиков, т.к. происходит увеличение (гипертрофия клитора) и полное или частичное сращение половых губ, что часто приводит к ошибочному установлению паспортного пола) (однако внутренние гениталии – матка, яичники - не изменены).

Без лечения клитор продолжает увеличиваться, становясь похожим на половой член. Избыток мужских половых гормонов в детском возрасте приводит к быстрому росту, появлению волос на лобке и в подмышечных областях. Также андрогены (даже больше их метаболиты – эстрогены) способствуют более быстрому созреванию ростовых пластин, располагающихся на конце костей, поэтому дети без лечения до 5-7 летнего возраста обгоняют сверстников в росте, но затем они прекращают расти, и конечный рост у таких пациентов не превышает 150-160см.

В более старшем возрасте, в период полового созревания (12-16 лет) высокий уровень предшественников мужских половых гормонов приводит к отсутствию нормального менструального цикла у девушек, т.к. их избыток нарушает нормальную работу яичников и отсутствию адекватного сперматогенеза у юношей вследствии нарушения адекватного яункционирования яичек.

По времени проявления заболевания и выраженности клинических признаков выделяют:

1. 
   КЛАССИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (клинические признаки заболевания имеются с рождения), среди которых выделяют:

ВИРИЛЬНУЮ – только клинические проявления избытка активных предшественников мужских половых гормонов

1. 
   НЕКЛАССИЧЕСКУЮ ФОРМУ – дефект фермента незначительный, поэтому клинические признаки появляются не с рождения, а в более старшем возрасте (вплоть до появления гиперандрогении только в период полового созревания 10-12 лет)

ВДКН отностися к числу заболеваний, которое вылечить полностью невозможно, прием препаратов является ПОЖИЗНЕННЫМ.

Основное лечения ВДКН - введение извне того, что не вырабатывается пораженными надпочечниками – КОРТИЗОЛА (при всех формах ВДКН) и АЛЬДОСТЕРОНА (при сольтеряющей форме).

Лекарственными аналогами кортизола являются – гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон. Разница между ними заключается в длительности действия, в наличии побочных эффектов. Так гидрокортизон – является глюкокортикоидом короткого действия, поэтому его нужно давать не менее трех раз в день, однако у детей он более предпочтителен, т.к. не подавляет развитие ростовой пластины, что характерно для дексаметазона и, в меньшей степени, преднизолона.

Лекарственным аналогом альдостерона является – кортинефф.

Доза препаратов подбирается индивидуально для каждого ребенка и ее необходимо менять в процессе роста ребенка.

ЦЕЛЬ лечения:

восполнить дефицит кортизола и альдостерона

Подавить избыточную продукцию активных предшественников мужских половых гормонов , что приведет вскоре после начала лечения к замедлению темпов роста, прекращения эррекций у мальчиков и незначительному уменьшению клитора у девочек. К сожалению у девочек чаще невозможно избежать проведения феминизирующей пластики наружных гениталий, заключающейся в рассечении сросшихся половых губ и удалении гипертрофированного клитора.

В период проведения операций или заболевания, протекающего с высокой температурой необходимо увеличивать дозу принимаемого аналога кортизола в два раза в течении одного-двух дней, это поможет ребенку быстрее восстановиться, если же ребенка рвет ли у него понос, необходимо проводить внутримышечные инъекции ГИДРОКОРТИЗОНА

ЕСЛИ ЕСТЬ СОМНЕНИЯ ПЕРЕСТАТЬ ЛИ ДАВАТЬ ПОВЫШЕННУЮ ДОЗУ ИЛИ ПРОДОЛЖАТЬ, ТО ЛУЧШЕ ДАТЬ БОЛЬШЕ

Дозы препаратов обязательно меняется в процессе роста и развития ребенка, для оценки адекватности дозы необходимо ежегодно оценивать рост ребенка, вес, а также измерять электролиты (калий, натрий), 17-гидроксипрогестерон и при необходимости другие гормоны. Для новорожденных контроль гормонов и электролитов, а так же адекватности скорости роста и прибавки веса должен осуществляться не реже 1 раза в 1-3 мес. Получая регулярно адекватные дозы препаратов ребенок может вести полноценную жизнь, без каких либо ограничений. Нарушений умственного развития при данном заболевании не описано. Женщины с ВДКН, при правильном лечении, могут иметь детей.

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ (почему у ребенка ВДКН)

ВДКН это генетическое заболевание, что означает, что ребенок его унаследовал от родителей. Наследственные заболевания, наряду со всей наследственной информацией передаются детям через яйцеклетку матери и сперматозоид отца. Любой ген (с него образуется белок, в случае ВДКН- этот белок- фермент) состоит из двух аллелей (идентичных частей) один из которых от матери и другой от отца. Зачастую, если одна из этих частей иммет мутацию (т.е. не образуется полноценный белок), другая полностью обеспечивает потребности организма и заболевание клинически не проявляется (носительство мутации) см.картинку.

Так в случае ВДКН мать и отец являются носителями мутации в гене СУР21, кодирующем белок фермент 21-гидроксилазу. И в 25% случаев ребенок может унаследовать часть гена СУР21 с мутацией от матери и часть гена СУР21 с мутацией от отца. И в таком случае ребенок родится больным.

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ и СОЦИАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Если ребенок родился с неправильным строением наружных гениталий вы можете сказать друзьям и родственникам, что у ребенка незначительный внешний дефект не позволяющий сейчас установить точно пол ребенка.

В период новорожденности и дальнейшего роста ребенка при адекватной терапии ребенок может иметь полноценную жизнь. Не надо ограждать его от друзей, физической активности, громких и активных игр, так же как и не надо создавать ему стерильных условий.

В период подросткового возраста (9-11) лет вы должны объяснить ребенку, что у него за заболевание, почему так важно принимать таблетки. Основное что ребенок должен понять, что для правильного роста и развития тех изменений, которые происходят в период полового созревания он нуждается в регулярном приеме таблеток.

Старший научный сотрудник НИИ Детской Эндокринологии ЭНЦ Росмедтехнологий к.м.н. Калинченко Н.Ю.

Телефоны горячей линии по вопросам ВДКН:

8-916-684-43-62 8-916-835-53-36

[email protected]

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН или ВГН) - это общий термин, которым обозначают группу редких заболеваний, сопровождающихся увеличением выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза и гиперплазии надпочечников.

Одной из возможных причин ВГКН является дефицит важного фермента - 11-бета-гидроксилазы, который наблюдается в 5-8% случаев этого заболевания.

У больных с дефицитом 11-бета-гидроксилазы наблюдаются признаки избытка андрогенов, включая преждевременное половое созревание у мальчиков и признаки маскулинизации у новорожденных девочек.

Причины дефицита 11-бета-гидроксилазы

Механизм развития заболевания

То есть чем больше кортизола, тем меньше его надо производить, тем меньше АКТГ вырабатывает гипофиз.

Фермент 11-бета-гидроксилаза участвует в синтезе кортизола. Потеря активности этого фермента приводит к падению уровня кортизола в крови. В ответ на это гипофиз начинает усиленно производить АКТГ, который приводит к избыточной стимуляции и гиперплазии надпочечников.

Иными словами, при дефиците 11-бета-гидроксилазы нарушается механизм обратной связи.

В это же время в организме больного накапливаются предшественники кортизола, которые не могут быть превращены собственно в кортизол. Эти вещества идут на выработку других гормонов - минералокортикоидов и андрогенов (мужских половых гормонов), которые в норме производятся надпочечниками в небольшом количестве.

В результате у больных девочек возникает вирилизация, наличие вторичных мужских половых признаков. После рождения у младенцев обоих полов наблюдается усиленный рост, ускоренное развитие скелета, преждевременное появление волос на теле. У больных мальчиков - преждевременное половое созревание. Часто возникает устойчивое повышение артериального давления. У некоторых больных усиливается выведения солей из организма.

Легкая, неклассическая форма дефицита 11-бета-гидроксилазы с поздним началом встречается очень редко. Она также сопровождается избытком андрогенов, но больные не страдают гипертензией. Эта форма болезни не вызывает существенную вирилизацию у женщин.

Распространенность заболевания в мире

Считается, что частота болезни не зависит от пола. Правда, у женщин очень заметны признаки вирилизации, поэтому у них чаще диагностируют дефицит 11-бета-гидроксилазы.

Диагноз чаще всего устанавливают вскоре после рождения или в раннем детстве. У женщин с легкой (неклассической) формой болезни единственными признаками могут быть нарушения менструального цикла и гирсутизм, поэтому диагноз обычно устанавливают в зрелом возрасте.

Проявления заболевания

2. У мальчиков на 2-4 году жизни обнаруживаются признаки избытка андрогенов, включающие усиленный рост волос на теле и на лобке, быстрое развитие скелета и мускулатуры, увеличение пениса, агрессивное поведение. В более позднем возрасте у мужчин может ухудшаться сперматогенез (азооспермия, олигоспермия), что приводит к бесплодию.

3. При дефиците 11-бета-гидроксилазы с поздним началом у взрослых женщин наблюдается увеличение мышечной массы, изменение поведения, нарушение менструального цикла и усиленный рост волос на теле (гирсутизм).

4. Примерно у 60-70% больных с классическим вариантом болезни в молодом возрасте возникает гипертензия. Она обычно развивается в первые годы жизни. Повышение давления обычно умеренное, в трети случаев оно осложняется поражением почек, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка и другими осложнениями. Точная причина развития гипертензии остается неясной.

5. Избыток минералокортикоидных гормонов может приводить к гипокалиемии (пониженному уровню калия в крови) и метаболическому алкалозу, который проявляется мышечной слабостью и нарушением стула.

6. Редким проявлением болезни может быть усиленное выведение натрия из организма. Это проявляется гипонатриемией, гиперкалиемией и тяжелой гиповолемией (уменьшением объема крови). Точный механизм развития неизвестен.

7. В результате повышенного уровня АКТГ может возникать гиперпигментация (потемнение) кожи, похожая на ту, которая наблюдается при болезни Аддисона. У мальчиков характерно потемнение кожи мошонки.

Диагностика заболевания

Диагноз дефицита 11-бета-гидроксилазы устанавливается на основании избытка веществ-предшественников кортизола в крови. Измеряют уровень 11-деоксикортизла, который при классической форме болезни существенно повышен (до нескольких тысяч нг/дл). При неклассической форме он может быть нормальным, но после стимуляции АКТГ все-таки выявляется повышение его уровня. При классической форме также выявляют повышенное содержание андрогенов и их производных в моче больного.

2. ДНК-анализ.

Генетический анализ на дефицит 11-бета-гидроксилазы широко используется в Израиле, США и ряде западных стран. Данный метод позволяет провести диагностику болезни еще в период внутриутробного развития ребенка. Это дает возможность начать лечение дексаметазоном еще в пренатальный период, а значит избежать аномального развития гениталий и многих других проблем.

3. Визуализация.

Для подтверждения гиперплазии коры надпочечников и выявления сопутствующих нарушений используют компьютерную томографию и ультразвуковое исследование.

Лечение дефицита 11-бета-гидроксилазы

Это направление терапии жизненно важно, поскольку нормальный уровень глюкокортикоидных гормонов подавляет синтез АКТГ и все его нежелательные эффекты.

Американские специалисты рекомендуют пероральные формы гидрокортизона (Гидрокорт, Кортеф) как идеальный вариант, особенно для заместительной терапии у детей. При отсутствии эффекта взрослым назначают более сильные препараты, такие как метилпреднизолон, и даже дексаметазон.

Дозу глюкокортикоидов должен подбирать врач. Следует внимательно следить за признаками недостаточной эффективности лечения (вирилизация) или избытка глюкокортикоидов (признаки болезни Кушинга), даже если дозы препарата находятся в пределах рекомендуемых.

Нужно помнить, что неадекватная терапия глюкокортикоидами связана с рядом серьезных побочных эффектов:

Повышение артериального давления.
. Увеличение массы тела.
. Замедление роста у детей.
. Гиперлипидемия.
. Остеопороз и другие.

2. Лечение артериальной гипертензии.

При необходимости больным назначают следующие группы препаратов:

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон).
. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил).

Для лечения устойчивой гипертензии могут применяться и препараты других групп, но указанные выше средства являются препаратами первого ряда при данном заболевании.

3. Устранение явлений вирилизации.

Для устранения косметических дефектов, таких как интенсивный рост волос на теле, женщинам могут назначать оральные контрацептивы (ОК), содержащие женские половые гормоны. Эти препараты устраняют легкие признаки вирилизации.

4. Пренатальная терапия.

Пренатальная терапия (во время внутриутробного развития) в последнее время применяется в ряде стран Запада. Эта терапия является спорной, поскольку пока нет данных о ее долгосрочном влиянии на будущего ребенка.

Пренатальную терапию назначают только в тех случаях, когда оба родителя достоверно являются носителями генов заболевания. Также ее назначают, если генетический анализ плода (после проведения амниоцентеза) подтвердил болезнь у ребенка.

Для пренатального лечения матери назначают дексаметазон в дозе 20мкг/кг в день, разделенной на несколько приемов. Лечение начинают с 4 недели гестации. Требуется постоянный мониторинг состояния плода.

5. Хирургическое лечение.

Хирургическое лечение в основном заключается в реконструкции наружных половых органов у пациенток женского пола. Хирургические процедуры включают клиторопластику и вагинопластику в раннем детском и в подростковом возрасте.

Одним из предлагаемых на Западе радикальных вариантов лечения является двустороння адреналэктомия - удаление обоих надпочечников. Это лечение все еще считается экспериментальным. Рекомендуется только тем больных, у которых трудно контролировать болезнь при помощи медикаментов.

6. Рацион питания.

Больные врожденной гиперплазией коры надпочечников обычно не нуждаются в специальном питании. Но в случае устойчивого повышения давления рекомендуется диета с низким содержанием поваренной соли, аналогичная диете для гипертоников.

Константин Моканов