Narkootikumide loomise viisid. Ravimite hankimise allikad. Uute ravimite leidmise viisid. Nende meditsiinipraktikasse juurutamise peamised etapid. Uute ravimite loomise põhimõtted

Uute ravimite loomise kulud: 5 kuni 15 aastat
1 miljonilt dollarilt 1 miljardi dollarini
2

Põhitingimused:

Ravimite loomise peamised etapid:

Bioloogiliselt aktiivsete ainete (ravimite) identifitseerimine

Bioloogiliselt aktiivsete ainete suunatud otsingumeetodid:

10. Bioloogiliselt aktiivsete ainete sõelumismeetodid:

11. Uuringud farmakoloogilises laboris (GLP-standard)

12.

13. Uuringud valmis ravimvormide laboris

14. Uuringud ravimvormide farmakokineetika laboris

15. Ravimi uuringute bioeetiline kontroll

16. Uuringud ravimitoksikoloogia laboris.

17. Uute ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise nõuded

18. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide õigused.

19. Kliiniliste ravimiuuringute faasid.

20. Ravimite kasutamise pikaajaliste mõjude jälgimine.

Uute ravimite väljatöötamine hõlmab mitmeid järjestikuseid ravimeid etapid.

Esimene aste suunatud paljutõotavate ühendite otsimine millel võib olla ravitoime. Peamised marsruudid on kirjeldatud eespool.

Teine faas- See bioloogilise aktiivsuse prekliiniline uuring edasiseks uurimiseks määratud ained. Aine prekliiniline uuring jaguneb: farmakoloogiliseks ja toksikoloogiliseks.

Sihtmärk farmakoloogilised uuringud- mitte ainult ravimi terapeutilise efektiivsuse ja selle mõju kehasüsteemidele, vaid ka farmakoloogilise aktiivsusega seotud võimalike kõrvaltoimete määramine.

Kell toksikoloogilised uuringud teha kindlaks katseloomade olemus ja võimalik kahjustav mõju. Eraldada kolm etappi toksikoloogilised uuringud: 1) ühekordse süstiga ravimi toksilisuse uuring; 2) aine kroonilise mürgisuse määramine korduval manustamisel 1 aasta või kauem; 3) ühendi spetsiifilise toime tuvastamine (onkogeensus, mutageensus, toimed lootele jne).

Kolmas etapp - kliinilised uuringud uus ravimaine. Käeshoitav terapeutilise või profülaktilise efektiivsuse hindamine, talutavus, millega määratakse kindlaks ravimi annused ja režiimid, samuti võrdlusomadused teiste ravimitega. Kliiniliste uuringute käigus, nelja faasi.

IN I faas määrata uuritava ravimi talutavus ja ravitoime piiratud arv patsiente (5-10 inimest), samuti tervetel vabatahtlikel.

IN II faas viiakse läbi kliinilised uuringud patsientide rühmal (100-200 inimest), kui ka kontrollrühmas. Usaldusväärsete andmete saamiseks kasutage "topeltpime" meetod kui patsient ega arst, vaid ainult uuringu juht, ei tea, millist ravimit kasutatakse. Uue farmakoloogilise ravimi efektiivsus ja talutavus võrreldes platseebo või sarnase toimega ravimiga.

eesmärk III faas testimise eesmärk on saada uuritava farmakoloogilise toimeaine kohta lisateavet. Samal ajal tehakse uuringuid sadu või isegi tuhandeid patsiente nii statsionaarses kui ambulatoorses ravis. Pärast põhjalikke kliinilisi uuringuid annab farmakoloogiline komitee soovituse praktiliseks kasutamiseks.

IV faas teadusuuringud uurivad ravimi toimet praktikas erinevates olukordades, pöörates erilist tähelepanu uuritavate ravimite kõrvalmõjude andmete kogumisele ja analüüsile.

Tee individuaalse keemilise ühendi saamisest kuni ravimi kasutuselevõtuni meditsiinipraktikas võtab kaua aega ja hõlmab järgmisi samme:

1) peenorgaaniline, bioorgaaniline või mikrobioloogiline

ühendite süntees, identifitseerimine ja eraldamine. skriining (ALS-i valik) in vitro;

2) ravimvormi mudeli loomine;

3) loomade bioloogilise aktiivsuse kontrollimine (in vivo);

4) optimaalse sünteesimeetodi leidmine, bioloogilise aktiivsuse kontrollimine;

5) ravimvormi väljatöötamine;

6) ägeda ja kroonilise toksilisuse, mutageensuse, teratotoksilisuse, pürogeensuse uuring;

7) farmakokineetika ja farmakodünaamika uurimine (sh 3 H ja 14 C isotoopidega märgistatud ravimi süntees);

8) laboratoorsete tootmiseeskirjade väljatöötamine;

9) kliinilised uuringud;

10) katsetööstusmääruse, tootmismääruse, VFS väljatöötamine, VFSi kinnitamine;

11) farmaatsiakomitee luba, Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi korraldus ravimi kasutamiseks. Tootmise dokumentatsioon.

Uue ravimi väljatöötamise kogumaksumus ulatub 400 miljoni USA dollarini.

Ravimite väljatöötamise kulude vähendamiseks kasutatakse molekulaarbioloogia saavutusi - eesmärgipärane süntees. Sellise sünteesi näide on nukleiinse metabolismi metaboliitide - 5-fluorouratsiili, 6-merkaptopuriini, fludarabiini - antagonistide loomine. Teine näide on vähivastane ravim melfalaan (ratsemaatsarkolüsiin).

Embithinit kasutati vähivastaste ravimite loomise alguses - N- metüül- N- bis(b-kloroetüül)amiin.

Selle ravimiga ravi on ilmekalt kirjeldanud A.I. Solženitsõn romaanis Vähipalat. Ravim on väga mürgine, paranenud patsientide protsent oli väike (A. I. Solženitsõnil vedas). Meditsiiniteaduste akadeemia akadeemik L.F. Larionov soovitas lisada asotipriidrühma metaboliiti fenüülalaniini. Nii sünteesiti sarkolüsiin, mis annab häid tulemusi munandivähi ravis. Praegu ei kasutata ratsemaati, vaid optiliselt individuaalset preparaati - melfalaani. Suunatud sünteesi suurepärane näide on inaktiivse agiotensiin I aktiivseks agiotensiin II-ks muutumise inhibiitor, ravim kaptopriil. Agiotensiin I on dekapeptiid ja angiotensiin II oktapeptiid. Karboksüpeptidaas A lõikab leutsiini ja histidiini järjestikku peptiidi karboksüotsast, kuid ei saa töötada, kui eelmine aminohape on proliin.

Ensüümi töö peenmehhanismi tundmine võimaldas sünteesida selle inhibiitorit. Angiotensiin II-l on väljendunud bioloogiline aktiivsus - see põhjustab arterioolide ahenemist, survet avaldav toime on 40 korda suurem kui norepinefriini toime. Kaptopriil inhibeerib karboksüpeptidaasi ja seda kasutatakse hüpertensiooni raviks. Sama põhimõtet kasutati ka ravimi enalapriili sünteesil. Vaadeldavad ravimid - metotreksaat, asometooniumbromiid, atenolool ja fenüülefriin saadi sihipärase sünteesi tulemusena.

Teine suund bioloogiliselt aktiivsete ainete otsimisel on massiline sõelumine– uute sünteesitud ühendite bioloogilise aktiivsuse kontrollimine. Ensüümidel ja retseptoritel on ruumilises struktuuris "taskud", mis sisaldavad metaboliite või vahendajaid. Metaboliidi ja ensüümi interaktsioonis osalevad nii polaarsed kui ka hüdrofoobsed rühmad. Seetõttu on bioloogilise aktiivsuse uurimiseks uute ühendite valimisel vajalik, et molekulis oleks polaarsete ja hüdrofoobsete rühmade kombinatsioon. Hüdrofoobse osana - Alk, Alk(F) n, samuti tsüklilised ühendid. Kuid heterotsüklitel on lisaks hüdrofoobsele osale juba laeng. Kasutatakse järgmisi polaarseid rühmi: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polaarne hüdrofoobne - Cl, Br, J, F. Need rühmad on viidud hüdrofoobsesse molekuli , annavad ühendile sageli bioloogilise aktiivsuse ja neid nimetatakse farmakofoorrühmadeks.

Farmakofoorirühmade kasutuselevõtt ei tohiks olla valimatu. On soovitav, et hüdrofoobsed piirkonnad ja polaarsed rühmad paikneksid teatud kaugusel. Seega saavad nad modelleerida kas metaboliiti või looduslikku ravimit. See sarnasuse põhimõte lisati lokaalanesteetikumide - anestesiini ja novokaiini sünteesi. Kokaiin on tugeva anesteetilise toimega looduslik toode. Kuid ravimi kasutamine pole kaugeltki ohutu. Sel juhul viis loodusliku toote struktuuri modelleerimine positiivsete tulemusteni. Ühendusstruktuurid on näidatud diagrammil:

Selliste ravimite otsimine kestis paarkümmend aastat.

Tagasi 80ndatel. 20. sajandil BAS-i selekteerimine viidi läbi loomadel, samas kui sünteetiline keemik pidi esmaste katsete jaoks tootma kümneid gramme ühendit. Statistika näitab, et 100 000 vastsünteesitud aine hulgast võib leida ühe uue BAS-i "pimesünteesiga". Kulude vähendamiseks hakati sõeluuringuid läbi viima isoleeritud elunditel ja seejärel rakkudel. Lisaks vähendati toodetud aine kogust sadadesse milligrammidesse. Ja loomulikult on uuritavate ainete hulk kasvanud. Praegu uuritakse rakkudes uute ühendite kasvaja- ja viirusevastast toimet. Elusad ja surnud rakud on värvimisel erinevat värvi. Mida rohkem surnud rakke inimese pahaloomulise kasvaja tüvest uuritava ainega kokku puutunud leitakse, seda aktiivsem see on. Viirusevastase toime uurimisel lisatakse ravimi lahusele viirusega nakatunud rakud. Elusrakud loendatakse.

Äsja sünteesitud ühendite aktiivsuse uurimisel on biotehnoloogia edusammude tõttu toimunud tõeline revolutsioon. Tahkele kandjale paigutatud biomakromolekulide (ensüümid, retseptorvalgud, RNA jne) kättesaadavus võimaldab bioluminestsentsi mõõtmise teel määrata nende inhibeerimist või stimuleerimist uue ainega. Praegu katsetatakse Bayeris in vitro 20 000 uut ühendit aastas. Samal ajal suureneb oluliselt sünteetiliste keemikute roll, mis peaks tagama uute ühendite ja ehitusplokkide masstootmise. Tekkis nn kombinatoorne keemia (kombinatoorse keemia põhimõtteid käsitletakse eraldi jaotises). Sellise sünteesi valiku aluseks on andmebaaside arvutianalüüs, sealhulgas farmakofoorrühmade olemasolu molekulide teatud positsioonides. Uute ühendite "raamatukogu" loomiseks kombinatoorse keemia meetodeid kasutades on vaja teada keemiliste reaktsioonide mustreid. See on üks selle kursuse eesmärke.

Teine suund bioloogiliselt aktiivsete ainete otsimisel on juba tuntud ravimühendite modifitseerimine. Ravimite struktuuri muutmise eesmärk on vähendada ravimi kõrvaltoimeid, samuti suurendada selle aktiivsust - terapeutilise indeksi I t tõus. Teatud rolli mängib struktuuri ja aktiivsuse kvantitatiivse seose uurimine. Üks näide on Hunchi meetodi kasutamine, mis põhineb ühendi lipofiilsuse määramisel või aditiivsel arvutamisel. Lipofiilsuse mõõduna kasutatakse aine jaotuskoefitsienti (P) oktanool-vesi süsteemis. Üldiselt saab Hunchi võrrandit esitada järgmise avaldisega

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

kus c on mis tahes katseväärtus, mis iseloomustab bioloogilist aktiivsust; a i on katseandmete töötlemisel saadud konstandid; P on oktanooli ja vee jaotuskoefitsient (P = C oktanool / C vesi, C on aine kontsentratsioon igas faasis), parameetrid s, E s peegeldavad molekuli elektroonilisi ja steerilisi parameetreid.

Võrrandi analüüs näitab, et lg 1/c = f lgP, s.o. kõver läbib suurima aktiivsusega ainele vastava maksimumi. Ligikaudne võrrand kirjeldab ravimite toime kahte etappi:

1) transport tegevuskohta;

2) interaktsioon biomakromolekuliga.

Näiteks on võrrand, mis seob P nitrosoalküüluurea kasvajavastase toimega:

lg 1/c \u003d – 0,061 (lgP) 2 + 0,038 lgP + 1,31

Hiirtel uuritud barbituraatide rahustav toime on seotud lipofiilsusega järgmise võrrandi abil:

lg 1/c = 0,928 + 1,763 lgP - 0,327 (lgP) 2

Küülikutel uuritud aktiivsus annab veidi erineva suhte:

lg 1/c = 0,602 + 2,221 lgP - 0,326 (lgP) 2

Kuigi koefitsiendid nendes võrrandites on erinevad, jääb üldine suundumus püsima. Hunchi võrrand on mänginud rolli kaasaegsete arvutiprogrammide väljatöötamisel ainete valimiseks nende bioloogilise aktiivsuse uurimiseks. Sõeluuringu tulemusena leiti vaadeldavad ravimid tsimetidiin ja fentolamiin. Nende toimemehhanismi uurimine viis a-adrenergiliste retseptorite ja H 2 retseptorite avastamiseni.

Mitmete uute ainete sünteesi planeerimisel on soovitav püstitada teatud molekulaarbioloogiline hüpotees, s.t. läheneda eesmärgipärasele sünteesile. Pärast ühendi in vitro aktiivsuse leidmist tuleb kontrollida ühendi toimet in vivo. Järgmistes etappides kehtestatakse tulevasele ravimile järgmised nõuded:

1) ravitoime kõrge efektiivsus;

2) I t maksimaalne väärtus, minimaalne kõrvalmõju;

3) pärast ravitoime andmist tuleb ravim inaktiveerida ja organismist väljutada;

4) ravim ei tohiks põhjustada ebameeldivaid aistinguid (maitse, lõhn, välimus);

5) ravim peab olema stabiilne, ravimi minimaalne säilivusaeg peab olema vähemalt kaks aastat.

Tavaline nõue sünteetilisele uimastile, välja arvatud mõned erandid, on aine kõrge puhtusaste. Põhiaine sisaldus aines peaks reeglina olema vähemalt 98 - 99%. Lisandite olemasolu reguleerib farmakopöa artikkel. Sünteesimeetodi muutmisel on vaja kontrollida ravimi bioekvivalentsust varem kasutatud ravimitega.

1.2.2. Sünteesiplaani koostamine

Iga ravimit saab sünteesida mitme alternatiivse meetodi abil, kasutades erinevat tüüpi lähteprodukte (tooraineid). Uut tüüpi vaheühendite, reaktsioonide ja tehnoloogiliste protsesside tekkimine võib dramaatiliselt muuta isegi tuntud ravimite saamise meetodit. Seetõttu on vaja arendada bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesi kava koostamise praktikat, mis põhineb teadmistel orgaanilise sünteesi keemiliste protsesside kulgemise teooriast, selle spetsiifilistest tingimustest ja tehnoloogilise disaini iseärasustest.

Sünteesiplaani koostamisel on kaks peamist lähenemist – sünteetiline ja retrosünteetiline. Esimene hõlmab tavalist lähenemist: teadaolevate toorainetüüpide põhjal kirjeldage reaktsioonide jada. Teine meetod bioloogiliselt aktiivsete ainete tootmise alternatiivsete teede väljatöötamiseks on retrosünteetiline lähenemine sünteesi planeerimisele. Esiteks on selle arendamiseks vaja tuua terminoloogia:

1. See märk Þ muutumine- vaimne operatsioon molekuli tükeldamiseks retrosünteetilises analüüsis, vastupidine reaktsiooni märgile.

2. Pärast molekuli osadeks jagamist laetud fragmendid X + Y¯ - süntoonid.

3. Osakesed X + ja Y¯ peavad valima tõelise keemilise ühendi, milles on kas samad laengud või d + , d¯ - sünteetilised ekvivalendid. Sünteetiline ekvivalent on tõeline keemiline ühend, mis võimaldab sisestada süntooni molekuli selle ehitamise ajal.

4. BAS – sihtühend.

Lisaks on transformatsiooni käigus vaja paigutada süntoonide laengud nii, et negatiivne laeng oleks suurema elektronegatiivsusega aatomil ja positiivne vähem elektronegatiivsel aatomil. Näiteks vaatleme paratsetamooli molekuli retrosünteetilist analüüsi.

Molekuli transformeerimisel katkestame C-N sideme. Negatiivne laeng jääb NH-rühmale ja positiivne laeng jääb atsetüülrühmale. Vastavalt sellele on sünteetilised ekvivalendid P-aminofenool ja atseetanhüdriid või atsetüülkloriid. Sünteesiplaani koostamise sünteetiline lähenemine on näidatud diagrammil. Tehniline P-aminofenool ei sobi paratsetamooli tootmiseks, kuna sisaldab kuni 5% oksüdatsiooniprodukte ja muid lisandeid ning puhastamine ei ole majanduslikult otstarbekas. Ravimi sünteesiks on vaja kasutada värskelt valmistatud toodet. Seda saab taastades P-nitrosofenool või P-nitrofenool. Kuigi tööstus kasutab taastumist P-nitrofenool (selle põhjuseid käsitletakse jaotises "Nitrosatsioonireaktsioonid").

Omakorda P-nitrofenooli saab sünteesida fenoolnitreerimise või hüdrolüüsi teel P-nitroklorobenseen. Fenoolnitreerimise puhul tekivad tehnoloogilised raskused nitreerimisreaktsiooni jõulise kulgemise tõttu, millega kaasneb reaktsioonimassi mõningane vaigustumine. Lisaks on eraldamiseks suur energiakulu. O- Ja P-isomeerid . Seega kõige ratsionaalsem viis saada P-nitrofenool nitroklorobenseeni hüdrolüüsil, mis on kaubanduslik toode. Isegi see kõige lihtsam näide näitab, et retrosünteetiline analüüs nõuab enesekindlaid teadmisi orgaanilistest reaktsioonidest, nende mehhanismidest, ideid toorainete allikate ja nende kättesaadavuse kohta. Tootmistehnoloogia väljatöötamise võimalused määravad ära reaktsioonide läbiviimise tingimused, protsesside instrumenteeritus, toorainekasutuse maksimeerimise küsimused, aga ka majanduse ja ökoloogia küsimused.

Pärast ravimi saamise alternatiivsete plaanide koostamist töötatakse välja optimaalne tööstusliku sünteesi meetod (OMPS). OMPS-i väljatöötamisel tuleb arvesse võtta järgmisi tegureid:

1) etappide minimaalne arv. Iga etapp on aja ja tooraine raiskamine, jäätmete hulga suurenemine. Süntees peaks olema võimalikult lühike. Soovitav on kasutada reaktsioone, mis viiakse läbi ühes etapis või vähemalt ei nõua vaheproduktide eraldamist;

2) väljund igal etapil. Ideaalis peaks väljund olema kvantitatiivne (tegelikkuses - väga harva), kuid vähemalt nii palju kui võimalik. Soovitav on, et toote isoleerimine oleks lihtne ja juurdepääsetav;

3) reaktsiooni kemoselektiivsus. Praktilisest seisukohast on erakordselt oluline viia reaktsioon läbi ühes mitmest lähteühendi reaktsioonitsentrist (regioselektiivsus) või saada üks võimalikest stereoisomeeridest (stereoselektiivsus). Selle nõude arvestamine aitab vältida vaevarikast tööd isomeeride eraldamisel ja vähendab tootmisjäätmete hulka;

4) reaktsioonitingimused. Muundamine peab toimuma kergesti saavutatavates tingimustes ja sellega ei tohi kaasneda väga tuleohtlike, plahvatusohtlike või mürgiste ainete kasutamine või eraldumine;

5) protsess ei tohiks mingil juhul viia ökoloogilist katastroofi;

6) protsessi kõrvalsaadused peaksid olema kergesti eemaldatavad ja ideaalis tuleks neid kasutada või kergesti kõrvaldada.

Reaalsetes tootmistingimustes seisneb raskus selles, et kõigi nende tegurite arvessevõtmine toob kaasa vastuolulised tulemused ja OMPS muutub mitmetähenduslikuks. Tehnoloog peaks eelistama neid meetodeid, mis annavad maksimaalse majandusliku efekti, kuid ei kahjusta keskkonda.

1.3. tooraine baas

farmaatsiatööstus

Peamised tooted, mida saadakse peen-, aluselise-, naftakeemilise sünteesi, puidukeemia, koksikeemia ja mikrobioloogilise tootmise abil.

Konkreetse ravimi sünteesi ja protsesside tehnoloogilise kavandamise kavandamiseks on vaja ennekõike tugineda kirjandusele ja selgitada välja tööstuse arengu seis meie riigis ja välismaal. Teiseks etapiks on hinnata olemasolevaid või äsja välja töötatud alternatiivseid meetodeid ravimi hankimiseks iga meetodi puhul erinevat tüüpi toorainete kasutamise, maksumuse ja kättesaadavuse osas. Näiteks: ravimi sünteesil on vaja kasutada P-nitroklorobenseen. Seda toodetakse Berezniki keemiatehases, Rubezhansky keemiatehases (Ukraina) ja Merkis (Saksamaa). 1 tonni toote maksumus on sama, kuid transpordikulud on üsna erinevad. Lisaks on vaja hinnata tarnija usaldusväärsust. Loomulikult on selle tootmine oma tehases kõige usaldusväärsem, kuid suuremahulise tootmise maksumus on loomulikult madalam kui väikesel.

Peamised tööstusharud, mis tarnivad toorainet sünteetiliste ravimite tööstuslikuks tootmiseks keemia-farmaatsiatööstuses (CFP):

1) kivisöe, nafta, gaasi, puidu keemiline töötlemine;

2) toodete eraldamine taimse ja loomse päritoluga toorainest;

3) mikrobioloogiline süntees.

Vaatame iga allikat lähemalt.

Saada oma head tööd teadmistebaasi on lihtne. Kasutage allolevat vormi

Üliõpilased, magistrandid, noored teadlased, kes kasutavad teadmistebaasi oma õpingutes ja töös, on teile väga tänulikud.

Majutatud aadressil http://www.allbest.ru/

RIIKLIK HARIDUSASUTUS

KÕRGHARIDUS

NOVOSIBIRSKI RIIKLIK MEDITSIINIÜLIKOOL

FÖDERAALNE TERVISEAMET

JA VENEMAA FÖDERATSIOONI SOTSIAALNE ARENG

(GOU VPO NGMU ROSZDRAVA)

Farmatseutilise keemia osakond

TOURSOVTÖÖ

farmaatsiakeemias

teemal: "Uute ravimite loomine ja testimine"

Lõpetanud: korrespondentkursuse 4. kursuse üliõpilane

farmaatsiateaduskonna osakonnad

(WMO-l põhinev koolituse lühendatud vorm)

Kundenko Diana Aleksandrovna

Kontrollis: Paškova L.V.

Novosibirsk 2012

1. Uue ravimi loomise protsessi etapid. Ravimite stabiilsus ja säilivusaeg

2. Kliinilised ravimiuuringud (GCP). GCP etapid

3. Segude kvantitatiivne analüüs ilma komponentide eelneva eraldamiseta füüsikalis-keemiliste meetoditega

4. Kvaliteedikontrolli süsteem keemia- ja farmaatsiatehaste ning tehaste tingimustes

5. Biofarmatseutilise analüüsi peamised ülesanded ja tunnused

6. Riigistandardite tüübid. Annustamisvormide üldstandardite nõuded

7. Vesinikkloriidhape: füüsikalised omadused, autentsus, kvantitatiivne määramine, kasutamine, säilitamine

8. Hapnik: füüsikalised omadused, autentsus, hea kvaliteet, kvantifitseerimine, kasutamine, säilitamine

9. Vismutnitraat põhi: füüsikalised omadused, autentimine, kvantifitseerimine, kasutamine, säilitamine

10. Meditsiinipraktikas kasutatavad magneesiumiühendite preparaadid: füüsikalised omadused, ehtsus, kvantifitseerimine, kasutamine, säilitamine

11. Raua ja selle ühendite preparaadid: füüsikalised omadused, ehtsus, kvantifitseerimine, kasutamine, säilitamine

12. Farmakopöa radioaktiivsed preparaadid: ehtsus, radiokeemilise koostise kindlaksmääramine, eriaktiivsus

1. Uue ravimi loomise protsessi etapid. Ravimite stabiilsus ja säilivusaeg

Ravimite loomine on pikk protsess, mis hõlmab mitut põhietappi – prognoosimisest apteegis rakendamiseni.

Uue ravimi loomine on järjestikuste etappide jada, millest igaüks peab vastama teatud sätetele ja standarditele, mille on heaks kiitnud riigiasutused, farmakopöa komitee, farmakoloogiakomitee ja Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi kasutuselevõtu osakond. uutest ravimitest.

Uue LP väljatöötamine hõlmab järgmisi etappe:

1) Idee luua uus LP. Tavaliselt tekib see kahe eriala teadlaste – farmakoloogide ja sünteetiliste keemikute – ühise töö tulemusena. Juba selles etapis viiakse läbi sünteesitud ühendite esialgne valik, mis ekspertide sõnul võivad olla potentsiaalselt bioloogiliselt aktiivsed ained.

2) Eelvalitud struktuuride süntees. Selles etapis tehakse ka selektsioon, mille tulemusena aineid jms edasi ei uurita.

3) Farmakoloogiline sõeluuring ja prekliinilised uuringud. Põhietapp, mille käigus sõelutakse välja eelmises etapis sünteesitud vähetõotavad ained.

4) Kliiniline testimine. Seda tehakse ainult paljulubavate bioloogiliselt aktiivsete ainete puhul, mis on läbinud kõik farmakoloogilise sõeluuringu etapid.

5) Uue ravimi ja ratsionaalsema ravimitoote tootmise tehnoloogia väljatöötamine.

6) Reguleeriva dokumentatsiooni koostamine, sealhulgas nii ravimi enda kui ka selle ravimi kvaliteedikontrolli meetodid.

7) Ravimite kasutuselevõtt tööstuslikus tootmises ja kõigi tootmisetappide arendamine tehases.

Uue toimeaine (toimeaine või ainekompleksi) saamine käib kolmes põhisuunas.

Empiiriline viis: sõelumine, juhuslikud leiud;

Suunatud süntees: endogeensete ainete struktuuri reprodutseerimine, teadaolevate molekulide keemiline muutmine;

Eesmärgipärane süntees (keemilise ühendi ratsionaalne kavandamine), mis põhineb seose "keemiline struktuur - farmakoloogiline toime" mõistmisel.

Meditsiiniliste ainete loomise empiiriline tee (kreeka keelest empeiria – kogemus) põhineb katse-eksituse meetodil, mille käigus farmakoloogid võtavad hulga keemilisi ühendeid ja määravad bioloogiliste testide komplekti abil (molekulaarsel, rakulisel). , elundite tasemed ja kogu loomal), teatud farmakoloogilise aktiivsuse olemasolu või puudumine. Seega määratakse antimikroobse toime olemasolu mikroorganismidel; spasmolüütiline toime - isoleeritud silelihasorganitel (ex vivo); hüpoglükeemiline aktiivsus tänu võimele alandada katseloomade veresuhkru taset (in vivo). Seejärel valitakse uuritud keemiliste ühendite hulgast välja kõige aktiivsemad ning võrreldakse nende farmakoloogilise aktiivsuse ja toksilisuse astet olemasolevate standardina kasutatavate ravimitega. Sellist toimeainete valimise viisi nimetatakse ravimite skriininguks (ingliskeelsest ekraanist – sõeluma, sorteerima). Juhuslike avastuste tulemusena võeti meditsiinipraktikasse mitmeid ravimeid. Nii ilmnes sulfanilamiidi kõrvalahelaga asovärvi (punane streptotsiid) antimikroobne toime, mille tulemusena tekkis terve rühm kemoterapeutilisi aineid, sulfaniilamiid.

Teine võimalus raviainete loomiseks on teatud tüüpi farmakoloogilise toimega ühendite saamine. Seda nimetatakse raviainete suunatud sünteesiks.

Sellise sünteesi esimene etapp on elusorganismides moodustunud ainete paljundamine. Nii sünteesiti epinefriini, norepinefriini, mitmeid hormoone, prostaglandiine ja vitamiine.

Tuntud molekulide keemiline modifitseerimine võimaldab luua tugevama farmakoloogilise toimega ja vähemate kõrvalmõjudega ravimaineid. Seega viis karboanhüdraasi inhibiitorite keemilise struktuuri muutus tiasiiddiureetikumide tekkeni, millel on tugevam diureetiline toime.

Täiendavate radikaalide ja fluori lisamine nalidiksiinhappe molekuli võimaldas saada uut rühma antimikroobseid aineid, fluorokinoloone, millel on laiendatud antimikroobse toime spekter.

Raviainete sihipärane süntees eeldab etteantud farmakoloogiliste omadustega ainete loomist. Uute eeldatava aktiivsusega struktuuride süntees toimub kõige sagedamini keemiliste ühendite klassis, kus on juba leitud teatud toimesuunaga aineid. Näiteks on H2 histamiini retseptori blokaatorite loomine. Oli teada, et histamiin on võimas soolhappe sekretsiooni stimulaator maos ja antihistamiinikumid (kasutatakse allergiliste reaktsioonide korral) ei muuda seda toimet. Selle põhjal jõuti järeldusele, et histamiini retseptoritel on alatüüpe, mis täidavad erinevaid funktsioone ja neid retseptorite alatüüpe blokeerivad erineva keemilise struktuuriga ained. On oletatud, et histamiini molekuli modifitseerimine võib viia selektiivsete mao histamiini retseptori antagonistide tekkeni. Histamiini molekuli ratsionaalse disaini tulemusena ilmus XX sajandi 70. aastate keskel haavandivastane aine tsimetidiin, esimene histamiini H2 retseptorite blokeerija. Raviainete eraldamine loomade, taimede ja mineraalide kudedest ja elunditest

Raviained või ainete kompleksid eraldatakse sel viisil: hormoonid; galeenilised, novogaleenipreparaadid, organpreparaadid ja mineraalained. Raviainete, mis on seente ja mikroorganismide jääkproduktid, eraldamine biotehnoloogiliste meetoditega (raku- ja geenitehnoloogia). Raviainete, mis on seente ja mikroorganismide jääkproduktid, eraldamine toimub biotehnoloogia abil.

Biotehnoloogia kasutab bioloogilisi süsteeme ja bioloogilisi protsesse tööstuslikus mastaabis. Tavaliselt kasutatakse mikroorganisme, rakukultuure, taimede ja loomade koekultuure.

Poolsünteetilisi antibiootikume saadakse biotehnoloogiliste meetoditega. Suurt huvi pakub iniminsuliini tootmine tööstuslikus mastaabis geenitehnoloogia abil. Somatostatiini, folliikuleid stimuleeriva hormooni, türoksiini ja steroidhormoonide saamiseks on välja töötatud biotehnoloogilised meetodid. Pärast uue toimeaine saamist ja selle peamiste farmakoloogiliste omaduste kindlaksmääramist läbib see mitmeid prekliinilisi uuringuid.

Erinevatel ravimitel on erinev aegumiskuupäev. Kõlblikkusaeg on ajavahemik, mille jooksul ravim peab täielikult vastama kõikidele vastava riikliku kvaliteedistandardi nõuetele. Raviaine (DS) stabiilsus (resistentsus) ja selle kvaliteet on omavahel tihedalt seotud. Stabiilsuse kriteeriumiks on ravimi kvaliteedi säilimine. Farmakoloogilise toimeaine kvantitatiivse sisalduse vähenemine ravimis kinnitab selle ebastabiilsust. Seda protsessi iseloomustab ravimi lagunemise kiiruskonstant. Kvantitatiivse sisalduse vähenemisega ei tohiks kaasneda toksiliste toodete moodustumine ega ravimi füüsikalis-keemiliste omaduste muutumine. Reeglina ei tohiks valmis ravimvormide puhul 3-4 aasta jooksul ja apteegis valmistatud ravimite puhul 3 kuu jooksul ravimite kogus 10% väheneda.

Ravimite kõlblikkusaeg on ajavahemik, mille jooksul nad peavad täielikult säilitama oma terapeutilise aktiivsuse, kahjutuse ning kvalitatiivsete ja kvantitatiivsete omaduste poolest vastama GF või FS nõuetele, mille kohaselt need vabastati. ja säilitatakse nendes artiklites sätestatud tingimustel.

Pärast kõlblikkusaja lõppu ei saa ravimit kasutada ilma kvaliteedikontrolli ja kehtestatud aegumiskuupäeva vastava muutmiseta.

Ravimite säilitamisel toimuvad protsessid võivad põhjustada nende keemilise koostise või füüsikaliste omaduste muutumist (sademe teke, värvuse või agregatsiooniseisundi muutus). Need protsessid põhjustavad farmakoloogilise aktiivsuse järkjärgulist kadumist või lisandite moodustumist, mis muudavad farmakoloogilise toime suunda.

Ravimite säilivusaeg sõltub neis toimuvatest füüsikalistest, keemilistest ja bioloogilistest protsessidest. Neid protsesse mõjutavad suuresti temperatuur, niiskus, valgus, keskkonna pH, õhu koostis ja muud tegurid.

Ravimite säilitamisel esinevad füüsikalised protsessid on järgmised: vee imendumine ja kadu; faasi oleku muutus, näiteks sulamine, aurustumine või sublimatsioon, delaminatsioon, dispergeeritud faasi osakeste jämestumine jne. Seega on lenduvate ainete (ammoniaagilahus, bromokamfor, jood, jodoform, eeterlikud õlid) säilitamisel sisaldus ravimi sisaldus annustamisvormis võib muutuda.

Keemilised protsessid toimuvad hüdrolüüsi, oksüdatsiooni-redutseerimise, ratsemiseerimise, makromolekulaarsete ühendite moodustumise reaktsioonidena. Bioloogilised protsessid põhjustavad ravimites muutusi mikroorganismide elutähtsa aktiivsuse mõjul, mis viib ravimite stabiilsuse ja inimese nakatumise vähenemiseni.

Kõige sagedamini on ravimid saastunud saprofüütidega, mis on keskkonnas laialt levinud. Saprofüüdid on võimelised lagundama orgaanilisi aineid: valke, lipiide, süsivesikuid. Pärm- ja niitseened hävitavad alkaloide, antipüriini, glükosiide, glükoosi, erinevaid vitamiine.

Ravimite säilivusaeg võib järsult väheneda pakendi halva kvaliteedi tõttu. Näiteks süstelahuste säilitamisel madala kvaliteediga klaasist viaalides või ampullides liigub naatrium- ja kaaliumsilikaat klaasist lahusesse. See toob kaasa söötme pH väärtuse tõusu ja nn "spanglide" (killustunud klaasiosakesed) moodustumise. PH tõusuga lagunevad alkaloidide soolad ja sünteetiliste lämmastikku sisaldavate aluste soolad terapeutilise toime vähenemise või kadumise ja toksiliste produktide moodustumisega. Aluselised lahused katalüüsivad askorbiinhappe, kloorpromasiini, ergotaali, vikasooli, vitamiinide, antibiootikumide, glükosiidide oksüdatsiooni. Lisaks soodustab klaasi aluselisus ka mikrofloora arengut.

Ravimite säilivusaega saab stabiliseerimisega pikendada.

Ravimite stabiliseerimiseks kasutatakse kahte meetodit - füüsikalist ja keemilist.

Füüsikalise stabiliseerimise meetodid põhinevad reeglina ravimainete kaitsmisel väliskeskkonna kahjulike mõjude eest. Viimastel aastatel on välja pakutud mitmeid füüsikalisi meetodeid, et suurendada ravimite stabiilsust nende valmistamise ja säilitamise ajal. Näiteks kasutatakse termolabiilsete ainete külmkuivatamist. Seega säilitab bensüülpenitsilliini vesilahus oma aktiivsuse 1–2 päeva, dehüdreeritud ravim aga 2–3 aastat. Ampullilahuseid saab läbi viia inertgaaside voolus. Tahketele heterogeensetele süsteemidele (tabletid, dražeed, graanulid) on võimalik kanda kaitsekatteid, aga ka mikrokapseldamist.

Kuid füüsilise stabiliseerimise meetodid ei ole alati tõhusad. Seetõttu kasutatakse sagedamini keemilise stabiliseerimise meetodeid, mis põhinevad spetsiaalsete abiainete - stabilisaatorite sisestamisel ravimitesse. Stabilisaatorid tagavad ravimite füüsikalis-keemiliste, mikrobioloogiliste omaduste ja bioloogilise aktiivsuse stabiilsuse nende teatud säilitusaja jooksul. Keemiline stabiliseerimine on eriti oluline ravimite puhul, mida steriliseeritakse erinevat tüüpi, eriti termiliselt. Seega on ravimite stabiliseerimine keeruline probleem, sealhulgas tõeliste lahuste või hajutatud süsteemide kujul olevate ravimite resistentsuse uurimine keemiliste muutuste ja mikroobse saastumise suhtes.

2. Kliinilised ravimiuuringud (GCP). GCP etapid

Uute ravimite loomise protsess toimub vastavalt rahvusvahelistele standarditele GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) ja GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Kliinilised ravimiuuringud hõlmavad uuritava ravimi süstemaatilist uuringut inimestel, et testida selle terapeutilist toimet või tuvastada kõrvaltoimet, samuti imendumise, jaotumise, metabolismi ja organismist eritumise uuringuid, et teha kindlaks selle tõhusus ja ohutus.

Ravimi kliinilised uuringud on vajalik samm iga uue ravimi väljatöötamisel või arstidele juba tuntud ravimi kasutamise näidustuste laiendamisel. Ravimi väljatöötamise algstaadiumis viiakse kudedega (in vitro) või laboriloomadega läbi keemilised, füüsikalised, bioloogilised, mikrobioloogilised, farmakoloogilised, toksikoloogilised ja muud uuringud. Need on nn prekliinilised uuringud, mille eesmärk on saada teaduslike meetoditega hinnanguid ja tõendeid ravimite efektiivsuse ja ohutuse kohta. Need uuringud ei saa aga anda usaldusväärset teavet selle kohta, kuidas uuritavad ravimid inimestel toimivad, kuna laboriloomade keha erineb inimese kehast nii farmakokineetiliste omaduste kui ka elundite ja süsteemide reageerimise poolest ravimitele. Seetõttu on vaja läbi viia ravimite kliinilised uuringud inimestel.

Ravimi kliiniline uuring (test). - on ravimi süstemaatiline uuring selle kasutamise kaudu inimesel (patsiendil või tervel vabatahtlikul), et hinnata selle ohutust ja efektiivsust, samuti tuvastada või kinnitada selle kliinilisi, farmakoloogilisi, farmakodünaamilisi omadusi, hinnata imendumist, jaotumist, ainevahetus, eritumine ja koostoime teiste ravimitega. Kliinilise uuringu alustamise otsuse teeb tellija, kes vastutab uuringu korraldamise, kontrolli ja rahastamise eest. Vastutus uuringu praktilise läbiviimise eest lasub uurijal. Reeglina on sponsoriks ravimifirmad – ravimiarendajad, samas võib ka teadlane tegutseda sponsorina, kui uuring on algatatud tema initsiatiivil ja ta kannab täielikku vastutust selle läbiviimise eest.

Kliinilised uuringud tuleb läbi viia kooskõlas Helsingi deklaratsiooni, GСP (Good Clinical Practice, Good Clinical Practice) reeglite ja kehtivate regulatiivsete nõuetega. Enne kliinilise uuringu algust tuleks hinnata eeldatava riski ning katsealusele ja ühiskonnale saadava kasu suhet. Esiplaanil on subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteetsuse põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Uuritavat saab uuringusse kaasata ainult vabatahtliku informeeritud nõusoleku (IK) alusel, mis saadakse pärast üksikasjalikku õppematerjalidega tutvumist. Uue ravimi uuringus osalevad patsiendid (vabatahtlikud) peaksid saama teavet uuringute olemuse ja võimalike tagajärgede, ravimi eeldatava efektiivsuse, riskiastme kohta, sõlmima elu- ja ravikindlustuslepingu seaduses ettenähtud korras. ja katsete ajal olema kvalifitseeritud personali pideva järelevalve all. Patsiendi tervise või elu ohu korral, samuti patsiendi või tema seadusliku esindaja nõudmisel on kliiniliste uuringute juht kohustatud uuringud peatama. Lisaks peatatakse kliinilised uuringud ravimi puudumise või ebapiisava efektiivsuse, samuti eetiliste standardite rikkumise korral.

Ravimite kliiniliste uuringute esimene etapp viiakse läbi 30–50 vabatahtlikuga. Järgmine etapp on laiendatud testimine 2-5 kliiniku põhjal, mis hõlmab suurt hulka (mitu tuhat) patsiente. Samal ajal täidetakse individuaalsed patsiendikaardid erinevate uuringute - vereanalüüside, uriinianalüüside, ultraheli jne - tulemuste üksikasjaliku kirjeldusega.

Iga ravim läbib kliiniliste uuringute 4 faasi (etappi).

I faas. Esimesed kogemused uue toimeaine kasutamisel inimestel. Kõige sagedamini algavad uuringud vabatahtlikega (täiskasvanud terved mehed). Uuringu põhieesmärk on otsustada, kas jätkata tööd uue ravimiga ning võimalusel määrata kindlaks annused, mida II faasi kliinilistes uuringutes patsientidel kasutatakse. Selles faasis saavad teadlased esialgseid ohutusandmeid uue ravimi kohta ning kirjeldavad esimest korda selle farmakokineetikat ja farmakodünaamikat inimestel. Mõnikord ei ole selle ravimi toksilisuse tõttu võimalik läbi viia I faasi uuringuid tervete vabatahtlikega (vähiravi, AIDS). Sel juhul viiakse selle patoloogiaga patsientide osalusel läbi mitteterapeutilised uuringud spetsialiseeritud asutustes.

II faas Tavaliselt on see esimene kasutuskogemus patsientidel, kellel on haigus, mille puhul ravimit on ette nähtud kasutada. Teine faas jaguneb IIa ja IIb. IIa faas on terapeutiline pilootuuring (pilootuuringud), kuna nendes saadud tulemused annavad optimaalse planeerimise järgnevateks uuringuteks. IIb faas on suurem uuring patsientidel, kellel on haigus, mis on uue ravimi peamine näidustus. Peamine eesmärk on tõestada ravimi efektiivsust ja ohutust. Nende uuringute (pivotal trial) tulemused on aluseks III faasi uuringute kavandamisel.

III faas. Mitmekeskuselised uuringud, milles osalevad suured (ja võib-olla mitmekesised) patsiendirühmad (keskmiselt 1000–3000 inimest). Peamine eesmärk on saada täiendavaid andmeid ravimi erinevate vormide ohutuse ja efektiivsuse, levinumate kõrvaltoimete iseloomu jms kohta. Kõige sagedamini on selle faasi kliinilised uuringud topeltpimedad, kontrollitud, randomiseeritud ning uurimistingimused on võimalikult lähedased tavapärasele reaalsele rutiinsele meditsiinipraktikale. III faasi kliinilistes uuringutes saadud andmed on aluseks ravimi kasutusjuhiste koostamisel ja farmakoloogilise komitee poolt selle registreerimise otsuse tegemisel. Soovitus kliiniliseks kasutamiseks meditsiinipraktikas loetakse õigustatuks, kui uus ravim:

Tõhusam kui tuntud sarnase toimega ravimid;

See on paremini talutav kui tuntud ravimid (sama efektiivsusega);

Efektiivne juhtudel, kui ravi teadaolevate ravimitega on ebaõnnestunud;

Kulusäästlikum, lihtsama ravimeetodi või mugavama ravimvormiga;

Kombineeritud ravis suurendab see olemasolevate ravimite efektiivsust, suurendamata nende toksilisust.

IV faas Uuringud viiakse läbi pärast ravimituru algust, et saada täpsemat teavet pikaajalise kasutamise kohta erinevates patsiendirühmades ja erinevate riskiteguritega jne. ja seega hinnata põhjalikumalt ravimi kasutamise strateegiat. Uuring hõlmab suurt hulka patsiente, mis võimaldab teil tuvastada varem tundmatuid ja harva esinevaid kõrvaltoimeid.

Kui ravimit kavatsetakse kasutada uue näidustuse korral, mis ei ole veel registreeritud, tehakse selle kohta täiendavad uuringud alates II faasist. Kõige sagedamini viiakse praktikas läbi avatud uuring, kus arst ja patsient teavad ravimeetodit (uurimisravim või võrdlusravim).

Ühekordse pimetesti puhul ei tea patsient, millist ravimit ta võtab (see võib olla platseebo) ja topeltpimedas testis ei tea sellest ei patsient ega arst, vaid ainult uuringu juht. uuring (uue ravimi kaasaegses kliinilises uuringus neli osapoolt: uuringu rahastaja (enamasti on see ravimitootja), monitoriks lepinguline uurimisorganisatsioon, uurimisarst, patsient). Lisaks on võimalikud kolmikpimedad uuringud, kui arst, patsient ega uuringu korraldajad ja selle andmeid töötlejad ei tea konkreetsele patsiendile määratud ravi.

Kui arstid teavad, millist patsienti millise ainega ravitakse, võivad nad tahtmatult hinnata ravi vastavalt oma eelistustele või selgitustele. Pimedate meetodite kasutamine suurendab kliinilise uuringu tulemuste usaldusväärsust, välistades subjektiivsete tegurite mõju. Kui patsient teab, et saab paljulubavat uut ravimit, siis võib ravi mõju olla seotud tema kindlustundega, rahuloluga, et on saavutatud ihaldatuim võimalik ravi.

Platseebo (ladina keeles placere – meeldida, hinnata) tähendab ravimit, millel ilmselgelt ei ole raviomadusi.The Big Encyclopedic Dictionary defineerib platseebot kui „neutraalseid aineid sisaldavat ravimvormi. Neid kasutatakse sugestiooni rolli uurimiseks mis tahes ravimaine terapeutilises toimes, kontrollina uute ravimite efektiivsuse uurimisel. kvaliteetne farmaatsia

Negatiivseid platseeboefekte nimetatakse notsebodeks. Kui patsient teab, millised kõrvaltoimed ravimil on, siis 77% juhtudest tekivad need platseebot võttes. Usk ühte või teise mõju võib põhjustada kõrvaltoimete ilmnemist. Vastavalt Maailma Arstide Assotsiatsiooni kommentaarile Helsingi deklaratsiooni artiklile 29 , "... platseebo kasutamine on õigustatud, kui sellega ei kaasne suurenenud risk tõsiste või pöördumatute tervisekahjustuste tekitamiseks...", ehk kui patsient ei jää tõhusa ravita.

Kasutatakse terminit "täispimedad uuringud", kui kõigil uuringu osapooltel ei ole teavet konkreetse patsiendi ravitüübi kohta enne, kui tulemuste analüüs on lõpetatud.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud on ravi efektiivsuse teadusliku uurimistöö kvaliteedi standard. Uuringu jaoks valitakse esmalt patsiendid suure hulga uuritava seisundiga inimeste hulgast. Seejärel jagatakse need patsiendid juhuslikult kahte rühma, mis on peamiste prognostiliste tunnuste poolest võrreldavad. Rühmad moodustatakse juhuslikult (randomiseerimine), kasutades juhuslike arvude tabeleid, milles igal numbril või numbrikombinatsioonil on võrdne valiku tõenäosus. See tähendab, et ühe rühma patsientidel on keskmiselt samad omadused kui teise rühma patsientidel. Lisaks tuleks enne randomiseerimist tagada, et haiguse tunnused, millel on teadaolevalt tugev mõju tulemustele, esineksid ravi- ja kontrollrühmades võrdse sagedusega. Selleks tuleb esmalt jaotada patsiendid sama prognoosiga alarühmadesse ja alles seejärel randomiseerida nad igasse alagruppi eraldi – stratifitseeritud randomiseerimine. Eksperimentaalrühmas (ravirühmas) tehakse sekkumist, mis eeldatavasti on kasulik. Kontrollrühm (võrdlusrühm) on täpselt samades tingimustes kui esimene rühm, välja arvatud see, et selle patsiendid ei saa uuringusse sekkumist.

3. Segude kvantitatiivne analüüs ilma komponentide eelneva eraldamiseta füüsikalis-keemiliste meetoditega

Füüsikalis-keemilised meetodid muutuvad ravimainete objektiivseks tuvastamiseks ja kvantifitseerimiseks üha olulisemaks. Farmatseutilise analüüsi jaoks on kõige kättesaadavamad fotomeetrilised meetodid, eelkõige spektrofotomeetria IR- ja UV-piirkondades, fotomeetria spektri nähtavas piirkonnas ja nende erinevad modifikatsioonid. Need meetodid sisalduvad riiklikus farmakopöas, rahvusvahelises farmakopöas ja paljude riikide riiklikes farmakopöades ning muudes regulatiivsetes dokumentides. Farmakopöa artiklid, mis on riiklikud standardid, mis sisaldavad ravimi kvaliteedi kontrollimiseks kasutatavate näitajate ja meetodite loetelu.

Füüsikalis-keemilistel analüüsimeetoditel on klassikaliste keemiliste meetoditega võrreldes mitmeid eeliseid. Need põhinevad ainete nii füüsikaliste kui ka keemiliste omaduste kasutamisel ning enamasti iseloomustavad neid kiirus, selektiivsus, kõrge tundlikkus, ühtlustamisvõimalus ja automatiseerimine.

Väljatöötatud meetodite lisamisele regulatiivsetesse dokumentidesse eelneb ulatuslik uurimus farmaatsiaanalüüsi valdkonnas. Valminud ja avaldatud tööde arv fotomeetriliste meetodite kasutamise kohta on tohutu.

Ravimite autentsuse kindlakstegemiseks kasutatakse farmakopöades koos teiste füüsikaliste ja keemiliste meetoditega IR-spektroskoopiat – meetodit, mis tagab kõige objektiivsema identifitseerimise. Testitud ravimainete IR-spektreid võrreldakse kas samadel tingimustel saadud standardproovi spektriga või selle ravimaine kohta varem võetud lisatud spektriga.

Koos IR-spektroskoopiaga kasutatakse ravimainete analüüsimisel orgaaniliste ühendite UV-spektrofotomeetria erinevaid variante. Esimesed sellesuunalised tööd tegid kokkuvõtte tehnika tasemest ja visandasid selle meetodi kasutamise väljavaated. Sõnastatud on lähenemisviisid UV-spektrofotomeetria kasutamiseks ravimite standardiseerimisel, välja on töötatud erinevaid analüüsi teostamise meetodeid. Farmakopöades ja muudes regulatiivsetes dokumentides esitatud autentsuse kontrollimise meetodites tehakse identifitseerimine tavaliselt UV-spektri üldtunnustatud parameetrite - valguse neeldumise maksimumide ja miinimumide lainepikkuste ning spetsiifilise neeldumisindeksi järgi. Sel eesmärgil võib kasutada ka selliseid parameetreid nagu neeldumisriba asend ja poollaius, asümmeetriategur, integreeritud intensiivsus ja ostsillaatori tugevus. Nende parameetritega kontrollimisel suureneb kvalitatiivse analüüsi spetsiifilisus.

Mõnel juhul kasutatakse raviainete fotomeetriliseks määramiseks spektri nähtavat piirkonda. Analüüs põhineb värvireaktsioonide läbiviimisel, millele järgneb optilise tiheduse mõõtmine spektrofotomeetritel ja fotokolorimeetritel.

Farmatseutilises analüüsis kombineeritakse UV- ja nähtavate piirkondade spektrofotomeetriat sageli eraldusmeetoditega (õhukese kihi kromatograafia ja muud tüüpi kromatograafia).

Teatavasti on fotomeetriliste mõõtmiste diferentsiaalmeetodid, mis viiakse läbi võrdluslahusega, mis sisaldab teatud kogust uuritava aine standardproovi, suurenenud täpsust. See tehnika viib seadme skaala tööpiirkonna laiendamiseni, võimaldab teil suurendada analüüsitavate lahuste kontsentratsiooni ja lõppkokkuvõttes parandab määramise täpsust.

4. Kvaliteedikontrolli süsteem keemia- ja farmaatsiatehaste ning tehaste tingimustes

Ravimitootja peab korraldama tootmise nii, et ravimitel oleks tagatud kasutusotstarbe ja -nõuete täitmine ning need ei kujutaks tarbijatele ohtu ohutus-, kvaliteedi- või efektiivsustingimuste rikkumise tõttu. Nende nõuete täitmise eest vastutavad ettevõtte juhid ja kõik töötajad.

Selle eesmärgi saavutamiseks tuleb tootmisettevõttes luua kvaliteedi tagamise süsteem, mis hõlmab GMP-alase töö korraldamist, kvaliteedikontrolli ja riskianalüüsi süsteemi.

Kvaliteedikontroll hõlmab proovide võtmist, testimist (analüüsi) ja vastava dokumentatsiooni vormistamist.

Kvaliteedikontrolli eesmärk on vältida kvaliteedinõuetele mittevastavate materjalide või toodete kasutamist või müüki. Kvaliteedikontrolli tegevused ei piirdu ainult labori tööga, vaid hõlmavad ka uuringuid, inspekteerimisi ja osalemist toodete kvaliteeti puudutavate otsuste tegemisel. Kvaliteedikontrolli aluspõhimõte on selle sõltumatus tootmisüksustest.

Kvaliteedikontrolli põhinõuded:

Vajalike ruumide ja seadmete olemasolu, koolitatud personal, heakskiidetud meetodid alg- ja pakkematerjalide, vahe-, pakendatud ja valmistoodete proovivõtuks, kontrollimiseks ja testimiseks;

Testimine sertifitseeritud meetoditega;

Protokollide koostamine, mis kinnitavad, et kõik vajalikud proovide võtmised, kontrollid ja testid on tegelikult läbi viidud, samuti kõigi kõrvalekallete ja uuringute täielik registreerimine;

Piisava arvu tooraine- ja tootenäidiste säilitamine vajaduse korral võimalikuks kontrollimiseks. Toodete näidiseid tuleks hoida lõplikus pakendis, välja arvatud suurpakendid.

Igal tootmisettevõttel peaks olema teistest osakondadest sõltumatu kvaliteedikontrolli osakond.

Ravimite puhul on reguleeritud nõuetekohane mikrobioloogiline puhtus. Mikroobne saastumine võib toimuda erinevatel tootmisetappidel. Seetõttu viiakse ravimite saamise kõikides etappides läbi mikrobioloogilise puhtuse testid. Peamised mikroobse saastumise allikad on tooraine, vesi, seadmed, õhk tööstusruumides, valmistoodete pakendid ja personal. Mikroorganismide sisalduse määramiseks õhus kasutatakse erinevaid proovivõtumeetodeid: filtreerimine, sadestamine vedelikes, ladestamine tahkele keskkonnale. Mikrobioloogilise puhtuse hindamiseks tehakse steriilsustestid.

Tugeva antibakteriaalse toimega, bakteriostaatiliste, fungistaatiliste omadustega ravimite, samuti säilitusaineid sisaldavate või üle 100 ml mahutitesse mahavalgunud ravimite steriilsuse määramisel kasutatakse membraanfiltratsiooni meetodit.

β-laktaamantibiootikumide ravimvormide steriilsuse kontrollimisel on võimalik alternatiivse meetodina kasutada otsekülvi, kasutades penitsillinaasi ensüümi koguses, mis on piisav testitava antibiootikumi täielikuks inaktiveerimiseks.

Membraanfiltratsiooni meetodi kasutamine põhineb ravimite läbimisel läbi polümeermembraani. Sel juhul jäävad mikroorganismid membraani pinnale. Järgmisena asetatakse membraan sobivasse toitainekeskkonda ja jälgitakse kolooniate moodustumist inkubeerimise ajal.

Elujõuliste mikroorganismide loendamiseks kasutatakse tavaliselt tsellulooseetri membraane (nitrotselluloos, atsetotselluloos ja segatud tsellulooseetrid), mille pooride suurus on 0,45 µm.

Membraanifiltratsioonimeetodil ravimite mikrobioloogilise puhtuse testimise tehnika on toodud FS-i "Mikrobioloogilise puhtuse testimine" 28. detsembri 1995. aasta lisas.

Ravimite kvaliteeti saab kindlalt tagada, kui kõikidel ravimite elutsükli etappidel järgitakse rangelt kõiki ringluseeskirju, eelkõige prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes, ravimite tootmisel, hulgi- ja jaemüügil.

5. Biofarmatseutilise analüüsi peamised ülesanded ja tunnused

Biofarmatseutiline analüüs on uus paljulubav farmaatsiakeemia valdkond. Biofarmatseutilise analüüsi ülesanne on töötada välja meetodid raviainete ja nende metaboliitide eraldamiseks, puhastamiseks, identifitseerimiseks ja kvantifitseerimiseks sellistes bioloogilistes vedelikes nagu uriin, sülg, veri, plasma või vereseerum jne. uurida ravimainete imendumise, transpordi ja eritumise küsimusi, selle biosaadavust, ainevahetusprotsesse. Kõik see võimaldab ennetada ravimite võimalikku toksilist toimet, töötada välja optimaalsed farmakoteraapia režiimid ja kontrollida raviprotsessi. Eriti oluline on määrata raviaine kontsentratsioon bioloogilistes vedelikes, kui neil on toksilisus koos ravitoimega. Samuti on vaja kontrollida ravimite sisaldust seedetrakti haiguste ning maksa- ja neeruhaiguste all kannatavate patsientide bioloogilistes vedelikes. Selliste haiguste korral muutuvad imendumisprotsessid, häiritakse ainevahetusprotsesse, aeglustub ravimainete väljutamine organismist.

Bioloogilised vedelikud on analüüsimiseks väga keerulised objektid. Need on mitmekomponendilised segud, mis sisaldavad suurel hulgal erineva keemilise struktuuriga anorgaanilisi ja orgaanilisi ühendeid: mikroelemente, aminohappeid, polüpeptiide, valke, ensüüme jne. Nende kontsentratsioon ulatub 10 mg/ml kuni mitme nanogrammini. Isegi sellises suhteliselt lihtsas kehavedelikus nagu uriin on tuvastatud mitusada orgaanilist ühendit. Iga bioloogiline objekt on väga dünaamiline süsteem. Selle olek ja keemiline koostis sõltuvad organismi individuaalsetest omadustest, keskkonnategurite mõjust (toidu koostis, füüsiline ja vaimne stress jne). Kõik see raskendab veelgi biofarmatseutilise analüüsi teostamist, kuna nii suure hulga keemiliselt keerukate orgaaniliste ainete taustal on sageli vaja määrata väga madalaid ravimikontsentratsioone. Bioloogilistesse vedelikesse sisestatud ravimid moodustavad bioloogilise transformatsiooni protsessis metaboliite, mille arv on sageli mitukümmend. Nende ainete eraldamine keerulistest segudest, üksikuteks komponentideks eraldamine ja keemilise koostise määramine on äärmiselt keeruline ülesanne.

Seega saab eristada järgmisi biofarmatseutilise analüüsi tunnuseid:

1. Uuritavateks objektideks on mitmekomponendilised ühendite segud.

2. Määratavate ainete kogused arvutatakse reeglina mikrogrammides ja isegi nanogrammides.

3. Uuritavad ravimained ja nende metaboliidid on keskkonnas, mis koosneb suurest hulgast looduslikest ühenditest (valgud, ensüümid jne).

4. Uuritavate ainete eraldamise, puhastamise ja analüüsimise tingimused sõltuvad testitava bioloogilise vedeliku tüübist.

Lisaks biofarmatseutilise analüüsi valdkonna uuringute teoreetilisele tähtsusele vastloodud ravimainete uurimisel on vaieldamatu ka selle teadmusharu praktiline roll.

Seetõttu on biofarmatseutiline analüüs omamoodi vahend, mis on vajalik mitte ainult biofarmatseutiliste, vaid ka farmakokineetiliste uuringute läbiviimiseks.

6. Riigistandardite tüübid. Annustamisvormide üldstandardite nõuded

Tootekvaliteedi standardimine viitab standardite kehtestamise ja rakendamise protsessile. Standard on standard või näidis, mis on võetud võrdluseks teiste sarnaste objektide võrdlemisel sellega. Standard normdokumendina kehtestab standardimisobjektile normide või nõuete kogumi. Standardite rakendamine aitab kaasa toodete kvaliteedi paranemisele.

Vene Föderatsioonis on kehtestatud järgmised ND normatiivdokumentide kategooriad: riiklikud standardid (GOST), tööstusstandardid (OST), vabariiklikud standardid (RS.T) ja tehnilised kirjeldused (TU). Ravimite standardid on FS, TU, mis reguleerivad nende kvaliteeti, samuti tootmiseeskirjad, mis normaliseerivad nende tehnoloogiat. FS - regulatiivsed dokumendid, mis määratlevad kvaliteedistandardite kogumi ja nende määramise meetodid. Need dokumendid tagavad ravimite sama efektiivsuse ja ohutuse, samuti nende valmistamise püsivuse ja ühtsuse, sõltumata seeriast. Peamine dokument, mis reguleerib meie riigis toodetavate ravimite kvaliteeti, on riiklik farmakopöa (SP). Regulatiivsed dokumendid, mis kajastavad ravimite tootmise, kontrolli, ladustamise, märgistamise, pakendamise ja transportimise täiendavaid tehnilisi nõudeid, on tööstusstandardid (OST).

Alates 2000. aasta juunist on Venemaal kehtima hakanud tööstusstandard "Uimastite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise reeglid". See on standard, mis on identne rahvusvaheliste GMP reeglitega.

Lisaks täpsustatud standardile, mis tagab kvaliteetsete ravimite tootmise, on jõustunud standard, mis normaliseerib ravimite kvaliteeti, reguleerib uute ravimite koostamise ja olemasoleva regulatiivse dokumentatsiooni täiustamise korda. See kiideti heaks Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi poolt 1. novembril 2001 (korraldus nr 388), registreeriti Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 16. novembril 2001 ja on tööstusstandard OST 91500.05.001-00. “Ravimite kvaliteedistandardid. Põhisätted". Oma jõu on kaotanud varem kehtinud standard OST 42-506-96. Tööstusstandardi loomise eesmärk on kehtestada kategooriad ja ühtne protseduur ravimite kvaliteedistandardite väljatöötamiseks, esitlemiseks, täitmiseks, kontrollimiseks, kokkuleppimiseks, määramiseks ja kinnitamiseks. Selle standardi nõuded on kohustuslikud arendusorganisatsioonidele, ravimite tootjatele, organisatsioonidele ja asutustele, kes viivad läbi kodumaiste ravimite kvaliteedistandardite uurimist, sõltumata osakondade kuuluvusest, õiguslikust staatusest ja omandist.

Äsja kinnitatud OST-is muudeti ravimite kvaliteedistandardite kategooriaid. Ravimi kvaliteedistandard on normatiivdokument (RD), mis sisaldab ravimite kvaliteedi kontrolli standardnäitajate ja meetodite loetelu. See peaks tagama tõhusa ja ohutu ravimi väljatöötamise.

Uus OST näeb ette kaks kvaliteedistandardite kategooriat:

Riigi ravimite kvaliteedistandardid (GSKLS), mis hõlmavad järgmist: üldine farmakopöa artikkel (OPS) ja farmakopöa artikkel (FS);

Kvaliteedistandard (SKLS); ettevõtte farmakopöa artikkel (FSP).

GPM sisaldab peamisi üldnõudeid ravimvormile või ravimikontrolli standardmeetodite kirjeldust. OFS sisaldab konkreetse ravimitoote standardiseeritud indikaatorite ja katsemeetodite loendit või ravimianalüüsi meetodite kirjeldust, nõudeid reaktiividele, tiitritud lahustele ja indikaatoritele.

FS sisaldab kohustuslikku loetelu näitajatest ja meetoditest ravimi kvaliteedi kontrollimiseks (võttes arvesse selle DF-i), mis vastavad juhtivate välismaiste farmakopöade nõuetele.

Narkootikumide ravi on lahutamatult seotud ravimvormiga. Kuna ravi efektiivsus sõltub ravimvormist, esitatakse sellele järgmised üldnõuded:

Vastavus ravieesmärgile, selle ravimvormi ravimaine biosaadavus ja vastav farmakokineetika;

Raviainete ühtlane jaotumine abiainete massis ja sellest tulenevalt doseerimise täpsus;

Stabiilsus säilivusaja jooksul;

Mikroobse saastumise normide järgimine, vajadusel konserveerimine;

Vastuvõtmise mugavus, ebameeldiva maitse parandamise võimalus;

Kompaktsus.

OFS-i ja FS-i töötab välja ja vaatab 5 aasta pärast läbi Ravimite ekspertiisi ja riikliku kontrolli teaduskeskus ning immunobioloogiliste preparaatide puhul MIBP riiklik kontrolliamet.

OFS ja FS moodustavad riikliku farmakopöa (SP), mille annab välja Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium ja mis tuleb kordustrükki teha iga 5 aasta järel. Riiklik farmakopöa on riiklike ravimite kvaliteedistandardite kogum, millel on seadusandlik iseloom.

7. Vesinikkloriidhape: füüsikalised omadused, autentsus, kvantitatiivne määramine, kasutamine, säilitamine

Lahjendatud vesinikkloriidhape (Acidum hydrochloridum dilutum) on värvitu läbipaistev happeline vedelik. tihedus, lahuse tihedus 1,038-1,039 g/cm3, mahuosa 8,2-8,4%

Vesinikkloriidhape (Acidum hydrochloridum) on värvitu läbipaistev lenduv vedelik, millel on omapärane lõhn. Tihedus 1,122-1,124 g/cm3, mahuosa 24,8-25,2%.

Vesinikkloriidhappe ravimid segatakse kõigis vahekordades vee ja etanooliga. Need erinevad ainult vesinikkloriidi sisalduse ja vastavalt tiheduse poolest.

Kloriidiooni saab tuvastada hõbenitraadi abil, moodustades hõbekloriidi sademe, mis ei lahustu vees ja lämmastikhappe lahuses, kuid lahustub ammoniaagilahuses:

HCl+H2O->AgClv+HNO3

AgCl+2NH3*H2O->2Cl+2H2O

Teine meetod kloriidioonide tuvastamiseks põhineb vaba kloori vabanemisel ravimite kuumutamisel mangaandioksiidist:

4HCl+MnO2->Cl2+MnCl2+2H2O

Kloori tuvastatakse lõhna järgi.

Määrake vesinikkloriidi sisaldus vesinikkloriidhappe ravimites happe-aluse tiitrimise teel, tiitrides naatriumhüdroksiidi lahusega metüüloranži indikaatori juuresolekul:

HCl+NaOH->NaCl+H2O

Puhtuse testid. Vesinikkloriidhape võib sisaldada raskmetallide lisandeid, peamiselt raua (II) ja raua (III) soolade kujul. Need lisandid võivad sattuda ravimisse selle aparaadi materjalist, milles hapet toodetakse. Rauasoolade olemasolu saab tuvastada järgmiste reaktsioonide abil:

FeCl3 + K4>KFeFe(CN)6v + 3KCl

FeCl2 + K3>KFeFe(CN)6v + 2KCl

Kahest viimasest reaktsioonist on näha, et moodustunud sademete koostis on identne. See asutati suhteliselt hiljuti. Varem arvati, et moodustuvad kaks üksikut ühendit - Preisi sinine ja Turnbulli sinine.

Kui vesinikkloriid tekib vesiniku ja kloori vahelisel reaktsioonil, võib kloori tuvastada lisandina. Selle määramine lahuses viiakse läbi kaaliumjodiidi lisamisega kloroformi juuresolekul, mis omandab selles vabanenud joodi kontsentratsiooni tõttu lilla värvuse:

Cl2 + 2KI > I2 + 2KCl

Vesinikkloriidi saamisel reaktsiooni teel:

2NaCl(TV) + H2SO4(CONC) > Na2SO4(TB) + 2 HCl^

Ravimites on võimalikud sulfitite ja sulfaatide lisandid. Väävelhappe lisandit saab tuvastada joodi ja tärkliselahuse lisamisega. Sel juhul väheneb jood: H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI ja tärklise-joodi kompleksi sinine värvus kaob.

Baariumkloriidi lahuse lisamisel moodustub valge baariumsulfaadi sade:

H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl

Kui vesinikkloriidhape on valmistatud väävelhappest, võib väga ebasoovitava lisandina esineda ka arseeni.

Kvantiteerimine. Vesinikkloriidhappe kontsentratsiooni saab määrata kahel meetodil:

1). neutraliseerimismeetod (tiitrimine leelisega metüüloranžil – farmakopöa meetod):

HCl + NaOH > NaCl + H2O

2) kloriidioonide argentomeetriline meetod:

HCl + AgNO3 > AgClv + HNO3

Varem kasutati vesinikkloriidhapet maomahla ebapiisava happesuse ravimina. Määrake sees 2-4 korda päevas söögi ajal, 10-15 tilka (-1/2 tassi vee kohta).

Farmatseutilises analüüsis kasutatakse vesinikkloriidhappe tiitritud lahuseid molaarse kontsentratsiooniga 0,01–1 mol/l. Säilitamine: suletud klaasist või muust inertsest materjalist anumates temperatuuril alla 30 °C.

Kandke vesinikkloriidhapet, mis on lahjendatud maomahla ebapiisava happesusega. Määrake sees 2-4 korda päevas koos toiduga, 10-15 tilka (-1/2 tassi vee kohta) Kui see on ette nähtud ilma kontsentratsiooni tähistuseta, väljastatakse alati lahjendatud vesinikkloriidhapet; Demjanovitši sõnul kasutatakse sügeliste raviks 6% happelahust.

Säilitustingimused:

Nimekiri B. Kuivas kohas. Jahvatatud korgiga kolbides. Meditsiinilistel eesmärkidel kasutatakse lahjendatud vesinikkloriidhapet.

8. Hapnik: füüsikalised omadused, autentsus, hea kvaliteet, kvantifitseerimine, kasutamine, säilitamine

Hapnik – Oxygenium. Lihtaine hapnik koosneb mittepolaarsetest O2 molekulidest (dihapnik), millel on y, p-side, elemendi olemasolu stabiilne allotroopne vorm vabas vormis.

Värvitu gaas, vedelas olekus helesinine, tahkes olekus sinine.

Õhu komponent: 20,94% mahust, 23,13% massist. Hapnik keeb vedelast õhust ära pärast lämmastikku N2.

Toetab põlemist õhus

Vees veidi lahustuv (31 ml/1 l H2O temperatuuril 20°C), kuid mõnevõrra parem kui N2.

Hapniku ehtsus määratakse gaasivoogu hõõguva killu viimisega, mis samal ajal süttib ja põleb ereda leegiga.

Gaasi väljalasketoru avasse tuleb aeg-ajalt tuua hõõguv tõrvik ja niipea, kui see süttima hakkab, tõsta toru üles, seejärel langetada veega kristallisaatorisse ja viia silindri alla. Sissetulev hapnik täidab silindri, tõrjudes vett välja.

Ühesse silindrisse tuuakse N2O-ga hõõguv killu, mis süttib ja põleb ereda leegiga.

Hapniku eristamiseks teisest gaasilisest preparaadist - lämmastikoksiidist (dianitrogeenioksiidist), segatakse hapnikku ja lämmastikoksiidi võrdsetes kogustes. Gaaside segu muutub lämmastikdioksiidi moodustumise tõttu oranžikaspunaseks: 2NO+O2-> 2NO2

Dilämmastikoksiid ei anna näidatud reaktsiooni. Tööstusliku tootmise käigus võib hapnik saastuda muude gaaside lisanditega.

Puhtuse hindamine: kõikides puhtuskatsetes määratakse teiste gaaside segunemine teatud koguse hapniku (kiirusega 4 l/h) juhtimisel läbi 100 ml reaktiivilahuse.

Hapnik peab olema neutraalne. Happeliste ja aluseliste gaasiliste lisandite olemasolu määratakse kolorimeetrilise meetodiga (muutes metüülpunase indikaatorlahuse värvi)

Süsiniku (II) segu tuvastatakse hapniku juhtimisel läbi hõbenitraadi ammoniaagilahuse. Tumenemine näitab hõbeda süsinikmonooksiidi vähenemist:

CO+2[Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3

Süsinikdioksiidi lisandite olemasolu tuvastatakse opalestsentsi moodustumisega, kui hapnik juhitakse läbi baariumhüdroksiidi lahuse:

CO2+Ba(OH)2 -> BaCO3v+H2O

Osooni ja muude oksüdeerivate ainete lisandite puudumine määratakse hapniku juhtimisega läbi kaaliumjodiidi lahuse, millele lisatakse tärklise lahus ja tilk jää-äädikhapet. Lahus peab jääma värvitu. Sinise värvuse ilmumine näitab osoonilisandi olemasolu:

2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2?

Kvantiteerimine. Kõik hapniku kvantitatiivse määramise meetodid põhinevad koostoimel kergesti oksüdeeruvate ainetega. Selleks saab kasutada vaske. Hapnik juhitakse läbi lahuse, mis sisaldab ammooniumkloriidi ja ammoniaagi lahuste segu (ammoniaagi puhverlahus, pH = 9,25 ± 1). Sinna asetatakse ka umbes 1 mm läbimõõduga vasktraadi tükid. Vask oksüdeeritakse hapniku toimel:

Saadud vask(II)oksiid reageerib ammoniaagiga, moodustades helesinise vask(II)ammiini:

CuO + 2NH3 + 2NH4CI > Cl2 + H2O

Rakendus. Meditsiinis kasutatakse hapnikku hapnikuvee ja õhuvannide valmistamiseks, patsientide sissehingamiseks - "ravigaas". Inhalatsioonianesteesia vormis üldanesteesia korral kasutatakse hapniku ja madala toksilise tsüklopropaani segu.

Hapnikku kasutatakse haiguste korral, millega kaasneb hapnikupuudus (hüpoksia). Hapnikuinhalatsioone kasutatakse hingamisteede haiguste (kopsupõletik, kopsuturse), kardiovaskulaarsüsteemi (südamepuudulikkus, koronaarpuudulikkus), süsinikmonooksiidi (II), vesiniktsüaniidhappe, lämmatavate ainete (kloor C12, fosgeen COS12) korral. Sissehingamiseks on ette nähtud 40-60% hapniku ja õhu segu kiirusega 4-5 l / min. Kasutatakse ka süsivesikut – 95% hapniku ja 5% süsihappegaasi segu.

Hüperbaarilises hapnikuga varustamises kasutatakse hapnikku rõhul 1,2-2 atm spetsiaalsetes rõhukambrites. On kindlaks tehtud selle meetodi kõrge efektiivsus kirurgias, raskete haiguste intensiivravis ja mürgistuse korral. See parandab kudede hapnikuga küllastumist ja hemodünaamikat. Tavaliselt tehakse üks seanss päevas (40-60 minutit), ravi kestus on 8-10 seanssi.

Enteraalse hapnikravi meetodit kasutatakse ka hapnikuvahu sisestamisega makku, mida kasutatakse hapnikukokteili kujul. Kokteil valmistatakse madala rõhu all hapniku juhtimisel läbi kanamuna valgu, millele lisatakse kibuvitsamarja leotist, glükoosi, B- ja C-vitamiini ning ravimtaimede leotisi. Vahustamisainena võib kasutada puuviljamahlu, leivakalja kontsentraati. Kokteili kasutatakse metaboolsete protsesside parandamiseks südame-veresoonkonna haiguste kompleksravis.

Säilitamine. Apteekides hoitakse hapnikku sinistes balloonides mahuga 27-50 liitrit, mis sisaldavad 4-7,5 m3 gaasi rõhul 100-150 atm. Silindri reduktorkeere ei tohi määrida määrde või orgaaniliste õlidega (võimalik isesüttimine). Määrdeainena toimib ainult talk (“voolukivi” on kihiliste silikaatide hulka kuuluv mineraal). Hapnik vabaneb apteekidest spetsiaalsetes patjades, mis on varustatud inhalatsiooniks mõeldud lehtrikujulise huulikuga.

Sarnased dokumendid

Stabiilsus kui ravimite kvaliteedi tegur. Nende säilitamise ajal toimuvad füüsikalised, keemilised ja bioloogilised protsessid. Tootmistingimuste mõju ravimite stabiilsusele. Ravimirühmade klassifikatsioon. Aegumiskuupäev ja uuesti kontrollimise periood.

esitlus, lisatud 26.10.2016


Epidemioloogiliste eksperimentaalsete uuringute eesmärk. Ravimi väljatöötamise etapid. Standardid, mille kohaselt kliinilisi uuringuid läbi viiakse ja nende tulemused esitatakse. Mitmekeskuseline ravimite kliiniline uuring.

esitlus, lisatud 16.03.2015


Ravimi väljatöötamise etapid. Kliiniliste uuringute läbiviimise eesmärk. nende peamised näitajad. Tüüpilised kliiniliste uuringute kavandid. Farmakoloogiliste ja ravimite testimine. Biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uuring.

esitlus, lisatud 27.03.2015


Farmaatsiatoodete ruumid ja ladustamistingimused. Ravimite kvaliteedikontrolli tunnused, hea säilitustava reeglid. Ravimite ja toodete kvaliteedi tagamine apteegiorganisatsioonides, nende valikuline kontroll.

abstraktne, lisatud 16.09.2010


Ravimite säilitamise ajal toimuvad füüsikalised ja keemilised protsessid. Tootmistingimuste, pakkematerjali puhtusastme ja keemilise koostise mõju ravimite stabiilsusele. Apteekides toodetud ravimvormide säilitamine.

abstraktne, lisatud 16.11.2010


Riiklik regulatsioon ravimite ringluse valdkonnas. Ravimite võltsimine kui tänapäeva ravimituru oluline probleem. Ravimite kvaliteedikontrolli olukorra analüüs praeguses etapis.

kursusetöö, lisatud 04.07.2016


Valmis ravimvormide mikrofloora. Ravimite mikroobne saastumine. Valmisravimite mikroobse riknemise vältimise viisid. Mikroobide normid mittesteriilsetes ravimvormides. Steriilsed ja aseptilised preparaadid.

esitlus, lisatud 06.10.2017


Ravimite standardimine. Regulatiivsed nõuded ravimite kvaliteedile. Tooraine ehtsuse määramine kui praktilise farmakognoosia ülesanne. Ravimtaimse tooraine kontrolli tasemed. Uuring ravimi "Dentos".

esitlus, lisatud 29.01.2017


Võltsitud ravimite probleem. Võltsitud ravimite klassifikatsioon. Võltsitud toodete levitamine Ukrainas. Tramadol ja selle omadused. Ravimi uurimine NIR-spektroskoopia ja UV-spektrofotomeetria abil.

kursusetöö, lisatud 10.11.2011


Ravimite kvaliteedi riiklik garantii, selle sotsiaalne tähtsus rahva tervise kaitsel. Farmaatsiatoodete ja -materjalide füüsikalised ja keemilised omadused; nende säilitamise organisatsioonilised, õiguslikud ja tehnoloogilised tingimused ning standardid.

Farmakoloogia arengut iseloomustab pidev uute, aktiivsemate ja ohutumate ravimite otsimine ja loomine. Nende tee keemilisest ühendist ravimini on näidatud diagrammil.

Ravimite loomise ja kasutuselevõtu järjekord. Märge. Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium - Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium

Viimasel ajal on uute ravimite hankimisel üha olulisemaks muutunud fundamentaaluuringud. Need ei puuduta ainult keemilisi (teoreetiline keemia, füüsikaline keemia jne), vaid ka puhtalt bioloogilisi probleeme. Edusammud molekulaarbioloogias, molekulaargeneetikas ja molekulaarfarmakoloogias hakkasid oluliselt mõjutama sellist farmakoloogia rakenduslikku aspekti nagu uute ravimite loomine. Tõepoolest, paljude endogeensete ligandide, sekundaarsete saatjate, presünaptiliste retseptorite, neuromodulaatorite avastamine, üksikute retseptorite eraldamine, ioonikanalite funktsiooni ja ainete retseptoritega seondumise uurimismeetodite väljatöötamine, geenitehnoloogia edu jne. - see kõik mängis otsustavat rolli uute ravimite väljatöötamise kõige lootustandvamate valdkondade kindlaksmääramisel.

Farmakodünaamiliste uuringute suur tähtsus kaasaegse farmakoloogia rakendusprobleemide lahendamisel on ilmne. Seega on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanismi avastamine põhjalikult muutnud selliste ravimite otsimise ja hindamise viise. Farmakoloogia uus suund on seotud prostaglandiinide eraldamise, ulatusliku uurimistöö ja kasutuselevõtuga meditsiinipraktikas. Prostatsükliin-tromboksaani süsteemi avastamine oli tõsine teaduslik alus trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete sihipäraseks otsimiseks ja praktiliseks rakendamiseks. Enkefaliinide ja endorfiinide vabanemine stimuleeris erineva retseptori toimespektriga opioidpeptiidide sünteesi ja uurimist. Prootonpumba rolli kindlakstegemine soolhappe sekretsioonis maos viis seni tundmatute ravimite – prootonpumba inhibiitorite – loomiseni. Endoteeli lõdvestava faktori (NO) avastamine võimaldas selgitada m-kolinomimeetikumide vasodilateeriva toime mehhanismi. Need tööd aitasid kaasa ka nitroglütseriini ja naatriumnitroprussiidi veresooni laiendava toime mehhanismi selgitamisele, mis on oluline uute füsioloogiliselt aktiivsete ühendite edasiste otsingute jaoks. Fibrinolüüsi mehhanismide uurimine võimaldas luua väärtusliku selektiivse toimega fibrinolüütikumi - profibrinolüsiini koeaktivaatori. Selliseid näiteid on palju.

Ravimite loomine algab tavaliselt keemikute ja farmakoloogide uurimistööst, kelle loominguline ringkond on uute ravimite "disaini" aluseks.

Juhised uute ravimite otsimiseks

I. Ravimite keemiline süntees

A. Suunatud süntees:

1) toitainete taastootmine;

2) antimetaboliitide loomine;

3) teadaoleva bioloogilise aktiivsusega ühendite molekulide muutmine;

4) substraadi struktuuri uurimine, millega ravim interakteerub;

5) kahe nõutavate omadustega ühendi struktuurifragmentide kombinatsioon;

6) süntees, mis põhineb ainete keemiliste muundumiste uurimisel organismis (eelravimid; ained, mis mõjutavad ainete biotransformatsiooni mehhanisme).

B. empiiriline tee:

1) juhuslikud leiud;

2) sõelumine.

II. Ravimite hankimine ravimite toorainest ja üksikute ainete eraldamine:

1) loomne päritolu;

2) taimne päritolu;

3) mineraalidest.

III. Raviainete eraldamine, mis on seente ja mikroorganismide jääkproduktid; biotehnoloogia(raku- ja geenitehnoloogia)

Nagu juba märgitud, saadakse praegu ravimeid peamiselt keemilise sünteesi teel. Sihtsünteesi üks olulisi viise on elusorganismides moodustunud biogeensete ainete taastootmine. Näiteks sünteesiti epinefriini, norepinefriini, Y-aminovõihapet, prostaglandiine, mitmeid hormoone ja teisi füsioloogiliselt aktiivseid ühendeid.

Antimetaboliitide (looduslike metaboliitide antagonistide) otsimine on viinud ka uute ravimiteni. Antimetaboliitide loomise põhimõte on sünteesida looduslike metaboliitide struktuurseid analooge, millel on metaboliitidele vastupidine toime. Näiteks on antibakteriaalsed ained sulfoonamiidid oma struktuurilt sarnased para-aminobensoehappega (vt allpool), mis on vajalik mikroorganismide elutegevuseks ja on selle antimetaboliidid. Atsetüülkoliini molekuli fragmentide struktuuri muutmisega on võimalik saada ka selle antagoniste. allpool

Antakse atsetüülkoliini ja selle antagonisti, ganglioblokaatori hügrooniumi struktuur. Mõlemal juhul on igas ühendipaaris selge struktuurne analoogia.

Üks levinumaid viise uute ravimite leidmiseks on teadaoleva bioloogilise aktiivsusega ühendite keemiline modifitseerimine. Selliste uuringute peamine ülesanne on luua uusi ravimeid (aktiivsemad, vähem toksilised), mis on võrreldavad juba tuntud ravimitega. Lähteühenditeks võivad olla nii taimset ja loomset päritolu looduslikud ained kui ka sünteetilised ained. Niisiis on neerupealiste koore poolt toodetud hüdrokortisooni põhjal sünteesitud palju aktiivsemaid glükokortikoide, mis mõjutavad vee-soola ainevahetust vähemal määral kui nende prototüüp. Teada on sadu sünteesitud sulfoonamiide, barbituraate ja muid ühendeid, millest meditsiinipraktikasse on võetud vaid üksikud ained, mille struktuur annab vajalikud farmakoterapeutilised omadused. Sarnased ühendite seeriate uuringud on suunatud ka ühe farmakoloogia põhiprobleemi lahendamisele - ainete keemilise struktuuri, nende füüsikalis-keemiliste omaduste ja bioloogilise aktiivsuse vahelise seose selgitamisele. Selliste seaduspärasuste kehtestamine võimaldab preparaatide sünteesi sihipärasemalt läbi viia. Sel juhul on oluline välja selgitada, millised keemilised rühmad ja struktuuriomadused määravad uuritavate ainete toime peamised mõjud.

Viimastel aastatel on välja toodud uued lähenemisviisid ravimite loomisele. Aluseks ei ole bioloogiliselt aktiivne aine, nagu varem tehti, vaid substraat, millega see interakteerub (retseptor, ensüüm jne). Sellised uuringud nõuavad kõige üksikasjalikumaid andmeid nende makromolekulide kolmemõõtmelise struktuuri kohta, mis on ravimi peamine "sihtmärk". Praegu on selliste andmete pank, mis sisaldab märkimisväärsel hulgal ensüüme ja nukleiinhappeid. Selles suunas edasiminekule on kaasa aidanud mitmed tegurid. Kõigepealt täiustati röntgendifraktsioonianalüüsi, samuti töötati välja tuumamagnetresonantsil põhinev spektroskoopia. Viimane meetod avas põhimõtteliselt uusi võimalusi, kuna võimaldas tuvastada ainete kolmemõõtmelise struktuuri lahuses, st mittekristallilises olekus. Teine oluline punkt oli see, et geenitehnoloogia abil oli võimalik saada piisav arv substraate üksikasjalike keemiliste ja füüsikalis-keemiliste uuringute jaoks.

Kasutades olemasolevaid andmeid paljude makromolekulide omaduste kohta, on võimalik arvutite abil modelleerida nende struktuuri. See annab selge ettekujutuse mitte ainult kogu molekuli, vaid ka selle ligandidega interakteeruvate aktiivsete keskuste geomeetriast. Uuritakse pinna topograafia tunnuseid

Uute ravimite avastamine tubokurariini näitel

Riis. I.8. (I-IV) Narkootikumide hankimine taimsetest materjalidest ja nende sünteetiliste asendajate (näiteks curare-laadsete ravimite) loomine. A, b - taimed, millest saadakse curare; c - kuivatatud kõrvitsapotid curare ja India jahitööriistadega; g - jahipidamine curare abil. Pikkadesse torudesse (õhkrelvad) asetasid indiaanlased väikesed kerged nooled, mille otsad olid kuraarega määritud; energilise väljahingamisega saatis jahimees noole märklauda; noole löögipunktist neeldus curare, tekkis lihaste halvatus ja loomast sai jahimeeste saak.

I. Algselt eraldasid indiaanlased mitmest Lõuna-Ameerika taimest noolemürki – curare, mis põhjustab skeletilihaste halvatust.

II. 1935. aastal tehti kindlaks kurare ühe peamise alkaloidi, tubokurariini keemiline struktuur.

III. Meditsiinis hakati alkaloidide segu sisaldavat puhastatud kurari (preparaadid kurariin, intokostriin) kasutama alates 1942. aastast. Seejärel hakati kasutama alkaloidi tubokurariinkloriidi lahust (ravimit tuntakse ka kui "tubariin"). Tubokurariinkloriidi kasutatakse skeletilihaste lõdvestamiseks operatsiooni ajal.

IV. Seejärel saadi palju sünteetilisi curare-laadseid aineid. Nende loomisel lähtuti tubokurariinkloriidi struktuurist, millel on 2 katioonset tsentrit (N+-N+), mis asuvad üksteisest teatud kaugusel substraadist, selle struktuurielementide olemusest ja võimalikest aatomitevahelise interaktsiooni tüüpidest endogeensete ainetega. või ksenobiootikumid. Teisest küljest võimaldab molekulide arvutimodelleerimine, graafiliste süsteemide ja vastavate statistiliste meetodite kasutamine saada üsna täieliku pildi farmakoloogiliste ainete kolmemõõtmelisest struktuurist ja nende elektrooniliste väljade jaotusest. Selline kokkuvõtlik teave füsioloogiliselt aktiivsete ainete ja substraadi kohta peaks hõlbustama potentsiaalsete kõrge komplementaarsuse ja afiinsusega ligandide tõhusat kavandamist. Seni võis sellistest võimalustest vaid unistada, nüüd on see saamas reaalsuseks.

Uued juhised ravimite avastamiseks

Geenitehnoloogia avab täiendavad võimalused üksikute retseptori komponentide olulisuse uurimiseks nende spetsiifilisele seondumisele agonistide või antagonistidega. Need meetodid võimaldavad luua komplekse üksikute retseptori subühikutega, substraatidega, millel puuduvad oletatavad ligandi sidumissaidid, häiritud aminohappelise koostise või järjestusega valgustruktuurid jne.

Pole kahtlust, et oleme uute ravimite loomise taktikas põhjapanevate muutuste äärel.

Tähelepanu juhitakse võimalusele luua uusi ravimeid, mis põhinevad nende keemiliste muutuste uurimisel organismis. Need uuringud arenevad kahes suunas.

Esimene suund on seotud eelravimite loomine. Need on kas aine-kandja-toimeaine kompleksid või bioprekursorid.

"aine-kandja-toimeaine" komplekside loomisel mõeldakse kõige sagedamini suunatud transporti. "Kandjaaine" on tavaliselt seotud toimeainega kovalentsete sidemete kaudu. Toimeaine vabaneb vastavate ensüümide mõjul aine toimekohas. Soovitavalt tunneb sihtrakk kandja ära. Sel juhul on võimalik saavutada märkimisväärne toime selektiivsus.

Kandjate funktsiooni võivad täita valgud, peptiidid ja muud ühendid. Nii saate näiteks monoklonaalseid antikehi piimanäärmete epiteeli spetsiifiliste antigeenide vastu. Selliseid kandjaantikehi kombinatsioonis blastoomivastaste ainetega saab ilmselgelt testida levinud rinnavähi ravis. Peptiidhormoonidest pakub kandjana huvi beeta-melanotropiin, mille tunnevad ära pahaloomulised melanoomirakud. Glükoproteiinid võivad üsna selektiivselt suhelda hepatotsüütide ja mõnede hepatoomirakkudega.

Y-glutamüül-DOPA kasutamisel täheldatakse neerude veresoonte selektiivset laienemist, mis läbib neerudes metaboolseid transformatsioone, mille tulemuseks on dopamiini vabanemine.

Mõnikord kasutatakse "kandeaineid" ravimite transportimiseks läbi bioloogiliste membraanide. Seega on teada, et ampitsilliin imendub soolestikust halvasti (umbes 40%). Selle esterdatud lipofiilne eelravim, bakampitsilliin, imendub seedetraktist 98-99%. Bakampitsilliin ise on inaktiivne; antimikroobne toime avaldub ainult siis, kui ampitsilliini lõhustavad esteraasid vereseerumis.

Lipofiilseid ühendeid kasutatakse tavaliselt bioloogiliste barjääride läbimise hõlbustamiseks. Lisaks juba toodud näitele võib mainida tsetüülestri Y-aminovõihapet (GABA), mis erinevalt GABA-st tungib kergesti ajukoesse. Farmakoloogiliselt inertne adrenaliini dipivaliineeter läbib hästi silma sarvkesta. Silma kudedes läbib see ensümaatilise hüdrolüüsi, mis viib kohaliku adrenaliini moodustumiseni. Sellega seoses on adrenaliini dipivaliini ester, mida nimetatakse dipivefriiniks, osutunud tõhusaks glaukoomi ravis.

Teist eelravimite sorti nimetatakse bioprekursoriteks (või metaboolseteks prekursoriteks). Erinevalt "kandja-aktiivse aine" kompleksist, mis põhineb mõlema komponendi ajalisel suhtel, on bioprekursor uus keemiline aine. Organismis moodustub sellest veel üks ühend - metaboliit, mis on toimeaine. Näited aktiivsete metaboliitide moodustumisest organismis on hästi teada (prontosüülsulfanilamiid, imipramiin-desmetüülimipramiin, L-DOPA-dopamiin jne). Samal põhimõttel sünteesiti pro-2-PAM, mis erinevalt 2-PAM-ist tungib hästi kesknärvisüsteemi, kus vabaneb atsetüülkoliinesteraasi 2-PAM aktiivne reaktivaator.

Lisaks toime selektiivsuse, lipofiilsuse ja vastavalt biosaadavuse suurendamisele saab eelravimeid kasutada vees lahustuvate ravimite loomiseks (parenteraalseks manustamiseks), samuti soovimatute organoleptiliste ja füüsikalis-keemiliste omaduste kõrvaldamiseks.

Teine suund uurimistöö põhjal ainete biotransformatsioon, näeb ette nende keemiliste muundumiste mehhanismide uurimist. Ainete ainevahetust tagavate ensümaatiliste protsesside tundmine võimaldab luua ravimeid, mis muudavad ensüümide aktiivsust. Näiteks on sünteesitud atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoreid (prozeriin ja teised antikoliinesteraasi ained), mis võimendavad ja pikendavad loodusliku atsetüülkoliini vahendaja toimet. Samuti on saadud MAO ensüümi inhibiitoreid, mis on seotud norepinefriini, dopamiini ja serotoniini inaktiveerimisega (nende hulka kuuluvad antidepressant nialamiid jne). Tuntud ained, mis indutseerivad (võimendavad) keemiliste ühendite detoksikatsioonis osalevate ensüümide sünteesi (näiteks fenobarbitaal).

Lisaks suunatud sünteesile säilitab empiiriline ravimite saamise tee siiski teatud väärtuse. Juhuslike avastuste tulemusena võeti meditsiinipraktikasse mitmeid ravimeid. Seega põhjustas sulfoonamiidide kasutamisel leitud veresuhkru taseme langus nende derivaatide sünteesi, millel on väljendunud hüpoglükeemilised omadused. Nüüd kasutatakse neid laialdaselt suhkurtõve (butamiid ja sarnased ravimid) ravis. Ka alkoholismi ravis kasutatava teturami (antabuse) toime avastati juhuslikult seoses selle kasutamisega tööstuslikus tootmises kummi valmistamisel.

Üks empiirilise otsingu vorme on sõelumine. Sel juhul testitakse kõiki keemilisi ühendeid, mis võivad olla ette nähtud mittemeditsiinilistel eesmärkidel, bioloogilise aktiivsuse suhtes, kasutades erinevaid meetodeid. Sõeluuring on väga aeganõudev ja ebaefektiivne viis uimastite empiiriliseks otsimiseks. Mõnikord on see aga paratamatu, eriti kui uuritakse uut klassi keemilisi ühendeid, mille omadusi on nende struktuuri põhjal raske ennustada.

Ravimiarsenalis on lisaks sünteetilistele narkootikumidele oluline koht ravimitel ja ravimite toorainetest (taimsetest, loomsetest ja mineraalainetest) pärinevatel üksikainetel. Sel viisil saadakse palju laialdaselt kasutatavaid ravimeid, mitte ainult enam-vähem puhastatud ravimite kujul (galeenilised, novogaleensed, organpreparaadid ), aga ka üksikute keemiliste ühendite kujul (alkaloidid, glükosiidid).Nii isoleeritakse alkaloidid morfiin, kodeiin, papaveriin oopiumist, reserpiin rauwolfia serpentiinist, reserpiin digitaalisest, südameglükosiididest digitoksiin, digoksiin, mitmetest sisesekretsiooninäärmetest - hormoonid.

Loodusliku päritoluga preparaadid

Biotehnoloogiad uute ravimite loomisel

Mõned ravimained on seente ja mikroorganismide jääkproduktid.

Selle tee edukas areng viis kaasaegse biotehnoloogia loomiseni, mis pani aluse uue põlvkonna ravimite loomisele. Farmaatsiatööstuses toimuvad juba suured muutused ning lähiajal on oodata radikaalseid muutusi. Selle põhjuseks on biotehnoloogia kiire areng. Põhimõtteliselt on biotehnoloogia tuntud juba pikka aega. Juba kahekümnenda sajandi 40ndatel. penitsilliini hakati saama fermentatsiooni teel teatud tüüpi hallitusseene penicilliumi kultuurist. Seda tehnoloogiat on kasutatud ka teiste antibiootikumide biosünteesis. 70ndate keskel toimus aga biotehnoloogia arengus järsk hüpe. See on tingitud kahest suurest avastusest: hübridoomitehnoloogia (rakutehnoloogia) ja rekombinantse DNA meetodi (geenitehnoloogia) arendamine, mis määrasid kaasaegse biotehnoloogia arengu.

Biotehnoloogia on multidistsiplin, mille arendamisel mängib olulist rolli molekulaarbioloogia, sealhulgas molekulaargeneetika, immunoloogia, erinevad keemiavaldkonnad ja mitmed tehnilised distsipliinid. Biotehnoloogia põhisisu on bioloogiliste süsteemide ja protsesside kasutamine tööstuses. Tavaliselt kasutatakse vajalike ühendite saamiseks mikroorganisme, rakukultuure, taimseid ja loomseid kudesid.

Biotehnoloogiale tuginedes on loodud kümneid uusi ravimeid. Nii saadi iniminsuliin; kasvuhormoon; interferoonid; interleukiin-2; vereloomet reguleerivad kasvufaktorid - erütropoetiin, filgrastiim, molgramostiim; antikoagulant lepirudiin (hirudiini rekombinantne versioon); fibrinolüütiline urokinaas; profibrinolüsiini alteplaasi koeaktivaator; leukeemiavastane ravim L-asparaginaas ja paljud teised.

Suurt huvi pakuvad ka monoklonaalsed antikehad, mida saab kasutada kasvajate ravis (näiteks selle rühma ravim trastuzumab on efektiivne rinnavähi ja rituksimab lümfogranulomatoosi korral). Trombotsüütidevastane aine abtsiksimab kuulub samuti monoklonaalsete antikehade rühma. Lisaks kasutatakse antidootidena monoklonaalseid antikehi, eriti digoksiini ja teiste südameglükosiidide mürgistuse korral. Üks neist antidootidest on saadaval nimetuse Digoxin immune fab (Digibind) all.

On üsna ilmne, et biotehnoloogia roll ja väljavaated uue põlvkonna ravimite loomisel on väga suured.

Raviomaduste uurimine

Potentsiaalsete ravimite farmakoloogilises uuringus uuritakse üksikasjalikult ainete farmakodünaamikat: nende spetsiifilist aktiivsust, toime kestust, toimemehhanismi ja lokalisatsiooni. Uuringu oluline aspekt on ainete farmakokineetika: imendumine, jaotumine ja muundumine organismis, samuti eritumisteed. Erilist tähelepanu pööratakse kõrvalmõjudele, toksilisusele ühe- ja pikaajalisel kasutamisel, teratogeensusele, kantserogeensusele, mutageensusele. Uusi aineid on vaja võrrelda teadaolevate samade rühmade ravimitega. Ühendite farmakoloogilisel hindamisel kasutatakse mitmesuguseid füsioloogilisi, biokeemilisi, biofüüsikalisi, morfoloogilisi ja muid uurimismeetodeid.

Suur tähtsus on ainete efektiivsuse uurimisel sobivates patoloogilistes tingimustes (eksperimentaalne farmakoteraapia). Seega testitakse antimikroobsete ainete terapeutilist toimet teatud infektsioonide patogeenidega nakatunud loomadel, blastoomivastaseid ravimeid - eksperimentaalsete ja spontaansete kasvajatega loomadel. Lisaks on soovitav omada teavet ainete toime tunnuste kohta nende patoloogiliste seisundite taustal, milles neid saab kasutada (näiteks ateroskleroos, müokardiinfarkt, põletik). Seda suunda, nagu juba märgitud, nimetati "patoloogiliseks farmakoloogiaks". Kahjuks vastavad olemasolevad eksperimentaalsed mudelid harva täielikult kliinikus täheldatule. Sellegipoolest jäljendavad need mingil määral ravimite väljakirjutamise tingimusi ja lähendavad seeläbi eksperimentaalset farmakoloogiat praktilisele meditsiinile.

Ravimitena paljutõotavate ainete uuringu tulemused esitatakse Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi farmakoloogiakomiteele, kuhu kuuluvad erinevate erialade eksperdid (peamiselt farmakoloogid ja arstid). Kui farmakoloogiline komitee peab läbiviidud eksperimentaalseid uuringuid ammendavaks, antakse väljapakutud ühend üle kliinikutele, millel on vajalik kogemus ravimiainete uurimisel. See on väga oluline samm, kuna arstidel on viimane sõna uute ravimite hindamisel. Nendes uuringutes on suur roll kliinilistel farmakoloogidel, kelle põhiülesanne on raviainete, sealhulgas uute ravimite farmakokineetika ja farmakodünaamika kliiniline uurimine ning nende põhjal kõige tõhusamate ja kahjutumate rakendusmeetodite väljatöötamine.

Uute ravimite kliinilised uuringud

Kell uute ravimite kliinilised uuringud peaks lähtuma mitmest põhimõttest (tabel I.3). Esiteks tuleb neid uurida märkimisväärsel hulgal patsientidest. Paljudes riikides eelneb sellele sageli tervetel inimestel (vabatahtlikel) tehtud test. On väga oluline, et iga uut ainet võrreldaks sama rühma tuntud ravimitega (näiteks opioidanalgeetikumid morfiiniga, südameglükosiidid strofantiiniga ja digitaalise glükosiidid). Uus ravim peab tingimata olemasolevatest paremuse poole erinema.

Tabel I.3. Uute ravimite kliiniliste uuringute põhimõtted (nende farmakoterapeutiline efektiivsus, kõrval- ja toksilised toimed)

Ainete kliinilisel testimisel on täheldatud mõjude kvantifitseerimiseks vaja kasutada objektiivseid meetodeid. Põhjalik uuring, milles kasutatakse suurt hulka sobivaid meetodeid, on teine ​​farmakoloogiliste ainete kliiniliste uuringute nõue.

Juhtudel, kui sugestiooni (suggessiooni) elemendil võib olla oluline roll ainete efektiivsuses, kasutatakse platseebo ravimvorme, mis jäljendavad ravimi välimust, lõhna, maitset ja muid omadusi, kuid ei sisalda raviainet (koosnevad ainult ükskõiksetest vormi moodustavatest ainetest). Patsiendile teadmata järjestuse "pimekontrolli" korral raviaine ja platseebo vahelduvad. Ainult raviarst teab, millal patsient võtab platseebot. "Topeltpimedas kontrollis" teavitatakse sellest kolmandat isikut (osakonna juhatajat või teist arsti). See ainete uurimise põhimõte võimaldab nende toimet eriti objektiivselt hinnata, kuna paljude patoloogiliste seisundite korral (näiteks teatud valude korral) võib platseebol olla positiivne mõju märkimisväärsele osale patsientidest.

Erinevate meetoditega saadud andmete usaldusväärsus tuleb statistiliselt kinnitada.

Uute ravimite kliinilise uuringu oluline element on eetiliste põhimõtete järgimine. Näiteks uue ravimi konkreetsesse uuringuprogrammi kaasamiseks on nõutav patsientide nõusolek. Te ei saa testida lastel, rasedatel ja vaimuhaigustega patsientidel. Platseebo kasutamine on välistatud, kui haigus on eluohtlik. Neid probleeme ei ole aga alati lihtne lahendada, sest mõnikord tuleb patsientide huvides teatud riske võtta. Nende probleemide lahendamiseks on loodud spetsiaalsed eetikakomiteed, mis arvestavad uute ravimite uuringute läbiviimisel asjakohaseid aspekte.

Uute ravimite kliiniliste uuringute etapid

Enamikus riikides läbivad uute ravimite kliinilised uuringud tavaliselt 4 faasi.

1. faas. Seda tehakse väikesel tervetel vabatahtlikel rühmal. Soovitud efekti saavutamiseks on kehtestatud optimaalsed annused. Soovitatavad on ka farmakokineetilised uuringud ainete imendumise, poolväärtusaja ja metabolismi kohta. Selliseid uuringuid soovitatakse läbi viia kliiniliste farmakoloogide poolt.

2. faas. Seda tehakse vähesel arvul patsientidel (tavaliselt kuni 100–200), kellel on haigus, mille jaoks ravimit pakutakse. Põhjalikult uuritakse ainete farmakodünaamikat (sh platseebot) ja farmakokineetikat ning registreeritakse esinevad kõrvaltoimed. Seda testimisetappi soovitatakse läbi viia spetsiaalsetes kliinilistes keskustes.

3. faas. Kliiniline (randomiseeritud kontrollitud) uuring suurel patsientidest (kuni mitu tuhat). Üksikasjalikult uuritakse ainete tõhusust (sh "topeltpimekontrolli") ja ohutust. Erilist tähelepanu pööratakse kõrvaltoimetele, sealhulgas allergilistele reaktsioonidele ja ravimite toksilisusele. Tehakse võrdlus teiste selle rühma ravimitega. Kui uuringu tulemused on positiivsed, esitatakse materjalid ametlikule organisatsioonile, kes annab loa ravimi registreerimiseks ja praktiliseks kasutamiseks vabastamiseks. Meie riigis on selleks Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi farmakoloogiakomitee, mille otsused kinnitab tervishoiuminister.

4. faas. Ravimi ulatuslik uuring võimalikult paljude patsientidega. Kõige olulisemad on andmed kõrvalmõjude ja toksilisuse kohta, mis nõuavad eriti pikaajalist, hoolikat ja ulatuslikku jälgimist. Lisaks hinnatakse ravi pikaajalisi tulemusi. Saadud andmed koostatakse eriaruande vormis, mis saadetakse ravimi vabastamiseks loa andnud organisatsioonile. See teave on oluline ravimi edasise saatuse jaoks (selle kasutamine laias meditsiinipraktikas).

Järjestikuse testimise tähendus 1. kuni 4. faasini on uuringute ulatuse järkjärguline laiendamine, mis vähendab ravimi võimaliku negatiivse mõju riski patsiendile ning määrab hoolikamalt selle kasutamise näidustused ja vastunäidustused.

Mõnel juhul kasutavad nad uue ravimi kohta põhjalikuma teabe saamiseks mitmekeskuselisi rahvusvahelisi uuringuid.

Keemia-farmaatsiatööstuses toodetud ravimite kvaliteeti hinnatakse tavaliselt riiklikus farmakopöas määratletud keemiliste ja füüsikalis-keemiliste meetodite abil. Mõnel juhul, kui toimeainete struktuur on teadmata või keemilised meetodid ei ole piisavalt tundlikud, kasutatakse bioloogilist standardimist. See viitab ravimite aktiivsuse määramisele bioloogilistele objektidele (kõige tüüpilisemate mõjude järgi). Sel viisil hinnatakse mitmete hormoonide, südameglükosiidide preparaate jne Aktiivsust väljendatakse suvalistes toimeühikutes (ED). Võrdluseks kasutatakse konstantse aktiivsusega standardit. Bioloogilise standardimise meetodid ja ained, mille puhul need on kohustuslikud, on määratletud riiklikus farmakopöas.