Генни мутации: примери, причини, видове, механизми. Генни заболявания: причини, примери, класификация. Механизмът на възникване на генните заболявания

Малформациите и нарушенията на други органи са относително редки; това са цепнато небце, нистагъм, страбизъм, птоза, катаракта, тортиколис в комбинация със сколиоза, кифоза, дефект на междупредсърдната преграда.

В допълнение към определен комплекс от клинични аномалии, синдромът на Мартин-Бел е придружен от характерна цитогенетична картина: крехкост в дисталната част на дългото рамо на X хромозомата (в Xq зоната), което външно прилича на „сателит“ на дългата ръка (фиг. 4.34). Тази крехкост се разкрива само по време на отглеждането.

Ориз. 4.34.Крехка Х-хромозома при синдром на Мартин-Бел: отляво - набор от Х-хромозоми на жена (една хромозома е крехка); дясно - мъжки комплект (крехка X хромозома)

лимфоцити в условия на дефицит на фолиева киселина, следователно, за да се открие крехкостта, трябва или да се използва културална среда, лишена от фолиева киселина, или да се въведат антагонисти на фолиевата киселина в културалната среда. Въпреки това, дори при тези условия, крехкостта на Х-хромозомата не се открива във всички клетки (до 60%).

Дълго време се смяташе, че синдромът се унаследява по Х-свързан рецесивен начин. В родословията обаче има случаи на тежко заболяване при жените и леко при мъжете. При хетерозиготни жени е отбелязано известно намаляване на интелигентността, по-често оценявано като гранично умствено изоставане. В някои от тях е открита крехка X хромозома в малък процент от клетките. По този начин наследяването на синдрома на Мартин-Бел не се вписва в стриктната рамка на Х-свързаното рецесивно наследяване. Освен това в родословията е отбелязано очакване. Етиологията на това заболяване е изяснена с помощта на методите на молекулярно-генетичния анализ. Установено е разширяване на нестабилни тринуклеотидни повторения (CGG) в 5'-нетранслираната област на гена FMR1 (крехка умствена изостаналост).Обикновено броят на повторенията в този ген варира от 6 до 42. Честотата на разширяване на премутационните триплетни повторения в гена FMR1до пълна мутация в оогенезата е функция от дължината на премутационния алел, който има хетерозиготна женска (фиг. 4.35). Хромозоми с 50-200 повторения се считат за премутации. Това състояние се характеризира с незначителни прояви: забавяне на развитието, признаци на аутизъм, атаксия. В следващото поколение броят на повторенията може да се увеличи (разшири) до 1000 или повече, което ще доведе до изразена клинична картина в зависимост от броя на повторенията. Цитозин метилирането на повторенията също има голямо влияние. Това състояние се нарича пълна мутация. Съответно, ако една жена е наследила голям брой повторения, тогава тя ще бъде болна. Идентифицирани са още два синдрома, които са причинени от динамични мутации в локуса Xq27.3, но тези гени (FMR1и FMR2)много по-рядко са причина за заболяването. В този случай клиничната картина е подобна на синдрома на Мартин-Бел, но не е идентична.

Етиология

Генетичните заболявания са група заболявания, които са разнородни по клинични прояви и се причиняват от мутации на генно ниво. Основата за обединяването им в една група са етиологичните генетични характеристики и съответно моделите на наследяване в семействата и популациите. Тъй като мутациите в отделните гени са етиологичният фактор на генните заболявания, тогава моделите на тяхното наследяване съответстват на менделските правила за разделяне в потомството, т.е. официалната генетика на генетичните наследствени заболявания не се различава от "поведението" в семействата на каквито и да било менделийски черти. „Поведението“ на някои патологични гени може да се отклонява от правилата на Мендел-Морган поради фенотипни ефекти (леталитет, стерилитет). Въпреки това е необходимо незабавно да се направят разяснения относно съдържанието на понятията "генни мутации" и "менделска наследственост" при хората.

Първо, според многобройни изследвания на различни наследствени заболявания и човешкия геном като цяло, можем да говорим за разнообразие от видове мутации в един и същ ген, който е причината за наследствените заболявания. Лицето е описано видове генни мутациипричиняващи наследствени заболявания: missense, nonsense, изместване на рамката за четене, делеции, вмъквания (вмъквания), сплайсинг нарушения, увеличаване на броя (разширяване) на тринуклеотидни повторения. Всяка от тези видове мутации може да доведе до наследствени заболявания. Дори едно и също генно заболяване може да бъде причинено от различни мутации. Например, около 200 мутации, причиняващи заболяване (общо около 1000) от следните типове са описани в гена за кистозна фиброза: делеции, missense, nonsense, frameshift и разстройства на сплайсинга. Повече от 30 патологични мутации (мисенс, нонсенс, делеции, сплайсинг нарушения) са известни за гена на фенилкетонурия.

Второ, съвременната генетика, макар да приема напълно менделизма, прави корекции в определени случаи. Това е конвенция на концепциите за доминиране и рецесивност, хетерогенност

способността за показване на алел, наследен от бащата или майката (импринтинг), сложно взаимодействие на гени, гонаден мозаицизъм и др. Освен това е установено, че мутациите в различни части на един и същ ген водят до различни заболявания. Например мутации в различни части RET-онкогените водят до 4 клинично различни наследствени заболявания: две форми на полиендокринна аденоматоза (ZA) и (ZB), фамилен медуларен тиреоиден карцином, фамилна болест на Hirschsprung.

Мутациите, които причиняват наследствени заболявания, могат да засегнат структурни, транспортни и ембрионални протеини, ензими.

Има няколко нива на регулация на протеиновия синтез: претранскрипционно, транскрипционно, транслационно. Може да се предположи, че на всички тези нива, поради съответните ензимни реакции, могат да възникнат наследствени аномалии. Ако приемем, че човек има около 30 000-40 000 гена и всеки ген може да мутира и да контролира протеиновия синтез с различна структура, а много гени също се характеризират с феномена на алтернативно снаждане, тогава изглежда, че не трябва да има по-малък брой на наследствени заболявания. Освен това, според съвременните данни, във всеки ген могат да се появят до няколкостотин варианта на мутации (различни видове в различни части на гена). Всъщност, за повече от 50% от протеините промените в генетичната природа (първичната структура) водят до клетъчна смърт и мутацията не се реализира в наследствено заболяване. Такива протеини се наричат мономорфен.Те осигуряват основните функции на клетката, като консервативно поддържат стабилността на видовата организация на тази клетка.

По един или друг начин броят на генните заболявания е наистина голям. Те вече са хиляди (около 5000, по данни от 2004 г.), ако разглеждаме болестите от клинична (фенотипна) гледна точка, а в генетичен смисъл те са няколко пъти повече.

При разглеждането на генните заболявания като менделски признаци на даден организъм говорим за т.нар пълни формуляри,тези. форми, причинени от гаметични (в зародишните клетки) мутации. Това може да са нови мутации или наследени от предишни поколения. Следователно в тези случаи патологичните гени присъстват във всички клетки на тялото. Но теоретично може да си представим възможността за появата на мозайка, а не само на пълни форми, като хромозомни заболявания. Всякакви мутации, включително генни мутации, могат да възникнат на

ранни етапи на разцепване на зигота в една от клетките и след това индивидът ще мозайказа този ген. В някои клетки той ще има нормален алел, в други - мутантен или патологичен. Ако тази мутация е доминираща, тогава тя ще се прояви в съответните клетки и очевидно ще доведе до развитие на по-леко заболяване. Ако мутацията, възникнала в една от клетките в ранните етапи на ембрионалното развитие, е рецесивна, тогава нейният ефект ще се прояви само в хомозигота. Вероятността за поява на две рецесивни мутации в един и същ локус на хомоложни хромозоми в една соматична клетка е изключително малка.

Проблемът с мозаичните форми на генни заболявания, както генетично, така и клинично, не е достатъчно проучен. Честотата на поява на мозаечните форми не може да бъде висока, така че е трудно да се идентифицират. Съвременните молекулярно-генетични методи позволяват да се диагностицира мозаицизъм на клетъчно или тъканно ниво. В една и съща тъкан се откриват клетки, носещи различни генотипове за изследваната патологична мутация. Соматичните мутации, които се появяват в ранните етапи от развитието на организма, имат по-голям ефект от мутациите в по-късните. През последните години соматичният мозаицизъм е доказан при 30 генни заболявания, включително тип I неврофиброматоза, миотонична дистрофия, миодистрофия на Дюшен, хемофилия А и В, синдром на Алпорт, синдром на Марфан, синдром на андрогенна нечувствителност, туберозна склероза и др. Соматичен мозаицизъм също е установен открити при злокачествени неоплазми (колоректален рак и рак на простатата).

Мозаицизмът на половите жлези не трябва да се бърка с мозаичните форми на генни заболявания. Мозаицизъм на половите жлези- специален случай на органен мозаицизъм, който се проявява в по-късните етапи на ембрионалното развитие в процеса на органогенезата. Мозаицизмът на гонадите при клинично здрав индивид може да причини няколко случая на раждане на деца с пълна форма на доминантно наследствено заболяване.

На фиг. 4.1 показва родословието на едно френско семейство с 3 деца с ахондроплазия от 4 със здрави родители.

Ахондроплазията е автозомно доминантно заболяване с пълна генна пенетрация. Клиничната и радиологична диагноза на това заболяване (по-специално в семейството, споменато по-горе) не е под съмнение. Семейните случаи могат да се обяснят с гонаден мозаицизъм при бащата, тъй като са родени болни деца

Ориз. 4.1.Родословие на семейство с 3 случая на ахондроплазия в едно поколение от два брака.

I: 1 - височина 163 см; 2 - височина 166 см; 3 - височина 164 см; Нямаше клинични и рентгенологични признаци на ахондроплазия.

II: 1 - роден от несвързан брак (майка на 17 години, баща на 30 години). Ахондроплазия, подозирана при раждането, потвърдена по-късно; 2 - здраво момче; 3 - пациент с ахондроплазия. Диагнозата се установява след раждането; 4 - при втория брак на бащата диагнозата ахондроплазия на детето му е установена вътреутробно на 7-ия месец (първо с помощта на ултразвук, след това рентгенографски). При раждането диагнозата се потвърждава.

в двата си брака. Възможно е друго обяснение за такива случаи: заболяването е възникнало в резултат на премутация в един от алелите на този ген в родителя, който се реализира в мутация при преминаване през мейоза. Все още обаче не са открити премутантни състояния в гена на ахондроплазията.

Съвременните молекулярно-генетични изследвания показват, че родителският мозаицизъм (включително гонаден) е отговорен за поне 5-15% от случаите на доминантни и Х-свързани рецесивни заболявания. Мозаицизмът на половите жлези при здрави родители е убедително доказан при раждането на деца (според съответните гени) с имперфектна остеогенеза, синдром на Ehlers-Danlos (тип IV), хемофилия (фактори VIII и IX).

Поради разнообразието от мутации в един и същ ген възниква въпросът за етиологичната зависимост на клиничната картина на заболяването от характера на мутациите. Отговорът на този въпрос е двусмислен и не винаги ясен. Определено можем да кажем, че в повечето случаи няма такава зависимост, въпреки че в някои има. Обяснението за това може да се намери в първичните механизми на развитие на гените.

заболявания, т.е. в първичните ефекти на мутантните алели. От клинична генетична гледна точка тези алели се наричат ​​патологични, за да се разграничат от други мутантни състояния на същия ген, които водят до биологични междуиндивидуални вариации без патологични прояви на чертата.

Първични ефекти на мутантните алелиможе да се прояви в 4 варианта: липса на синтез на полипептидна верига (протеин); синтез на полипептидна верига (протеин), анормална в своята първична структура; количествено недостатъчен синтез на полипептидната верига (протеин); количествено прекомерен синтез на полипептидна стойност (протеин).

Независимо от естеството на промените в първичния генен продукт, ефектът от мутациите може да се изрази в различни видове дисфункция.

1. Загуба на протеинова функция в резултат или на инхибиране на процесите на транскрипция/транслация, или на промени в структурата и функционалните свойства.

2. Появата на нова функция. При мутации от този тип мутантният протеин, наред с нормалната функция, придобива нови цитотоксични свойства, което води до клетъчна смърт.

3. Доминиращ отрицателен ефект възниква, когато първичният продукт на мутантния алел инхибира функцията на нормалните протеини.

4. Промяната на дозата на ген (делеции или дупликации) може да доведе до нарушаване на пространствената структура на молекулярния продукт.

Въз основа на първичния ефект на мутантния алел се разгръща цялата най-сложна патогенеза на генно заболяване, което се проявява по различни начини. фенотипни ефектиили клинична картина.

Резултатът от действието на патологична мутация (фенотипен ефект) може да бъде преди всичко леталност в ранните етапи на развитие на ембриона, преди имплантирането. Механизмите на такава смъртоносност все още не са изяснени, но съществуването й при хората е извън съмнение. Това се проявява под формата на неуспешно зачеване (имплантиране) при фертилни жени с нормален полов живот. При млади жени зачеването настъпва средно след 3 месеца редовна полова активност (без контрацепция). Приблизително 50% от неуспешните концепции се дължат на смъртта на зиготата по генетични причини (генни, хромозомни и геномни мутации). Ако развитието на ембрион с патологичен ген

Тъй като мутацията не е спряла в ранните етапи, фенотипните ефекти, в зависимост от участващия ген и природата на мутацията, се формират под формата на 3 варианта: дисморфогенеза (вродени малформации), нарушен метаболизъм, смесени ефекти (дисморфогенеза и абнормен метаболизъм).

Влиянието на патологичните мутации започва да се осъзнава в различни периоди на онтогенезата - от пренаталната до старостта. Повечето патологични мутации се проявяват в утробата (до 25% от цялата наследствена патология) и в предпубертетна възраст (45%). Други 20% се проявяват в пубертета и юношеството и само 10% от моногенните заболявания се развиват на възраст над 20 години.

За да разберем природата на генните заболявания, е много важно да имаме представа, че клиничната картина на заболяването може да се формира поради включването на различни патогенетични връзки, които могат да се дължат на фенотипните ефекти на мутациите в различни гени. Следователно заболявания, различни от генетична гледна точка (мутации в различни локуси), ще бъдат включени в една група. Такива случаи се наричат генокопия.Заедно с това, макар и рядко, може да има фенокопиягенетични заболявания. Това са онези случаи, при които увреждащите външни фактори, действащи като правило вътреутробно, причиняват заболяване, което според клиничната картина като цяло е подобно на наследственото. Обратното състояние, когато заболяването не се развива с мутантния генотип на индивида в резултат на влияние на околната среда (лекарства, хранене и др.), се нарича нормокопиране.

Концепциите за гено- и фенокопии помагат да се установи правилната диагноза, както и да се определи по-точно прогнозата за здравето на пациента или вероятността да има болно дете. Разбирането на принципите на нормокопирането дава на лекаря възможност да предотврати развитието на болестта при дете, което е наследило патологичен ген.

Класификация

Както при всяка група заболявания, класификацията на генните заболявания е условна и многокомпонентна. Класификацията на генните заболявания може да се основава на генетичен, клиничен или патогенетичен принцип.

В съответствие със генетичен принцип на класификациягенните заболявания могат да бъдат разделени на групи според видовете унаследяване: автозомно-доминантно, автозомно-рецесивно, Х-свързано доминантно, Х-свързано рецесивно, Y-свързано (холандрично) и митохондриално. Отнасянето на заболяването към една или друга група помага на лекаря да се ориентира за семейната ситуация и да определи вида на медико-генетичната помощ. По-горе (виж Глава 3) бяха разгледани характеристиките на наследяването на всяка от тези групи.

Принцип на клинична класификациягенните заболявания взема предвид системата или органа, който е най-замесен в патологичния процес. И така, има наследствени заболявания на нервната, нервно-мускулната, кожата, очите, опорно-двигателния апарат, ендокринната, кръвта, сърдечно-съдовата система, психиката, пикочно-половата система, стомашно-чревния тракт (GIT), белите дробове. За някои групи заболявания са създадени дори специални термини: неврогенетика, дерматогенетика, офталмогенетика. Условността на клиничния принцип на класификация е очевидна. Някои заболявания при някои пациенти са по-изявени в една система, при други - в друга. Например, кистозната фиброза може да засегне предимно стомашно-чревния тракт или белите дробове. Неврофиброматоза тип I може да се изрази или чрез кожни промени (пигментни петна, неврофиброми) или тумори на нервните стволове и мозъка. Въпреки известна условност, клиничната класификация помага на лекаря с подходящ профил да се съсредоточи върху наследствените заболявания, срещани в неговата практика.

Патогенетична класификациянаследствените заболявания ги разделя на 3 групи в зависимост от това в какво се проявява основната патогенетична връзка. Патогенезата на заболяването може да доведе до нарушен метаболизъм, анормална морфогенеза или комбинация от двете. В съответствие с това се разграничават наследствени метаболитни заболявания, вродени малформации (от моногенен характер) и комбинирани състояния. Наследствените метаболитни заболявания от своя страна се разделят на видове метаболизъм (въглехидрати, аминокиселини, витамини, липиди, метали и др.).

Общи закономерности на патогенезата

Началото на патогенезата на всяко генно заболяване и неговата ключова точка са свързани с първичния ефект на мутантния алел, следователно

Ципиалните връзки в патогенезата на генните заболявания могат да бъдат представени по следния начин: мутантен алел → патологичен първичен продукт (качествено или количествено) → верига от последващи биохимични процеси → клетки → органи → организъм. Това е основният и общ модел на развитие на генните заболявания с цялото им разнообразие.

Мутациите могат да причинят заболяване чрез много различни механизми. Те могат да повлияят на посттранслационната обработка, образуването на клетъчни компартменти, протеиновата функция и взаимодействията на първичните продукти. Молекулярната основа на патогенезата на повечето заболявания все още не е напълно разбрана. Необходимо е да се проследят последствията от мутацията от ефектите на молекулярно ниво до физиологията и клиниката на заболяването.

Функцията на повечето гени се определя от триизмерната структура на техните протеинови продукти. Въпреки че много патологични мутации в гените са локализирани в некодиращи области, повечето от характеризираните мутации засягат структурата и функцията на протеините. Като цяло говорим за заболявания, свързани с един ген и висока пенетрантност. Големите делеции, вмъквания или инверсии в протеин-кодиращи региони на ген почти неизбежно нарушават протеиновата функция. Наследствените заболявания се причиняват от патологични мутации, които не водят до смърт на хетерозиготен носител преди репродуктивна възраст.

Патогенеза на заболяването на молекулярно ниво

В зависимост от продукта, контролиран от определен ген и от естеството на неговото нарушение по време на мутация, патогенезата на заболяването на молекулярно ниво се развива съответно.

Ако в резултат на мутация ще се генерира излишъкпродукт, тогава патогенезата на заболяването като цяло ще се дължи на повишена генна активност. Може да се предположи съществуването на такъв вариант, но той все още не е открит при конкретни форми на наследствени заболявания.

В друг вариант на патологичния ефект на мутантния ген се синтезира анормален протеин.Това е последвано от нарушения на тази система (клетка, орган), чиито функции се осигуряват от нормален протеин. Тези нарушения са първоначално разгърнати

на молекулярно ниво. Пример за такъв вариант на патогенезата на заболяването може да бъде сърповидно-клетъчната анемия. В резултат на заместването в кодона гуанин-урацил-аденин на урацил с аденин се синтезира верига от глобиновата молекула с глутамин, който замества валина. Една единствена аминокиселинна промяна е достатъчна, за да промени функционалните свойства на хемоглобина (намалена разтворимост, повишена полимеризация). Такъв хемоглобин вече не може да изпълнява функцията на акцептор на кислород и кристализира с липса на кислород, а еритроцитите придобиват форма на полумесец (оттук и името на болестта), слепват се, тромбозират капиляри и др. (фиг. 4.2).

Третият вариант на патологичния ефект на мутантния алел е липса на развитие на първичния продукт.Тази опция очевидно е най-често срещаната. Естествено, в тези случаи се нарушава един или друг процес на нормална биохимична хомеостаза. Това се изразява в натрупване на токсични прекурсорни продукти (фиг. 4.3). Диаграмата показва резултатите от наследствени нарушения на аминокиселините фенилаланин и тирозин. При фенилкетонурия фенилаланинът и продуктите от неговия патологичен метаболизъм се натрупват в кръвта (1), тъй като не се превръща в тирозин поради липсата на фенилаланин хидроксилаза. Нарушаването на метаболизма на тирозин води до патология на образуването на меланин (2) или тироксин (4). Недостатъчността в синтеза на оксидазата на хомогентизиновата киселина (същността на мутацията в този ген) води до натрупване на хомогентизинова киселина в кръвта.

Ориз. 4.2.Кръвна цитонамазка от пациент със сърповидноклетъчна анемия (вдясно) в сравнение с нормата (вляво). Патология: сърповидни еритроцити, пойкилоцитоза, анизоцитоза, слепени еритроцити. Пояснения в текста.

Ориз. 4.3.Биохимични "блокове" при наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините.

1 - фенилкетонурия; 2 - албинизъм; 3 - алкаптонурия; 4 - вроден дефицит на тироксин (дисхормоногенеза).

vi (3), който поради високата си концентрация се отлага в хрущяла, сърдечните клапи. В крайна сметка с възрастта това води до артрит и сърдечни заболявания. Възможни са и други (байпасни) начини на обмяна, често и с патологичен изход. В резултат на отсъствието на първичния генен продукт може да се забави някой важен процес, който непрекъснато се извършва в тялото. По този начин мутациите в гените, които определят синтеза на ензими за възстановяване на ДНК, правят невъзможно възстановяването на постоянно възникващи нарушения в структурата на ДНК, което води до развитие на злокачествени новообразувания (ксеродерма пигментоза, атаксия-телеангиектазия).

Известен е и 4-тият вариант на първичния патологичен ефект на мутантния алел - производството на намалено количество от нормалния първичен продукт (β-таласемия, акаталазия). Патогенезата на такива заболявания е много различна, тъй като наред с нормалния метаболитен път ще се появят и патологични процеси.

По-горе бяха описани общите модели на патогенезата на генните заболявания на молекулярно ниво с помощта на примери за нарушения

метаболизъм. Същият принцип на патогенеза (мутантен алел → патологичен първичен продукт) се прилага и за морфогенетични контролни гени, мутациите в които водят до вродени малформации (полидактилия, синдром на Holt-Oram, Crouzon, Noonan, Lawrence-Moon, Meckel, Roberts, Ellis-Van Creveld, Goltz; Фиг. 4.4 и 4.5). Първоначалната връзка на вродена малформация е свързана с нарушение на диференциала

Ориз. 4.4.Синдром на Крузон. Майка и син.

Ориз. 4.5.Синдром на Мекел (енцефалоцеле).

клетъчна диференциация. Програмираната в генома клетъчна диференциация и след това органогенезата се осъществяват чрез промяна на процесите на активиране и изключване на определени гени в строго ограничени интервали от време (по отношение на онтогенезата). Ако първичният продукт на морфогенетичния ген е анормален, тогава клетъчната диференциация, необходима за по-нататъшното правилно развитие на органа, няма да последва. Естествено, има много морфогенетични гени, те действат в различни периоди на онтогенезата. Съответно мутациите в тях ще доведат до специфични вродени малформации.

Клетъчно ниво на патогенеза на генни заболявания

Патогенезата на генните заболявания не завършва на молекулярно ниво, дори в първичните връзки. За много заболявания основната връзка в патогенезата е клетката. Във всички генетични процеси клетката е отделна, независимо регулирана единица и всички процеси на реализация на генетична информация (транскрипция, транслация, протеинов синтез) се извършват в нея. Това не е само биологична аксиома. Клетъчното ниво на патогенезата на генните заболявания означава, че в определени видове клетки се развиват основните патологични процеси, присъщи на определена нозологична форма. Клетката, така да се каже, не освобождава патологичните явления от себе си, но поема удара на първичния патогенен ефект на гена. Точката на приложение на първичното действие на мутантния ген са отделни клетъчни структури, които са различни при различни заболявания (лизозоми, пероксизоми, мембрани, митохондрии).

Патогенетичните процеси на клетъчно ниво се развиват при болести на съхранение (или лизозомни) поради нарушение на активността на лизозомните ензими.И така, натрупването в клетките,

и след това в основното междуклетъчно вещество на гликозаминогликани (мукополизахариди) води до развитие на сериозни заболявания - мукополизахаридози. Причината за излишното съдържание на полимери - гликозаминогликани - се крие в липсата на тяхното разграждане в лизозомите. Нарушаването на разграждането на гликозаминогликаните е свързано с дефекти в група от специфични ензими, които катализират целия цикъл на разграждане.

Гликогенозите могат да служат като друг пример за болести на съхранение. Гликогенните полимери се натрупват в клетките на черния дроб и мускулите, които не се разграждат дори когато тялото се нуждае от глюкоза в кръвта. Патогенезата на гликогенозата е фундаментално същата като тази на мукополизахаридозата. В клетките на черния дроб и мускулите няма определен ензим (много вече са известни), който да участва в цикъла на разграждане на гликоген до глюкоза.

Други вътреклетъчни структури - пероксизоми - също могат да бъдат точката на приложение на първичното действие на мутантния ген. В тези случаи т.нар пероксизомни заболявания.Вече са описани 18 нозологични форми. Основната патологична връзка във всички пероксизомни заболявания е локализирана в пероксизомите под формата на биохимични нарушения, причинени от генни мутации. Биохимичната същност на много пероксизомни заболявания вече е разкрита на ниво мутантни ензими. Клинично заболяванията се проявяват под формата на множество вродени малформации, като цяло сходни при различни нозологични форми (множествени краниофациални дисморфии, катаракта, кожни гънки на шията, бъбречни кисти и др.). Пероксизомалните заболявания са пример за наследствени метаболитни заболявания, при които множество малформации се приписват на молекулярен дефект.

Има 3 групи пероксизомни заболявания: генерализирани с променен брой пероксизоми (например цереброхепаторенален синдром или синдром на Zellweger); с непроменен брой пероксизоми и нарушение на няколко биохимични функции (пример е синдромът, подобен на Zellweger); с непроменен брой пероксизоми и нарушение на една биохимична функция (пример е болестта на Refsum).

мембраникак клетъчните структури също могат да бъдат ключови елементи в патогенезата на генетичните заболявания. По този начин липсата на специфични протеинови рецепторни молекули на клетъчната повърхност, които свързват липопротеините с ниска плътност (LDL), води до фамилна хиперхолестеролемия.

Синдромът на пълна андрогенна нечувствителност (синоним: синдром на тестикуларна феминизация) се причинява от мутации в Х-свързания ген, който кодира синтеза на вътреклетъчния андрогенен рецептор. Липсата на чувствителност на клетките към андрогените води до развитие на женски фенотип с XY хромозомен набор. При такива пациенти, въпреки женската структура на външните полови органи, има тестиси в коремната кухина и нормално ниво на андрогени в кръвта.

Клиниката на витамин D-резистентен рахит (автозомно доминантно заболяване) се причинява от дефект в рецепторите на 1,25-дихидроксихолекалциферол.

При кистозна фиброза се нарушава регулацията на транспорта на хлориди през мембраните на епителните клетки. Такова регулиране обикновено се извършва от протеин на генен продукт, наречен трансмембранен регулатор на кистозна фиброза. (KFTR).Някои мутации в ген KFTRводят до намаляване на синтеза на този протеин поради непълнотата на обработката на РНК, други - до качествени промени в мембранните хлоридни канали. Една първична биохимична аномалия (нарушен транспорт на хлориди) причинява възникването на мултиорганен патологичен процес (прогресивно увреждане на дихателните пътища, хроничен синузит, недостатъчност на екзокринната секреторна функция на панкреаса, стерилитет при мъжете).

Клетъчното ниво на патогенезата на генните заболявания може да се прояви не само в специфични органели, но и във формата нарушения в координацията на клетъчните функции.По този начин мутациите, засягащи области на онкогени, водят до премахване на контрола върху възпроизвеждането на клетките (репресия на антионкогените) и съответно до злокачествен растеж (наследствен рак на дебелото черво, ретинобластом).

Клетката може да бъде основната връзка в осъществяването на патогенезата на молекулярно ниво. По този начин спирането на синтеза на мускулния протеин дистрофин с мутации в съответния ген води до постепенно разграждане на мускулните клетки. Това е отключващият фактор за патогенезата на тежко наследствено заболяване - Миопатии на Дюшен.

Органно ниво на патогенеза

Органното ниво на патогенезата на наследствените заболявания, разбира се, произлиза от молекулярното и клетъчното ниво. в повторно

В резултат на първични или вторични процеси при различни заболявания различни органи служат като цел на патологичния процес. Например, отлагането на мед в черния дроб и екстрапирамидната система на мозъка с хепатолентикуларна дегенерация (болест на Уилсън-Коновалов) е първичният процес, а хемосидерозата на паренхимните органи с първична хемохроматоза или таласемия се развива вторично поради повишено разпадане на червените кръвни клетки . При алкаптонурия отлагането на хомогентизинова киселина в хрущяла на ставните повърхности и сърдечните клапи е вторичен процес, дължащ се на висока концентрация на хомогентизинова киселина в кръвта (тя не се превръща в малеилацетооцетна киселина в резултат на отсъствие, причинено от мутация на оксидазата на хомогентизиновата киселина). Това води до бавно развитие на сърдечни пороци и скованост на ставите (до около 40 години).

Нивото на организма

В целия организъм взаимовръзката на патогенетичните процеси се проявява в комбинация на молекулярно, клетъчно и органно ниво. Патологичният процес, предизвикан от първичния ефект на мутантния алел, придобива цялост с редовни междуиндивидуални вариации. Тежестта и скоростта на развитие на заболяването, при равни други условия (пол на детето, същата природа на мутацията) зависи от генотипа на организма (соматичен мозаицизъм, модифициращи гени) и условията на околната среда.

Патогенезата на всяко наследствено заболяване при различни индивиди, макар и сходна по първични механизми и етапи, се формира строго индивидуално.

Основните характеристики на клиничната картина

Общите характеристики на клиничната картина се дължат на генетичния характер на заболяванията от тази група, т.е. принципи на експресия, репресия и взаимодействие на гените. В същото време е очевидно, че е трудно да се наблюдават всички общи характеристики на клиничната картина при едно заболяване. Познаването на общите характеристики на генните заболявания ще помогне да се подозира наследствено заболяване, дори и в спорадичен случай.

По-долу са 3 основни характеристики на генните заболявания и тяхната биологична основа: характеристики на клиничната картина, клиничен полиморфизъм, генетична хетерогенност.

Характеристики на клиничната картина.Тези характеристики включват разнообразие от прояви, различна възраст на поява на заболяването, прогресия на клиничната картина и хронично протичане, тежест на протичането, причиняваща инвалидност от детството и по-кратка продължителност на живота.

Симптомите на всяко генно заболяване са много разнообразни. По правило патологичният процес засяга не една система или орган, а няколко органа още в началните етапи на формиране на заболяването. Това се отнася за заболявания, които се проявяват в нарушение на процесите на ембрионално развитие (вродени малформации), наследствени метаболитни заболявания и комбинирани заболявания. биологична основа разнообразие от прояви на генетични заболяванияслужи като генен контрол на първичните механизми на метаболизма или морфогенетичните процеси.

За някои групи заболявания включването на много органи и тъкани в патологичния процес се дължи на факта, че първичният дефект е локализиран в клетъчните или междуклетъчните структури на много органи. Например при наследствени заболявания на съединителната тъкан се нарушава синтеза на протеин от една или друга фиброзна структура, специфична за всяко заболяване. Тъй като съединителната тъкан се намира във всички органи и тъкани, разнообразието от клинични симптоми при тези заболявания е следствие от аномалии на съединителната тъкан. Така че, със синдрома на Марфан, опорно-двигателният апарат, очите, сърдечно-съдовата система, кожата, белите дробове, централната нервна система са включени в патологичния процес; със синдром на Ehlers-Danlos - кожа, стави, очи, сърце, кръвоносни съдове, гърди, мозък, зъби.

Наред с разбираемите механизми на разнообразните прояви на генни заболявания, има примери за необичайно широка клинична изява на болестта с все още неизвестни механизми. Неврофиброматоза тип I се проявява с старчески петна, кожни, подкожни и плексиформни неврофиброми, промени в костите, тумори на нервните стволове и мозъка и намаляване на способността за учене. Тези разнообразни прояви все още не са свързани в единен патогенетичен комплекс, въпреки че структурата на гена и неговия първичен продукт вече са известни. Не е изключено в този и други подобни случаи да става дума за първична плейотропия, т.е. множество ефекти на ген в различни органи.

Друга особеност на клиничната картина на генните заболявания, в допълнение към разнообразието от прояви, е различна възраст на появазаболявания. За тази група като цяло възрастта на поява е практически неограничена: от ранните етапи на ембрионалното развитие (вродени малформации) до напреднала възраст (хорея на Хънтингтън, болест на Алцхаймер). 25% от всички генни заболявания се развиват вътреутробно, т.е. като вродена патология. През първите 3 години от живота се проявяват почти 50% от генните заболявания (общо с вътрематочно образуване - 70% от всички заболявания). В края на пубертета сметки за 99%.

Възрастта на дебюта е различна при много генни заболявания. Например, хорея на Хънтингтън (автозомно доминантно заболяване) може да започне във всяка възраст: от детството (описани са случаи на поява на 6-годишна възраст) до 60 години, средната възраст на поява е 38 години. Клиничната картина на миотоничната дистрофия (автозомно-доминантно заболяване) може да се прояви вътреутробно (вродена форма), в юношеска възраст (ювенилна), при възрастни (класическа). Възможна е лека форма с късно начало.

Възрастта на поява на заболяването също е различна при рецесивните заболявания. Кистозната фиброза може да се развие in utero (меконеален илеус), в ранна детска възраст или след 3-7 годишна възраст.

Биологичната основа на различната възраст на поява като цяло за групата генни заболявания се крие в строгите времеви модели на онтогенетична регулация на генната експресия. Функционирането на всеки ген обикновено започва и завършва в строго определено време във връзка с онтогенезата и в строго определени клетки. Това правило важи и за мутантния ген.

Причините за различната възраст на поява на едно и също заболяване могат да бъдат индивидуалните особености на генома на пациента. Действието на други гени върху ефекта на мутантния ген (генно взаимодействие) може да промени времето на развитие на заболяването. Някои комбинации от гени ще допринесат за по-ранното проявление на действието на патологичните гени, някои ще го забавят. Проявите на патологични гени и условия на околната среда в онтогенезата на индивида, особено в пренаталния период, не са безразлични за времето.

Всичко това са по-скоро хипотетични предположения за причините за различната възраст на поява на определено генно заболяване. В същото време молекулярно-биологичните изследвания позволяват да се уточни

zirovat биологична основа на клиничните прояви на отделни форми на генни заболявания в различни възрасти. По този начин е установено, че времето на развитие на хорея на Хънтингтън може да бъде свързано с отпечатването на съответния ген в бащата (тези, които наследяват гена от бащите си, се разболяват по-рано), а с миотоничната дистрофия - с броя на на тринуклеотидните повторения, определени в мейозата при жените (колкото повече повторения, толкова по-рано се развива).заболяването и колкото по-тежко е).

Генетичните заболявания са прогресия на клиничната картина,както и продължителен курс с рецидиви.

При много заболявания клиничната картина и тежестта на протичането се увеличават с развитието на патологичния процес. Нека дадем няколко примера.

Неврофиброматоза тип I започва с безобидни пигментни петна от кафе с мляко и лунички в подмишниците и слабините. След това има единични неврофиброми, тумори или промени в костите и др. При фенилкетонурия се развива умствена изостаналост, хипомеланоза на кожата и косата. Нарушаването на коагулацията на кръвта при хемофилия не отслабва с възрастта, а се увеличава. При GM2-ганглиозидоза демиелинизацията на нервните влакна започва да се развива от 6-месечна възраст, която продължава до смърт на възраст 2-4 години. Много генни заболявания (муковисцидоза, болест на Ренду-Ослер-Вебер, хепатолентикуларна дегенерация и др.) имат продължителен или хроничен ход.

Както се вижда от горните примери, прогресирането на клиничната картина и хроничният ход се наблюдават при генни заболявания с различен тип наследство. Основната биологична основа на тази характеристика е непрекъснатостта на функционирането на патологичния ген (или липсата на негов продукт). Към него се присъединяват вторични процеси (възпаление, дистрофия, нарушен метаболизъм, хиперплазия и др.), Които засилват първоначално стартирания патологичен процес.

Естествено, прогресията не е присъща на всички заболявания. При развитието на някои заболявания крайният фенотип се достига до определена възраст. Например, при ахондроплазия, заболяването се формира напълно, тъй като костите растат (хондрогенезата е нарушена) пропорционално на възрастта. Развитието на болестта е като че ли програмирано без прогресия.

Протичането на повечето генетични заболявания тежъккоето води до инвалидност в детството и намаляване на дългосрочните

живот. Тежестта на хода на заболяването не винаги е свързана с вродената природа на заболяването. При възрастни се развиват такива тежки форми като хорея на Хънтингтън, хепатолентикуларна дегенерация, миотонична дистрофия, първична кардиомиопатия. Колкото по-важно е мястото, което заема моногенно детерминиран процес в поддържането на живота, толкова клинично по-тежка е мутацията в съответния локус.

Клиничен полиморфизъм и причините за него.Една от основните и най-стари аксиоми на клиничната медицина е, че заболяване от всякаква етиология (инфекциозно, травматично, храносмилателно, хормонално и т.н.) се проявява по различен начин при различните индивиди, така че не болестта трябва да се лекува, а търпелив. В някои случаи клиничната картина на едно и също заболяване варира от изтрити форми до тежки клинични прояви. Формирането на клиничната картина е свързано с особеностите на действието на етиологичните фактори (например вирулентността на патогена), първоначалното състояние на тялото (имунен статус, метаболизъм) и съпътстващите условия (стрес, температура). Освен това се признава ролята на вродените характеристики на тялото в патогенезата и клиничната картина на заболяванията.

Изглежда, че може да се очаква повече или по-малко единна клинична картина на всяка нозологична форма на генни заболявания, тъй като етиологичният фактор за всички пациенти с тази форма е един и същ (мутация в съответния ген), а патогенезата се развива на фона на строго определен контрол на генната активност. Такова заключение беше подтикнато от общ генетичен възглед за моногенно определени събития. Клиничната практика обаче показва друго: симптомите на наследствените заболявания са много различни. С натрупването на наблюдения на същите нозологични форми се оказа, че клиничният полиморфизъм на генните заболявания е не по-малко изразен от ненаследствената патология.

При много заболявания, които са доста добре проучени на клинично, генетично и молекулярно ниво, няма строга връзка между генотипа и фенотипа. Не е ясно защо заболяванията, причинени от строго доказани едни и същи мутации на молекулярно ниво, имат различни клинични прояви, понякога дори при еднояйчни близнаци. Необходими са допълнителни изследвания с анализа на генни мрежи, активността на транскрипционните фактори, транспортните протеини и други модификатори на генната експресия.

Клиничният полиморфизъм на генните заболявания се проявява в различни срокове на началото на заболяването, пълнота и тежест на симптомите.

тикове (дълбочина на патологичния процес), продължителността на заболяването, степента на увреждане, толерантност към терапията, при намаляване на продължителността на живота. В същото време трябва да се подчертае, че генните заболявания нямат плавни преходи от нормално към патологично. Дори най-леката форма на заболяването задължително има минимални диагностични критерии. Генетичното правило гласи: нормалният генотип определя нормалния фенотип, а мутантният генотип определя мутантния фенотип (заболяване).

Към днешна дата е натрупан огромен фактически материал за феноменологията на клиничния полиморфизъм на отделните форми и факторите, които го определят. На първо място, трябва да се вземе предвид значението на естеството на мутацията в определен локус за проявата на заболяване или формирането на (мутантен) фенотип. Първичните мутации, които са възникнали и са наследени от предишни поколения, имат доста сходна фенотипна проява, т.е. продължителността на мутационното наследяване не влияе върху клиничния полиморфизъм на генните заболявания. Както беше подчертано по-горе, десетки и дори стотици различни мутации (и дори различни видове) в един и същ локус водят до едно и също заболяване. В повечето случаи естеството на мутацията не определя клиничната картина на заболяването. Фенотипът определя първичния ефект на гена (без продукт или малък продукт).

Въпреки това се натрупват все повече данни за зависимостта на фенотипа (клиничната картина на заболяването) от генотипа (различни мутации в един и същи локус). Вече са известни такива форми на заболяване, при които мутациите не блокират напълно производството на първичния продукт. Дешифрирането на корелациите между гено- и фенотипа стана възможно благодарение на молекулярно-биологичните изследвания на структурата на гените, мутациите и техните първични продукти.

Мутации в същия локус, отговорен за синтеза на дистрофин, водят до две клинични форми: миопатия на Дюшен (тежка) и миопатия на Бекер (лека). Установено е, че миопатията на Дюшен се развива с пълна блокада, а на Бекер - с частична блокада на синтеза на РНК за дистрофин (с миопатията на Бекер на по-малка генна делеция).

Сплайсинг мутациите, като правило, не блокират напълно образуването на информационна РНК, така че съответните форми на заболяването са леки по клинична картина и курс.

Ясна връзка между генотипа (естеството на мутацията) и фенотипа (клиничната картина на заболяването) е отбелязана досега само

с един вид мутация - амплификация на тринуклеотидни повторения в гена. Основните заболявания от тази група и техните мутационни характеристики са представени в табл. 4.1.

Колкото повече повторения в мутантния алел, толкова по-тежко е заболяването. Това е особено ясно при умствена изостаналост с крехка Х хромозома и миотонична дистрофия. Тъй като разширяването на повторенията се формира в мейозата при един от родителите (при мъж или жена с различни заболявания), това причинява феномена на очакване - по-тежко протичане.

Таблица 4.1.Човешки заболявания, причинени от амплификация на тринуклеотидни повторения

* Кодираща/некодираща ДНК последователност. ** Премутационно състояние.

Ние наследствено заболяване в следващите поколения. Преди откриването на този тип мутация (разрастване на триплети) и молекулярно-генетично проследяване на броя на повторенията в поколенията, феноменът на очакването се разглеждаше като наблюдателен артефакт. Сега стана ясно, че феноменът на очакването съществува. За него вече е открита биологична основа в малка група заболявания.

Клиничната картина на заболяването може да зависи от "дозата" на гените (броя на алелите). И така, хомозиготността (два алела) при автозомно-доминантни заболявания определя по-тежка клинична картина, а понякога дори вътрематочна смърт на плода (ахондроплазия, синдром на Ehlers-Danlos тип 1). Автозомно-рецесивните заболявания се проявяват напълно при условие на хомозиготно състояние за мутантния алел. Въпреки това, някои признаци на заболяването могат да се появят и при хетерозиготи (един алел, лека форма), те се увеличават до клинични прояви под действието на провокиращи фактори. Например, симптомите на недостиг на кислород (при изкачване на голяма надморска височина) се появяват при хетерозиготи за сърповидноклетъчна болест; бременност при хетерозиготи за β-таласемия води до развитие на анемия.

Генетичните причини за клиничния полиморфизъм могат да се определят не само от патологичния ген, но и от генотипа като цяло, т.е. генотипна среда под формата на модифициращи гени. Геномът като цяло функционира като добре координирана система. Заедно с патологичния ген индивидът наследява от родителите комбинации от други гени, които могат да усилят или отслабят ефекта на патологичния ген. Няма съмнение относно правилността на тази позиция, въпреки че в действителност гените модификатори едва започват да се идентифицират. Сравнението на тежестта на клиничната картина при членове на едно и също семейство и различни семейства показва, че вътрешносемейните различия са по-големи от вътрешносемейните, но съществуват и вътрешносемейни.

Един от факторите за вариабилност на фенотипа или различна експресивност може да бъде соматичният мозаицизъм.

На клинично ниво феноменът на индивидуална модификация на действието на патологичен генучи С.Н. Давиденков на примери за наследствени заболявания на нервната система. Много "малки" признаци, наследени независимо от основния патологичен ген, засилват клиничните прояви на заболяването. Това е ясен знак за взаимодействието на гените. С.Н. Давиденков (1947) изрази

хипотезата за „условен тропизъм на патологичните нервни наклонности“: „Освен прякото си влияние върху развитието на нервната система, патологичната наклонност има и способността да усилва действието на други наследствени фактори, които имат сходно насочен тропизъм“.

При развитието на генно заболяване, като всяка наследствена черта на човек, има значение не само генотипът, но и външната среда. Ролята на такива генетични фактори като природата на мутациите на патологичния алел и генотипната среда (генни взаимодействия) при формирането на клиничен полиморфизъм беше обсъдена по-горе. В същото време няма съмнение за влиянието на околната среда в широкия смисъл на думата върху развитието на болестта. Тази позиция има много доказателства от клиничната практика и специални изследвания. Нека дадем няколко примера.

Симптомите на фенилкетонурия при дете са по-тежки, ако по време на пренаталното му развитие в диетата на майката има много храни, богати на фенилаланин. Обострянето на наследствената миодистрофия се наблюдава след стрес, охлаждане, претоварване. Клиничната картина на хемофилия при дете се увеличава с увеличаване на кръвоизливите от падания и наранявания. При жени с неврофиброматоза тип I растежът на неврофибромите се увеличава рязко по време на бременност.

генетична хетерогенност.Концепцията за генетична хетерогенност означава, че клиничната форма на генно заболяване може да се дължи на мутации в различни локуси или различни мутации в един и същи локус (множество алели). Всъщност това са различни от етиологична гледна точка нозологични форми, обединени поради клиничното сходство на фенотипа.

Генетичната хетерогенност на наследствените заболявания за първи път е забелязана (и въведен този термин) от S.N. Давиденков през 30-те години. Някои твърдения за генетичната разнородност на болестите през 50-те години принадлежат на редица автори. През 60-те години W. McKusick формулира принципа за изучаване на болестите от гледна точка на тяхната генетична хетерогенност. Този принцип се оказа изключително полезен за изучаване на нозологията на генните заболявания и техните фенотипни различия.

Феноменът на генетичната хетерогенност е от общ характер, вече може да се нарече правило, тъй като се отнася за всички протеини на тялото, не само за патологичните, но и за нормалните варианти. От молекулярно-генетична и биохимично-генетична гледна точка е съвсем разбираемо, че различни

патологичните гени могат да имат приблизително същия фенотип, когато се оценяват клинично. Крайният ефект от разграждането на всеки процес на клинично ниво може да се дължи на наследствено нарушение на синтеза на различни протеини или различни варианти на един и същ протеин.

Изясняването на степента на генетична хетерогенност при всяко наследствено заболяване преминава през всички етапи: описание на проявите на клинично ниво, изследване на типа на наследяване и локализация на гена, идентифициране на първичния биохимичен дефект, установяване на молекулярната същност на мутацията при нивото на ДНК. Генетична хетерогенност, дължаща се на мутации в различни локуси - интерлокусна хетерогенност- ясно видими в примера за синдром на Ehlers-Danlos (10 форми), неврофиброматоза (най-малко 6 форми), гликогеноза (повече от 10 форми), хипертрофична кардиомиопатия (11 форми), витамин D-резистентен рахит и др. Хетерогенността в споменатите форми може да се проследи дори при използване на клиничния и генеалогичен метод. В тези групи има както автозомно-доминантни, така и автозомно-рецесивни и Х-свързани варианти на заболявания, т.е. мутации в локуси, разположени на различни хромозоми.

Източникът на генетична хетерогенност в един и същ локус е интралокусна хетерогенност- може да има множествен алелизъм и генетични съединения. Различните мутантни алели могат да се проявяват фенотипно по различен начин (например различни β-таласемии, някои мукополизахаридози).

генетични съединения,понякога неправилно наричани двойни хетерозиготи, е комбинацията от два различни патологични алела на един и същи локус в индивид. Фенотиповете на генетичните съединения се различават от хомозиготните форми и за двата наследствени алела (например фенотипът при HbSC хемоглобинопатията се различава от фенотипа на двата мутантни хомозигота - HbSS и HbCC).

За някои групи заболявания генетичната хетерогенност се проявява както на интерлокусно, така и на интралокусно ниво (мукополизахаридози, гликогенози).

Дешифрирането на хетерогенността на генетичните заболявания продължава интензивно едновременно в клиничната и генетичната област. Общата задача е да се установи връзката между генотипа и фенотипа.

Анализът на фенотипа (клиничната картина на заболяването) е първата стъпка в дешифрирането на генетичната хетерогенност. Колкото по-точно се изследва фенотипът, толкова повече възможности има за откриване на нови

форми на заболявания, при разделянето на изследваната форма на няколко нозологични единици.

С помощта на класически клинични методи са открити няколко форми на нервно-мускулни дистрофии, наследствени форми на нанизъм. Наследствените несфероцитни анемии, хемоглобинопатии, гликогенози се разделят чрез клинични и биохимични методи. Имунологичните методи диференцират първичните имунодефицитни състояния. Въз основа на резултатите от клинични и физиологични изследвания е описана хетерогенността на хемофилията и цветната слепота.

Всички тези методи, с някои подобрения в параклиничния план, все още се използват за дешифриране на природата на наследствените заболявания.

Анализът на фенотипа не трябва да се ограничава до нивото на организма. Обещаващо направление е изследването на клетъчно ниво, т.е. изследване на клетки в тъканна култура (клетъчна хибридизация, метаболитно сътрудничество, физиологично допълване). Генетичната хетерогенност на няколко групи заболявания е открита с помощта на методи на клетъчни култури (мукополизахаридози, заболявания на възстановяването на ДНК).

Генетичните методи включват целия арсенал от генетичен анализ на заболяването от използването на клиничния генеалогичен метод до генното секвениране. Натрупването на родословия за всяка болест и техният генетичен анализ позволяват да се раздели една вече описана болест в реални форми, ако в тази група се открият мутации с доминантен и рецесивен тип наследяване. По този начин бяха разделени синдромът на Марфан (доминантно наследяване) и хомоцистинурия (рецесивно наследяване), които имат подобна клинична картина (висок ръст, сублуксация на лещата, деформация на гръдния кош). Различни видове унаследяване са открити в много разнородни групи заболявания (синдром на Ehlers-Danlos, мукополизахаридози, витамин D-резистентен рахит, амиотрофия на Charcot-Marie).

Изследването на алелизма на рецесивните мутации позволи да се установи хетерогенността на наследствената глухота (нормалните деца се раждат от глухи родители). Понастоящем обхватът на този подход е ограничен.

Най-пълната информация за хетерогенността на клиничната форма на заболяването се осигурява от използването на съвременни методи за анализ на човешки гени. Присвояване на ген на една или различни групи на свързване

локализацията на гена, неговата структура и естеството на мутациите позволяват недвусмислено да се идентифицират нозологичните форми.

Концепцията за генетична хетерогенност на генните заболявания отваря много възможности за разбиране на същността на отделните форми и причините за техния клиничен полиморфизъм, което е изключително важно за практическата медицина (правилна диагноза, избор на методи на лечение, медицинско генетично консултиране). Ако лекарят не вземе предвид генетичната хетерогенност на наследствените заболявания, тогава той дава неправилни или неоправдани съвети и прогнози.

Клиника и генетика на някои генни заболяванияНеврофиброматоза (болест на Реклингхаузен)

Това е тежко полисистемно заболяване с автозомно-доминантен модел на унаследяване. Най-силно е засегната нервната система, поради което заболяването се счита за неврологично. Терминът "неврофиброматоза" обхваща поне две заболявания: неврофиброматоза тип I и неврофиброматоза тип II, първоначално считани за две форми на едно и също заболяване (периферна неврофиброматоза и централна неврофиброматоза). Това е ярък пример за генетичната разнородност на наследствените заболявания. По-долу ще бъде описана само тип I неврофиброматоза.

Симптомите на неврофиброматоза тип I са разнообразни, няколко системи са включени в патологичния процес. Диагнозата неврофиброматоза тип I може да се постави, ако са налице поне два от следните признаци, но при условие, че те не са симптоми на друго заболяване.

1. Светлокафяви пигментни петна (фиг. 4.6). При децата те трябва да са най-малко 5, а диаметърът на петната трябва да бъде най-малко 5 мм. При възрастни броят на петната трябва да бъде най-малко 6, а диаметърът на петната трябва да бъде най-малко 15 mm. Доброто осветление е от съществено значение за откриване на петна. Старческите петна се появяват в детството, броят им се увеличава с възрастта. Срещат се при 95% от пациентите.

2. Решаващият признак са два или повече неврофиброми от всякакъв тип или един плексиформен неврофибром (според историята или клиничния преглед) (фиг. 4.7). Неврофибромите могат да се появят навсякъде по тялото, като често засягат кожните нерви

Ориз. 4.6.Типични светлокафяви петна при млад мъж с неврофиброматоза тип I.

Ориз. 4.7.Множество неврофиброми с различни размери при мъж с неврофиброматоза тип I.

са разположени по дължината на нервните стволове, понякога улавят големи нерви и нервни плексуси (плексиформни неврофиброми). Един пациент може да има хиляди неврофиброми и тяхната маса може да достигне 15 kg или повече, ако изрязването им не се извърши навреме. При децата има малко такива неврофиброми. Техният брой нараства с възрастта, особено при жени по време на бременност. До 30-годишна възраст неврофибромите се наблюдават при 95% от пациентите.

3. Множество, подобни на лунички пигментни петна в подмишницата (фиг. 4.8), ингвиналната област, по други части на тялото с гънки. Те обикновено се появяват в детска възраст и е трудно да се определи броят им. При 80% от пациентите се откриват старчески петна.

4. Костни промени (дисплазия на крилото на клиновидната кост, вродена кривина или изтъняване на дългите кости, фалшива става). Дисплазията на орбитата се комбинира с плексиформен неврофибром на орбитата (фиг. 4.9).

5. Глиома на зрителния нерв. Този тумор е характерен за тип I неврофиброматоза. С компютърна томография (CT)

Ориз. 4.8.Малки пигментирани петна и едно голямо петно ​​в аксилата при жена с неврофиброматоза тип I. Неврофиброми се наблюдават и на шията и гърдите.

Ориз. 4.9.Плексиформен орбитален неврофибром при дете.

и ядрено-магнитен резонанс (MRI) разкриха удебеляване на зрителния нерв.

6. Нодули на Lisch (два или повече) на ириса. Нодулите са хамартомни неоплазми и не засягат зрението. След пубертета нодулите на Lisch се наблюдават при почти всички пациенти. За откриване на възли очите се изследват с лампа с процеп.

7. Неврофиброматоза тип I по горните критерии при роднина от I степен на родство (родител, брат, сестра, потомство). Неврофиброматоза тип I е напълно пенетрантно автозомно доминантно заболяване, така че неврофиброматоза тип I при роднина може да се използва като диагностичен критерий.

Протичането на заболяването е прогресивно, с много голям обхват на клиничната картина. Наред с описаните по-горе симптоми (те са или вродени, или зависими от възрастта), 20-30% от децата имат когнитивни увреждания (затруднения в ученето).

изследователски институти). Най-опасните прояви са тумори, понякога поради злокачествено заболяване, понякога поради местоположение (черепни нерви, таз, стомашно-чревен тракт). При 30% от пациентите се наблюдава неблагоприятен ход на неврофиброматоза тип I.

Наред с основните симптоми, пациентите с неврофиброматоза често имат усложнения: нисък ръст при 25-35% от пациентите, плексиформни неврофиброми при 20%, сколиоза при 12-20%, главоболие при 20%, глиома на зрителния нерв при 7%. По-редките усложнения на неврофиброматоза тип I включват епилепсия при 1-2% от пациентите, хидроцефалия при 2%, псевдоартроза при 3%, стеноза на бъбречната артерия при 1-2% и феохромоцитом при по-малко от 1%.

Патогенезата на заболяването е неясна, тъй като е трудно да се комбинират различни прояви: старчески петна, промени в костите, когнитивно увреждане и др. Усложнения могат да възникнат във всяка телесна система, която включва тъкани, произлизащи от ектодермата, мезодермата и невралната тръба. Фенотипните прояви на неврофиброматоза тип I варират значително дори сред членовете на едно и също семейство.

Пациенти с неврофиброматоза тип I се срещат в практиката на лекари от много специалности. Пациентите се обръщат преди всичко към дерматолозите с оплаквания от козметичен дефект под формата на възрастови петна и неврофиброми. Най-често пациентите с неврофиброматоза тип I са пациенти на невропатолози и неврохирурзи. Някои от тези пациенти се лекуват от хирурзи и ортопеди.

Генетика на неврофиброматоза тип Iна генеалогично ниво беше ясно още в началото на миналия век. През последните години той е изследван на генно ниво. Локусът на неврофиброматоза тип I се намира на късото рамо на хромозома 17q11.2. Размерът на гена е 350 000 базови двойки, има 59 екзона. Генът е напълно секвениран. Принадлежи към групата на тумор-супресорните гени, което обяснява неговите туморни ефекти. Открити са повече от 100 вида мутации (транслокации, делеции, инсерции, точкови замествания). Все още обаче не е установена връзката на клиничната картина с вида на мутациите. Първичният продукт на гена се нарича неврофибромин.

Честотата на неврофиброматоза тип I е приблизително 1:3500-4000 новородени, еднаква при двата пола, във всички раси и етнически групи. Автозомно-доминантният тип наследяване не е нарушен в нито една популация. Делът на спорадичните случаи е 50-70%. Степента на мутация за този ген е висока: 1 мутация на 10 000 гамети на поколение.

Миотонична дистрофия

Синоними: болест на Steinert, дистрофична миотония. Миотоничната дистрофия е автозомно доминантно мултисистемно заболяване със силно вариабилна генна експресия, което обуславя клиничен полиморфизъм в началото на заболяването и тежестта на протичането. Основни клинични прояви: миотония, мускулна слабост, катаракта, сърдечни аритмии, оплешивяване на челото, нарушен глюкозен толеранс, умствена изостаналост. Мускулните крампи са особено изразени в ръцете, челюстите, езика (под формата на фибрилация). В същото време мускулната слабост постепенно се увеличава поради дегенерацията на едематозните мускулни клетки и атрофията на влакната. Миотонията и мускулната слабост при пациентите се комбинират с нарушена реч и преглъщане. Първоначалните признаци на миотонична дистрофия са различни. Миотонията се открива първо само със специално изследване. Мускулните потрепвания и слабостта обикновено са асиметрични. На първо място, лицевите и временните мускули (миотонично лице) са включени в патологичния процес, след това цервикалните, раменните и бедрените мускули в посока от проксималните към дисталните части (фиг. 4.10, 4.11).

Ориз. 4.10.Вродена форма на миотонична дистрофия (мускулна хипотония, амимитно лице, триъгълна уста - миотонично лице).

Ориз. 4.11.Възрастен пациент с миотонична дистрофия (птоза, слабост на лицевите мускули, атрофия на дъвкателните мускули).

Наред с нервно-мускулните симптоми при миотонична дистрофия, катаракта (много ранен симптом), хипогонадизъм (атрофия на тестисите), аменорея, дисменорея, кисти на яйчниците, оплешивяване от челото, промени в сърдечната проводимост с аритмия, коремни симптоми (дължащи се на холелитиаза), прогресивно умствена изостаналост.

Тежестта на клиничните прояви варира значително дори в рамките на едно и също семейство.

Началото на миотоничната дистрофия е възможно от пренаталния период до 50-60-годишна възраст. Различават се 4 форми според възрастовия пик на поява на заболяването: вродена, младежка, класическа (20-30 години) и минимална (50-60 години). Това се обяснява с разликите в броя на тринуклеотидните повторения в локуса на миотоничната дистрофия (виж по-долу).

Смъртта при миотонична дистрофия настъпва на възраст 50-60 години (в класическата форма) поради пневмония, сърдечни усложнения или други съпътстващи заболявания.

Честотата на заболяването може да варира в различните етнически групи и популации. Прогениторният ефект е описан при канадци от френски произход. В Израел разпространението на заболяването е средно 1:6369 с разлики между общностите: ашкенази евреи 1:17544, сефаради евреи 1:5000, йеменски евреи 1:2114. Обобщено, разпространението на миотоничната дистрофия може да се оцени като

1:7500-1:10 000.

Генетиката на миотоничната дистрофия е добре проучена на генеалогично, формално генетично и молекулярно-генетично ниво. Пациенти от всички страни имат една и съща мутация в протеин киназния ген на мускулна дистрофия (символ на гена DM-PK),разположен на хромозома 19q13.3. Същността на мутацията е разширяването (увеличаването на броя) на нестабилните КТГ- повтаря се в 3 "- нетранслиран регион на гена. Обикновено броят КТГ-повторенията варират от 5 до 30. При миотонична дистрофия тази цифра се увеличава значително и възлиза на 50-2500 или повече. Установена е корелация между тежестта и броя на тринуклеотидните повторения. Колкото повече повторения, толкова по-рано започва болестта и толкова по-тежка е болестта. Клиничната картина при хомозиготите е по-тежка.

В много семейства с миотонична дистрофия очакването се отбелязва в няколко поколения, т.е. по-тежка проява на заболяването и в по-млада възраст във всяко следващо поколение. Този признак е описан за миотоничен дис-

rofii отдавна се смята през 40-те години за статистически артефакт. Информацията за молекулярния дефект обаче показва възможността за увеличаване на броя на тризнаците в поколенията.

Описани са семейства с повече от три поколения с миотонична дистрофия: в 1-во поколение - само катаракта, във 2-ро поколение - умерена мускулна слабост, в 3-то поколение - вродена форма.

При миотоничната дистрофия импринтингът е изразен. Пациентите, родени от болни майки, имат по-тежка форма на заболяването с по-ранно начало, отколкото пациентите, родени от болни бащи. Вродената форма на миотонична дистрофия се наблюдава само при деца от болни майки. Механизмът на импринтинга е изяснен: разширяването на триплетите става по време на мейозата при жените, докато липсва по време на сперматогенезата.

При предаване на гена от бащата се наблюдава намаляване на дължината на мутантния повтор (почти до нормата) при потомство с лека клинична картина или безсимптомно заболяване. Едно обяснение за това може да бъде селекция срещу дълги алели в мъжката гаметогенеза.

В някои семейства с миотонична дистрофия е открита нормалната дължина на тринуклеотидния генен сегмент. Това може да се обясни с факта, че, първо, точкова мутация в гена на миотонин протеин киназата може да наруши транскрипцията/транслацията или стабилността на иРНК; прекъсват синтеза на този ензим, което причинява миотонична дистрофия. Второ, има доказателства за генетична хетерогенност на локуса при миотонична дистрофия. Открит е втори локус на класическия дистален фенотип на миотонична дистрофия, картографиран към хромозома 3q.

Фамилна хиперхолестеролемия

Това генетично хетерогенно автозомно-доминантно заболяване се изразява клинично в изключително висока хиперхолестеролемия. Следователно клинично това е единична нозологична форма. Заболяването е свързано с унаследяване на мутантни гени, кодиращи LDL рецептора.

Понастоящем са идентифицирани 4 класа LDL рецепторни мутации. В резултат на тези мутации синтезът се нарушава,

Ориз. 4.12.Биосинтеза на холестерола и видове мутации, водещи до хиперхолестеролемия.

HMG-CoA - β-хидрокси-β-метилглутарил-коензим А; АСАТ - ацилхолестерол ацилтрансфераза.

транспорт, свързване и групиране на LDL в клетката (фиг. 4.12). Клас 1 мутации правят съответните алели "невалидни", което се изразява в пълната липса на имунологично откриваеми рецептори. При клас 2 мутантни алели, транспортът на всички синтезирани LDL рецептори е нарушен. Мутантните алели от клас 3 причиняват образуването на функционално дефектни рецептори, които не са в състояние да свържат LDL. Мутациите в алелите от клас 4 образуват рецептори, които са нормални във всички отношения, но те не могат да се групират (групират) в оградени ями, което им пречи да бъдат привлечени в клетката (интернализация) след свързване с LDL.

По този начин фамилната хиперхолестеролемия е ясен пример за генетичната хетерогенност на наследствената патология. Освен това за всеки клас мутации, които всъщност са отделни нозологични форми от генетична гледна точка (различна етиология), вече са открити десетки мутантни алели с патологичен ефект.

Клиничната картина на пълната (хомозиготна) форма на фамилна хиперхолестеролемия включва необичайно висока хиперхолестеролемия и появата на ксантоми по кожата и сухожилията още в детска възраст. На роговицата има липоидна дъга. По време на пубертета се образува атероматозна лезия на аортния отвор, както и стеноза на коронарните артерии на сърцето, която се проявява със систоличен шум на аортата и ангиографски определено стесняване на корена на аортата и стеноза на коронарните артерии. Клинично се развива типична картина на коронарна болест на сърцето. Преди съвременните лечения пациентите с фамилна хиперхолестеролемия умираха внезапно преди 30-годишна възраст поради остра коронарна недостатъчност. Патологичната анатомия показва масивна атероматоза на аортната клапа и възходящата аортна дъга. В големите артерии се наблюдават подобни, но по-слабо изразени промени.

Тежестта на клиничната картина и възрастта, в която се развива заболяването, се определят от състоянието на LDL рецепторите. Според тази биохимична характеристика, всички пациенти могат да бъдат разделени на рецептор-отрицателни и рецептор-дефицитни. Най-ранната форма на коронарна болест на сърцето се наблюдава при рецептор-отрицателни хомозиготи. На 10-годишна възраст 65% от тях развиват коронарна болест на сърцето, 20% от пациентите умират преди 25-годишна възраст. При хомозиготи с рецепторен дефицит коронарната болест на сърцето се развива след 10 години, а 4% от пациентите умират до 25-годишна възраст.

Честотата на атеросклерозата и коронарната болест на сърцето при двата пола с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е еднаква.

Хетерозиготната форма на фамилна хиперхолестеролемия често остава неоткрита до зряла възраст, докато се развие сърдечно-съдова недостатъчност. При такива пациенти се отбелязват хиперхолестеролемия, липоидна арка на роговицата, ксантелазми или холестеролни отлагания в кожата (фиг. 4.13, 4.14), сухожилни ксантоми (дорзалната повърхност на ръката, лакътната става, петата и коленните сухожилия). До 50-годишна възраст 50% от мъжете, хетерозиготни за фамилна хиперхолестеролемия, развиват коронарна болест на сърцето (20 години по-рано, отколкото в популацията). При жените - хетерозиготи за фамилна хиперхолестеролемия, първите признаци на коронарна болест на сърцето се появяват 9-10 години по-рано, отколкото при мъжете.

Лечението на хомозиготни пациенти с фамилна хиперхолестеролемия е необичайно трудна задача. Диета и лекарства

Ориз. 4.13.Корнеална липоидна дъга и ксантелазми при 47-годишен мъж с хетерозиготна хиперхолестеролемия.

Ориз. 4.14.Множествена ксантелазма на краката при мъж с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.

двойките са неефективни. Плазмаферезата на интервали от две седмици може да бъде ефективна мярка. По-радикална мярка е чернодробна трансплантация.

При хетерозиготни форми на фамилна хиперхолестеролемия се използва лекарствена терапия за понижаване на нивата на холестерола, изключване на рискови фактори за коронарна болест на сърцето (особено тютюнопушене) и след това се извършва байпас.

Разпространението на двете форми на фамилна хиперхолестеролемия е 0,2% в повечето популации. Най-често се наблюдава хетерозиготна форма. Честотата на мутантните гени за всичките 4 класа LDL рецептори е 1:500, а хомозиготната форма се среща с честота 1:250 000.

Синдром на Марфан

Синдромът на Марфан е наследствено доминантно заболяване на съединителната тъкан. Синдромът е клинично идентифициран от V. Marfan през 1886 г. Причината за синдрома на Marfan са мутации в гена на фибрилин (локализация на хромозома 15q21). Вече са идентифицирани няколко вида мутации (основно миссенс), водещи до нарушен синтез на фибрилин. Откриването на връзката на фибрилиновия ген със синдрома на Марфан прави възможно извършването на молекулярно-генетичен

мрежова диагностика, включително пренатална. Симптомите на синдрома на Марфан са многосистемни и разнообразни: от леки форми, трудно различими от нормата, до инвалидизиращ курс.

Най-специфичните за синдрома на Марфан са скелетни нарушения, дислокация на лещата, сърдечно-съдови промени, ектазия на твърдата мозъчна обвивка.

1. Мускулно-скелетна система: арахнодактилия, долихостеномелия, висок ръст, дълги крайници, деформация на гръбначния стълб (сколиоза, гръдна лордоза, хиперкифоза), деформация на предната гръдна стена (депресиран гръден кош, "пилешки" гръден кош или и двете), необичайна подвижност на ставите ( хипермобилност , вродени контрактури или и двете), плоско стъпало, високо извито небце, недоразвитие на ацетабулума, мускулна хипотония (фиг. 4.15-4.17).

2. Очи: изместване на лещата, късогледство, отлепване на ретината, голяма роговица, удължена ос на очната ябълка, сплескване на роговицата.

3. Сърдечно-съдова система: аортна регургитация, аневризма на възходящата аорта, аортна дисекация, митрална

Ориз. 4.15.Двама братя. Вляво е нормално 10-годишно момче. Вдясно е 8-годишно момче със синдром на Марфан (сублуксация на лещата, поради което детето носи очила, високо, липса на подкожна тъкан, сколиоза, деформация на гръдния кош).

Ориз. 4.16.Нормални ръце и крака (вляво) и със синдром на Марфан (вдясно).

Ориз. 4.17.Диагностични критерии за арахнодактилия при синдром на Марфан.

гургитация, застойни сърдечни нарушения, пролапс на митралната клапа, калцификация на митралната клапа, аритмия.

4. Външни обвивки: ингвинална херния, атрофични стрии.

5. Белодробна система: спонтанен пневмоторакс.

6. Нервна система: ектазия на твърдата мозъчна обвивка, включително лумбосакрално менингоцеле, аномалии в развитието на нервната система.

Диагностичните критерии за синдрома на Marfan трябва да бъдат стриктно взети предвид, тъй като редица други вродени дисплазии на съединителната тъкан (наследствени или все още неизяснени) могат да бъдат сбъркани със синдрома на Marfan.

При несъмнен синдром на Марфан при роднина от 1-ва степен на родство, тази диагноза може да бъде установена при пробанд, който има прояви на заболяването в две системи (органи) или повече. Най-специфичните прояви за диагностициране са дислокация на лещата, аортна дилатация, аортна дисекация, дурална ектазия. При липса на заболяване при роднини от 1-ва степен на родство, диагнозата синдром на Марфан се установява, когато се открие нарушение на скелета в пробанда и най-малко две други системи са включени в патологичния процес с най-специфични прояви (очи , скелет, сърце) в един от тях.

При синдрома на Марфан, скокове на растеж и затваряне на зоните на растеж на скелета се наблюдават 2,4 години по-рано при мъжете и 2,2 години по-рано при жените. Височината на възрастните мъже е средно 191 см, жените - 175 см.

Честотата на синдрома на Марфан в популацията е 1: 10 000-1: 15 000. Популационни и етнически различия в честотата и клиничната картина на заболяването не са отбелязани.

Синдромът на Марфан е типично автозомно-доминантно заболяване, добре проучено в клинично и генетично отношение. Клиничният полиморфизъм е силно изразен, но причините за него са неясни. Няма разлика в клиничната изява на случаите, наследени от засегнатите родители и спорадичните случаи. С увеличаване на възрастта на бащата (особено след 35 години) се увеличава вероятността да имате дете със синдром на Марфан.

Синдром на Ehlers-Danlos

Синдромът на Ehlers-Danlos е хетерогенно наследствено заболяване на съединителната тъкан с различен тип унаследяване. Частично клинично описание на този синдром е направено за първи път през 1657 г. от холандския хирург Д. ван Мекрен със скица на външния вид на пациента. Първата документална снимка (пациентът позира, силно опъвайки кожата на гърдите си) се отнася за 1880 г. (фиг. 4.18). В Русия синдромът е описан подробно от A.N. Черногубов (1891), наричайки го генерализирано заболяване на съединителната тъкан. Той обаче не продължи тези наблюдения и само резюме на работата му беше публикувано в чужбина. По-късно този синдром е описан от E. Ehlers (1901) и H.A. Данло (1908) и е кръстен на тези учени.

Синдромът на Ehlers-Danlos се проявява чрез вродена свръхразтегливост на съединителната тъкан поради нарушен синтез на колаген, причинен от мутации в различни колагенови гени. Клинично, биохимично, молекулярно генетично са идентифицирани 10 вида синдром на Ehlers-Danlos, които от клинична генетична гледна точка

Ориз. 4.18.Снимка на пациент със синдром на Ehlers-Danlos (тип 3) от изложба (1885 г.).

Ориз. 4.19.Повишена разтегливост на кожата на лицето, белези по челото.

Ориз. 4.20.Повишена разтегливост на кожата под ключицата.

Кожа: свръхразтегливост (бузите, под външните краища на ключиците, лактите, коленете), кадифена, крехка, кървене, тъмнокафяви лунички (повече от 20), белези (множествени, тип тишу хартия, келоид), стрии в лумбалната област , полупрозрачни вени, разминаване на постоперативни конци (фиг. 4.19, 4.20).

Стави: пасивно удължаване на малкия пръст с 90 ° или повече, привеждане на палеца към предмишницата, хиперекстензия на лакътната става с 10 ° или повече, хиперекстензия на колянната става с 10 ° или повече, свободно докосване на пода с дланите на ръцете с несвити колене, хиперекстензия на интерфалангеалните, карпалните, глезенните и други стави, обичайно изместване на ставите, плоски стъпала (фиг. 4.21,

Ориз. 4.21.Свръхразтягане на петия пръст.

3. Очи: птоза, прекомерно развитие на периорбитална тъкан, отлепване на ретината, остатъци от епикантус, разкъсване на очната ябълка.

4. Уши: свръхразтегливост.

5. Зъби: частична адентия, свръхброй зъби, опалесцентен емайл, пародонтоза, множество кариеси.

6. Гръден кош: сколиоза, кифоза, лордоза, плосък гръб, хлътване на гръдната кост.

7. Корем: херния (пъпна, бяла линия, ингвинална, диафрагмална), спонтанна чревна перфорация.

8. Крайници: разширени вени, подкожни подвижни възли по краката, плоски стъпала.

9. Сърце: пролапс на митралната клапа, аритмии, вегетативно-съдова дистония.

10. Вътрешни органи: птоза на стомаха, бъбреците и матката.

11. Мозък: церебрални аневризми, субарахноидален кръвоизлив.

12. Бързо раждане. Както можете да видите от списъка със симптоми,

със синдрома на Ehlers-Danlos има нарушения (първични или вторични) във всички системи на тялото. Най-важните диагностични характеристики са свръхеластичността на кожата; подкожни възли (сферули), по-лесно осезаеми по предната повърхност на подбедрицата; хиперекстензия на ставите; повишена уязвимост на тъканите; симптоми на хеморагична диатеза; пролапс на митралната клапа.

Клиничната картина на различните видове синдром на Ehlers-Danlos се припокрива в почти всички симптоми. За диференциала

Ориз. 4.22.Свръхразтягане на колянната става. Белези в областта на коленните стави.

диференциалната диагноза взема предвид комбинациите от тежестта на симптомите и усложненията. Това изисква опит в лечението на пациенти с вродени нарушения на съединителната тъкан. В табл. 4.2 показва основните диагностични критерии за най-често срещаните видове синдром на Ehlers-Danlos. Типовете от 5-ти до 10-ти са много редки и в табл. 4.2 не са показани. Най-"тежките" видове са 1-ви и 4-ти; "лек" тип 2 трудно се разграничава от вродена дисплазия на съединителната тъкан.

Генетиката на синдрома на Ehlers-Danlos трябва да се разглежда отделно за всеки от 10-те типа. От тях типове 1-4, 7 и 8 се унаследяват автозомно доминантно, типове 6 се унаследяват автозомно рецесивно, а типове 5 и 9 са Х-свързани. За 10-ти тип моделът на наследяване не е установен, тъй като е изключително рядък.

Синдромът на Ehlers-Danlos е типичен пример за мултилокусна хетерогенност. Всички локуси, мутациите в които причиняват синдрома, са свързани със синтеза на протеини на фиброзните елементи на съединителната тъкан (главно колаген). Колагеновите влакна имат неправилна форма и са произволно подредени (фиг. 4.23).

Синдромът на Ehlers-Danlos има малък ефект върху репродуктивната функция, въпреки че пациентите имат намален брой потомци. Има изо-

Таблица 4.2.Комбинацията от симптоми при различни видове синдром на Ehlers-Danlos (с автозомно доминантен тип изследване)

lyats с изразен прогениторен ефект в продължение на няколко поколения, при които пациентите със синдром тип 1 съставляват 10% от общата популация.

Ориз. 4.23.Структурата на снопа от колагенови влакна при синдрома на Ehlers-Danlos и в норма (долния десен ъгъл). При пациентите влакната са с неправилна форма, различни размери и хаотично разположени.

Фенилкетонурия

Класическата фенилкетонурия е автозомно-рецесивно заболяване на метаболизма на аминокиселините. Фенилкетонурията е клинично изолирана в независима форма от A. Fehling през 1934 г. Патологичните прояви са свързани с дефицит на чернодробния ензим фенилаланин хидроксилаза. Леката форма на фенилкетонурия и доброкачествената хиперфенилаланинемия се причиняват от мутации в други гени, които също засягат метаболизма на фенилаланин. От генетична гледна точка това са независими форми.

Дефицитът на ензима води до нарушаване на процеса на хидроксилиране на фенилаланин до тирозин. В резултат на това има натрупване на фенилаланин в кръвта (фенилаланинемия), образуването на излишно количество фенилпирогроздена киселина, която се екскретира с урината, и нарушаване на образуването на миелиновата обвивка около аксоните в централната нервна система. система.

Децата с фенилкетонурия се раждат здрави, но през първите месеци, поради приема на фенилаланин с майчиното мляко, се развиват клинични прояви: повишена възбудимост, хиперрефлексия, повишен мускулен тонус, тремор, конвулсивни епилептични припадъци и характерна "миша" миризма. По-късно се отбелязват умствена изостаналост, микроцефалия. Тъй като нарушението на метаболизма на фенилаланина води до намаляване на нивото на тирозин, една от фенотипните прояви на фенилкетонурия е намаляването на нивото или спирането на образуването на меланин.

Ориз. 4.24.Пациент с фенилкетонурия. Слаба пигментация на кожата, косата, ириса; умерена степен на олигофрения.

следователно, пигментацията на кожата, косата и ириса на очите е намалена (фиг. 4.24). Протичането на заболяването е прогресивно. Без лечение умствената изостаналост може да бъде тежка.

Диагнозата се установява въз основа на клиничната картина и резултатите от биохимичното изследване на урината (фенилпировинова киселина) или кръвта (фенилаланинемия).

Ранната диагностика на фенилкетонурия и превантивното лечение (хранене с адаптирано мляко) предотвратяват развитието на клиничната картина на заболяването (виж Глава 10).

Генетиката на фенилкетонурия е добре разбрана. Година след клиничното описание на заболяването Л. Пенроуз доказва автозомно-рецесивния характер на наследството.

Локусът на фенилкетонурия (фенилаланин хидроксилаза) се намира на дългото рамо на хромозома 12 (12q22-24). Генът е секвениран. За повечето семейства е възможна молекулярно-генетична пренатална диагностика и идентифициране на хетерозиготи.

Популационната генетика на фенилкетонурия, подобно на повечето автозомно-рецесивни заболявания, е сложна. Честотата на фенилкетонурия в повечето европейски страни изглежда е средно 1:10 000 новородени. Съществуват обаче значителни разлики между населението по този показател: 1:2600 в Турция, 1:4500 в Ирландия, 1:6000 в Беларус, 1:16 000 в Китай, 1:30 000 в Швеция, 1:119 000 в Япония. Честотата на хетерозиготите в повечето европейски популации е 1:100. Механизмите на натрупване на хетерозиготи в популациите са неизвестни. Това вероятно се дължи на селективното предимство на хетерозиготите, тъй като хомозиготите, т.е. пациентите без лечение преди това не са оставили потомство и няма доказателства за повишен мутационен процес в съответния локус.

кистозна фиброза

Синоним: кистозна фиброза. Това е автозомно рецесивно заболяване, чиято патогенеза е нарушение на транспорта на хлоридни и натриеви йони през клетъчните мембрани. Генът за кистозна фиброза определя синтеза на протеин, наречен регулатор на трансмембранната проводимост на кистозната фиброза.

Патогенезата на заболяването се дължи на факта, че при липса на синтез на първичния генен продукт (трансмембранен регулатор), транспортът на хлорид в епителните клетки е нарушен. Това води до прекомерно отделяне на хлориди. Резултатът е хиперсекреция на гъста слуз в клетките на ендокринната част на панкреаса, епитела на бронхите и лигавицата на стомашно-чревния тракт. Отделителните канали на панкреаса са запушени, слузта не се отделя, образуват се кисти (оттук и второто име на кистозната фиброза - кистозна фиброза) (фиг. 4.25). Ензимите на панкреаса не навлизат в чревния лумен. Свръхпроизводството на слуз в бронхиалното дърво води до запушване на малки бронхи и последваща инфекция (фиг. 4.26). Подобни процеси се развиват в параназалните синуси, в тубулите на тестисите. В потната течност се повишава концентрацията на натриеви и хлорни йони, това е основният диагностичен лабораторен признак.

Клинично заболяването се проявява в 4 форми (понякога в едно родословие за няколко форми) с голям клиничен полиморфизъм - от вродени състояния до леки форми при възрастни.

1. Мекониум илеус на новородени - вродена форма на заболяването с прекомерно запълване на червата с дебел мекониум до момента на раждането. В първите дни на извънутробния живот заболяването прогресира

Ориз. 4.25.Хистопатологична картина на панкреаса (кисти и разширени канали).

Ориз. 4.26.Хистопатологична картина на белия дроб при кистозна фиброза (бронхиектазии с мукозен възпалителен ексудат в лумена).

са признаци на пълна чревна обструкция, която е трудно да се разреши без операция. Вродената форма е рядка - не повече от 1% от всички случаи.

2. Чревната форма започва в ранна детска възраст, често след прехвърлянето на детето на изкуствено хранене поради недостатъчност на панкреатичните ензими. Лошото храносмилане води до намалено хранене, изоставане в развитието, обилни, вонящи изпражнения, леки, с много мазнини. Коремът на бебето винаги е подут. С течение на времето черният дроб се включва в патологичния процес (мастна инфилтрация, холестатичен хепатит, цироза). Честотата на чревната форма е 5-10% от всички пациенти с кистозна фиброза.

3. Бронхопулмоналната форма се дължи на хиперпродукция на вискозен секрет в бронхопулмоналната система. Първите клинични признаци се появяват на фона на остра респираторна инфекция. Вискозният секрет води до обструктивен синдром, добавяне на вторична инфекция. Рецидивиращият хроничен инфекциозен и възпалителен процес се усложнява от гноен-обструктивен бронхит, тежка пневмония, която се появява няколко пъти в годината. Вторичните промени включват бронхиектазии, емфизем, пневмосклероза, белодробно сърце (фиг. 4.27). В бронхиалното съдържимо се откриват предимно Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, често в асоциация. Флората често е устойчива на антибиотици. Децата умират от тежка дихателна и сърдечна недостатъчност. Бронхопулмоналната форма се среща при 15-20% от всички пациенти с кистозна фиброза.

4. Смесена (белодробно-чревна) форма – най-честа (65-75% от всички болни с кистозна фиброза). При този вариант на клиничната картина, комбинация от чревни и

Ориз. 4.27.Кистозна фиброза. Бял дроб при аутопсия (бронхиектазии и пневмосклероза).

бронхопулмонални симптоми с различна тежест на едната или другата.

Прогнозата за кистозна фиброза винаги е сериозна. Изисква се голямо внимание от страна на лекаря и голямо търпение от страна на пациента (или близките). Преди почти 50 години, когато беше описана кистозната фиброза, пациентите умираха в първите години от живота си. Понастоящем, благодарение на ефективната антибиотична терапия, редовното промиване на бронхопулмоналната система и системното използване на храносмилателни ензими, средната продължителност на живота на пациентите е 30 години.

Не всички мутации в гена за кистозна фиброза водят до съответна клинична картина. Очевидно е, че много мутации са неутрални, както и за редица други гени (глобини, LDL рецептор и др.). В същото време беше установено, че повече от 10 мутации, които не водят до клиничната картина на кистозна фиброза, допринасят за развитието на дисеминирана бронхиектазия с неизвестна природа, циротични процеси в черния дроб. Възможна е и връзка с емфизем. Хетерозиготността за патологични мутации се среща 2 пъти по-често при пациенти с хроничен панкреатит.

Диагнозата на кистозната фиброза се основава на клиничната картина, резултатите от биохимичното определяне на натриеви и хлоридни йони в потта (натрий над 70 mmol/l, хлор 60 mmol/l). В трудни случаи се използва молекулярно-генна технология. За пресяване на предклиничната диагноза на кистозна фиброза най-добрият метод е измерването на нивото на имунореактивен трипсин в капки кръв, изсушени върху филтърна хартия, което позволява да се прецени активността на трипсиногена. За такава диагностика са разработени специални комплекти. Съществуват обаче две гледни точки по отношение на масовите прегледи за муковисцидоза: да се провеждат през първия месец от живота и да не се провеждат изобщо. Втората точка

ка гледна точка се аргументира с факта, че ранното откриване на кистозна фиброза не дава нищо за пациентите. Лечението започва по същество само с обостряне на заболяването, което лесно се разпознава клинично. Очевидно поради тази причина няма програми за масов скрининг за кистозна фиброза в никоя страна.

Генетиката на кистозната фиброза (формална, клинична, молекулярна, популационна) е изчерпателно проучена. Генът за кистозна фиброза се намира на хромозома 7 (7q31-32), размерът му е 250 000 базови двойки, генът включва 27 екзона. Зрялата информационна РНК се състои от 6500 бази и кодира полипептидна верига с дължина 1480 аминокиселинни остатъка. Физиологичната роля и структура на първичния протеин (трансмембранен регулатор на проводимостта) са добре проучени, което направи възможно дешифрирането на много аспекти на патогенезата на кистозната фиброза. Генната експресия е ограничена главно до епителните клетки. Експресията е най-силно изразена в екзокринните жлези (слюнчени, панкреасни и потни), тестисите и червата. В епитела на белите дробове генът функционира слабо, въпреки че дефектът в транспорта на хлориди е ясно изразен там.

Открити са около 1000 мутации в гена за кистозна фиброза, от които около 200-300 имат патологичен ефект (мисенс, делеции, нонсенс, изместване на рамката, сплайсинг нарушения). Най-често срещаната мутация (до 70% от всички случаи) е делеция на три базови двойки, което води до липса на аминокиселинен остатък в позиция 508 (оттук и името на тази мутация: DF508) на полипептидната верига.

Географските и етническите различия в честотата на кистозната фиброза и вариантите на мутации в гена за кистозна фиброза са много значителни. В Европа заболеваемостта от муковисцидоза е средно 1:2500 новородени. Кистозната фиброза е рядка сред източните популации и африканските чернокожи (1:100 000). Причината за тези различия в населението е неясна. Честотата на хетерозиготите в Европа е много висока (до 5% от населението), което може да се обясни със селективното предимство на хетерозиготите. Какво е това предимство, все още не е изяснено. Възможно е хетерозиготите за кистозна фиброза да са устойчиви на туберкулоза. В редица популации прогениторният ефект е описан като причина за високата концентрация на мутантни алели.

Молекулярно-генетична диагностика на кистозна фиброза и носителство на съответния ген е възможна за повечето мутации въз основа на полимеразна верижна реакция (PCR). прена-

талната диагностика на кистозната фиброза се превърна в широко разпространена практика. Диагностичен панел от праймери за 15-86 мутации (от 200-300) прави възможно разпознаването на 60-80% от носителите на мутации сред кавказкото население. В Русия такива лаборатории има в Москва, Санкт Петербург, Томск.

Адреногенитален синдром

Синоними: вродена вирилизираща хиперплазия на надбъбречната кора; вродена надбъбречна хиперплазия; вродена дисфункция на надбъбречната кора. Адреногениталният синдром принадлежи към групата на наследствените нарушения на биосинтезата на стероидни хормони. Както знаете, процесът на образуване на стероиди е многоетапен. Всяка стъпка се катализира от съответния ензим. Има най-малко 4 вида наследствени дефицити на ензими, които осигуряват синтеза на стероиди (21-хидроксилаза, 3-β-хидроксистероид дехидрогеназа, 11-β-хидроксилаза, 17-α-хидроксилаза), както и транспортния протеин StAR, който пренася холестерола към вътрешната мембрана на митохондриите, където започва ензимното превръщане на холестерола в стероиди. Всички варианти на тези наследствени заболявания се наследяват по автозомно-рецесивен начин.

Най-честата форма на адреногенитален синдром (90-95% от всички случаи) се причинява от дефицит на ензима 21-хидроксилаза (цитохром P450c21), който катализира превръщането на прогестерона в дезоксикортикостерон и 17-хидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол. Това заболяване е много разнообразно в клиничните прояви. Съществуват два класически клинични варианта на това заболяване - солеви и прости вирилови форми.

Форма, която губи солхарактеризиращ се с пълен дефицит на ензима и се проявява в нарушение на метаболизма на солта (дефицит на минералкортикоиди). Рениналдостероновата система участва в патологичния процес. Клиничната картина се проявява в първите дни след раждането. Новороденото има регургитация, повръщане, симптоми на периферна циркулаторна недостатъчност, сънливост, загуба на тегло. Дехидратацията причинява повишена жажда, която се проявява чрез активно сучене. био

химичното изследване разкрива хиперкалиемия, хипонатриемия, ацидоза.

Проста вирилова формапридружено от прогресивна вирилизация, ускорено соматично развитие, повишена екскреция на хормони на надбъбречната кора. При новородени момичета с кариотип 46, XX се отбелязва маскулинизация с различна тежест - от умерена хипертрофия на клитора (фиг. 4.28) до пълно сливане на лабиоскроталните гънки с образуването на скротума и пениса. Вътрешните полови органи са формирани правилно според женския тип. При момчетата вирилната форма на адреногениталния синдром обикновено не се разпознава при раждането (гениталиите са нормални). Диагнозата се установява едва на 5-7-та година от живота, когато се появяват първите признаци на преждевременно сексуално развитие.

Некласическа формаДефицит на 21-хидроксилаза или късна форма,се причинява от намаляване на ензимната активност с 40-80% в сравнение с нормалните стойности и се проявява клинично само в юношеска възраст. При момичетата се наблюдава умерено увеличение на клитора, ранно развитие на млечните жлези, по-ранно затваряне на зоните на растеж на скелета, менструални нередности и хирзутизъм. Симптом на андрогенен излишък при момчета може да бъде ускореното затваряне на зоните на растеж на костите. При деца от двата пола най-честият симптом на некласическата форма на заболяването е ранното окосмяване на пубиса и под мишниците (адренархе).

Ориз. 4.28.Вирилизация на външните гениталии при момиче с адреногенитален синдром.

латентна форманяма клинични прояви, но нивото на прекурсорите на кортизола е умерено повишено в кръвния серум. Някои автори не разграничават такива състояния като отделна форма на заболяването.

Средната честота на дефицит на 21-хидроксилаза е 1:13 500 новородени (Швеция 1:9800, САЩ 1:11 000, Япония 1:18 000) и е 5 до 10 пъти по-висока в някои изолирани популации. Въпреки че адреногениталният синдром се класифицира като група заболявания, подлежащи на скринингова диагностика при новородени, това не е напълно оправдано. Ранната постнатална диагностика на заболяването не помага за коригиране на нарушенията при момичетата. По-подходящо е да се провежда пренатална диагностика и пренатално лечение на дефицит на 21-хидроксилаза в семейства, където и двамата родители са хетерозиготни и като правило вече имат болно дете. Това позволява на родителите да решат дали да продължат бременността. Ако се реши да запази бременността, тогава се провежда вътрематочна терапия с глюкокортикостероиди (момичето се отървава от хирургическата корекция на гениталиите). При момчетата се диагностицира своевременно солеотделящата форма, чиято диагноза често се забавя в постнаталния период.

Стероид-21-хидроксилазен ген (CYP21B)локализиран в късото рамо на хромозома 6 (6p21.3), той е част от гена на цитохром Р450. Неговите мутантни форми причиняват дефицит на 21-хидроксилаза. При различни клинични форми на адреногенитален синдром, като правило, има свои собствени спектри на мутация. Въпреки това, причините за широката вариабилност в клиничните симптоми на адреногениталния синдром не са напълно ясни. Няма строга връзка между генотипа и фенотипа (загуба на сол или проста вирилова форма). Едни и същи мутации, идентифицирани на молекулярно-генетично ниво, имат различни клинични прояви. По този начин е извършено ДНК изследване на повече от 200 пациенти с адреногенитален синдром с описание на степента на вирилизация на женските външни полови органи; секреция на андрогени в отговор на стимулация с адренокортикотропен хормон (ACTH); реакции към диета без сол чрез оценка на дефицита на алдостерон и загубата на сол. Пациентите са разделени на 26 групи с напълно идентични мутации. Оказа се, че в половината от групите фенотипните прояви и генотипът не корелират.

Въпреки това, некласическата форма на дефицит на 21-хидроксилаза в 90% от случаите се дължи на две миссенс мутации в гена на цитохром P450c21. (SUR21).

Сред причините за клиничния полиморфизъм, наред с особеностите на мутациите, може да се посочи и модифициращият ефект на други гени. По този начин, тежка форма на загуба на сол на адреногенитален синдром е свързана с HLA системата Ag: A3, Bw47, DR7.

Миодистрофия на Дюшен-Бекер

Това е една от честите форми на редица наследствени нервно-мускулни заболявания. Мускулните дистрофии се характеризират с прогресивни дегенеративни промени в набраздената мускулатура без първична патология на периферния двигателен неврон.

Мускулната дистрофия на Дюшен-Бекер се причинява от мутация в гена, отговорен за синтеза на протеина дистрофин. Този протеин се намира в големи количества в сарколемата, като очевидно поддържа целостта на мембраната (фиг. 4.29). Структурните промени в сарколемата водят до дегенерация на цитоплазмените компоненти, повишено навлизане на К + във влакната, което причинява смъртта на миофибрилите.

Ориз. 4.29.Хистохимична картина на мускулите при нормална миопатия и миопатия на Дюшен.

Ориз. 4.30.Псевдохипертрофия на мускулите на прасеца.

Генетично единичната форма на мускулна дистрофия на Дюшен-Бекер е клинично разделена на мускулна дистрофия на Дюшен и мускулна дистрофия на Бекер.

Миодистрофия на Дюшенсреща се с честота 3:10 000 живородени момчета. Генетично това е Х-свързано рецесивно летално заболяване. Заболяването се проявява рано. Първите симптоми се появяват преди 2-годишна възраст: децата започват да ходят по-късно, не могат да тичат и скачат. Симптомите стават изразени на 2-3 годишна възраст. Това са промени в походката ("патешка" походка), псевдохипертрофия на мускулите на прасеца (фиг. 4.30). Процесът на мускулна атрофия постепенно придобива възходяща посока: бедрени мускули → тазов пояс → раменен пояс → ръце. Псевдохипертрофия се наблюдава не само в мускулите на прасеца, но и в глутеалните, делтоидните, коремните мускули и езика. Децата развиват лумбална лордоза, птеригоидни лопатки (фиг. 4.31). От наклонено положение пациентите трудно се изправят, опирайки се на колене (фиг. 4.32).

Атрофичният процес се развива и в сърцето (кардиомиопатия). Причината за смъртта е остра сърдечна недостатъчност. Мотилитетът на стомашно-чревния тракт е нарушен. Установяват се вторични изменения в костната система. Интелигентността при болните деца е намалена. Няма връзка между тежестта на мускулния дефект и степента на интелектуален спад. В последния етап атрофията (слабостта) обхваща мускулите на лицето, фаринкса и дихателните мускули. Пациентите умират през 2-ро или 3-то десетилетие от живота.

От биохимичните показатели за миодистрофията на Дюшен най-характерното е рязко повишено (10-100 пъти) ниво на креатининфосфокиназата в кръвния серум. Активността на този ензим се повишава в първите дни на извънутробния живот и вероятно дори в пренаталния период.

При клиничната картина на миодистрофия на Дюшен при момичета трябва да се изключи монозомия на X хромозомата (синдром на Ternay).

Ориз. 4.31.Лордоза, псевдохипертрофия на мускулите на прасеца, атрофия на бедрените мускули.

Ориз. 4.32.Трудно изправяне след навеждане.

ра). Рядката възможност за мускулна дистрофия на Дюшен при момичета с 46,XX кариотип не е изключена поради инактивирането на X хромозомата с нормален алел във всички (или почти всички) клетки в ранните етапи на развитие (16-32-клетъчни бластоциста).

Хетерозиготни носители на мускулна дистрофия на Дюшен

имат субклинични симптоми: увеличени мускули на прасеца, повишена умора по време на тренировка, промени в електромиограмата. Повече или по-малко тежки симптоми

Имаме миодистрофия на Дюшен, наблюдавана при 70% от хетерозиготните носители.

Миодистрофия на Бекер- доброкачествена форма на невромускулно заболяване. Честотата на миодистрофията на Бекер при новородени момчета е 1: 20 000. Според клиничните симптоми миодистрофията на Бекер прилича на миодистрофията на Дюшен, но в по-слабо изразена форма. Началото на заболяването е не по-рано от 10-15 години, протича леко, болните остават работоспособни на възраст 20-30 години. Плодовитостта не е намалена. Не се отбелязва нарушение на интелигентността и кардиомиопатия. Активността на креатинфосфокиназата е значително повишена, но не в същата степен, както при миодистрофията на Дюшен.

Леката (или доброкачествена) форма на мускулна дистрофия на Бекер се обяснява с факта, че за разлика от мускулната дистрофия на Дюшен, когато синтезът на дистрофин е напълно спрян, при миодистрофията на Бекер се определя синтеза на дистрофина, но се произвежда или малко протеин, или се произвежда анормален дистрофин .

Генетика на миодистрофията на Дюшен и Бекердобре проучен (от 30-те години). Това е типичен пример за Х-свързано рецесивно унаследяване. Генът на дистрофина се намира на късото рамо на X хромозомата и вече е клониран и секвениран. Това е най-дългият ген, изследван някога. Има повече от 2 × 10 6 базови двойки (повече от 60 интрона); дължината на информационната РНК е 16 000 базови двойки. Поради голямата дължина на гена често се наблюдават пренареждания, водещи до мутации. Делът на свежите мутации сред всички случаи на миодистрофия на Дюшен-Бекер е 30%. Тъй като генът е секвениран, молекулярната генетична диагностика на хеми- и хетерозиготни състояния е възможна в почти всички семейства.

Миодистрофията на Дюшен-Бекер в 60-70% от случаите се причинява от големи делеции на гена за дистрофин (поне един екзон). При 10% от пациентите се установява дублиране на големи сегменти. Останалите 30% от случаите се дължат на точкови мутации (нуклеотидни замествания и делеции на един нуклеотид). Съобщени са също случаи на малки вмъквания и делеции (2-5 bp). Делеции в екзони, по-големи от 5 нуклеотида, са изключително редки.

Синдром на крехко X умствено изоставане

Синоним: Синдром на Мартин-Бел. Преди това заболяване се наричаше синдром на олигофрения с маркер Х хромозома. Синдромът на Мартин-Бел е един от най-честите (след

Ориз. 4.33.Лицето на тийнейджър със синдром на Мартин-Бел.

болест на Даун) форми на умствена изостаналост. Популационната честота на заболяването е 1:2000-1:5000 живородени. Болните момчета са 2-3 пъти повече от момичетата, момчетата боледуват по-тежко.

Външният вид на пациентите е неспецифичен, но удължено лице, високо изпъкнало чело, макро- и долихоцефалия, хипопластична средна част на лицето (особено в сравнение с изпъкнали и често уголемени бузи) и изпъкнала брадичка имат определена диагностична стойност (фиг. 4.33). Небцето обикновено е извито, устните са плътни, а долната устна често е обърната. Има и уголемени изпъкнали ушни миди, големи ръце и крака. Една от типичните прояви на синдрома е макроорхизмът. При раждането тестисите на децата са с нормални размери, но с настъпването на пубертета се увеличават значително в резултат на прекомерен растеж на съединителната тъкан и натрупване на течност. Сексуалната активност на такива пациенти обаче е минимална, само няколко са способни на сексуална активност.

Възможна повишена еластичност на кожата, слабост на лигаментния апарат на ставите (което води до спонтанни дислокации, обикновено на пръстите), плоски стъпала; много пациенти развиват пролапс на митралната клапа. Всички тези симптоми се дължат на вродена дисплазия на съединителната тъкан.

Умствената изостаналост, типична за синдрома на Martin-Bell, обикновено е умерена или тежка, въпреки че 10-15% от пациентите имат дълбока умствена изостаналост и същият процент от пациентите имат лека умствена изостаналост. Повечето пациенти са социално адаптирани, извършват проста физическа работа. Психолозите ги оценяват като контактни и дружелюбни. Само в тежки случаи такива пациенти трябва да бъдат настанени в специализирани интернати. Неврологичните симптоми включват мускулна хипотония и в някои случаи гърчове.

Малформациите и нарушенията на други органи са относително редки; това са цепнато небце, нистагъм, страбизъм, птоза, катаракта, тортиколис в комбинация със сколиоза, кифоза, дефект на междупредсърдната преграда.

В допълнение към определен комплекс от клинични аномалии, синдромът на Мартин-Бел е придружен от характерна цитогенетична картина: крехкост в дисталната част на дългото рамо на X хромозомата (в Xq зоната), което външно прилича на „сателит“ на дългата ръка (фиг. 4.34). Тази крехкост се открива само когато лимфоцитите се култивират при условия на дефицит на фолиева киселина, следователно, за да се открие крехкостта, трябва или да се използва културална среда, лишена от фолиева киселина, или да се въведат антагонисти на фолиевата киселина в културалната среда. Въпреки това, дори при тези условия, крехкостта на Х-хромозомата не се открива във всички клетки (до 60%).

Дълго време се смяташе, че синдромът се унаследява по Х-свързан рецесивен начин. В родословията обаче има случаи на тежко заболяване при жените и леко при мъжете. При хетерозиготни жени е отбелязано известно намаляване на интелигентността, по-често оценявано като гранично умствено изоставане. В някои от тях е открита крехка X хромозома в малък процент от клетките. По този начин наследяването на синдрома на Мартин-Бел не се вписва в стриктната рамка на Х-свързаното рецесивно наследяване. Освен това в родословията е отбелязано очакване. Етиологията на това заболяване е изяснена с помощта на методите на молекулярно-генетичния анализ. Разширяване на не-

Ориз. 4.34.Крехка Х хромозома при синдрома на Мартин-Бел.

Отляво - набор от женски X-хромозоми (една хромозома е крехка); на дясно -

мъжки комплект (крехка X хромозома).

стабилни тринуклеотидни повторения (CGG)в 5"-нетранслираната област на гена FMR-I(крехка умствена изостаналост). Обикновено броят на повторенията в този ген варира от 6 до 42. Хромозомите с 50-200 повторения се считат за премутации. В следващото поколение броят на повторенията може да се увеличи (разшири) до 1000 или повече, което ще доведе до изразена клинична картина в зависимост от броя на повторенията. Съответно, ако една жена е наследила голям брой повторения, тогава тя ще бъде болна. Открити са още два гена, в които мутациите причиняват същата клинична картина, но тези гени са редки.

Диагнозата се поставя въз основа на клиничната картина и резултатите от клинични, генеалогични и цитогенетични изследвания. Най-точният метод е молекулярно-генетичната диагностика.

Понастоящем е възможна пренатална диагностика на този синдром. Етиотропната терапия все още не съществува.

Епидемиология

Клиничните и генеалогичните наблюдения свидетелстват за стандартното или странно поведение на гените в семействата, което беше обсъдено в предишните глави. Тази, разбира се, важна информация трябва да бъде допълнена от знания за съдбата на гените в популациите, реалните модели на тяхното разпространение сред населението. Това е особено важно в днешно време, тъй като протичат интензивни социални процеси, каквито хората почти не са срещали досега: масова миграция на населението, нарушаване на етнически, национални, религиозни, класови, географски граници на браковете, увеличаване на населението на планетата (неравномерно в различните популации), планиране на раждаемостта (намаляване на броя на децата), подобряване на медицинските грижи. Всички тези фактори могат да повлияят на разпространението на генетичните заболявания в близко и далечно бъдеще.

Епидемиологията на генните заболявания включва информация за разпространението на тези заболявания, честотата на хетерозиготно носителство и факторите, които ги причиняват. Основната основа за появата на наследствени заболявания е процесът на мутация, а разпространението на заболяванията (или честотата на пациентите) в популацията вече се определя от популационните модели:

мутационен процес, селективен натиск (скорост на елиминиране), който определя плодовитостта на мутанти и хетерозиготи в специфични условия на околната среда, миграция на населението, изолация, генен дрифт.

Най-обективната оценка на разпространението на наследствените заболявания в различните популации е да се определи тяхната честота сред новородените, включително мъртвородените. Впоследствие честотата на децата с наследствени заболявания се променя поради повишена смъртност в ранна възраст. Смъртността на децата от генни заболявания може да варира в различните страни и през различните години, тъй като този показател зависи от много фактори (ниво на медицинско обслужване, социално-икономически условия, културни традиции и др.). Оценката на честотата на някои форми на наследствени заболявания сред различни контингенти (в детски болници, в специализирани интернати за хора с увреждания, при амбулаторни назначения и др.) Не е пряко свързана с епидемиологията на генните заболявания. Такава оценка може да се използва само за косвени оценки на разпространението на болестта. Социалното преразпределение на пациентите в различни групи от населението, разбира се, зависи от икономическото ниво, религията, правителството и други фактори.

Поради големия брой нозологични форми на генни заболявания, тяхната рядка поява, непълна клинична и патологоанатомична диагноза на наследствената патология, данните за разпространението на наследствените заболявания като цяло все още са оскъдни. Въпреки това, според формулярите, използвани в масовите диагностични или профилактични програми, е събран убедителен материал за преценка на епидемиологията на генетичните заболявания.

Общата честота на новородените с генни заболявания в популацията като цяло е приблизително 1%, от които с автозомно доминантно унаследяване - 0,5%, с автозомно рецесивно - 0,25%, с Х-свързано - 0,25%; Y-свързаните и митохондриалните заболявания са изключително редки. Разпространението на отделните форми на заболяването варира от 1: 500 (първична хемохроматоза) до 1: 100 000 и по-ниско (хепатолентикуларна дегенерация, атаксия-телеангиектазия и др.).

Разпространението на генно заболяване може условно да се счита за високо, ако се среща 1 пациент на 10 000 новородени и по-често, средно - 1: 10 000-1: 40 000, ниско - много редки случаи. Групата на общите включва не повече от 15 генни заболявания.

това, но те причиняват почти 50% от общата честота на пациентите с наследствена патология. Данните за разпространението на някои от най-изследваните генни заболявания са представени в табл. 4.3.

Както се вижда от табл. 4.3, разпространението на различните форми на генни заболявания варира значително, независимо от вида на наследяване. Причините за тези различия са до голяма степен неясни. Разпространението на генните заболявания се определя от честотата на новопоявилите се мутации и броя на децата при болни родители и хетерозиготи. Биологичната основа за разпространението на доминантните и рецесивните заболявания не е една и съща.

Таблица 4.3.Разпространението на генни заболявания

Забележка. А - автозомно, D - доминантно, R - рецесивно.

Разпространението на много доминантни заболявания се определя главно от нови мутации. Почти всички доминантни заболявания водят до намаляване на плодовитостта, а някои дори до стерилитет. Репродуктивната функция при пациентите като цяло е намалена поради биологични или социални причини. И така, само 10% от случаите на ахондроплазия са фамилни. Фамилните форми на неврофиброматоза тип I представляват 50-70%. Намален репродуктивен капацитет при синдром на Марфан. Автозомно-доминантните заболявания с късна поява (хорея на Хънтингтън, болест на Алцхаймер) не засягат репродуктивната способност (брой деца). До началото на заболяването (след 35-40 години) бременността вече е приключила.

Разпространението на рецесивните заболявания се определя от честотата на хетерозиготите в популациите. Популационните модели на разпределение на гени и генотипове са такива, че честотата на хетерозиготите е многократно по-висока от честотата на хомозиготите за мутантния алел.

Натрупването на хетерозиготи в популациите се дължи на тяхното репродуктивно предимство (оставяне на потомство) в сравнение с хомозиготи за нормални и патологични алели. Ако няма предимство и не е имало в историята на популацията, тогава честотата на хетерозиготите, изглежда, трябва да се доближи до честотата на мутационните събития (равен брой възникващи и елиминиращи мутации). Всъщност, за всички рецесивни мутации се запазва повишена честота на хетерозиготите, сякаш взети от селекция за възпроизвеждане. Популациите не само на хората, но и на всички живи същества са натежали от бремето на рецесивните мутации. Тази обща биологична закономерност е открита от руския генетик С.С. Четвериков през 1926 г

Разпространението на генните заболявания обикновено се определя от популационните модели на генно поведение (виж по-долу).

Процесът на мутация е една от биологичните характеристики на всеки вид. Той постоянно се среща при хората в зародишни и соматични клетки и е в основата на появата и поддържането на човешкото генетично разнообразие. В същото време той е първоизточник на наследствени заболявания. Според различни оценки скоростта на мутация (спонтанно ниво) при хората е приблизително 1×10 -5 -1×10 -7 ген на поколение, т.е. мутационните събития във всеки ген са доста редки. Само в няколко гена се появяват мутации с повишена честота (1 на 10 4 гамети). Тези гени са необичайно различни от другите.

големи размери (360 000 базови двойки в гена за неврофиброматоза и 2 × 10 6 в гена за миопатия на Дюшен-Бекер).

По този начин настоящият процес на мутация на генно ниво в едно поколение не може да осигури наблюдаваната висока честота на патологични алели в популациите. Според груби косвени оценки (а точните преки оценки все още не са възможни), общият принос на мутационния процес за разпространението на наследствените заболявания е около 20%.

Селекцията във всяка популация се дължи на различна смъртност и плодовитост на индивиди с различни генотипове, което води след определен брой поколения до различни концентрации на алели в популациите. Тъй като селекцията (нейната посока и интензивност) е тясно свързана с условията на околната среда, на тази основа възникват различни концентрации на алели в различните популации. Елиминирането или преференциалното възпроизвеждане зависи от диференциалната пригодност на хетерозиготите, нормалните или мутантните хомозиготи към условията на околната среда.

Като пример за този модел можем да цитираме факторите за разпространение на автозомно-рецесивни хемоглобинопатии (сърповидно-клетъчна анемия, таласемия, анормален Hb C, H, E) в региони с висока честота на малария. Маларията, хомозиготна за гена на нормалния хемоглобин, съкращава живота и възпроизводството при здрави хора. Хомозиготите за мутантни алели (пациенти с хемоглобинопатии) умират от наследствено заболяване, без да оставят потомство. Хетерозиготите оцеляват, защото Plasmodium malaria не заразява хора с анормален хемоглобин, а самата хетерозиготност не причинява патологичен процес при нормални условия. Преобладаващото размножаване на хетерозиготи доведе до висока честота на генно носителство сред населението на "маларийни" региони в миналото (Югоизточна Азия, Африка, Италия, Гърция, Кипър, Азербайджан, Узбекистан). Тази честота се поддържа.

Селекцията, разбира се, продължава да действа и сега в човешките популации, не само в пренаталния, но и в постнаталния период на онтогенезата, въпреки социалната и медицинска помощ за болните. Пациенти с GM2 ганглиозидоза, миопатия на Дюшен, с моногенни вродени малформации умират в детска възраст. Възпроизводството е намалено при пациенти с хемофилия, ахондроплазия, тип I неврофиброматоза и др. В същото време е необходимо да се обърне внимание на спада на налягането от

бор в съвременните условия (различен за различните заболявания), който в човешките популации протича по два начина. Първо, подобряването на медицинските и социалните грижи за пациентите (особено лечението на наследствени заболявания) води до факта, че хомозиготите (например пациенти с фенилкетонурия, кистозна фиброза), които преди това не са живели до репродуктивния период, сега не само живеят 30-50 години и повече, но се женят и имат деца. Следователно популациите се попълват с хетерозиготи за патологични гени. Второ, семейното планиране (произволно намаляване на раждаемостта, най-често 1-2 или 3 деца) променя ефекта на селекцията във връзка с репродуктивната компенсация.

Същността на това явление в съвременните популации е следната. Наследствено обременени двойки, които имат повишена детска смъртност поради наследствени заболявания, в резултат на по-голям брой бременности в сравнение с тези на наследствено неусложнени двойки, "достигат" до същия брой деца. Тази позиция е илюстрирана в табл. 4.4, съставен съгласно L.P. Болшакова (1986).

Популационните последици от репродуктивната компенсация са очевидни, въпреки че ще се развиват бавно (десетки, а за някои гени, стотици поколения). В тези случаи е по-вероятно патологичните алели да останат и да се увеличат по честота, отколкото при естественото възпроизвеждане на индивиди с различни генотипове.

Дрейфът на гените- е произволно увеличаване на честотата на някакъв алел в резултат на няколко съвпадащи събития, които имат

Таблица 4.4.Репродуктивна компенсация в различни популации

стохастичен характер (съответстващ брак, голямо семейство, унаследяване на патологични гени от деца, отново "подходящи" бракове на тези деца, добро материално състояние и др.). Това явление се наблюдава при редки черти (или болести), които не са пометени от селекцията. Поради генетичен дрейф, патологичните гени могат да персистират дълго време в род или в малка популация, особено в изолат (популация от 500-1500 души, в която практически няма миграция).

Неравномерното разпределение на патологичните гени в популациите или по-скоро техните високи честоти може да се дължи на т.нар. прогениторен ефект.Това явление, от гледна точка на популационното генетично значение, е близко до генния дрейф - натрупването на някакво генно заболяване (или много), наследено от един или повече индивиди, които са се преместили на друго място. Вече има много добре документирани примери за прогениторния ефект в човешката генетика.

През 17 век имигранти от Европа (Холандия, Дания, Германия) пристигат в Южна Африка (съвременна Южна Африка). Сред тях са носители на гени за порфирия (леко протичащо автозомно доминантно заболяване), хорея на Хънтингтън (автозомно доминантно заболяване с късно начало), фамилна полипоза на дебелото черво (автозомно доминантно заболяване с късно начало), липопротеиноза (автозомно рецесивно заболяване ). Семействата на имигрантите бяха големи (повече от 10 деца), така че сега има много пъти повече хора с тези заболявания в Южна Африка, отколкото в Холандия и Дания. Родословието на индивидите с автозомно-доминантни заболявания може да бъде проследено до един брак на имигранти, а генът за липопротеиноза - до брат и сестра, пристигнали през 1652 г. в днешна Южна Африка. Те, техните деца и внуци имаха големи семейства, което допринесе за увеличаване на честотата на този рецесивен ген.

Китайски имигрант, пристигнал в Южна Африка, имаше 7 съпруги. Той страда от автозомно-доминантно заболяване - дисплазия на костите и зъбите, което води до пълна загуба на зъби до 20-годишна възраст и предава този ген на 70 от 356 проследени потомци в 4 поколения.

В щата Пенсилвания (САЩ) живеят изолирано амишите (мигранти от Европа), които се преселват там през 18 век. През 60-те години на ХХ век в тяхното селище са открити 82 души с автозомно рецесивно заболяване (джудже и 6 пръста), всички тези хора са потомци на една и съща семейна двойка.

Естествено, има тенденция да се елиминират патологичните гени от популациите чрез естествен подбор, следователно

прогениторният ефект сам по себе си не може да обясни дългото съществуване на патологичен ген в популация.

Миграцията на населението между региони или държави с установяване на ново място вече е неизбежен спътник на много социални процеси (бежанци, преместване в търсене на работа и др.). Миграцията може да повлияе на епидемиологията на генетичните заболявания. Намалява или увеличава честотата на носителство на патологични гени в популациите "донор" или "реципиент" до ефекта на прародителя или изравняване на честотите в популациите.

родствени браковеса особено важни за разпространението на рецесивни генни заболявания. Такива бракове се срещат в западните страни с честота около 1% на ниво братовчеди. Въпреки това, в редица етнически групи честотата на родствените бракове на ниво братовчеди е 10-20% и дори до 30%, ако се включи второто ниво на братовчед.

При родствени бракове вероятността за потомство, хомозиготно за патологичен рецесивен ген, е значително увеличена в сравнение с тази при потомство от несвързан брак. Много редки рецесивни заболявания се срещат главно при деца от родствени бракове (Таблица 4.5). Освен това постнаталната смъртност е значително по-висока при децата, родени в кръвно-родствени бракове (фиг. 4.35). Особено опасни са кръвосмешителни бракове,тези. бракове между родители и деца или между брат и сестра.

Вариациите в разпространението на генните заболявания (етнически, географски, популационни) са потвърдени в много изследвания.

Таблица 4.5.Честота на редки автозомно-рецесивни заболявания в Япония

ниях. Факторите, влияещи върху разпространението на генните заболявания, бяха обсъдени по-горе. Всеки от тях може да действа отделно в конкретна популация по отношение на конкретна нозологична форма или да действа комбинация от тези фактори. Натрупани са много доказателства, че разпространението на много генни заболявания варира в различните популации. Високата честота на редките генни заболявания при определени етнически групи се обяснява с ефекта на предците и генетичния дрейф в изолирани популации. Изборът в такива случаи е по-малко важен.

В табл. 4.6. дадени са примери за висока честота на наследствени заболявания, дължащи се на дългосрочна генетична изолация.

Ориз. 4.35.Постнатална смъртност и родствени бракове.

Таблица 4.6.Генетични изолати с висока честота на автозомни заболявания

Край на таблица 4.6.

Редките наследствени заболявания се срещат относително често (10-100 пъти по-често, отколкото в други популации) в редица популации. Арменците, независимо от мястото им на пребиваване, имат висока честота на фамилна средиземноморска треска (периодично заболяване). Няколко редки заболявания са често срещани във Финландия: вродена нефроза, лизинурия

протеинова непоносимост, аспартил гликозаминурия, липофусциноза (детски тип) и др. Евреите ашкенази, които са живели постоянно в САЩ, Европа и Израел в продължение на няколко поколения, имат висока честота на заболявания на съхранението (GM2 ганглиозидоза, болест на Ниман-Пик, болест на Гоше ), синдром на Блум, фамилна дисавтономия, абеталипопротеинемия, брахидактилия и др. В някои райони на Япония акаталазията, болестта на Огаши и наследствената дисхроматоза са чести. В Азербайджан в някои райони има висока честота на синдром на Ehlers-Danlos (тип 1), хорея на Хънтингтън, хемофилия. Сред канадците от френски произход има много пациенти с тирозинемия и GM2 ганглиозидоза.

Както може да се види от горните примери (има много подобна информация за други популации), във всички случаи има доста изразена брачна изолация, понякога дори извън географските ограничения (ашкенази евреи, арменци).

Разликите в разпространението са свързани не само с редки, но и с често срещани форми на генни заболявания. В последния случай е възможно както намаляване, така и увеличаване на честотата на заболяването. Обясненията за колебанията в разпространението на често срещаните генни заболявания трябва да се търсят най-вероятно по отношение на селекцията, както вече беше споменато за хемоглобинопатиите. Например, две широко разпространени автозомно-рецесивни заболявания, фенилкетонурия и кистозна фиброза, се срещат с различна честота в различни географски области или големи популации. Кистозната фиброза се среща средно при 1 на 2000-3000 новородени, а сред чернокожите африканци и японското население честотата й е 1:100 000. Честотата на фенилкетонурия в повечето популации е 1:10 000, а във Финландия, Израел (за евреите ашкенази ), В Япония заболяването е изключително рядко (1:100 000-1:200 000). В Беларус и Ирландия честотата му е 1:6000.

В заключение трябва да се подчертае, че разбирането на епидемиологията на генните заболявания е необходимо за лекар от всяка специалност, тъй като той може да се сблъска с „групата“ на рядко наследствено заболяване в района или контингента, който обслужва. Познаването на моделите и механизмите на разпространение на генните заболявания ще помогне за навременното разработване на превантивни мерки (изследване за идентифициране на хетерогенност, генетично консултиране и др.).

Ключови думи и понятия

Болести при съхранение

Заболявания с експанзия на триплетно повторение Видове генни мутации при хора Интралокусна хетерогенност Възраст на поява на заболяването Генетична хетерогенност Генетични съединения Генокопия Генен дрифт

Отпечатване на генно ниво Класификация на генни заболявания Корелация генотип-фенотип Кръвнородствени бракове Смъртоносен ефект от мутации Интерлокусна хетерогенност Процес на мутация и заболявания Нормокопия

Дефиниция на генетични заболявания

Характеристики на клиничната картина на генните заболявания

Първични ефекти на мутантните алели

Пълни и мозаечни форми на заболявания

Примери за клетъчно ниво на патогенеза

Причини за клиничен полиморфизъм

Прогресия на клиничната картина

Прояви на клиничен полиморфизъм

Репродуктивна компенсация

Соматичен и гонаден мозаицизъм

Нива на патогенеза на генните заболявания

Фенокопия

Фенотипни ефекти на мутациите Епидемиология на генни заболявания Прогениторен ефект

тестови въпроси

1. Действието на мутантния ген в моногенната патология се проявява:

а) само клинични симптоми;

б) на клинично, биохимично и клетъчно ниво;

в) само на определени етапи от метаболизма;

г) само на клетъчно ниво.

2. Диагнозата неврофиброматоза се основава на:

а) характерна клинична картина и биохимичен анализ;

б) клинична картина;

в) клиничната картина, резултатите от изследването на хормоналния профил, биохимичен анализ и патоморфологични изследвания.

3. Етиологични фактори на моногенна наследствена патология:

а) прехвърляне на сегмент от една хромозома в друга;

б) промяна в структурата на ДНК;

в) взаимодействие на генетични и екологични фактори;

г) генни мутации;

д) делеция, дублиране, транслокация на участъци от хромозоми.

4. Вероятността за повторно раждане на болно дете при съпрузи, които имат болно момиче с фенилкетонурия:

б) близо до нула;

5. Диагнозата на синдрома на Марфан се основава на:

а) оплаквания на пациенти и данни за фамилна история;

б) характерна комбинация от клинични признаци;

в) резултати от биохимичен анализ;

г) клинични симптоми, данни от биохимични и патоморфологични изследвания.

6. Класификацията на генните заболявания е възможна въз основа на:

а) възраст на поява на заболяването;

б) преобладаващо увреждане на определени системи и органи;

в) вид на наследяване;

г) естеството на мутацията.

7. Диагнозата муковисцидоза се основава на:

а) резултати от биохимичен анализ на урина и кръв;

б) данни от преглед при офталмолог, кардиолог и параклинични методи на изследване;

в) клинични симптоми, концентрация на натриеви и хлорни йони в потта

виеща течност;

г) характерни клинични симптоми, електромиографски данни и определяне на нивото на креатининфосфокиназата в кръвния серум.

8. Вероятността за раждане в семейството на пациент с адреногенитален синдром, при условие че синът (от 1-ва бременност) има този синдром, а момичето (от 2-ра бременност) е здраво, е:

b) около 0%;

9. Интралокусната хетерогенност включва:

а) мутации в различни гени;

б) наличието на няколко мутантни алела на един ген;

в) комбинация от два алела на един ген с различни мутации при конкретен пациент.

10. Признаци на синдром на Ehlers-Danlos:

а) свръхразтегливост на кожата;

б) повишена уязвимост на кожата;

в) умствена изостаналост;

г) пролапс на митралната клапа.

11. Вероятността да имате болно дете в семейство, в което майката е болна от фенилкетонурия, а бащата е хомозиготен за нормалния алел е:

б) близо до нулата;

12. Генетичните заболявания се причиняват от:

а) загуба на хромозомен сегмент;

б) дублиране на част от хромозомата;

в) загуба на два или повече гена;

г) мутация на един ген.

13. Мускулната дистрофия на Дюшен се диагностицира въз основа на:

а) концентрацията на натриеви и хлорни йони в потната течност;

б) неврологични симптоми, времето на поява и естеството на курса, нивото на креатининфосфокиназата в кръвния серум;

в) типичен външен вид, данни от електрофизиологични изследвания и молекулярно-генетични методи;

г) резултати от хистологично изследване.

14. Вероятността да имате дете със синдром на Марфан, ако първото дете има този синдром и родителите са здрави, е приблизително:

б) близо до нулата;

15. Клиничният полиморфизъм на генните заболявания се определя от:

а) множество генни мутации;

б) действието на факторите на околната среда;

в) наличие на модифициращи гени;

г) ефект на генната доза.

16. Диагностични критерии за кистозна фиброза:

а) хронична бронхиектазия, дясно разположение на сърцето, хронична

ник синузит;

б) груби черти на лицето, кифосколиоза, деформация на гръдната кост, нисък ръст, заболяване на сърдечната клапа, умствена изостаналост;

в) рецидивираща хронична пневмония, дисфункция на панкреаса, малабсорбция, обилни зловонни изпражнения;

г) забавяне на растежа, множествена дизостоза, помътняване на роговицата,

повишена екскреция на гликозаминогликани (мукополизахариди) в урината.

17. Диагностични критерии за неврофиброматоза:

а) вродено сърдечно заболяване и малформация на радиуса и неговите производни;

б) множествени старчески петна по кожата, тумори на кожата, подкожието и по хода на нервните влакна, сколиоза, глиоми на зрителния нерв;

в) себорейни аденоми по бузите, депигментирани петна, "кафени" петна, конвулсии, умствена изостаналост;

г) анемия, хепатоспленомегалия, череп "кула", воднянка на плода.

18. Диагнозата на фамилната хиперхолестеролемия се основава на:

а) семейна история;

б) клинична картина;

в) резултатите от биохимичен кръвен тест;

г) данни от хормонални изследвания.

19. Синдромът на Марфан е диагностициран при майка и момиче от 2-ра бременност. Вероятността за повторно раждане на дете със синдром на Марфан:

б) близо до нулата;

20. Разпространението на моногенно заболяване се счита за високо, ако неговата честота е:

21. Диагностични критерии за фенилкетонурия:

а) двойна структура на външните полови органи, повръщане, дехидратация;

б) прогресивна бледност и хипотрофия, спленомегалия, изпъкнали скули и челни туберкули, череп "кула", анемия;

в) множество старчески петна по кожата, тумори по кожата, подкожието и по хода на нервните влакна;

г) изоставане в психомоторното развитие, микроцефалия, хипопигментация на косата и кожата.

22. Характерни признаци на синдрома на Ehlers-Danlos:

а) ставна хипермобилност;

б) разширени вени;

в) микроцефалия;

г) мускулна слабост;

23. Критерии за диагностика на миодистрофия на Дюшен:

а) прогресивна мускулна слабост;

б) псевдохипертрофия на мускулите на прасеца;

в) умствена изостаналост;

г) повишаване на нивото на креатининфосфокиназата в кръвния серум.

24. Клиничният полиморфизъм на моногенната наследствена патология се дължи на:

а) действието на мутантни алели на фона на различни генотипове;

б) полилокусно и/или полиалелно определяне на клиничната картина на заболяването;

в) различни честоти на гените в популация;

г) родствен брак;

д) действието на тератогенни фактори.

25. Диагнозата адреногенитален синдром се установява въз основа на:

а) клинична картина и определяне на нивото на хормоните;

б) концентрацията на натриеви и хлорни йони в потната течност;

в) клинични симптоми, данни от цитогенетичен анализ, параклинични методи на изследване;

г) резултати от молекулярно-генетични методи, биохимичен анализ.

26. Децата с кистозна фиброза се раждат с честота:

27. Диагнозата синдром на умствена изостаналост с крехка X хромозома се потвърждава окончателно въз основа на:

а) резултатите от биохимичните изследвания на урината и кръвта;

б) електроенцефалографски данни;

в) молекулярно-генетичен анализ;

г) резултати от психологическо изследване;

д) данни за фамилна история.

28. Диагностични критерии за синдром на Марфан:

а) изоставане в психомоторното развитие, микроцефалия, хипопигментация;

б) сублуксация на лещата, хипермобилност на ставите, фуниевидна депресия на гръдната кост, висок растеж, необичаен растеж на зъбите;

в) умствена изостаналост, макроорхизъм, дълго лице, високо чело, масивна брадичка, щръкнали уши.

29. Вероятността да имате болно дете в семейство, в което и двамата родители са хомозиготни за гена на фенилкетонурия, е:

в) близо до нулата;

30. Диагностични критерии за адреногенитален синдром:

а) хипертелоризъм, брахидактилия, крипторхизъм, нисък ръст, ингвинална херния, умерена умствена изостаналост;

б) половите жлези са представени от тестисите, формират се външните полови органи

вани по женски тип, вторичните полови белези са недоразвити, кариотип 46, XY;

в) прогресивна вирилизация, ускорено соматично развитие, повишена

shennaya екскреция на хормони на надбъбречната кора;

г) умствена изостаналост, макроорхизъм, щръкнали уши, дълги

лице, масивна брадичка.

31. Кои заключения са неверни:

а) само тези заболявания, които водят до смъртта на индивида преди достигане на пубертета, се считат за генетично смъртоносни;

б) мутирал ген, наследен от родителите, присъства в тялото в утробата и при раждането, така че всички наследствени заболявания са вродени;

в) ако пациентът няма роднини със същото заболяване, е малко вероятно заболяването му да е наследствено.

32. Жена с муковисцидоза е единственият случай на заболяването в семейството. Определете риска от носителство на мутантния ген за нейния 1) баща; 2) майки; 3) дъщери; 4) внук; 5) брат; 6) племенници:

33. Изберете от списъка термина, съответстващ на следната ситуация:

а) алелна хетерогенност;

б) плейотропия;

в) променлива изразителност;

г) очакване;

д) кръвно-родствени бракове;

е) локус хетерогенност.

1) Дъщеря на 25 години с атрофия на скелетната мускулатура и слабост на 65-годишен мъж с катаракта без симптоми на миотонична дистрофия роди дете с тежка мускулна слабост и изоставане в развитието.

2) При разноцветна порфирия (автозомно-доминантно нарушение на биосинтезата на порфирин) са възможни кожна фоточувствителност, коремна болка, периферна невропатия и епизоди на психични разстройства (психоза).

3) Сестрата на мъж с тежка сколиоза и множество подкожни неврофиброми има плексиформени неврофиброми, а 30-годишният й син има възли на Lisch и аксиларни лунички.

4) Рядка форма на автозомно-рецесивен дефицит на растежен хормон се среща само в някои малки села в швейцарските Алпи.

5) Както безсмислените мутации, така и делециите на гена на орнитин транскарбамилазата причиняват развитието на смъртоносна неонатална хиперамонемия поради липсата на орнитин транскарбамилаза, важен чернодробен ензим от цикъла на урея.

6) Има както автозомни, така и Х-свързани форми на пигментен ретинит.

Те са обединени от етиологична оценка, както и модели на преход в семейството: от поколение на поколение.

Мутация

Генните мутации са фактор за развитието на болести. Тяхното наследство е подчинено на принципите на Мендел за разделяне на гени. Многобройни изследвания на генома и болестите, които се наследяват, показват голямо разнообразие от промени. Съвременните изследвания описват много видове генни мутации, които са причините за генни заболявания. Различни видове генни мутации могат да причинят същите патологии.

Генни и хромозомни заболявания

В зависимост от нивото на наследствените структури се разграничават няколко вида мутации:

• генетични;
• хромозомни;
• геномна.

Всички наследствени заболявания са разделени на две големи групи:

• Хромозомни, които се определят от мутации на хромозомно ниво.
• Генетична, причинена от генни мутации.

Разделянето на наследствените болести на две групи е неофициално. Генните мутации се предават по наследство, докато повечето хромозомни заболявания се причиняват от външни влияния, съчетани със структурни промени.

По-голямата част от генните заболявания са причинени от мутации в гени. Всяка генна мутация води до промени в количеството или структурата на протеина. Ако се опитаме да определим генните мутации схематично, тогава първоначално ще има мутантен алел, който се влива в модифициран продукт, в резултат на което в клетката протича верига от биохимични процеси, които постепенно водят до промени в тъканите и органите.

Ако разгледаме генните заболявания на молекулярно ниво, тогава можем да определим няколко от техните опции:

• анормален протеинов синтез;
• произвеждайки по-малко протеини
• производство на повишено количество протеин;
• пълна липса на производство.

Генните заболявания се появяват на молекулярно ниво, но не свършват дотук, а продължават своето развитие. Действието на променен ген може да бъде насочено към тъкан, орган и клетъчни структури: пероксизоми, мембрани, митохондрии и лизозоми.

Важна характеристика на генните патологии е, че тяхното проявление, включително тежестта и скоростта на развитие на състоянията, се определя на ниво ген, както и условията на околната среда, възрастта и други характеристики. Генните патологии се характеризират с хетерогенност. Проявата на генно заболяване може да се дължи както на мутации в рамките на един ген, така и на промени в различни гени.

Моногенните форми на генни мутации се наследяват според законите на Г. Мендел. Те се разделят според вида на наследството:

• автозомно доминантно;
• автозомно рецесивен;
• свързани с X и Y хромозомите.

Генетичните заболявания се класифицират по редица критерии. Най-голямата група генни заболявания са метаболитните нарушения. Причината за някои патологии е недостатъчното количество на ензима, отговорен за синтеза на аминокиселини: окулокутанен албинизъм, фенилкетонурия, алкаптонурия. Също така голяма група заболявания са пряко свързани с метаболизма: галактоземия, гликогенова болест и др.

Генетичните заболявания също се класифицират в следните групи:

1. - Патологии, свързани с проблеми на съединителната тъкан.
2. — Наследствени патологии на циркулиращите протеини.
3. - Наследствени заболявания на метаболизма на пурин и пиримидин.
4. - Заболявания, които са пряко свързани с проблемите на метаболизма в червените кръвни клетки.
5. - Синдроми на малабсорбция в храносмилателната система.
6. — Патологии на металния метаболизъм.

Медицинската статистика показва, че генните заболявания са доста разпространени. В момента са идентифицирани няколко хиляди генни заболявания. Патологиите могат да бъдат причинени от гаметични мутации - мутации в зародишните клетки или могат да бъдат причинени от прехода от предишни поколения. В последния случай патологичните гени присъстват във всички клетки.

Подвидове на генни заболявания:

Повечето генетични заболявания са тежки. Патологичните процеси водят до индивидуализация в много ранна възраст. Патологиите засягат живота на човека. Тежестта на протичането зависи от вида на мутацията и външните фактори.

Установяването на естеството на заболяването е възможно чрез клиничен и генеалогичен метод.

Популярни статии

Успехът на дадена пластична операция до голяма степен зависи от това как...

Лазерите в козметологията се използват доста широко за епилация, така че ...

Генните заболявания (снимки на някои от тях ще бъдат показани по-късно в статията) са специална група патологии, характеризиращи се с различни клинични прояви. Тяхната асоциация се основава на етиологичната оценка и съответно моделите на прехода им в популациите и семействата. След това нека разгледаме по-отблизо какво представляват генните и хромозомните заболявания.

Главна информация

Тъй като мутациите на отделните гени са етиологичен фактор в развитието на болестите, моделите, по които се унаследяват, съответстват на принципите на Менделеев за разделяне в потомството. „Поведението“ на някои мутации понякога не отговаря на правилата на Менделеев-Морган. Това може да се дължи на фенотипни фактори (напр. стерилност, леталност). Нека разгледаме по-нататък механизмите на възникване на генните заболявания.

Мутация

В съответствие с многобройните изследвания на човешкия геном при общи и наследствени заболявания, учените говорят за различни промени. Описани са много видове мутации, които причиняват патологии. Те включват по-специално безсмислени, неправилни, увеличаване на броя на тринуклеотидните повторения, сплайсинг нарушения, делеции и т.н. Всички тези мутации могат да действат като причини за генни заболявания. Една и съща патология често се причинява от различни видове мутации. Това се доказва от някои примери за генни заболявания. И така, за кистозната фиброза са описани около двеста мутации, които я провокират. И има около хиляда от тях. Повече от тридесет мутации са идентифицирани за фенилкетонурия.

Принципите на Менделеев

Моногенните заболявания се предават на следващите поколения в съответствие с редица закони. Като се има предвид това, за тях може да се определи един от трите съществуващи вида патология. Моногенните заболявания формират най-обширната група. Типът преход на патологиите може да бъде автозомно доминантен, автозомно рецесивен и свързан с пола. Установено е също, че мутациите в различни части на гена провокират различни заболявания. Така възникват фамилната болест на Hirschsprung, две форми на полиендокринна аденоматоза и фамилният тиреоиден медуларен карцином. Всички тези примери за човешки генни заболявания са свързани с мутация на онкоелемент в различни области.

протеинов синтез

Регулирането му се осъществява на няколко нива. По-специално, те са транслационни, транскрипционни и предтранскрипционни. Мутациите, които провокират човешки генни заболявания, могат да засегнат ембрионални, транспортни и структурни протеини, както и ензими. Предполага се, че на всички нива, които са причинени от определени ензимни реакции, съществува риск от развитие на вродени аномалии.

Ако вземем предвид, че човек има около 30-40 хиляди гена, всеки от които е в състояние да мутира, да контролира синтеза на протеини и много от тях също се характеризират с алтернативен сплайсинг, тогава може да се заключи, че не трябва да има по-малко заболявания . Всъщност при повече от половината елементи промените в първичната структура провокират клетъчна смърт. Поради това мутациите не могат да се трансформират в генни заболявания. Такива протеини осигуряват основни клетъчни функции, като по този начин поддържат стабилността на видовата организация.

Форми на развитие на патологии

Според статистиката днес човешките генни заболявания се срещат в голям брой. Те са няколко хиляди. Това число съответства на фенотипната (клинична) гледна точка. В генетичен смисъл те са много повече. Разглеждайки патологиите като менделски характеристики на организма, говорим за пълни форми. Те се причиняват от гаметични мутации - промени в зародишните клетки, могат да бъдат нови или предадени от предишни поколения. Следователно в тези случаи се отбелязва наличието на патологични гени във всички клетки на тялото.

Но теоретично е възможно да си представим развитието на мозаечните форми. Техният външен вид е подобен на хромозомните патологии. Всякакви мутации могат да възникнат в ранните етапи на разцепване на зиготата на една от клетките. В този случай болестта ще стане мозаечна. За някои клетки пациентът ще има активен нормален алел, а за други - патологичен или мутантен. Ако промяната е доминираща, тя ще се появи в определени клетки и вероятно ще причини по-леки генни заболявания. При рецесивен тип проявата ще бъде отбелязана само в зиготата. Трябва също така да се каже, че възможността за възникване на две рецесивни промени в един локус на хомоложни хромозоми за една соматична клетка е много малка.

Класификация на генните заболявания

Тя, както и при други групи патологии, е много многокомпонентна и условна. Като основа за разделяне може да се използва патогенетичен, клиничен или генетичен принцип. Когато се използват, се вземат предвид различни фактори, което позволява разпределянето на патологиите в групи. Това от своя страна помага да се определи вида помощ във всеки отделен случай.

генетичен принцип

В съответствие с него патологиите се разделят на няколко групи. Всеки от тях има свой собствен тип наследство. По този начин се разграничават автозомно-рецесивни, автозомно-доминантни, X-свързани рецесивни и доминантни, y-свързани и митохондриални видове. Генетичните наследствени заболявания от един или друг тип изискват подходящи терапевтични мерки.

Клинична оценка

В съответствие с тази особеност генните заболявания се разделят според органа или системата, които участват най-много в патологичния процес. И така, разпределете заболявания от нервна, нервно-мускулна, сърдечно-съдова природа. Има генни заболявания на очите, ендокринната система, опорно-двигателния апарат, органите на пикочно-половата система и стомашно-чревния тракт. Има и патологии от психическо и кожно естество, белодробни лезии.

За редица патологични групи са създадени дори специални термини: офталмологични, невро-, дерматогенетични и др. Клиничният принцип е много условен. Редица патологии при някои пациенти се проявяват повече в една система, във втория - в друга. В този случай могат да се дадат следните примери за човешки генни заболявания: кистозната фиброза засяга главно белите дробове или стомашно-чревния тракт, неврофиброматозата от първи тип се проявява или чрез тумори в нервните мозъчни стволове, или чрез кожни промени (неврофиброми, възраст петна).

Третият тип разделяне на патологиите

Въз основа на патогенетичния принцип заболяванията се разделят на три групи. Патологиите се разпределят в съответствие с това, в което се проявява основната връзка. Разпределете генни метаболитни заболявания, малформации в развитието на вроден характер. Има и комбинирани патологични състояния. Първата група от своя страна включва няколко категории. И така, те разграничават заболявания на метаболизма на аминокиселините, въглехидрати, липиди, витамини и други.

Общи модели

Първичният ефект на мутантния алел е характерен за началото на патогенезата на всяко генно заболяване и неговата ключова точка. В това отношение основните връзки могат да бъдат представени по определен начин: мутантен алел - първичен патологичен продукт (количествено или качествено) - верига от по-нататъшни биохимични реакции - клетки - органи и системи - организъм.

Този модел се счита за основен и общ за всички генетични заболявания. Мутациите могат да провокират патологии чрез различни лостове. По този начин те засягат посттранслационната обработка, образуването на клетъчни отделения, функцията на протеиновите съединения и взаимодействието на първичните продукти. Патогенезата на молекулярно ниво в момента не е добре разбрана. Изследователите все още не са проследили ефектите от мутациите. Ще бъде необходимо да се оценят ефектите от промените от молекулярно ниво до клиниката и физиката на патологията.

Функции на протеините

Активността на повечето гени се определя от триизмерната структура на протеиновите съединения. Много мутации са локализирани в некодиращи области. Повечето от описаните промени обаче засягат функцията и структурата на протеините. В този случай говорим за патологии, които са свързани с висока пенетрантност и един ген. Големи делеции, инверсии или вмъквания в протеинови кодиращи области почти неизбежно причиняват протеинова дисфункция. Наследствените патологии се причиняват от мутации, които не водят до смърт до репродуктивната възраст на хетерозиготния носител.

Клинична картина

Сред характеристиките трябва да се отбележи разнообразието от прояви на патологии, различна възраст на началото на тяхното развитие, хроничен ход, прогресия. Един от основните фактори, влияещи върху увреждането от ранна детска възраст и намалената продължителност на живота, е тежестта на симптомите. Клиничната картина за всяко генно заболяване е разнообразна. Както показват наблюденията, патологичният процес засяга не един орган или система, а няколко елемента на тялото още в най-ранните етапи на формиране. Това се отнася по-специално за заболявания, които се проявяват в нарушение на хода на ембрионалното развитие (вродени малформации), наследствени метаболитни нарушения и състояния от комбиниран тип. Биологичната основа на разнообразието от прояви е контролът върху първичните механизми на процесите.

Функции за локализация

За редица заболявания включването на много тъкани и органи в патологичния процес се дължи на факта, че локализирането на първичния дефект се отбелязва в междуклетъчните и клетъчните структури. Така че, с поражението на съединителната тъкан, протеиновият синтез в определена структура е нарушен. Подобни влакна има във всички органи. В тази връзка разнообразието от клинични симптоми е следствие от аномалии в съединителната тъкан. На фона на синдрома на Марфан, патологичният процес се простира до мускулно-скелетната, очната, сърдечно-съдовата и нервната системи. Той също така включва белите дробове и кожата. При синдрома на Ehlers-Danlos патологичният процес засяга ставите, кожата, очите, кръвоносните съдове, сърцето, зъбите, мозъка и гърдите.

неизвестни фактори

Има патологии, които се отличават с необичайно широки клинични прояви и неразбираеми механизми. По-специално, говорим за неврофиброматоза тип 1. Това заболяване се проявява с промени в костите, плексиформни, подкожни и кожни неврофиброми, старчески петна, туморен процес в мозъка и нервните стволове, влошаване на способността за учене. Експертите не изключват, че в този и други случаи може да възникне първична плейотропия - множеството генни ефекти в различни органи.

Различна възраст на поява на патологии

Трябва да се отбележи, че по принцип за генните заболявания моментът на поява е почти неограничен. Патологиите могат да се появят както в ранните етапи на ембрионалното развитие, така и в напреднала възраст. Една четвърт от всички заболявания се формират в пренаталния период и са вродени. През първите три години от живота се откриват около половината от патологиите. Заедно с тези, които са се появили по време на ембрионалното развитие, те съставляват около 70%. В края на периода на пубертета, според статистиката, той представлява около 99%.

При много генни заболявания възрастта на поява на проблема варира. Така че хореята на Хънтингтън може да започне да се развива на всяка възраст. Например, описани са случаи на поява на заболяването на шест и на шестдесет години. Медианата е тридесет и осем години.

Автозомно доминантно заболяване, миотонична дистрофия, може да се появи в утробата, по време на юношеството или в по-зряла възраст. Вероятна е и лека форма със забавено начало. При рецесивните патологии възрастта на появата на патологията също е различна. И така, кистозната фиброза може да се появи в утробата, в ранна детска възраст или след три до седем години.

Причината за различната възраст на поява на патологии

Причините могат да бъдат индивидуалните характеристики на генома на пациента. Времето на развитие на заболяването често се променя поради взаимодействието на различни елементи. По-специално, други гени могат да повлияят на ефекта на мутанта. Някои комбинации допринасят за по-ранното начало на проявлението, други забавят появата му.

Не малко значение в този въпрос са условията на околната среда, особено по време на вътрематочно развитие. Биологичната основа като цяло се състои в ясни времеви закономерности в регулацията на онтогенетичната генна експресия. Дейността на всеки елемент започва и завършва в строго определено време и в точно определени клетки. Това правило важи и за мутантния ген. При провеждане на молекулярно-биологични изследвания става възможно да се уточнят основите на клиничната картина на редица форми на патологии в ранна възраст. Например, установено е, че времето на появата на хорея на Хънтингтън може да се определи от влиянието на съответния бащин ген. Времето на развитие на миотоничната дистрофия често се свързва с броя на тринуклеотидните повторения, които се определят при мейозата при жените.

Прогресия и продължителен рецидив

На фона на много генни заболявания, тежестта и клиничните прояви се увеличават в хода на формирането на патологичния процес. По този начин появата на неврофиброматоза тип 1 е свързана с появата на безобидни пигментни (с цвят на кафе и сметана) петна, лунички в ингвиналната или аксиларната област. С течение на времето започват да се появяват костни промени, тумори, единични неврофиброми. На фона на фенилкетонурия прогресира хипомеланоза на косата и кожата, както и умствена изостаналост. При хемофилия с течение на времето се наблюдава увеличаване на нарушенията на кръвосъсирването.

Хроничният или продължителен курс е характерен за много генни патологии. По-специално можем да отбележим такива като хепатолентикуларна дегенерация, кистозна фиброза и други.

Дадените примери показват, че продължителното протичане и прогресията на проявите са характерни за патологии с различен тип наследство. Първичната биологична основа на тази характеристика е непрекъснатостта на активността на патологичната структура (или липсата на нейния продукт). Процесите от вторичен тип са свързани с този фактор. Те, по-специално, включват хиперплазия, метаболитни процеси, дистрофия, възпаление и други. Те засилват първичния патологичен процес, който е започнал.

Разбира се, прогредиентността не е характерна за всички генетични заболявания. С развитието на редица патологични състояния, при достигане на определена възраст се формира окончателният фенотип. Например, това се отнася за такова заболяване като ахондроплазия. Пълното му формиране се отбелязва в хода на растежа на костите пропорционално на възрастта. При тази патология хондрогенезата е нарушена. Развитието на болестта е по някакъв начин програмирано без прогресия.

Накрая

Трябва да се отбележи, че повечето генни заболявания са много трудни. Често патологичните процеси водят до увреждане в ранна възраст. В същото време продължителността на живота на пациентите също е значително намалена. Тежестта на курса във всички случаи е тясно свързана с вродената природа на патологичния процес. Много тежки форми се развиват при възрастни. Те включват, например, миотонична дистрофия, хепатолентикуларна дегенерация, хорея на Хънтингтън, първична кардиомиопатия.

Въведение

Проблемът с човешкото здраве и генетиката са тясно свързани. Генетиците се опитват да отговорят на въпроса защо някои хора са склонни към различни заболявания, докато други остават здрави при тези или дори по-лоши условия. Това се дължи главно на наследствеността на всеки човек, т.е. свойства на неговите гени, затворени в хромозомите.

През последните години се наблюдава бързо развитие на човешката генетика и медицинската генетика. Това се дължи на много причини и най-вече на рязкото увеличаване на дела на наследствената патология в структурата на заболеваемостта и смъртността на населението. Статистиката показва, че от 1000 новородени 35-40 имат различни видове наследствени заболявания, а в смъртността на децата под 5-годишна възраст хромозомните заболявания съставляват 2-3%, генните заболявания - 8-10%, мултифакторните заболявания - 35-40%. Всяка година у нас се раждат 180 хиляди деца с наследствени заболявания. Повече от половината от тях са с вродени дефекти, около 35 хиляди. - хромозомни заболявания и повече от 35 хиляди - генни заболявания. Трябва да се отбележи, че броят на наследствените заболявания при хората нараства всяка година, отбелязват се нови форми на наследствена патология. През 1956 г. са били известни 700 форми на наследствени заболявания, а до 1986 г. техният брой е нараснал до 2000. През 1992 г. броят на известните наследствени заболявания и признаци е нараснал до 5710.

Всички наследствени заболявания се разделят на три групи:

1. Генетичен (моногенен - ​​в основата на патологията е една двойка алелни гени).

2. Хромозомни.

3. Заболявания с наследствена предразположеност (мултифакторни)

ГЕННИ БОЛЕСТИ

Генетичните заболявания са голяма група заболявания, произтичащи от увреждане на ДНК на генно ниво.

Общата честота на генните заболявания в популацията е 1-2%. Обикновено честотата на генните заболявания се счита за висока, ако се среща с честота 1 случай на 10 000 новородени, средна - 1 на 10 000-40 000, а след това - ниска.

Моногенните форми на генните заболявания се наследяват в съответствие със законите на Г. Мендел. Според вида на унаследяване се делят на автозомно-доминантни, автозомно-рецесивни и свързани с X- или Y-хромозоми.

Повечето генни патологии са причинени от мутации в структурни гени, които изпълняват своята функция чрез синтеза на полипептиди - протеини. Всяка мутация на ген води до промяна в структурата или количеството на протеина.

Началото на всяко генно заболяване е свързано с първичния ефект на мутантния алел. Основната схема на генните заболявания включва редица връзки: мутантен алел - променен първичен продукт - верига от последващи биохимични процеси на клетка - органи - организъм.

В резултат на генна мутация на молекулярно ниво са възможни следните варианти:

1) анормален протеинов синтез;

2) производство на излишно количество от генния продукт;

3) липса на производство на първичния продукт;

4) производство на намалено количество нормален първичен продукт.

Не завършвайки на молекулярно ниво в първичните връзки, патогенезата на генните заболявания продължава на клетъчно ниво. При различни заболявания точката на приложение на действието на мутантния ген може да бъде както отделни клетъчни структури - лизозоми, мембрани, митохондрии, пероксизоми, така и човешки органи. Клиничните прояви на генните заболявания, тежестта и скоростта на тяхното развитие зависят от характеристиките на генотипа на организма (модификаторни гени, доза на гените, продължителността на мутантния ген, хомо- и хетерозиготност и др.), възрастта на пациента, околната среда условия (хранене, охлаждане, стрес, умора) и други фактори.

Характеристика на генните (както и като цяло всички наследствени) заболявания е тяхната хетерогенност. Това означава, че една и съща фенотипна проява на заболяване може да се дължи на мутации в различни гени или различни мутации в рамките на един и същи ген. За първи път хетерогенността на наследствените заболявания е идентифицирана от S.N. Давиденков през 1934г

Генетичните заболявания при хората включват множество метаболитни заболявания. Те могат да бъдат свързани с нарушен метаболизъм на въглехидрати, липиди, стероиди, пурини и пиримидини, билирубин, метали и др. Все още няма единна класификация на наследствените метаболитни заболявания. Научната група на СЗО предложи следната класификация:

1) заболявания на метаболизма на аминокиселините (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);

2) наследствени нарушения на въглехидратния метаболизъм (галагоземия, гликогенова болест и др.);

3) заболявания, свързани с нарушен липиден метаболизъм (болест на Ниман-Пик, болест на Гоше и др.);

4) наследствени нарушения на стероидния метаболизъм;

5) наследствени заболявания на метаболизма на пурин и пиримидин (подагра, синдром на Lesch-Nayan и др.);

6) заболявания на съединителната тъкан, нарушения на метаболизма (болест на Марфан, мукополизахариди и др.);

7) наследствени нарушения на хема- и порфирина (хемоглобинопатии и др.);

8) заболявания, свързани с метаболитни нарушения в еритроцитите (хемолитична анемия и др.);

9) наследствени нарушения на метаболизма на билирубина;

10) наследствени заболявания на металния метаболизъм (болест на Коновалов-Уилсън и др.);

11) наследствени синдроми на малабсорбция в храносмилателния тракт (муковисцидоза, непоносимост към лактоза и др.).

Помислете за най-често срещаните и генетично най-проучените генни заболявания в момента.

Наследствени заболявания на метаболизма на аминокиселините

Това е най-голямата група наследствени метаболитни заболявания. Почти всички от тях се унаследяват по автозомно-рецесивен начин. Причината за заболяването е недостатъчността на един или друг ензим, отговорен за синтеза на аминокиселини. Болестите са придружени от повръщане и дехидратация, летаргично състояние или възбуда и конвулсии. В по-късна възраст се проявява изчезването на умственото и физическото развитие.

Наследствените заболявания с нарушен метаболизъм на аминокиселините включват фенилкетонурия, албинизъм и др.

Фенилкетонурия (PKU)е описан за първи път от A. Fehling през 1934 г. При пациентите е нарушено превръщането на аминокиселината фенилаланин в тирозин поради рязкото намаляване на активността на ензима фенилаланин хидроксилаза. В резултат на това съдържанието на фенилаланин в кръвта и урината на пациентите се увеличава значително. Освен това фенилаланинът се превръща във фенилпирогроздена киселина, която е невротропна отрова и нарушава образуването на миелиновата обвивка около аксоните на централната нервна система.

Фенилкетонурия се среща в среден световен мащаб с честота 1 на 1000 новородени. Съществуват обаче значителни разлики между популациите по този показател: 1:2600 в Турция, 1:4500 в Ирландия, 1:30000 в Швеция, 1:119000 в Япония. Честотата на хетерозиготно носителство в повечето европейски популации е 1:100.

Локусът (фенилхидроксилаза) се намира в дългото рамо на 12-та хромозома. Понастоящем молекулярно-генетичната диагностика и откриването на хетерозиготно носителство са възможни за повечето семейства. Заболяването се унаследява по автозомно-доминантен начин. Известни са няколко форми на фенилкетонурия, които се различават по тежестта на протичане на заболяването. Това се дължи на наличието на 4 алела на гена и техните комбинации.

Дете с фенилкетонурия се ражда здраво, но през първите седмици, поради приема на фенилаланин в тялото с майчиното мляко, се развива раздразнителност, конвулсии, склонност към дерматит, урината и потта на пациентите имат характерна "миша" миризма, но основните симптоми на PKU са конвулсивни припадъци и олигофрения.

Повечето пациенти са блондинки със светла кожа и сини очи, което се дължи на недостатъчен синтез на пигмент меланин. Диагнозата на заболяването се установява въз основа на клинични данни и резултати от биохимичен анализ на урина (за фенилпировинова киселина) и кръв (за фенилаланин). За тази цел няколко капки кръв върху филтърна хартия се подлагат на хроматография и се определя съдържанието на фенилаланин. Понякога се използва тест по Фелинг - към 2,5 ml прясна урина на детето се добавят 10 капки от 5% разтвор на железен трихлорид и оцетна киселина. Появата на синьо-зелен цвят показва наличието на болестта.

Методът за лечение на фенилкетонурия в момента е добре разработен. Състои се в предписване на диета на пациента (зеленчуци, плодове, конфитюр, мед) и специално обработени протеинови хидролизати с ниско съдържание на фенилаланин (лофелак, кетонил, минофен и др.). В момента са разработени методи за пренатална диагностика. Ранната диагностика и превантивното лечение предотвратяват развитието на заболяването.

Албинизъм (окулокутанен)описан през 1959 г. Заболяването се дължи на липсата на ензима тирозиназа. Характеризира се с обезцветяване на кожата, косата, очите, независимо от расата и възрастта. Кожата на пациентите е розово-червена, изобщо не се слънчеви бани. Има предразположеност към злокачествени новообразувания. Косата е бяла или жълтеникава. Ирисът е сиво-син, но може да бъде и розовеещ поради отразяването на светлината от очното дъно. Пациентите се характеризират с тежка фотофобия, зрението им е намалено и не се подобрява с възрастта.

Албинизмът се среща с честота 1 на 39 000 и се унаследява по автозомно-рецесивен начин ( вижте фиг. един). Генът се намира на дългото рамо на 11-та хромозома.

Наследствени заболявания, свързани с нарушен въглехидратен метаболизъм

Известно е, че въглехидратите влизат в състава на редица биологично активни вещества - хормони, ензими, мукополизахариди, които изпълняват енергийни и структурни функции. В резултат на нарушение на въглехидратния метаболизъм се развива гликогенова болест, галактоземия и др.

Гликогенова болестсвързани с нарушение на синтеза и разграждането на гликоген - животинско нишесте. Гликогенът се образува от глюкоза по време на гладуване; Обикновено той се превръща обратно в глюкоза и се абсорбира от тялото. Ако тези процеси са нарушени, човек развива тежки заболявания - различни видове гликогенози. Те включват болестта на Gierke, болестта на Pompe и др.

Гликогеноза (тип I - болест на Gierke). Болните в черния дроб, бъбреците и чревната лигавица натрупват голямо количество гликоген. Трансформацията му в глюкоза не се случва, т.к. няма ензим глюко-6-фосфатаза, който регулира нивата на кръвната захар. В резултат на това пациентът развива хипогликемия, гликогенът се натрупва в черния дроб, бъбреците и чревната лигавица. Болестта на Gierke се унаследява по автозомно-рецесивен начин.