Kas Naci saab asendada vene atsetüültsüsteiiniga? N-atsetüül-L-tsüsteiin tervete kopsude ja maksa jaoks Jarrow Formulast – rõõm kehale ja hingele. Võib parandada psüühikahäireid ja uimastisõltuvust

Hingamisteede haiguste korral kasutatakse laia valikut ravimeid, mis mõjutavad patoloogia põhjust, arengumehhanismi ja selle individuaalseid sümptomeid. Eriline koht nende hulgas on rögalahtistitele, mis hõlbustavad röga väljutamist. Atsetüültsüsteiin on üks neist ravimitest. Mis see on, milline toime sellel on, kuidas ja millal seda kasutatakse, kas sellel on vastunäidustusi ja kõrvaltoimeid – need on peamised aspektid, mis ravi määramisel patsiente muret teevad. Suurem osa teabest kajastub juhendis ja ülejäänu saab küsida oma arstilt.

Atsetüültsüsteiin (N-atsetüültsüsteiin) on valge kristalne aine (naatriumisool), millel on kerge spetsiifiline lõhn. Molekuli struktuuri järgi on see aminohappe L-tsüsteiini derivaat. See lahustub kergesti vees ja etüülalkoholis. Samal ajal annab see neutraalse reaktsiooni ilma happe-aluse tasakaalu nihutamata. Atsetüültsüsteiini sisaldavad ravimvormid on suukaudseks manustamiseks mõeldud inhalatsiooni- ja süstelahusena (udud ja ampullid), tablettidena ja pulbrina (graanulid).

Tegevus

Ravim on kantud oluliste ravimite loetellu. N-atsetüültsüsteiin aitab vähendada röga viskoossust, lõhkudes disulfiidsidemeid mukopolüsahhariidmolekulide vahel ja aeglustades valgu molekulide polümerisatsiooni. See stimuleerib hingamisteede limaskesta rakke, pannes neis tootma rohkem lüütilisi ensüüme, mis lahustavad fibriinikiude. Selle tulemusena suureneb sekretsiooni maht ja suureneb selle eemaldamine hingamisteedest.

Ravim võib vähendada mikroobide adhesiooni epiteeliga, pärssida oksüdatiivseid protsesse (reaktiivsete hapnikuliikide moodustumist) ning tänu tioolrühmale (-SH) võib inaktiveerida erinevaid toksiine. Kõike ülaltoodut arvesse võttes peetakse atsetüültsüsteiini toimeks järgmist:

• Muko- ja sekretolüütiline.
• Oodatav.
• Põletikuvastane.
• Antioksüdant.
• Detoksifitseeriv.

Tuleb märkida, et ravim takistab ka alfa-1-antitrüpsiini hävitamist vastavate ensüümide (müeloperoksüdaas) poolt. Järelikult on ravimil kompleksne toime hingamiselunditele, millel on positiivne mõju patsiendi taastumisele.

Atsetüültsüsteiini positiivne mõju toob kaasa selle laialdase kasutamise arstide seas.

Jaotumine kehas

Ravim imendub seedetraktist hästi. Suukaudsel manustamisel on biosaadavus siiski madal (umbes 10%). Maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse keskmiselt 2 tunni pärast. Pool plasmasse vabanevast N-atsetüültsüsteiinist on seotud valkudega. Ainevahetus toimub maksas, kus aine muundatakse aminohappeks tsüsteiiniks. Selle poolväärtusaeg on 60 minutit. See eritub organismist peamiselt neerude kaudu koos inaktiivsete metaboliitidega või soolte kaudu.

Näidustused

Atsetüültsüsteiini peamine kasutusvaldkond on hingamisteede haigused, millega kaasneb viskoosse ja raskesti eraldatava röga moodustumine. Nende hulka kuuluvad järgmised:

• Larüngotrakeiit.
• Bronhiit ja bronhioliit.
• Kopsupõletik.
• Bronhiaalastma.
• Tsüstiline fibroos.
• Bronhektaasia.
• Kopsuabstsess.
• Emfüseem.

Ravimit saab edukalt kasutada hingamisteede diagnostiliste ja terapeutiliste protseduuride (bronhoskoopia või bronhograafia) preparaadina. Lisaks on see leidnud oma niši ENT-patoloogias, kui on vaja hõlbustada eritiste läbimist (rinosinusiit, keskkõrvapõletik). Atsetüültsüsteiini lahust kasutatakse ka ninakäikude ja siinuste loputamiseks, õõnsuste ja fistulite raviks. Seda kasutatakse paratsetamoolimürgistuse vastumürgina.

Rakendus

N-atsetüültsüsteiinil põhinevad preparaadid on saadaval igas apteegiketis. Kuid see ei tähenda, et neid saaks kasutada eneseraviks. Kas seda ravimit tuleks kasutada, millises annuses ja kui kaua - seda saab määrata ainult arst. Kõigepealt tuleb pärast diagnoosi panemist aru saada, mis patsiendil viga on, ja seejärel tegeleda teraapia küsimustega.

Manustamisviis

Ravimiturul olemasolevate ravimvormide ja näidustuste põhjal võime järeldada, et atsetüültsüsteiini manustamisviisid on väga mitmekesised. Lahuse, suspensiooni või siirupi valmistamiseks võetakse seda suukaudselt graanulite või tablettide kujul. Täiskasvanud võivad ravimit võtta kolm korda päevas ja lastele piisab kaks korda päevas, kuigi mõnel juhul muutuvad sagedus, annus ja kulg (kroonilised põletikulised haigused ja tsüstiline fibroos).

Ravimit manustatakse inhalatsiooni teel, kasutades nebulisaatorit, pihustades lahust ja inhaleerides aerosooli. Seansi kestus on umbes 20 minutit, sagedus kuni 4 korda päevas. Ravikuur võib sõltuvalt patoloogilise protsessi tõsidusest ulatuda 7 päevast 6 kuuni. Atsetüültsüsteiini võib manustada intravenoosselt (tilguti või joana), lahjendades seda isotoonilise naatriumkloriidiga. Kuid alla 6-aastastele lastele oleks õigem anda suulisi vorme. Kohalik ravi viiakse läbi lahuse tilgutamisega ninakäikudesse või kõrvadesse.

Ravimit tuleb võtta vastavalt arsti soovitustele. Manustamisviisi, annuse ja manustamisviisi määrab ainult spetsialist.

Narkootikumid

Atsetüültsüsteiini sisaldavaid ravimeid on üsna palju. Iga ravimifirma mõtleb neile välja oma kaubanime, kuid toimeaine jääb samaks. Mõned neist võib märkida:

• Fluimucil.
• Vicks aktiivne.
• Atsetiini.
• Mucomist.
• Mukobene.

Millist ravimit on parem valida, on üsna raske ülesanne. Peaksite alati toetuma oma arsti soovitustele ja kliiniliste uuringute tulemustele.

Kõrvalmõjud

Lisaks terapeutilisele toimele on ravimil ka kõrvaltoimeid. Kõige levinumate hulgas on:

• Düspeptilised häired: kõrvetised, iiveldus ja oksendamine, ebamugavustunne kõhus.
• Allergilised: urtikaaria, sügelus, bronhospasm.
• Muud: unisus, palavik, tinnitus, ninaverejooks.

Pikaajaline süsteemne ravi võib põhjustada maksa- või neerufunktsiooni häireid. Ja sissehingamisel tekib mõnikord refleksne köha ja vesine eritis ninast. Kui ravimit manustatakse parenteraalselt, tekib süstekohas põletustunne.

Piirangud

Enne ravimi väljakirjutamist peab arst läbi viima põhjaliku uuringu, et tuvastada kaasuvad seisundid ja muud atsetüültsüsteiini kasutamise piirangud. Patsiendid peaksid omakorda teavitama spetsialisti kõigist paralleelselt võetud ravimitest, et välistada negatiivsed koostoimed.

Vastunäidustused

Arvestades ravimi kõrvaltoimete ulatust ja selle mõju organismile, tuleks N-atsetüültsüsteiini kasutamist teatud olukordades vältida. Juhised näitavad, et peamised vastunäidustused on:

• Ülitundlikkus ravimi suhtes.
• Peptilise haavandi haigus.
• Kopsu hemorraagia.
• Söögitoru veenilaiendid.
• maksa- ja neerupuudulikkus.
• Hüpertensioon.
• Rasedus ja imetamine.

Samuti tuleb arvestada, et ravimi intravenoosseid vorme tuleb bronhiaalastma korral kasutada ettevaatusega hingamisteede silelihaste spasmide ohu tõttu (see ei kehti muude ravimvormide kohta).

Tuleb meeles pidada, et atsetüültsüsteiinil on mõned vastunäidustused, mis piiravad selle kasutamist mõnel patsiendil.

Interaktsioon

Kui ravimit võetakse samaaegselt köhavastaste ravimitega, on võimalik röga stagnatsioon ja seisundi halvenemine. Antibiootikumide (tetratsükliin, ampitsilliin, amfoteritsiin) paralleelne kasutamine põhjustab mõlema ravimi aktiivsuse pärssimist, mis on tingitud koostoimest tioolrühmaga. Atsetüültsüsteiin võib tugevdada nitroglütseriini toimet (vasodilataator ja trombotsüütidevastane aine), samuti nõrgendada paratsetamooli hepatotoksilisust. Lahuseid ei tohi segada teiste ravimitega (farmakoloogiline kokkusobimatus).

erijuhised

Obstruktiivse sündroomiga patsientidel on soovitatav kombineerida ravimit bronhodilataatoritega. Atsetüültsüsteiin ei tohiks kokku puutuda kummi- või metalltoodetega, kuna see võib moodustada terava lõhnaga väävliühendeid. Põletuse vältimiseks tuleb intravenoosne süst manustada aeglaselt ja süstida sügavamale lihasesse.

Atsetüültsüsteiin on ravim, mida kasutatakse laialdaselt hingamisteede haiguste korral viskoosse röga (saladuse) lahjendamiseks ja selle eritumise parandamiseks. Sellel on ka muud positiivsed mõjud, mis võimaldavad saavutada bronhopulmonaarse süsteemi patoloogilise protsessi kompleksse toime. Kasutades ravimit vastavalt arsti soovitustele, võite olla kindel ravi efektiivsuses ja selle ohutuses.

Patendi RU 2549433 omanikud:

Meetod endometrioosiga imetaja ravimiseks Leiutis käsitleb meetodit endometrioosiga imetaja ravimiseks. See meetod hõlmab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava ravimkoostise pulseerivat või vahelduvat suukaudset manustamist 3-5 päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus või 1-3-päevane paus, millele järgneb 1-2-päevane paus. vähemalt kahe kuu jooksul. Selle meetodi puhul manustatakse N-atsetüül-L-tsüsteiini annuses 20 kuni 90 mg/kg/päevas. Vaadeldav meetod annab endometrioosi sümptomitele märkimisväärsema mõju võrreldes tavapärase igapäevase N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamisega. 10 palk f-ly, 7 ill., 2 tabelit, 3 pr.

LEIUTISE VALDKOND

N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis Käesolev leiutis käsitleb N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni, mis on kasulik endometrioosi ja endometrioosiga seotud näidustuste ravis.

Endometrioos on kolmas peamine günekoloogilise haiglaravi põhjus Ameerika Ühendriikides ja see mõjutab ligikaudu 14 miljonit naist Euroopas. Laialdaselt kasutatavad endometrioosi esinemissagedused hõlmavad 5–10% kõigist reproduktiivses eas naistest ja 30–40% kõigist viljatusprobleemidega naistest. See on haigus, mida iseloomustab koe olemasolu väljaspool emakaõõnde, mis on histoloogiliselt identsed endomeetriumiga, st imetaja emaka sisemust vooderdava membraaniga. See ebanormaalselt asetsev kude areneb kasvudeks või kahjustusteks (mida nimetatakse ka implantaatideks või sõlmedeks), mis reageerivad menstruaaltsüklile samamoodi nagu emaka endomeetriumi kude: iga kuu kude kasvab, laguneb ja eraldub. Kui menstruaalveri voolab emakast välja, siis endomeetriumi kasvust eraldatud verel ja kudedel pole võimalust välja voolata. See põhjustab sisemist verejooksu, veresoonte ja kudede rebenemist kahjustustest ning sellele järgnevat kroonilist põletikku.

Endometrioosi kaks kõige levinumat sümptomit on valu ja viljatus. Sümptomiteks võivad olla: düsmenorröa, mis on valu enne või pärast menstruatsiooni, ja valu seksi ajal või pärast seda; krooniline vaagna- või alaselja- ja soolevalu; rasked menstruatsioonid või määrimine ja verejooks perioodide vahel; valulik väljaheide või valulik urineerimine menstruatsiooni ajal; viljatus.

Endometrioosi põhjus on praegu teadmata ning endomeetriumi rakkude emakavälise migratsiooni ja implantatsiooni ratsionaliseerimiseks on välja pakutud mitmeid teooriaid. Hiljutised tõendid näitavad seost endometrioosi esinemise ja selle päritolukoe muutunud seisundi vahel: eutoopiline endomeetrium. Valdkond on üha kindlam, et endometrioomide kontrollimatu ränne, implantatsioon ja kasv tulenevad eutoopiliste endomeetriumi rakkude häiretest.

Endometrioosi ravi ei ole praegu olemas. Selle seisundi põhjustatud sümptomite minimeerimiseks on palju ravivõimalusi ja viise. Välja arvatud valuvaigistite kasutamine valu leevendamiseks, on endometrioosi ravi peamiselt seotud munasarjade funktsiooni pärssimisega östrogeeni sekretsioonis ja sellest tulenevalt ka hormonaalsete ravidega erinevatel isikutel kuni menopausi esilekutsumiseni. rasked juhtumid. Operatsiooni kasutatakse endometrioomide, adhesioonide, kõhukelme implantaatide ja rektovaginaalses vaheseinas või mujal (st põies, sooles) paiknevate sügavate kahjustuste eemaldamiseks ja valu leevendamiseks. Kuid retsidiivid esinevad nii pärast terapeutilist kui ka kirurgilist ravi. Endometrioosi põdevad noored naised seisavad sageli silmitsi raskete otsustega oma tulevase paljunemise kohta. Munasarjade funktsiooni pärssimiseks mõeldud hormoonravi ei sobi rasedusega kokku.

N-atsetüül-L-tsüsteiin (edaspidi NAC) on hästi tuntud ravim, mida on kasutatud peamiselt mukolüütilise ainena ja paratsetamoolimürgistuse ravis. Viimastel aastatel on leitud, et sellel on muid kasulikke omadusi, nagu põletikuvastane ja proliferatsioonivastane toime, ning seda on pakutud mitmete erinevate häirete ja sümptomite, nagu skisofreenia, diabeedi ja vähi raviks.

Varasemad uuringud, milles uuriti endometrioosi aluseks olevaid ja sellega seotud molekulaarseid mehhanisme, on näidanud, et endometrioosi rakkude proliferatsiooni kiirenemist võib esile kutsuda vabade radikaalide või ROS (reaktiivsed hapniku liigid) põhjustatud oksüdatiivne stress endometrioosi koes. Seega on tehtud ettepanek, et endometrioosi uued ravistrateegiad võivad tugineda antioksüdantidele ja ROS-i püüduritele, nagu NAC.

TAUSTAKUNST

Charlotte Ngo et al. soovitasid (The American Journal of Pathology (2009), Vol. 175, No. I, lk 225-234), et oksüdatiivne stress võib endometrioosi korral esile kutsuda või võimendada endometrioidrakkude proliferatsiooni. Seetõttu on endometrioosi raviks välja pakutud antioksüdante, nagu NAC. Endometrioosi põdevate patsientide primaarsete rakuliinide uuringud, samuti inimesest pärineva endometrioidkoega implanteeritud hiiremudeliga, näitasid, et NAC kaotas vastavates mudelites oksüdatiivse stressi tunnused ja suurendas proliferatsiooni. Seega tehti ettepanek, et antioksüdante, nagu NAC, võiks kasutada endometrioosi ohutu ja tõhusa ravivahendina.

Nastaran Foyouzi jt. soovitasid ka (Fertility and Sterility (2004), Vol.82, Suppl. 3, lk 1019-1022), et antioksüdante, nagu NAC, saab kasutada endometrioosi raviks. Artiklis kirjeldatakse in vitro uuringut, kus tervetelt isikutelt eraldatud rakke ja endometrioosi põdevaid patsiente raviti teise antioksüdandiga, näiteks NAC-ga. Kõik antioksüdandid pärssisid endomeetriumi stroomarakkude proliferatsiooni.

Väljaandes Yan Wo ja Sun-Wei Guo (Gynecologic and Obstetric Investigation (2006), Vol.62, No. 4, lk 193–205; European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2008), Vol.137, lk 198 -203); patenditaotlus US 2007/0287676 A1) uuris NAC mõju proliferatsioonile ja rakutsükli peatamisele inimese surematutes endomeetriumi stroomarakkudes ning võrreldi seda teiste endometrioosi raviks pakutavate ainetega. On näidatud, et NAC mõjutab nii proliferatsiooni kui ka rakutsükli peatamist, kuigi mitte nii selgelt kui histooni deatsetülaasi inhibiitorid.

S. Estany jt uuringus. (Journal of reproductive Immunology (2007), Vol. 75, lk 1-10) näidati, et NAC ja teiste antioksüdantide antioksüdantne toime endomeetriumi rakkudele kultuuris parandas oksüdeerunud rakkude elujõulisust, hoides ära H 2 O 2 indutseeritud raku tsütotoksilisus.

Teised seotud tehnika tasemed hõlmavad US 2003/0190381 A1, WO 2004/096206 A2, US 6239137 B1, US 2003/0119875 A1, US 2004/0014672 A1 ja WO 2005/0288.

Teised varasemad tehnika tasemed, mis kirjeldavad NAC molekulaarset toimet vähiravis, hõlmavad T. Parasassi et. al. (Cell Death and Differentiation (2005), 12. kd, nr 10, lk 1285–1296); E. K. Krasnowska et. al. (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72) ja A.C. Gustafson et. al. (BMC Cancer (2005), 5:75).

LEIUTISE EESMÄRGID

Leiutajatele teadaolevalt ei ole endometrioosi NAC-ravi kliinilist tulemust tehnika tasemes kindlaks tehtud, samuti ei ole pakutud välja efektiivset annustamisskeemi endometrioosi raviks ega NAC-i kasutamist selliste näidustuste raviks, mis on seotud endometrioos.

Seetõttu on käesoleva leiutise põhieesmärk leida lahendus N-atsetüül-L-tsüsteiini (NAC) sisaldava ravimkoostise valmistamise probleemile endometrioosi ja endometrioosiga seotud näidustuste raviks inimestel ja imetajatel. Selle eesmärgi üheks aspektiks on pakkuda N-atsetüül-L-tsüsteiini (NAC) sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni, mida kasutatakse efektiivses annustamisrežiimis endometrioosi ja endometrioosiga seotud sümptomite raviks imetajatel, sealhulgas inimestel.

LEIUTISE KOKKUVÕTE

On tehtud ettepanek, et NAC-i saaks kasutada uutes endometrioosi ravistrateegiates, mis põhinevad selle kasutamisel antioksüdandina ja ROS-i püüdjana. Näitame siin, et NAC kutsub esile molekulaarsed ja rakulised muutused, mis mitte ainult ei inhibeeri proliferatsiooni, vaid indutseerivad ka haige koe diferentseerumist normaalse koe suhtes.

Need teadmised on ajendanud käesolevaid leiutajaid pakkuma välja NAC uue kasutusviisi endometrioosi ja endometrioosiga seotud näidustuste ravis inimestel või imetajatel. Pealegi? Endometrioosi ravis on välja pakutud mitmeid efektiivseid NAC annuseid. Ühes käesoleva leiutise teostuses võib ettenähtud raviskeemi kasutada näiteks valusümptomite (düsmenorröa, düspareunia ja atsükliline krooniline vaagnavalu) sageduse ja intensiivsuse kontrollimiseks, endometriootiliste kahjustuste suuruse vähendamiseks kuni nende kadumiseni. , et vähendada ägenemisi pärast operatsiooni ja/või parandada viljastumist. Sellel ravil praktiliselt puuduvad kõrvaltoimed ja eriti ei takista see ravi rasedust.

Käesolev leiutis esitab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava farmatseutilise kompositsiooni kasutamiseks endometrioosi põdeva imetaja, sealhulgas inimese, ravis, kusjuures kompositsioon on ette nähtud pulss- või perioodiliseks suukaudseks manustamiseks kahe kuu jooksul. või rohkem, N-atsetüül-L-tsüsteiini annuses vahemikus 20 kuni 90 mg/kg/päevas manustamisel.

Ühes leiutise teostuses on ette nähtud N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon ülalnimetatud kasutamiseks, kusjuures kompositsioon on ette nähtud manustamiseks 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus. Veel ühes teostuses on N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon ette nähtud manustamiseks 1-3 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 1-2 puhkepäeva.

Leiutise ühes teostuses pakutakse ülalnimetatud kasutamiseks ette N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon, kusjuures kompositsioon on ette nähtud N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamiseks annuses 30 kuni 60 ug. mg/kg/päevas manustamispäeva kohta . Veel ühes teostuses on ravimkoostis ette nähtud N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamiseks annuses 30 kuni 45 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta.

Ühes leiutise teostuses pakutakse N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni ülalkirjeldatud viisil kasutamiseks, kus ravimkoostis on valguse eest kaitstud. Veel ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon vees lahustuv tablett. Veel ühes teostuses sisaldab ravimkoostis naatriumvesinikkarbonaati. Ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon aeglaselt vabastav ravim ja/või maokaitseravim.

Ühes leiutise teostuses pakutakse N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni kasutamiseks endometrioosist põhjustatud valu ravis. Veel ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon ette nähtud kasutamiseks endometrioosist põhjustatud viljatuse ravis. Veel ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon ette nähtud kasutamiseks endometrioosiga imetajate eelraviks enne laparoskoopiat või operatsiooni. Ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon ette nähtud kasutamiseks endometrioosiga imetajate ravis pärast laparoskoopiat või operatsiooni, et vältida ägenemisi.

Leiutise ühe aspektina pakutakse välja meetod endometrioosi põdeva imetaja ravimiseks, mis hõlmab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava farmatseutilise kompositsiooni suukaudset manustamist nimetatud imetajale pulseeriva või vahelduva doseerimisrežiimiga kahe tsükli jooksul. kuud või kauem, N-atsetüül-L-tsüsteiini annuses, mis on manustamisel vahemikus 20 kuni 90 mg/kg/päevas. Meetodi ühes teostuses manustatakse ravimkoostist 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus. Veel ühes teostuses manustatakse ravimkoostist 1-3 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 1-2-päevane paus.

Meetodi ühes teostuses on N-atsetüül-L-tsüsteiini annus 30 kuni 60 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta. Meetodi teises teostuses on N-atsetüül-L-tsüsteiini annus 30 kuni 45 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta.

Ühes teostuses on meetod endometrioosist põhjustatud valu raviks. Teistes teostustes on meetod ette nähtud endometrioosist põhjustatud viljatuse raviks, endometrioosiga imetajate eelraviks enne laparoskoopiat või operatsiooni või raviks pärast laparoskoopiat või operatsiooni, et vältida endometriootiliste kahjustuste kordumist.

GRAAFILISTE MATERJALIDE LÜHIKIRJELDUS

Käesolevat leiutist selgitatakse üksikasjalikumalt järgmises kirjelduses, viidates kaasasolevatele joonistele, kus:

Joonisel 1 on näidatud NAC inhibeeriv toime endometriootiliste kahjustuste kasvule hiirtel, nagu on näidatud näites 1. Kontroll- (n = 10) ja NAC-ga ravitud (n = 10) loomade keskmine kogukaal 21 päeva pärast implanteerimist, standardviga. Tähendus lk<0,05. Во вставках над гистограммами воспроизведены типичные картины эндометриом для контроля (А) и обработки NAC (В). Полоска: 1 см;

Joonisel 2A on kujutatud tüüpilisi poolkvantitatiivseid RT-PCR (reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni) geele, nagu on näidatud näites 1. Joonisel 2B on näidatud COX-2 ja MMP-9 vähenenud ekspressioon NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides, nagu on näidatud näites. 1. 5 kontroll- ja 5 NAC-ga töödeldud hiire poolkvantitatiivsed RT-PCR väärtused standardveaga;

Joonisel 3 on näidatud E-kadheriini liikumine NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides, nagu on näidatud näites 1. Tüüpilised kujutised E-kadheriini immunovärvimisest endometrioomides kontroll- (A ja B) ja NAC-ga töödeldud hiirtel (C ja D). Kontrollproovides võib kogu epiteelirakkude tsütoplasmas täheldada difuusset pruunikat värvumist, samas kui NAC-ga töödeldud proovides on see värvumine selgelt piiratud raku-raku kontaktide tasemega. Algne suurendus 40x;

Joonisel 4 on näidatud nõrgestatud Cox-2 värvumine NAC-ga töödeldud loomade tsüstides, nagu on näidatud näites 1. Tsüstide immunohistokeemilise värvimise representatiivsed kujutised kontrollhiirtelt (A-C) ja NAC-ga töödeldud hiirtelt (D-F). Kontrollproovides ilmnes mitmes piirkonnas märgatav pruunikas värvus, samas kui NAC-ga töödeldud proovides oli seda vaevu tuvastatav. Algne suurendus 40x;

Joonisel 5 on näidatud nõrgestatud Ki-67 värvumine NAC-ga töödeldud loomade tsüstides, nagu on näidatud näites 1. Tsüstide immunohistokeemilise värvimise representatiivsed kujutised kontrollhiirtelt (A-C) ja NAC-ga töödeldud hiirtelt (D-F). Nooled osutavad värvitud vohavatele rakkudele. Algne suurendus 40x;

Joonisel fig 6 on skemaatiline esitlus varasemast tehnika tasemest, mis näitab mitmeid toimivaid mehhanisme, kui prolifereeruvaid rakke, nagu vähirakud, ravitakse NAC-ga. Need mehhanismid taanduvad rakkude terminaalsele diferentseerumisele. Siin toodud näited näitavad ka, et vähemalt mõned neist toimetest ilmnevad ka siis, kui käesoleva leiutise NAC-i kasutatakse endometrioosi ravimiseks;

Joonisel 7 on näidatud esialgse kliinilise uuringu tulemused, mis viidi läbi kokku 64 naisega, kellest 33 oli ravitud NAC-ga ja 31 ravimata kontrolliga. Tsüsti suuruse muutust pärast kolmekuulist NAC-ravi mõõdeti ultraheliga maksimaalse läbimõõduna. Joonisel fig 7A on näidatud tsüsti suuruse muutus ravitud patsientide ja kontrollide absoluutarvudes. Joonisel 7B on näidatud sama võrdlus protsendi muutusena.

LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS

NAC üldiselt

N-atsetüül-L-tsüsteiin (NAC) on tuntud väikese molekuliga farmatseutiline ravim keemilise valemiga

NAC-i omadused on peamiselt seotud selle tioolrühmaga, mis muudab selle efektiivseks enamikus biokeemilistes radades, mis hõlmavad tripeptiidglutatiooni (GSH), mis esineb kõigis inimkudedes suhteliselt kõrges kontsentratsioonis, isegi üle 10 mM. Tsüsteiin kuulub tõepoolest kolme GSH-d sisaldava aminohappe hulka, nii et NAC-d peetakse GSH eelkäijaks koos selle deatsetüülitud tsüsteiiniga. NAC-i on laialdaselt kasutatud ja kasutatakse jätkuvalt mukolüütilise ainena, mille toimeviis on üldiselt seotud tundlike tsüsteiini disulfiidsildade redokshäiretega limavalkudes. Tegelikult osaleb NAC tioolrühmade keerulises redokstsüklis, kus toimivad mitmed ensüümid. Tõepoolest, erakordse füsioloogilise tähtsusega on disulfiiditsükkel, üldine mehhanism, mille abil reguleeritakse valkude aktiivsust ja raku signaaliülekannet. Ensüümid, nagu valgu türosiinfosfataasid ja türosiinkinaasid, mängivad näiteks võtmerolli rakutsükli, rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise kontrollimisel ning paljusid neist reguleerib nende tsüsteiinide redoksseisund.

Üldiselt, kuigi üksikasjalikke toimemehhanisme ei ole täielikult välja selgitatud, näib NAC mõjuvat kõigil biokeemilistel radadel, kus GSH on kaasatud. Ensüümid ja valgud, mille aktiivsust moduleerib GSH, toimivad mitmes protsessis, kas otse või signaaliülekanderadade võrgu kaudu. Sellises olukorras võib NAC toimida sarnaselt GSH-ga või olla isegi tõhusam kui GSH.

Näiteks GSH moodustab tavaliselt konjugaate paratsetamooli poolt moodustatud reaktiivsete metaboliitidega ja soodustab nende detoksikatsiooni. Kui aga võetakse liiga palju paratsetamooli, väheneb GSH ja paratsetamooli metaboliidid hakkavad interakteeruma raku valkudega, mis viib lõpuks rakusurma. Paratsetamoolimürgistuse järgse fulminantse maksapuudulikkuse ravis toimib NAC paratsetamooli metaboliitide detoksifitseerimisel GSH asemel. Arvatakse, et NAC-l praktiliselt puuduvad soovimatud kõrvaltoimed, nagu näitavad ka paratsetamoolimürgistuse ravis kasutatavad NAC-i suured annused – 70 kg kaaluva patsiendi puhul arvatavasti ligikaudu 40 g päevas.

Erinevalt GSH tripeptiidist, mida saab maos lagundada, hajub lihtne NAC molekul vabalt peaaegu kõikidesse kudedesse ja rakkudesse. NAC-i farmakokineetilised uuringud on tuvastanud maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu ühe tunni jooksul, poolväärtusajaga ligikaudu kolm tundi. Täielik kliirens toimub kuue kuni kaheteistkümne tunni jooksul.

NAC kui antiproliferatiivne, diferentseeriv aine

Hiljuti avastasime, et N-atsetüül-L-tsüsteiinil (NAC) on märgatav antiproliferatiivne toime epiteeli päritolu vähirakkudele – sama päritolu kui endomeetriumi rakkudel (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) . Kuigi vähk ja endometrioos on valdavalt mitteseotud haigused, on neil ühiseid omadusi, mis lõpuks viisid leiutajad mõttele, et NAC võib olla kasulik ka endometrioosi ravis. Eelkõige on endometrioos, sarnaselt vähktõvega, proliferatiivne haigus, kuigi sellel on erinev tundmatu aluseks olev molekulaarne mehhanism ja etioloogia. Vähktõve kohta saadud tähelepanekud esitatakse selles kirjelduses NAC mõju taustana ja tõenäolise toimeviisina ka endometrioosi korral.

NAC-i kasutati proliferatsiooni peatamiseks ja diferentseerumise esilekutsumiseks kahes adenokartsinoomi rakuliinis ja primaarsetes normaalsetes keratinotsüütide rakkudes, kõigis epiteeli päritolu rakkudes. Nendes süsteemides iseloomustati diferentseerumist morfoloogiliselt, biokeemiliselt ja geeniekspressiooni analüüsi kaudu (geeniekspressiooni analüüsi on põhjalikult käsitletud BMC Cancer 2005, 5: 75).

Vähiuuringus ei seostatud NAC-i antiproliferatiivset toimet rakusurma ega toksilisusega, vaid see tulenes füsioloogilise diferentseerumisraja aktiveerimisest, mida võib pidada raku funktsioonide normaliseerumiseks päritolukoe suhtes.

Lisaks proliferatsiooni vähenemisele muudeti ka NAC-ga töödeldud vähirakkude morfoloogiat. In vitro on epiteelirakkudel aktiivse proliferatsiooni korral ebaregulaarne morfoloogia - mesenhümaalne morfoloogia - ja nad moodustavad sageli mitu mitmerakulist kihti. Seevastu kui rakud läbivad diferentseerumisprotsessi oma lõpliku sihtkoe struktuuri ja funktsiooni suunas, peatavad nad proliferatsiooni, nende morfoloogia muutub korrapäraseks hulknurkseks, iga rakk on mõnikord paksem ja nad moodustavad külgnevate rakkude monokihi. Selle protsessiga kaasnevad suurenenud raku-raku ja raku-substraadi ühendused, mis on kooskõlas üleminekuga proliferatiivselt mesenhümaalselt kleepuvale, vähem liikuvale ja diferentseerunud fenotüübile.

Üldiselt tuvastati pärast NAC lisamist vähirakkudele hulk metaboolseid muutusi, mis kõik põhjustasid kontrollimatu proliferatsiooni peatamise ja terminaalse diferentseerumise, nagu on kujutatud joonisel 6 näidatud diagrammil.

Eelkõige põhjustas NAC-ravi raku-raku ja raku-substraadi adhesioonikomplekside märkimisväärset suurenemist Kontrollimatu proliferatsiooni põhjuseks võib olla seisund, kus rakud on kaotanud kontakti inhibeerimise ja nende võime reageerida diferentseerumissignaalidele. Diferentseerumisrajale sisenevad rakud näitavad märgatavalt raku-raku ühenduskomplekside arvu suurenemist ja seda protsessi nimetatakse tavaliselt ka kontakti inhibeerimiseks. Mõned tõendid viitavad sellele, et rakkude signaalid diferentseerumise lõpp-punkti sisenemiseks genereerivad rakkudevaheliste komplekside komponendid ise. Need ühendused on ka signaalide levimise tee rakkude vahel.

Rändavad rakud, nagu endometrioosi korral endomeetriumi rakud, peavad lisaks adhesioonikomplekside vähenemisele omama ja eritama piisavas koguses aktiivse maatriksi metalloproteinaase, ensüüme, mis on loodud rakuvälise maatriksi lagundamiseks, et võimaldada migratsiooni läbi rakuvälise maatriksi. selles epiteelivähi mudelis leiti, et NAC inhibeerib seda ensüümi, mis viitab sellele, et rakkude migratsioon viibis. Samuti näitab selle avalikustamise näide 1, et NAC, kui seda kasutatakse vastavalt käesolevale leiutisele endometrioosi raviks, pärsib maatriksi metalloproteinaas 9 (MMP-9) ekspressiooni. See viitab sellele, et NAC võib pärssida rakkude migratsiooni nii eutoopilisest endomeetriumist uutele implantaatidele (vältib ära retsidiivi) kui ka endometriooskoesse (vältib edasisi kahjustusi).

NAC teadaolev toime on seotud ka selle põletikuvastase toimega, mis on selle lisamise põhjuseks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) perekonda. NAC-ga töödeldud rakkude geeniekspressiooniprofiil näitas tsüklooksügenaas-2 (COX-2) supressiooni, mille geeni induktsioon on seotud põletikuliste vastustega. Samuti kinnitati NAC seda toimet endometrioidkoes siin näites 1, mis viitab sellele, et NAC võib samuti vähendada endometrioosi põletikuga seotud sümptomeid.

Näitena NAC-i võimest moduleerida signaaliülekannet rakkudes tundlike tsüsteiinide redoksstaatuse kaudu uuriti ensüümi mitte-retseptori türosiinkinaasi c-Src käärsoole kartsinoomi rakkude (CaCo-2) ja munasarjade in vitro mudelis. kartsinoomirakud (OVCAR-3) (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72). c-Src osaleb proliferatsiooni/diferentseerumise lülitis ning on aktiivne seotud komplekside ja tsütoskeleti organisatsiooni kokkupanemisel/demonteerimisel. See kinaas on aktiveeritud ja üleekspresseeritud paljude inimese vähivormide, eriti käärsoole- ja munasarjakartsinoomi korral. Märkimisväärsed rahvusvahelised ravimiarenduse jõupingutused on tõepoolest suunatud spetsiifiliste c-Src inhibiitorite otsimisele. Selle asemel avastati, et lihtsalt ravides adenokartsinoomirakke NAC-ga, saab c-Src pärssimise eesmärgi saavutada mehhanismi kaudu, mis on seotud c-Src tundlike tsüsteiinijääkide redoks-üleminekutega, mis on võimeline selle kinaasi välja lülitama, edastades. see endolüsosoomidesse, kus seda hoitakse või hävitatakse. Seega seostati NAC-i indutseeritud terminaalset diferentseerumist adenokartsinoomirakkudes c-Src supressiooniga. Väärib märkimist, et selle kinaasi aktiivsus näib olevat oluline endomeetriumi rakutsükli detsiduaalses faasis, mis viitab selle deregulatsiooni osalemisele endometrioosis (Endocrine Journal, 2008, 55(5): 795-810).

NAC ja endometrioos

Nagu eelmises jaotises selgitatud, on varem välja pakutud, et NAC-i võiks kasutada uutes endometrioosi ravistrateegiates, tuginedes selle kasutamisele antioksüdandina ja ROS-i püüdjana. Ülalkirjeldatud epiteelivähi uuringutes leidsid käesolevad leiutajad, et NAC-l on lisaks antioksüdandi ja ROS-i püüduri omadele mõned kasulikud mõjud epiteeli vähirakkudele ning et sellised toimed võivad olla kasulikud ka endometrioidrakkude ravis. kui endometrioidrakud reageerivad sarnaselt. Eelkõige eeldati, et vähktõve korral leitud NAC-i antiproliferatiivne ja diferentseeruv toime võib ilmneda ka siis, kui NAC-i kasutatakse endometrioosi ravis.

Usuti, et kui NAC-l on vähi puhul täheldatud järgmised molekulaarsed toimed ka endometrioidkoele, võib see olla kasulik endometrioosi ravis;

1) raku-raku ja raku-substraadi seoste suurenemine vastavalt üleminekule prolifereeruvalt fenotüübilt diferentseerunud fenotüübile;

2) maatriksi metalloproteinaaside ekspressiooni vähenemine, mis on seotud rakkude migratsiooni vähenemisega;

3) tsüklooksügenaas-2 (COX-2) vähenenud ekspressioon, mis on seotud põletikulise reaktsiooni vähenemisega;

4) c-Src aktiivsuse moduleerimine endomeetriumi proliferatsiooni/detsidualiseerumise tsükli reguleerimiseks ja võimaliku raseduse tagamiseks.

Seetõttu on oletatud, et NAC-l võib olla endometrioosi korral järgmine füsioloogiline toime:

1) endomeetriumi rakkude proliferatsiooni vähendamine;

2) lokaalse kroonilise põletiku vähendamine ja sellega kaasneva valu leevendamine;

3) lähtekoe, eutoopilise endomeetriumi normaliseerimine regulaarsema proliferatsiooni-diferentseerumise tsükli kaudu;

4) emakaväliste endomeetriumi rakkude arvu vähenemine, mis on seotud rakkude motoorika vähenemisega nii kudede metalloproteinaaside kui ka raku-raku ja raku-substraadi ühenduste vähenemise tõttu;

5) östrogeeni retseptori konformatsiooni ümberkorraldamine disulfiidsildade uuesti kokkupanemise kaudu asjakohaste tsüsteiinijääkide juures.

Üldiselt kinnitati kõik pakutud tulemused kas otseselt või kaudselt patsientide vastuse kaudu kliinilises uuringus ja nende biopsiate histoloogilise analüüsi kaudu või loommudelis morfoloogia, histoloogia, biokeemia ja molekulaarbioloogia tasandil.

Täpsemalt leidsime, et NAC vähendas tegelikult tsüklooksügenaas-2 (COX-2) ja maatriksi metalloproteinaas 9 (MMP-9) ekspressiooni endometrioidkoes. Samuti näitavad nad, et NAC kutsub esile E-kadheriini ümberpaiknemise tsütoplasmast endometriootilises koes raku-raku ristmikel NAC-ga töödeldud koes. See näitab rakkudevaheliste ühenduste suurenemist, mis on kooskõlas rakkude proliferatsiooni vähenemisega. Tõepoolest, muud mõjud, nagu p21 suurenenud ekspressioon ja Ki-67 vähenenud ekspressioon, näitavad ka seda, et NAC-ravi endometrioosi korral põhjustab rakkude proliferatsiooni vähenemist. Samuti demonstreerime, et need endometrioosi NAC-ravi molekulaarsed mõjud vähendavad endometriootiliste kahjustuste suurust, leevendavad valu ja vähendavad soovitud rasedust. NAC-i kasutamise eeliseks endometrioosi või endometrioosiga seotud näidustuste raviks on see, et see ei nõua endometrioosi tavapäraselt kasutatavate hormonaalsete ravimite kasutamist, mis pärsivad munasarjade funktsiooni. NAC-i kasutamine suurendab seega nende patsientide rasestumise tõenäosust. NAC-ravi enne operatsiooni põhjustas ka korrapärasemaid ja kompaktsemaid endometrioome, mida oli lihtsam eemaldada ja mis põhjustasid laparoskoopia ajal väga vähe verejooksu.

Vastuvõtu skeem

Uuringus NAC-ravi kohta adenokartsinoomi rakuliinides ja primaarsetes normaalsetes keratinotsüütide rakkudes (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) jõuti järeldusele, et NAC-i efektiivne annus antiproliferatiivse diferentseerumise efekti esilekutsumiseks oli erinev ja sõltus rakutüübist. Seega nõuab koe päritolu, et iga koe jaoks tuleb määrata NAC efektiivne kontsentratsioon, mis on vajalik proliferatsiooni täielikuks blokeerimiseks. Lisaks oli NAC annus korrelatsioonis ka rakkude pahaloomulisusega. Täpsemalt, kui normaalsed rakud vajasid proliferatsiooni peatamiseks ja diferentseerumise algatamiseks väikest annust, siis iseloomuliku halva prognoosiga kartsinoomirakud nõudsid NAC kõrgemat kontsentratsiooni.

Käesoleva leiutise eesmärgil töötati välja NAC-i annustamisskeem endometrioosi raviks imetajatel, sealhulgas inimestel, mis põhinevad järgmistel kriteeriumidel:

1) NAC-i päevane annus, mis on kooskõlas teiste praeguste kliiniliste ravimeetoditega ja millel ei ole soovimatuid kõrvaltoimeid;

2) annus, mida peetakse piisavalt suureks, et täita ebanormaalselt prolifereeruvate rakkude vajadust, et suunata need diferentseerumise teele;

3) arvestades teatatud plasma NAC taseme langust pärast pikaajalist ravi (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), peeti optimaalseks bioloogiliseks vastuseks umbes pooleks nädalaks tehtud ravipausi. ravile kaks kuud või kauem.

Käesoleva leiutise kompositsioon, mis sisaldab NAC-d endometrioosi või endometrioosiga seotud näidustuste raviks, tuleb vastavalt ühele teostusele manustada annuses umbes 20 kuni 90 mg/kg/päevas. Alumine piir põhineb mukolüütiliseks toimeks kasutataval kahekordsel annusel, st sellel on teadaolevalt füsioloogiline toime. Ülempiir põhineb kaalutlusel, et suuremad annused põhjustavad paljudel patsientidel maoprobleeme. Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab kompositsioon NAC-i manustamiseks annuses ligikaudu 30-60 mg/kg/päevas. Alumine piir on osutunud efektiivseks endometrioosi korral ja ülemisel piiril pole teadaolevalt praktiliselt mingeid kõrvalmõjusid. Järgmises käesoleva leiutise teostuses sisaldab kompositsioon NAC-i manustamiseks annuses ligikaudu 30-45 mg/kg/päevas. Üllataval kombel on see väike annus osutunud efektiivseks endometrioosi korral.

Ühes teostuses tuleb kompositsiooni manustada ajavahemiku jooksul, mis on kaks kuud või rohkem, või eelistatavalt kolm kuud või kauem. Plasma NAC-i taseme languse vältimiseks pärast pikaajalist ravi võib NAC-i ettenähtud annuses manustada perioodiliselt, st vastavalt vahelduvale annustamis-/ravirežiimile. Katkendlik manustamine või ravi tähendab seda, et ravi katkestatakse teatud perioodideks, st et ravimkoostist manustatakse teatud perioodiks, näiteks mitmeks päevaks, millele järgneb manustamispaus, kui ravimkoostist teatud perioodi jooksul ei manustata. aega, näiteks mitu päeva. Vahelduv ravi võib olla regulaarne, näiteks ravi teatud arvu päevi või nädalaid, millele järgneb kindla arvu päevade või nädalate pikkune paus. Näited hõlmavad korduvaid 4-päevaseid raviskeeme, millele järgneb 3-päevane paus igal nädalal või 2-nädalast ravi, millele järgneb 1-nädalane paus. Regulaarse vahelduva ravi erijuht on pulssravi ehk regulaarne ravi ja pausi kestus, näiteks manustamine igal teisel päeval või kahepäevane manustamine, millele järgneb kahepäevane paus jne. Võimalikud on ka ebaregulaarsed vahelduvad ravirežiimid, mida korratakse ebaregulaarselt või on keerulisem režiim, mida korratakse, näiteks sõltuvalt ravivastusest. Käesoleva leiutise erinevates illustreerivates teostustes manustatakse NAC-i ettenähtud annus 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4 puhkepäeva, või 1-3 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 1-2 puhkepäeva.

Ühes teostuses on NAC annus ligikaudu 60 kg kehakaalu puhul vahemikus 1,2 kuni 5,4 g päevas, eelistatavalt 1,8 kuni 3,6 g päevas. Selle annuse võib jagada kaheks või enamaks, eelistatavalt kolmeks või neljaks igapäevaseks manustamiseks, millest igaüks võib olla üks või kaks annust (nt pillid), kusjuures iga annus võib sisaldada näiteks 0,15-2,7 g NAC-i või eelistatavalt 0,6- 1,2 g NAC. Ravi hõlmab ülaltoodud annuste manustamist pulseeritult või vahelduvalt, näiteks igal teisel päeval või kolmel kuni neljal järjestikusel päeval igal nädalal, vastavalt nelja- kuni kolmepäevase pausiga. Ravi minimaalne kogukestus on kaks kuud, maksimaalset kestust ei ole. Patsientide puhul, kelle kehakaal on erinev, näiteks isikutel, kelle kehakaal on näidatust suurem või väiksem, tuleb ööpäevast annust vastavalt kohandada.

Ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab endometrioosi või endometrioosiga seotud sümptomite raviks mõeldud farmatseutiline kompositsioon NAC-d annuses 150-5400 mg manustamiseks kahe või enama manustamisega päevas vähemalt 2 kuu jooksul, näiteks vähemalt 3 kuud. Käesoleva leiutise eelistatud teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-d annuses 230-3600 mg manustamiseks kahe või enama manustamisega päevas vähemalt 2 kuu, näiteks vähemalt 3 kuu jooksul. Ravi hõlmab ülalnimetatud annuste manustamist pulseeritult või vahelduvalt, näiteks igal teisel päeval või kolmel kuni neljal järjestikusel päeval igal nädalal vastavalt nelja- kuni kolmepäevase pausiga.

Farmatseutilised kompositsioonid

Käesolevale leiutisele vastavat ravimkoostist saab valmistada farmaatsiavaldkonna asjatundjatele tuntud viisil. Kompositsioon võib sisaldada efektiivses koguses leiutisekohast NAC-i, samuti sobivat kandjat või abiainet, mis toimib toimeaine kohaletoimetamise vehiikulina või vehiikulina. Sellised kandjad või abiained on tehnika tasemest tuntud ja hõlmavad tahkeid aineid, nagu sidrunhape, naatriumtsitraat, naatriumkarbonaat (hape) ja maitseained. Ravimkompositsioon on eelistatavalt kohandatud suukaudseks manustamiseks. Selliseid koostisi võib manustada mitmesugustes vormides, praegu eelistatavalt tablettidena. Võimalikud on ka muud vormid, nagu kapslid, ravimküünlad, lahused, suspensioonid, siirupid vms.

Leiutis nõuab efektiivse annuse saamiseks NAC-preparaadi farmatseutilise kvaliteedi ranget hindamist. Seetõttu tuleks kasutada kaubamärgiga või sertifitseeritud geneerilisi ravimeid. NAC ei ole stabiilne molekul ja selle aktiivne tioolosa võib hapniku, valguse ja muu kiirgusega kergesti oksüdeeruda, nii et efektiivset annust ei pruugita saavutada. Seega on ravim eelistatavalt valguse eest kaitstud lahustuvates tablettides naatriumvesinikkarbonaadiga, mis aitab lahustumisel veest osaliselt hapnikku eemaldada.

On täheldatud, et NAC suured annused võivad põhjustada kõhuvalu. Selle ületamiseks on võimalik pakkuda NAC-i mao kaitsvas koostises, mis sobib NAC vabanemise/lahustuvuse vältimiseks maos. Sellised kompositsioonid on tehnika tasemest hästi tuntud ja neid saab kasutada käesolevas leiutises. Näiteks võib kasutada tabletikatteid, mis on vastupidavad maovedelikele ja võimaldavad ravimil pärast mao läbimist ainult soolestikus vabaneda. Tavaliselt kasutatavad kompositsioonid hõlmavad polümeere, nagu tselluloosi derivaadid, metakrülaataminoestrite kopolümeerid. Kate kaitseb tabletisüdamikku lagunemise eest mao happelises keskkonnas, kasutades pH-tundlikku polümeeri, mis paisub või lahustub pärast mao läbimist vastusena pH tõusule, vabastades ravimi.

Teine võimalus on vähendada samaaegselt vereringesse siseneva NAC-i annust. NAC-i manustamist kolm või enam korda päevas võib patsiendil olla raske hallata. Sellest hoolimata võib peaaegu konstantse seerumi NAC kontsentratsiooni saavutamiseks olla soovitav korduv manustamine. Nendest probleemidest ülesaamiseks võib patsiendil olla lihtsam manustada üks või kaks korda päevas, näiteks hommikul ja õhtul. Üks võimalus on pakkuda NAC-i aeglase vabanemisega (nimetatakse ka toimeainet prolongeeritult või kontrollitud vabanemisega) ravimvormis. See koostis võimaldab manustada suuremat annust pikemate intervallidega, kuna see võib vähendada NAC-i difusiooni ja vereringesse omastamise kiirust. Seejärel jaotub annus veres pika aja jooksul väikestes kogustes, näiteks kaks korda ööpäevas manustatava režiimi korral 12+12 tunni jooksul. Paljud erinevad toimeainet prolongeeritult vabastavad tehnoloogiad ja kompositsioonid on tehnika tasemes tuntud juba ammu ja neid saab kasutada käesolevas leiutises. Selliste tehnoloogiate puhul kapseldatakse toimeaine näiteks kesta või maatriksisse, mis on lahustumatu või vähem lahustuv kehavedelikus, millesse seda manustatakse. Samuti on võimalikud kompositsioonid, millel on kombineeritud toime aeglase vabanemise ja maokaitsega ning neid saab kasutada käesolevas leiutises.

Käesoleva leiutise rakendused/meditsiinilised näidustused

Käesolev leiutis on osutunud kasulikuks paljudes endometrioosiga seotud aspektides ja seda saab kasutada nii endometrioosi raviks kui ka erinevate endometrioosiga seotud näidustuste raviks. Endometrioosiga seotud erinevate näidustuste ravi hõlmab näiteks ravi haiguse sümptomite leevendamiseks, nagu valu ja põletik; ravi raseduse tõenäosuse suurendamiseks; eelravi enne operatsiooni, et hõlbustada endometriootiliste kahjustuste eemaldamist ja parandada operatsiooni tulemust; ravi pärast operatsiooni, et vältida kahjustuste kordumist; ja ennetav ravi kinnitatud, hinnatud riskitegurite või päriliku endometrioosi esinemise korral.

On näidatud, et käesolevale leiutisele vastav NAC vähendab kahjustuse suurust ja viib proliferatiivse koe tagasi diferentseerunud normaalsesse koesse. Seega sisaldab käesoleva leiutise ühes teostuses farmatseutiline kompositsioon NAC-d endometrioosi raviks eesmärgiga vähendada – lõpuks kuni kadumiseni – endometrioome, adhesioone, peritoneaalseid implantaate ja sügavaid kahjustusi, mis paiknevad rektovaginaalses vaheseinas või mujal.

Samuti on näidatud, et käesoleva leiutise NAC vähendab endometrioosist põhjustatud valu sümptomeid. Seega sisaldab farmatseutiline kompositsioon käesoleva leiutise teises teostuses NAC-d, et leevendada endometrioosiga seotud valu.

Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-d, et kutsuda esile soovitud rasedus endometrioosiga patsiendil.

Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-i eelraviks enne laparoskoopiat või operatsiooni endometrioosi korral, et hõlbustada massi eemaldamist, vähendada verejooksu, muuta kuded kompaktsemaks/vähem hapraks.

Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-i, et vältida ägenemisi pärast laparoskoopiat või operatsiooni.

Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-d kasutamiseks kinnitatud, hinnatud riskifaktorite korral pärilikust haigusest tingitud endometrioosi ennetamiseks.

Nüüd kirjeldatakse ja illustreeritakse leiutist täiendavalt järgmiste näidete abil. Siiski tuleb märkida, et neid näiteid ei tohiks tõlgendada leiutist mingil viisil piiravatena.

Näide 1 NAC mõju endometrioosi hiiremudelile

materjalid ja meetodid

Ained. Kui pole märgitud, pärinesid kõik kemikaalid Itaaliast Milanost Sigma-Aldrichist.

Loomad. 36 emast BALB/C hiirt vanuses 6–8 nädalat osteti ettevõttest Charles River Italia (Calco, Itaalia). Pelletitoitu (rikastatud standarddieet; Mucedola, Milano, Itaalia) ja vett anti ad libitum. Loomi hoiti kontrollitud tingimustes 16/8-tunnises valguse/pimeduse tsüklis. Enne mis tahes invasiivset protseduuri anesteseeriti hiired 0, 4 ml soolalahuse intraperitoneaalse süstimisega, mis sisaldas 2, 5% avertiini.

Endometrioosi esilekutsumine. Endometrioosi esilekutsumine viidi läbi meetodil, mida on kirjeldanud Somigliana et al., Hum Reprod, 1999 detsember;14(12):2944-50. Kirurgilised sekkumised viidi läbi puhastes tingimustes. Lühidalt, süngeensete hiirte emakasarved eemaldati väikese keskjoone sisselõike kaudu kõhupiirkonnas vahetult naba all ja pandi Petri tassi, mis sisaldas fosfaatpuhverdatud soolalahust (PBS). Endomeetriumi fragmendid saadi emaka sarvede peeneks purustamisel habemenuga. Fragmendid suspendeeriti 0, 6 ml PBS-is ja inokuleeriti kiiresti retsipienthiirte kõhuõõnde vahekorras üks doonor ja kaks retsipienti. Indutseeritud endometrioosiga hiired jagati juhuslikult kahte rühma, millest igaühes oli 12 hiirt: kontroll- ja NAC-ravi.

NAC töötlemine. Üks päev pärast endomeetriumi implanteerimist toideti ravirühma hiiri sondiga 100 µl 10 mg/ml NAC põhilahusega vees. Kontrollrühm sai ainult vett. NAC-i manustamist jätkati iga päev 21 päeva. Arvestades hiire keskmist kehakaalu 22,5 ± 0,7, vastab NAC annus 1 mg hiire kohta 44 mg/kg päevas. Toidu tarbimise, hoolduse või aktiivsuse taseme osas ei ilmnenud kontrollrühmaga võrreldes mingeid annusepõhise toksilisuse tunnuseid, mis põhinesid kehakaalul (mis ei muutunud ravi lõpus). Ravi lõpus tapeti hiired emakakaela dislokatsiooniga.

Endometrioomide kogumine. Ravi lõpus loomad surmati ja endometrioidsed kahjustused lõigati hoolikalt ümbritsevast koest välja ning hinnati nende kogumassi ja arvu. Tsüstid fikseeriti kohe 10% formaldehüüdis või külmutati vedelas lämmastikus ja säilitati temperatuuril -80 °C.

Histoloogia ja immunohistokeemia. Formaliiniga fikseeritud proovid sisestati parafiini ja koelõigud (paksused 5 μm) värviti hematoksüliin-eosiiniga. Kõiki mikroskoopilisi slaide hindas kogenud patoloog, kes oli uuringu suhtes pime, ja endometrioosi histoloogiline diagnoos põhines endomeetriumi näärmekoe ja strooma morfoloogilisel tuvastamisel.

Immunohistokeemia jaoks deparafineeriti lõigud ja rehüdreeriti etanoolis. Antigeeni otsimiseks töödeldi sektsioone mikrolaineahjus 6 minutit 0,1 M tsitraatpuhvris (pH 6,0) ja endogeense peroksidaasi aktiivsus blokeeriti 20-minutilise inkubeerimisega 3% H202/metanoolis. Sektsioone pesti PBS/TritonX-100-s, sukeldati 15 minutiks 1% PBS-veise seerumi albumiini (BSA) lahusesse, et blokeerida mittespetsiifilised seondumiskohad, ja seejärel inkubeeriti valitud primaarse antikehaga, mis oli lahjendatud 1% PBS-BSA-ga. Tsüklooksügenaas (COX)-2 (jänesest hiirele polüklonaalne, Cayman Chemical, Milano, Itaalia), Ki-67 (küülikust inimesele polüklonaalne, Monosan Xtra, DBA Italia, Segrate, Itaalia) ja E-kadheriini (BD Biosciences) immuunanalüüsiks , Milano, Itaalia) inkubeeriti üleöö temperatuuril 4 °C ja lahjendused olid vastavalt 1:100, 1:600, 1:200. Immunohistokeemilist värvimist jätkati DAKO Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako Italia, Milano, Itaalia) abil ja antikehade seondumiskohad visualiseeriti, kasutades küüliku anti-inimese polüklonaalset antikeha avidiin-biotiinperoksidaasi kompleksi strept-lahust, kasutades kromogeenina diaminobensidiini. Sektsioonid värviti hematoksüliiniga, kuivatati, paigaldati Kanada palsamisse ja seejärel vaadati Leica mikroskoobiga. Ki-67 ekspressiooni kvantifitseerimine viidi läbi kahe sõltumatu vaatleja poolt pimesi; iga vaatleja loendas iga proovi jaoks vähemalt 200 rakku enam kui 10 juhuslikult valitud väljal ja Ki-67 märgistusindeks väljendati protsentides.

RNA ekstraheerimine, poolkvantitatiivne RT-PCR (pöördtranskriptsiooni polümeraasi ahelreaktsioon) ja qRT-PCR (kvantitatiivne RT-PCR). Kogu RNA eraldati külmutatud endomeetriumi tsüstide lüüsimisel TissueLyseriga (QIAGEN, Milano, Itaalia), kasutades Trizol reaktiivi (Invitrogen, Milano, Itaalia) vastavalt tootja juhistele. Igast proovist töödeldi ühte mikrogrammi kogu RNA-d 1 U DNaas I-ga (Invitrogen) ja pöördtranskribeeriti 200 U Superscript III pöördtranskriptaasiga (Invitrogen), kasutades 250 ng juhuslikult valitud praimereid 20 μl lõppmahus. Igast proovist saadud sama cDNA produkti kasutati järgnevaks PCR amplifikatsiooniks sihtgeenide jaoks valmistatud praimerikomplektidega. Sisekontrollina kasutati konstitutiivset 18S RNA geeni. Negatiivsed kontrollproovid koosnesid reaktsioonisegust ja praimeritest ilma cDNA matriitsita. Praimeri järjestused (tabel 1) kavandati tarkvara Primer-BLAST abil, mis on saadaval veebis aadressil: http://www.ncdi.nlm.nih.gov/

Esiteks arvutati proovi ja konstitutiivse geeni vaheline suhe, amplifitseerides sünkroonselt geenispetsiifilist mRNA-d ja 18S RNA-d samas reaktsioonitorus. Kuna see protseduur ei olnud kõigi proovide puhul edukas – võimalik, et spetsiifiliste transkriptide suhteliselt väikese arvu ja seega 18S mRNA eelistatud amplifikatsiooni tõttu –, et vältida kvantitatiivseid ebatäpsusi, mis tulenevad konkurentsimõjudest, sihtgeenidest ja 18S cDNA-dest, mis tekivad ühes ja samas RT reaktsioonis, võimendatakse eraldi torudes. Eksponentsiaalse amplifikatsiooni dokumenteerimiseks koostati 18S RNA jaoks amplifikatsioonigraafik ja valiti sobiv arv tsükleid. Poolkvantitatiivne PCR viidi läbi 25 μl reaktsioonimahus 1 μl cDNA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM dNTP, 0,5 μM iga praimeriga ja 1,25 U Hotstart Taq polümeraasi (QIAGEN) abil. PCR amplifikatsioon viidi läbi iCycleri (Bio-Rad, Milano, Itaalia) abil. Seejärel eraldati PCR produktid elektroforeetiliselt 1,5% agaroosgeelil ja värviti etiidiumbromiidiga. MRNA sihttasemeid hinnati densitomeetrilise skaneerimisega ja normaliseeriti 18S laaditud kontrollidega. PCR-toodete densitomeetrilised analüüsid viidi läbi Quantity One pilditöötlustarkvara (VersaDOC, Bio-Rad) abil.

tulemused

NAC-ravi mõju endometrioidsete kahjustuste kasvule. Kakskümmend üks päeva pärast endometrioosi esilekutsumist surmati kõik katsehiired ning nende endometrioomid eemaldati ja koguti. 12 kontrollhiirest üks suri ja ühel ei tekkinud endometrioomi. 12-st NAC-ga ravitud hiirest kahel ei tekkinud endometrioomi. Morfoloogiliselt olid ektoopilised kahjustused suured, tsüstilised ja vaskulariseerunud: need koosnesid vedelikuga täidetud tsüstidest, mis olid kas valget, punast või aeg-ajalt pruuni värvi ja paiknesid eelistatavalt kõhukelme kõhukelmes. Joonise 1.1 vahetükkides esitavad leiutajad kontroll- (A) ja NAC-ga töödeldud (B) loomade tsüstide tüüpilised kujutised. Keskmiselt täheldati ravirühmas (n=10) kaalu olulist vähenemist võrreldes kontrollrühmaga (n=10) (joonis 1).

NAC vähendab COX-2 ja MMP-9 ekspressiooni ning lülitab välja proliferatsiooni. RT-PCR analüüs näitas, et võrreldes kontrollhiirte (n=5) tsüstidega põhjustas NAC-ravi (n=5) COX-2 (-32%) ja MMP-9 (-34%) mRNA taseme olulise languse. , tähendusega lk<0,01, которые нормализовали к экспрессии 18S (Фиг.2А и В). Ген Р21, обычно экспрессирующийся только, когда цикл пролиферации блокирован, ни разу не экспрессировался в 5 контролях, хотя он экспрессировался в 3 из 5 изучаемых NAC-обработанных образцах (типичный пример на Фиг.2А).

NAC käivitab E-kadheriini ümberpaigutamise. E-kadheriini immunohistokeemiline tuvastamine oli positiivne 100% uuritud juhtudest. Märgistamine piirdus näärmete epiteelirakkudega, samas kui ükski proov ei näidanud stromaalset värvimist. Rakutasandil leiti kontrollhiirte tsüstides, et E-kadheriini värvumine oli hajutatud kogu raku tsütoplasmas, samas kui NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides tuvastati E-kadheriin peamiselt raku-raku ristmikel (joonis 3). E-kadheriin on osa mitme valgu adhesioonikompleksist, mistõttu selle suurenenud esinemine rakupiiridel näitab suurenenud rakkudevahelist adhesiooni. Lisaks ja kooskõlas ülalkirjeldatud P21 ekspressiooniga, on see ümberpaigutamine kooskõlas terminaalsele diferentseerumisele lülitatud rakkude proliferatiivse käitumise kadumisega (Conacci-Sorrell et al, J. Clin. Invest. 2002, 109: 987-991; Parasassi et al. , Cell Death Differ., 2005, 12: 1285-1296).

NAC-ravi vähendab Cox-2 kogust endometrioomides. Põletikuga seotud valgu Cox-2 immunohistokeemiline tuvastamine näitas, et võrreldes kontrollhiirte tsüstidega näitasid NAC-ga töödeldud hiirtelt kogutud proovid pigem nõrgenenud värvumist, mis mõnel juhul puudus täielikult (joonis 4).

NAC vähendab prolifereeruvate rakkude arvu. Ki-67 antigeen (Ki-67) on rakkude proliferatsiooni klassikaline marker vaikse faasi rakkudes, millel puudub täielikult Ki-67 ekspressioon. Kui tsüstide värvimiseks kasutati kontrollhiiri, võis tuvastada vähe märgistatud rakke (nooled paneelidel A-C joonisel 5). Selle asemel leiti NAC-ga töödeldud hiirte tsüstidest väga vähe märgistatud rakke (nooled paneelidel D-F joonisel 5). Igas rühmas 8 loomaga läbi viidud statistiline hindamine (10 kujutist 200 hiireraku kohta) andis prolifereeruvate rakkude arvu vähenemise 54% (tabel II).

Arutelu

Endometrioosi loommudel oli efektiivne ektoopiliste endomeetriumi implantaatide esilekutsumisel. Ainult ühel kontroll- ja kahel NAC-ga ravitud rühmas ei olnud endometrioome.

Kooskõlas ootustega oli tsüstide kaal - proportsionaalne suurusega - NAC-ga ravitud hiirtel väiksem. Seda võib seletada NAC-i proliferatsioonivastase toimega (Parasassi et al, Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), mida on siin põhjalikult illustreeritud geeniekspressiooni analüüsi ja immunohistokeemiaga. Tõepoolest, P21, geen, mida ekspresseeriti ainult diferentseeruvates, mitteprolifereeruvates rakkudes, täheldati 60% NAC-ga ravitud loomadest, samas kui seda ei ekspresseeritud kontrollides. Seevastu Ki-67 valk, mida ekspresseeritakse ainult prolifereeruvates rakkudes, näitas NAC-ga töödeldud valgu 54% langust võrreldes kontrollhiirtega.

Endometrioosiga seotud asjakohased valgud, nagu MMP-9 (Collette et al., Hum Reprod 2006; 21:3059-3067) ja Cox-2 (Carli jt, Endocrinology 2009; 150: 3128-3137), vähenesid pärast NAC-ravi. MMP-9 peetakse rakkude liikumise ja invasiivse käitumise jaoks oluliseks, samas kui Cox-2 on põletikuga seotud õpiku ensüüm. Mõlemad seotud geenid vähenesid pärast NAC-ravi ligikaudu 30%. Lisaks uuriti Cox-2 kogust ka tsüstides histokeemilise värvimise teel ja tulemused näitasid asjakohast värvumise nõrgenemist.

Tuginedes laialdaselt tunnustatud kontseptsioonile, mille kohaselt peetakse tsütoplasmaatilist E-kadheriini rakkude proliferatiivse käitumise markeriks, samas kui selle olemasolu rakkudevahelises adhesioonikompleksis, vastupidi, peetakse nii markeriks kui ka diferentseerumise indutseerijaks. leiutis uuris ka E-kadheriini lokaliseerumist kontroll- ja NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides. Tulemused on täiesti kooskõlas varasemate andmetega, mille leiutajad on adenokartsinoomirakkude kohta saanud (Parasassi et al., Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), mis näitab E-kadheriini liikumist raku tsütoplasmast rakupiiridele. pärast NAC-ravi. See E-kadheriini seos adhesioonikompleksiga on kooskõlas ka vähem liikuva ja vähem invasiivse raku käitumisega.

Kokkuvõtteks võib öelda, et kõigis aspektides võib NAC olla endometrioosi optimaalne ravi. Naiste ravile üleviimisel on sellel ravimil märkimisväärne eelis, kuna sellel pole praktiliselt mingeid kõrvaltoimeid võrreldes hormonaalse raviga kaasnevate soovimatute mõjude ulatusega. Seetõttu saab NAC-i kasutada tsüstide suuruse vähendamiseks, lokaalse põletiku ja sellega kaasneva kroonilise valu vähendamiseks ning operatsioonijärgse retsidiivi vähendamiseks. See viimane punkt on tingitud vähenenud proliferatsioonist ja vähenenud rakkude liikuvusest.

Näide 2. Esialgne kliiniline uuring NAC toime kohta endometrioosi ravis.

Uuringu eesmärk. See kliiniline pilootuuring oli mõeldud endometrioosiga naiste raviks, kasutades NAC-i muude ravimeetodite asemel. Ainus võimalik lisaravi oli valuvaigistid, et vajadusel valu leevendada.

Patsiendi kaasamise kriteeriumid. Sellesse uuringusse kaasati naised, kellel oli esialgne endometrioosi diagnoos valu ja haiguse kinnituse alusel munasarjade ultraheliuuringuga, ning patsiendid, kellel pärast laparoskoopilist ravi tekkis valu ja/või munasarjade endometrioom.

Enne ravi mõõdeti valusümptomite intensiivsust 10-punktilise visuaalse analoogskaala (VAS) abil ja munasarjade endometrioomide omadusi, kasutades transvaginaalset ultraheli. NAC-ravi ajal jäeti välja muud ravimeetodid, välja arvatud vajadusel valuvaigisti.

Patsiendid. 2008. aasta veebruarist 2010. aasta juulini kaasati uuringusse 64 naist, kelle keskmine vanus oli 35±7 aastat (±SD), kellel diagnoositi munasarjade endometrioos, kellest 33-le määrati NAC-ravi (keskmine vanus: 37±6 aastat). 31 ei järginud NAC-i ega ühtegi muud ravi ja neid peeti kontrolljuhtudeks (keskmine vanus: 33 ± 8 aastat). Kõigil neil oli ühes või mõlemas munasarjas üks või mitu tsüsti.

Ravi. NAC-i ettenähtud annus oli lähedane loomkatses kasutatule, 30 mg/kg/päevas. Praktikas määrati kõigile uuringusse kaasatud patsientidele keskmise kehakaaluga 60 kg kolm suukaudset annust 600 mg NAC kolm korda päevas igal nädalal kolmel järjestikusel päeval koos nelja puhkepäevaga. Tulemused olid 1,8 g NAC päevas, 5,4 g nädalas, 21,6 g kuus. Need täpsed ravimeetodid põhinesid järgmistel kaalutlustel: 1) annus 1,8 g NAC päevas on kooskõlas teiste praeguste kliiniliste ravimeetoditega ja sellel ei ole soovimatuid kõrvaltoimeid; 2) väljakujunenud NAC-i farmakokineetilised parameetrid, kolm päevaannust 0,6 mg lähenevad peaaegu konstantsele plasmatasemele, ilma ebamugavustundeta patsientidel kompleksravi ajal; 3) tuvastatud dokumenteeritud plasma NAC taseme langus pärast pikaajalist ravi (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), ravi katkestamine umbes pooleks nädalaks annab optimaalse bioloogilise vastuse pikal ajal. - pikaajaline ravi, nt kaks kuni kuus kuud või kauem.

Kontroll. Valusümptomite intensiivsust (VAS valuskaala) ja munasarjade endometrioomide suurust (kliiniline ja USA uuring) hinnati pärast esimest kolme ravikuud. Vajadusel tehti 3 kuu pärast laparoskoopiline ravi.

tulemused

Allpool on kirjeldatud andmeid pärast esimest kolmekuulist jälgimisperioodi.

Tsüsti suuruse muutus (muutmata, suurenenud või vähenenud) pärast kolmekuulist NAC-ravi, mida mõõdeti ultraheliga maksimaalse läbimõõduna, on näidatud joonisel 7A (tsüstide absoluutarv) ja joonisel 7B (tsüstide protsent). Joonised näitavad tsüstide võrdlust NAC-ga ravitud patsientidel ja tsüstide arvu ravimata kontrollidel. Protsentuaalselt (joonis 7B) täheldati tsüsti suuruse vähenemist 38% juhtudest, samas kui kontrollrühmades näitas spontaanset vähenemist vaid vähem kui 10% juhtudest. Arvestades endometrioomi suuruse vähenemist, otsustasid mitmed (21 patsienti 33-st) planeeritud laparoskoopia tühistada või edasi lükata.

Valuaistingud muutusid ka pärast NAC-ravi. Valu hinnati enne ja pärast kolmekuulist ravi, kasutades 10-punktilist visuaalset analoogskaalat (VAS), kus null tähistab valu puudumist ja 10 halvimat võimalikku valu. Sümptomite intensiivsus liigitati puuduvaks (0), kergeks (1–4), mõõdukaks (5–7) või raskeks (8–10). NAC-ga ravitud patsiendid teatasid, et valu vähenes keskmiselt 7,6±0,3 kuni 5,1±0,8 (p<0,01) после трех месяцев лечения.

Kahjulikke kõrvaltoimeid ei teatatud.

Kuigi leiutajad ei hinnanud, kas patsiendid soovisid rasedust, ega suuda seetõttu iseloomustada leidude statistilist olulisust, teatasid leiutajad ka kolmest raseduse juhtumist, mis ei ole ilmselt võimalikud praegu kasutatavate munasarjade funktsiooni pärssimiseks mõeldud endometrioosiravidega.

Tähelepanuväärne oli kogenud kirurgi tähelepanek, mille kohaselt oli pärast NAC-ravi laparoskoopias endometrioom korrapärasem ja kompaktsem ning kergemini eemaldatav, mistõttu oli see seotud verejooksu olulise vähenemisega laparoskoopia ajal.

Teisel juhul kadus rektovaginaalse vaheseina sõlm, mis näitab NAC efektiivsust väljaspool munasarjade endometrioome.

Näide 3: Pulsi, vahelduva ja igapäevase NAC-ravi mõju eksperimentaalselt indutseeritud endometrioosile: vaginaalne ülitundlikkus rottidel valusignaalina – pilootuuring

materjalid ja meetodid

Loomad. Kasutati kuusteist täiskasvanud viljastamata emast Sprague-Dawley rotti. Uuringu alguses kaalusid nad 200–230 g ja neid hoiti individuaalselt reguleeritava temperatuuriga ruumis allapanuga vooderdatud plastpuurides. Rottidel oli vaba juurdepääs veele ja roti toidule ning neid hoiti 12-tunnises valguse/pimeduse tsüklis, kus tuled olid sisse lülitatud kell 07.00. Reproduktiivsus (pre-estrus, estrus, post-estrus ja diestrus) määrati igapäevase tupeloputusega.

Eksperimentaalne mudel ja eelkirurgiline koolitus. Enne endometrioosi esilekutsumist treeniti rotte vältima, et peatada täispuhutava lateksballooni tekitatud tupe laienemine. Väike, täispuhumata lateksballoon ühendati õhukese kateetriga, määriti enne tupekanali keskele sisestamist. Õhupalli täitmine erineva õhuhulgaga venitas tupekanalit. Iga venitusmahu tekitatud rõhku mõõdeti jälgimiseks väikese mahu rõhuanduri abil. Testimisseade oli väike silindriline pleksiklaasist kamber, mis oli kavandatud hoidma rotti viisil, mis takistas sellel pöörlemist. Kambri tagakülje avamine võimaldas tupestimulaatori külge kinnitatud kateetri ühendada stimuleeriva seadmega. Valgustundlik element määras roti asukoha kambris. Kui rott venitas vältimisreaktsiooni osana, siis valguskiir katkestati ja kokkupuude peatati. Rottidel lasti katsekambriga harjuda, asetades nad kambrisse 15 minutiks iga päev 5 päeva jooksul. Seejärel konditsioneeriti rotte treeningute ajal mehaanilisele vältimisreaktsioonile, et vähendada tupe paisumist, mille käigus rott sirutas oma pead, et katkestada valguskiir. Kõik rotid õppisid vältimisreaktsiooni 4 seansi jooksul. Peale treeningut algas testimine.

Testimisseansid viidi läbi 3 korda nädalas mitte järjestikustel päevadel. Iga testimisseanss hõlmas mitmeid kontrollitud vältimiskatseid. Iga katse hõlmas õhupalli kiiret täispuhumist (1 ml/s) fikseeritud mahuni, mida hoiti kuni roti vältimisreaktsioonini või 15 sekundit ja balloon tühjendati kiiresti. Iga kolm korda süstiti juhuslikus järjekorras erinevad paisumismahud, sealhulgas kontrollmaht (0,01 ml). Maksimaalne ooteaeg 15 sekundit loeti vastuseta.

Aega reageerimiseni ja vältimisreaktsioone mõõdeti iga seansi laienemismahu funktsioonina, nagu on kirjeldanud Cason AM et al (Horm Behav. (2003), Vol. 44, lk 123-31). Mida lühem on reageerimise aeg ja mida väiksem on vastuse andmise maht, seda tugevam on vältimisreaktsioon rotil. Iga roti puhul liideti vältimisreaktsioonid ja rõhk/mahud selle roti kõigi seansside jooksul (vähemalt 12 seanssi) ja arvutati keskmised väärtused. Kõik neli katserühma (vt allpool) leidsid, et algtaseme vältimisreaktsioonid tupe venitamisele enne endometrioosi operatsiooni olid väga sarnased.

Endometrioosi esilekutsumine. Endometrioosi saab rottidel eksperimentaalselt esile kutsuda emaka tükkide autotransplantatsiooniga. Endometrioosi operatsioon viidi läbi vastavalt protokollile, mille algselt töötasid välja Vernon ja Wilson 1985 (Fertility and Sterility, 1985, Vol. 44, lk 684-694). Diestruses olevad rotid tuimastati, asetati kehatemperatuuri hoidmiseks soojenduspadjale ja viidi läbi operatsioon. Emaka paljastamiseks tehti kõhu keskjoone sisselõige. Neli emakasarve tükki õmmeldi ümber peensoole kaudaalset osa varustavate mesenteriaalsete arterite alternatiivse kaskaadi. Operatsioonijärgne taastumine oli sündmustevaene ja regulaarne innatsükkel jätkus kõigil rottidel ühe nädala jooksul.

NAC-ravi.

Kõiki rotte raviti 8 nädala jooksul pärast operatsiooni NAC-ga 60 mg/kg/päevas (vajadusel manustamispäeval) või platseeboga. Rotid jagati nelja katserühma:

Esimene rühm sai NAC-impulssravi, mis on ravi igal teisel päeval.

Teine rühm sai vahelduvat NAC-ravi, st igapäevast ravi 5 päeva ja 2 päeva puhkust (st 2 päeva ilma ravita).

Kolmas rühm sai igapäevast NAC-ravi.

Neljas rühm sai võltsravi, st platseeboravi.

Eespool kirjeldatud vältimisreaktsioone vaginaalse venituse peatamiseks hinnati 8 nädala pärast.

tulemused

Tulemused näitavad, et pärast emakaoperatsiooni kutsuti rottidel esile vaginaalne hüperalgeesia (suurenenud valutundlikkus).

Vältimisreaktsioonid (st aeg reageerimiseni ja vastuste arv 15 sekundi jooksul antud venituskoguse korral võrreldes kontrollrühmaga) ja vaginaalne rõhk määrati tupekanali erineva venituse korral. Näidatud on nelja erineva katserühma tulemused (algväärtustena kasutati võltsravi rühma väärtusi).

Vältimisvastuse suhteline vähenemine 0,5 ml venitusmahu juures võrreldes võltsravi rühmaga oli:

1. NAC-i impulssravi rühmas: vältimisreaktsiooni vähenemine 32% võrra;

2. NAC-i vahelduva ravi rühma puhul: vältimise vähenemine 28%;

3. Igapäevase NAC-ravi rühma puhul: vältimisvastuse vähenemine 18%.

Eelkõige näitavad tulemused seega, et NAC-ravi indutseeritud valu vähendav toime oli pulssravi rühmas ja vahelduva ravi rühmas märgatavam võrreldes rühmaga, kes sai igapäevast ravi.

1. Meetod endometrioosi põdeva imetaja ravimiseks, mis hõlmab N-d sisaldava farmatseutilise kompositsiooni pulseerivat või vahelduvat suukaudset manustamist 3-5 päeva jooksul, millele järgneb 2-4 päeva paus või 1-3 järjestikust päeva, millele järgneb 1-2 päeva paus. -atsetüül-L-tsüsteiini, vähemalt kahe kuu jooksul, kusjuures N-atsetüül-L-tsüsteiini manustatakse annuses 20 kuni 90 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta.

2. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini manustatakse annuses 30 kuni 60 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta.

3. Meetod vastavalt punktile 2, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini manustatakse annuses 30 kuni 45 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta.

4. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkompositsioon on kaitstud valguse eest.

5. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis on vees lahustuv tablett.

6. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis sisaldab naatriumvesinikkarbonaati.

7. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon sisaldab tselluloosi derivaatidel või metakrülaataminoestri kopolümeeridel põhinevat polümeerset tableti katet, mis tagab ravimi vabanemise soolestikus.

8. Meetod vastavalt nõudluspunktile 1, mida kasutatakse endometrioosist põhjustatud valu ravis.

Leiutiste rühm on seotud meditsiiniga ja käsitleb nanostruktureeritud sildenafiili stabiilset koostist, mis inhibeerib cGMP-spetsiifilist fosfodiesteraasi tüüp 5 (PDEV), mis sisaldab nanostruktureeritud sildenafiili alust või selle farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli, mille osakeste keskmine suurus on alla umbes 500 nm. stabilisaator, kus kompositsioon saadakse pidevas mikrofluidtehnoloogial põhinevas reaktoris ja kus kompositsioonil on poolamorfne struktuur.(57) Leiutis käsitleb meditsiinivaldkonda ja on mõeldud luukoe mikrotsirkulatsiooni mõjutamiseks eksperimentaalse osteoporoosi ja luumurdude ajal selle taustal. // 2540481

Leiutis käsitleb farmaatsiatööstust ja on riboflaviini ja E-vitamiini sisaldav oftalmoloogiline lahus silmamuna sisemiste struktuuride kaitsmiseks UV-A kiirte eest või keratokonuse raviks transepiteliaalse ristsidumise meetodil.

Leiutis käsitleb farmaatsiatööstust ja on tasakaalustatud infusioonilahus, mis sisaldab naatrium-, kaalium- ja magneesiumkloriide, lahustit ja naatrium-L-arginiinsuktsinaati valemiga: ja komponendid lahuses on teatud massisuhtes. Leiutis pakub suurenenud detoksifitseerivat toimet, madalat toksilisust ja laia valikut kliinilisi rakendusi. 11 tab., 6 pr.

Meetod endometrioosiga imetaja ravimiseks Leiutis käsitleb meetodit endometrioosiga imetaja ravimiseks. See meetod hõlmab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava ravimkoostise pulseerivat või vahelduvat suukaudset manustamist 3-5 päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus või 1-3-päevane paus, millele järgneb 1-2-päevane paus. vähemalt kahe kuu jooksul. N-atsetüül-L-tsüsteiini selles meetodis manustatakse annuses vahemikus 20 kuni 90 mg päevas. Vaadeldav meetod annab endometrioosi sümptomitele märkimisväärsema mõju võrreldes tavapärase igapäevase N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamisega. 10 palk f-ly, 7 ill., 2 tabelit, 3 pr.

; käärsoolevähi ennetamine; , põhjustatud ; ; maksapuudulikkus; patoloogiline hasartmängimine (hasartmängusõltuvus); Kaitse kontrastainete põhjustatud neerukahjustuste eest; pneumoskleroos; ;

N-atsetüültsüsteiin (NAC) on aminohappe tsüsteiini spetsiaalselt modifitseeritud vorm. Suukaudselt manustatuna aitab NAC kehal olulisi asju teha. See on näidanud tõhusust eriti kroonilise bronhiidi korral.

Allikad

NAC-i igapäevane vajadus puudub, seda ei leidu toidus.

Terapeutilised annused

Optimaalseid NAC tasemeid pole veel kindlaks tehtud. Uuringutes kasutatud kogus oli vahemikus 250 kuni 1500 mg päevas.

On oletatud, et NAC võib suurendada mikroelementide eritumist organismist. Mõned uuringud näitavad, et see mõju on tegeliku muutuse saavutamiseks liiga väike. Pikaajaliselt NAC-i võtvad isikud peaksid kaaluma ka standardse multivitamiini/multimineraallisandi võtmist.

Terapeutiline kasutamine

NAC-i regulaarne kasutamine võib olla kasulik kroonilise bronhiidiga patsientidele (seisund, mida tavaliselt seostatakse suitsetamise ja emfüseemiga), et vähendada haiguse ägedate retsidiivide esinemissagedust.

NAC-i regulaarne kasutamine võib aidata, võib-olla stimuleerides immuunsüsteemi.

Ühes suures uuringus leiti tõendeid selle kohta, et NAC võib suurendada klomifeeni efektiivsust naistel, kellel on see haigus. Teises uuringus leiti, et NAC-id olid sel eesmärgil palju vähem tõhusad kui ravim metformiin.

Erinevad tõendid näitavad, et NAC võib parandada ka stenokardia raviks kasutatava nitroglütseriini efektiivsust. Kõrvaltoimena võib aga tekkida tugev peavalu.

Märge: Ärge püüdke ise ravida kurguvalu, ägedat respiratoorse distressi sündroomi või atsetaminofeeni (paratsetamooli) mürgitust! Arstlik järelevalve on nendel juhtudel väga reaalse surmaohu tõttu hädavajalik.

NAC võib olla abiks eluohtliku seisundi korral, mida nimetatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomiks. Väga suuri NAC annuseid kasutatakse haiglates paratsetamoolimürgistuse korral tavapärase ravina.

Mõned, kuid mitte kõik uuringud näitavad, et NAC võib olla kasulik südameoperatsiooniga seotud tüsistuste ennetamisel.

Mõned uuringud näitavad ka, et NAC võib olla kasulik Sjögreni tõve (haigus, mis põhjustab silmade kuivust), silmalaugude infektsioonide, raske maksahaiguse ja vähi keemiaravi ifosfamiidi kõrvaltoimete vähendamiseks. Teised uuringud näitavad, et NAC võib aidata neutraliseerida suitsetamise kantserogeenset mõju ja vähendada käärsoolevähi riski. On nõrku vihjeid selle kohta, et NAC võib vähendada mõningaid kõrvaltoimeid (eriti kardiotoksilisust ja juuste väljalangemist), mida põhjustab vähi keemiaravi ravim doksorubitsiin.

NAC pakuti välja kui .

Mitmed uuringud näitavad, et NAC võib olla kasulik mitmesuguste vaimsete häirete, sealhulgas skisofreenia, kokaiinisõltuvuse ja isegi hasartmängusõltuvuse abistava ravina.

Teatud tüüpi röntgenikiirte kohta lisateabe saamiseks sisestatakse see sageli kontrastained. Kahjuks võib see põhjustada neerukahjustusi. On oletatud, et NAC võib aidata kaitsta neere selliste kahjustuste eest; viimased uuringud seda aga ei toeta.

Samuti ei ole teadlased suutnud kinnitada NAC-i kasulikkust viirusliku hepatiidi, preeklampsia ravis ega sportliku soorituse parandamisel.

Pneumoskleroos on krooniline haigus, millega kaasneb kopsude armistumine. Randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus lisati standardravile (prednisoloon ja asatiopriin) ATSETÜÜLTSTEINE 600 mg 3 korda päevas, mis säilitas kopsufunktsiooni rohkem kui standardravi.

Millised on teaduslikud tõendid N-atsetüültsüsteiini efektiivsuse kohta?

Krooniline bronhiit

Inimesed, kes suitsetavad sigarette aastaid, kogevad lõpuks kõrvalekaldeid kopsudes, mis põhjustavad mitmesuguseid sümptomeid, sealhulgas kroonilist paksu lima teket. See nn krooniline bronhiit (lähedaselt seotud) kipub perioodiliselt ägenema raskete ägedate rünnakute kujul.

NAC-i regulaarne kasutamine võib neid rünnakuid vähendada. Kaheksa topeltpimeda, platseebokontrolliga N-atsetüültsüsteiini uuringu, milles osales ligikaudu 1400 osalejat, ülevaade ja analüüs järeldab, et NAC võib iga päev annuses 400–1200 mg vähendada ägedate haigusjuhtude arvu. raske bronhiidi rünnakud. Kuid veel üks suur topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles osales 523 inimest üle 3 aasta, ei kinnitanud, et NAC 600 mg ööpäevas kasutamine vähendas ägenemisi või lükkas edasi kopsufunktsiooni tüüpilist progresseeruvat langust.

Gripp

Topeltpime platseebokontrollitud uuring, milles osales 262 vanemat täiskasvanut, kes võtsid regulaarselt atsetüültsüsteiini annuses 600 mg kaks korda päevas, tõestas, et NAC aitab ära hoida atsetüültsüsteiini teket. 6-kuulise uuringuperioodi jooksul koges gripilaadseid sümptomeid ainult 25% NAC-i kasutanud osalejatest, võrreldes 79% platseeborühmas, mis on statistiliselt oluline erinevus.

Huvitaval kombel näitasid vereanalüüsid, et NAC ei takistanud grippi nakatumist – mõlemas rühmas oli ligikaudu sama arv osalejaid, kes näitasid infektsiooni olemasolule viitavaid antikehi. Tõenäoliselt vähendab NAC infektsiooni arengu kiirust, viirusel pole aega märgatavate sümptomite tekitamiseks.

Stenokardia

Stenokardia on pigistustunne rinnus, mis on põhjustatud südame ebapiisavast verevarustusest. See võib olla südameinfarkti hoiatusmärk. Stenokardiahooga inimesed kasutavad sümptomite leevendamiseks sageli nitroglütseriini. Ühes 4-kuulises topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, milles osales 200 südamehaigusega inimest, leiti, et nitroglütseriini ja NAC kombinatsioon vähendas oluliselt südameatakkide ja muude tõsiste südameprobleemide esinemissagedust. NAC üksi ja nitroglütseriin üksi ei olnud nii tõhusad. Ainus probleem oli see, et nitroglütseriini ja NAC kombinatsioon põhjustas paljudel osalejatel tugevaid peavalusid. Seda toimet täheldati ka teistes uuringutes.

NAC võib aidata ka nitroglütseriini taluvuse korral, mille puhul ravim muutub aja jooksul vähem tõhusaks. Väikeses topeltpimedas uuringus, milles osales 32 stenokardiaga inimest, tekkis tolerantsus 15 inimesel 16-st, kes võtsid ainult nitroglütseriini, kuid ainult 5 inimesel 16-st, kes võtsid nitroglütseriini pluss 2 g NAC-d päevas. Kuid teised uuringud ei ole leidnud mingit kasu.

Naiste viljatus

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, milles osales 150 viljatut naist, kes ei olnud reageerinud fertiilsusravimile klomifeenile, suurendas NAC-i kasutamine annuses 1200 mg päevas klomifeeni efektiivsust märkimisväärselt. Ravi alustati menstruaaltsükli 3. päeval ja seda jätkati 5 päeva. Ligikaudu 20% naistest NAC pluss klomifeeni rühmas rasestus, võrreldes 0% platseebo pluss klomifeeni rühmas.

Ägeda respiratoorse distressi sündroom

Topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus võrreldi NAC-i, protsüsteiini (sünteetiline tsüsteiini ehitusplokki sisaldav ravim) ja platseebo efektiivsust 46 ägeda respiratoorse distressi sündroomiga inimesel. See katastroofiline kopsuhaigus võib tekkida siis, kui teadvuseta inimene hingab sisse väikeses koguses enda oksendamist. NAC ja protsüsteiin vähendasid mõnel inimesel haigusseisundi raskust (võrreldes platseeboga). Kuid üldiselt see surmajuhtumite arvu ei vähenda.

Käärsoolevähi ennetamine

Esialgne topeltpime platseebokontrollitud NAC-uuring viidi läbi 62 patsiendiga, kellelt kõigilt eemaldati käärsoole polüüp. Polüüpide patoloogiline kasv on tihedalt seotud käärsoolevähi tekkega. Selles uuringus hinnati NAC-ravi potentsiaalset vähivastast kasu rektaalsete biopsiate võtmisega. Isikutel, kes võtsid NAC-i 800 mg päevas 12 nädala jooksul, võeti koebiopsiates rohkem normaalseid rakke kui platseeborühmas.

Turvalisuse küsimused

NAC näib olevat väga ohutu toidulisand, kui seda eraldi võtta, kuigi ühes rotiuuringus leiti, et 60–100 korda suurem annus võib põhjustada maksakahjustusi.

Nagu eespool mainitud, võib nitroglütseriini ja NAC kombinatsioon põhjustada tugevaid peavalusid. Ohutus väikelastel, rasedatel või rinnaga toitvatel naistel ning raske maksa- või neerukahjustusega isikutel ei ole tõestatud.

Koostoimed teiste ainetega

Kui te võtate nitroglütseriini, võib NAC põhjustada tugevaid peavalusid.

Kust osta saab

Doctor's Best, Detox Booster N-atsetüültsüsteiin, 60 köögiviljakapslit

16. august 2016 HerbApteka

Soovitan sellele ravimile tähelepanu pöörata neil, kes võtavad tervislikel põhjustel väga kõrvaltoimetega ravimeid ja kellel on probleeme hingamisteedega.

• glutatiooni eelkäija


• maksa ja kopsude toetamine


• toidulisand

N-atsetüül-L-tsüsteiin (NAC) on võimas antioksüdantne aminohape ja glutatiooni eelkäija, keha jaoks kõige olulisem antioksüdant. Glutatioon tagab täiustatud kaitsefunktsioonid, sealhulgas rakusisese detoksikatsiooni ja kaitse oksüdatiivse stressi eest. Ained nagu atsetaminofeen ja alkohol vähendavad glutatiooni toimet.

Võtke 1 kapsel 1 või 2 korda päevas või vastavalt arsti soovitustele.

N-atsetüül-L-tsüsteiin, NAC on aminohappe tsüsteiini modifitseeritud vorm. Antioksüdandina kaitseb see maksa teatud mürgiste ainete mõju eest. Annab olulise panuse glutatioonikaskaadi, soodustades glutatiooni sünteesi organismis. Atsetüültsüsteiini ja glutatiooni metabolism ja tootmine on omavahel tihedalt seotud: atsetüültsüsteiini võtmine tõstab glutatiooni taset organismis, mida pole võimalik saavutada isegi glutatiooni sisaldavate toidulisandite võtmisega.

Glutatioon on võimas vähktõbe pärssiv ja vananemisvastane aine. Atsetüültsüsteiini võime teatud kemikaale detoksifitseerida muudab selle tõhusaks detoksifitseerijaks. Atsetüültsüsteiini kasutavad kardioloogid laialdaselt ennetus- ja ravipraktikas. Atsetüültsüsteiin alandab hüpertensiivsetel patsientidel vererõhku, lõdvestades veresooni ja parandades verevoolu. Atsetüültsüsteiini manustamine areneva müokardiinfarkti ajal võimaldab säilitada suurema osa südamelihase terviklikkust.

Atsetüültsüsteiini kasutamise näidustused

Atsetüültsüsteiini kasutatakse aktiivselt hingamisteede haiguste korral, millega kaasneb viskoosse, raskesti eraldatava röga moodustumine ja mädase infektsiooni lisamine (trahheiit, äge ja krooniline bronhiit, kopsupõletik, bronhektaasia, tsüstiline fibroos, bronhiaalastma). ).

Kui teil on hea arst ja teil on sarnaseid probleeme, konsulteerige NAC-i võtmise kohta.
Ma usaldan Jarrow'd rohkem kui Venemaa apteeke.

Tõestatud toidulisandid kopsudele ja maksale.

Farmakoloogiline rühm: mukolüütilised ravimid
Süstemaatiline (IUPAC) nimetus: (2R)-2-atseetamido-3-sulfanüülprooonhape
Kaubanimed: Acetadote, Fluimucil, Mucomyst, Parvolex
Kasutamine: suukaudne, süstimine, sissehingamine
Biosaadavus 4-10% (suukaudne)
Valkudega seondumine 80-83%
Ainevahetus: maks
Poolväärtusaeg 5,6 tundi
Eritumine: neerud (22%), väljaheited (3%)
Valem C5H9NO3S
Mol. kaal 163.195

Atsetüültsüsteiin (ACC/Fluimutsiil), tuntud ka kui N-atsetüültsüsteiin või N-atsetüül-L-tsüsteiin (NAC), on ravim ja toidulisand, mida kasutatakse peamiselt mukolüütikumina ja (atsetaminofeen) raviks. ) üleannustamine. Ravimit kasutatakse ka sulfaadi laadimiseks selliste haiguste korral nagu autism, taseme langus ja sellega seotud väävlit sisaldavad aminohapped. Atsetüültsüsteiin on derivaat; atsetüülrühm, mis on seotud lämmastikuaatomiga. Seda ühendit müüakse toidulisandina, mis tootjate sõnul toimib antioksüdandina ja maksa kaitsjana. Ravimit kasutatakse köha pärssivatena, kuna see lõhub lima disulfiidsidemeid ja vedeldab seda, hõlbustades köha. Disulfiidsidemete katkemine vähendab tsüstilise ja kopsufibroosiga patsientidel ebanormaalselt paksu lima pakkumist. Tuntud ka kui: N-atsetüül-L-tsüsteiin, NAC, N-Ac
Vastu võetud:

Sõltuvused

Ei ühildu:

Aktiivsüsi (kuna viimane võib vähendada N-atsetüültsüsteiini imendumist)

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) toime kirjeldus

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil) on N-atsetüüli loodusliku aminohappe derivaat. Aine on väga võimsa ja kiiretoimelise mukolüütilise toimega. Tänu vabadele sulfhüdrüülrühmadele võib atsetüültsüsteiin lõhustada disulfiidsidemeid glükoproteiini limas koos hüdrofiilsete komplekside samaaegse moodustumisega, mis viib moodustumise veeldamiseni ja lima viskoossuse vähenemiseni bronhide sekretsioonis. Atsetüültsüsteiinil on antioksüdantne toime, neutraliseerides vabu radikaale põletikulistes või hüpoksilistes rakkudes. Atsetüültsüsteiin toimib mürgistuse või üleannustamise vastumürgina, kuna see inaktiveerib toksilised metaboliidid ja võimaldab säilitada õiget taset, kaitstes maksa kahjustuste eest. Atsetüültsüsteiin on kõige tõhusam 8 tunni jooksul pärast mürgistust või üleannustamist; Samas on kirjeldatud ka ravimi efektiivsuse juhtumeid umbes 36 tundi kestnud mürgistuse korral.Atsetüültsüsteiin imendub seedetraktist hästi, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni hingamisteedes 0,5-3 tunni pärast.Metaboliseerub peamiselt maksas ja eritub uriiniga.

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) meditsiiniline kasutamine

Paratsetamooli üleannustamine

Intravenoosset atsetüültsüsteiini kasutatakse (atsetaminofeeni) üleannustamise raviks. Suures koguses manustamisel koguneb kehasse väike metaboliit, mida nimetatakse N-atsetüül-p-bensokinoonimiinimiin (NAPQI). Tavaliselt kombineeritakse seda ravimiga, kuid liigsel kasutamisel ei piisa keha varudest toksilise NAPQI inaktiveerimiseks. See metaboliit võib vabalt reageerida peamiste maksaensüümidega, kahjustades seeläbi hepatotsüüte. See võib põhjustada tõsist maksakahjustust ja isegi surma ägeda maksapuudulikkuse tõttu. Atsetüültsüsteiin suurendab keha varusid ja seondub otseselt toksiliste metaboliitidega. Need toimingud aitavad kaitsta maksa hepatotsüüte NAPQI toksilisuse eest. Kuigi atsetüültsüsteiin on võrdselt efektiivne nii intravenoossel kui ka suukaudsel manustamisel, võib see suukaudsel manustamisel olla halvasti talutav madala suukaudse biosaadavuse tõttu (kuna vajalik on ravimi väga suured annused), väga ebameeldiva maitse ja lõhna tõttu ning kõrvaltoimed, eriti iiveldus ja oksendamine. Varasemates atsetüültsüsteiini farmakokineetika uuringutes ei peetud atsetüülimist atsetüültsüsteiini madala biosaadavuse põhjuseks. Suukaudne atsetüültsüsteiin on biosaadavuse poolest identne prekursoritega. Kuid 3–6% inimestest, kes võtavad atsetüültsüsteiini intravenoosselt, kogevad tõsist allergilist reaktsiooni, mis sarnaneb anafülaksiaga, mis võib hõlmata hingamisraskusi (bronhospasmist), vererõhu langust, löövet, angioödeemi ning mõnikord iiveldust ja oksendamist. Intravenoosse atsetüültsüsteiini korduvad annused põhjustavad nende allergiliste reaktsioonide progresseeruvat süvenemist. Uuringud on näidanud, et need anafülaksialaadsed reaktsioonid tekivad kõige sagedamini inimestel, kes võtavad atsetüültsüsteiini intravenoosselt, kuigi seerumisisaldus ei ole piisavalt kõrge, et neid mürgiseks pidada. Mõnes riigis ei ole spetsiaalseid intravenoosseid valemeid üleannustamise raviks. Sellistel juhtudel võib inhaleeritavat ravimit kasutada intravenoosselt.

Mukolüütiline ravi

Atsetüültsüsteiini kasutatakse sissehingamisel selle mukolüütilise toime tõttu (lima lahustamine) abivahendina hingamisteede seisundite korral, millega kaasneb liigne lima tootmine. Selliste haiguste hulka kuuluvad emfüseem, bronhiit, tuberkuloos, bronhektaasia, amüloidoos, kopsupõletik, tsüstiline fibroos, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus ja kopsufibroos. Ravimit kasutatakse ka pärast operatsiooni, diagnostikaks ja trahheotoomiaga patsientide ravis. Ravim on tsüstilise fibroosi korral ebaefektiivne. Kuid hiljutises ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences avaldatud töös teatatakse, et suurtes annustes suukaudne atsetüültsüsteiin moduleerib tsüstilise fibroosi põletikku ja et ravim võib tsüstilise fibroosi korral võidelda redoks- ja põletikulise tasakaalustamatusega. Suukaudset atsetüültsüsteiini võib vähem rasketel juhtudel kasutada ka mukolüütilise ainena. Atsetüültsüsteiin vähendab lima viskoossust, lõhustades disulfiidsidemeid, mis seovad limas leiduvaid valke (mukoproteiine).

Nefroprotektiivne ravim

Suukaudset atsetüültsüsteiini kasutatakse radioaktiivse nefropaatia (ägeda neerupuudulikkuse vorm) ennetamiseks. Mõned uuringud näitavad, et atsetüültsüsteiini eelmanustamine vähendab märkimisväärselt radiokontrastainete nefropaatiat, samas kui teised seavad kahtluse alla selle tõhususe. Jõuti järeldusele, et "intravenoosselt ja suukaudselt manustatud N-atsetüültsüsteiin võib primaarse angioplastikaga patsientidel ära hoida annusest sõltuva toimega nefropaatiat ja parandada tulemust." "Atsetüültsüsteiin kaitseb mõõduka neerukahjustusega patsiente neerufunktsiooni halvenemise eest pärast seda, kui koronaarangiograafilised protseduurid." minimaalsete kõrvalmõjudega." 2010. aasta kliinilises uuringus leiti aga, et atsetüültsüsteiin on kontrastainest põhjustatud nefropaatia ennetamisel ebaefektiivne. Selles 2308 patsiendi uuringus leiti, et atsetüültsüsteiin ei olnud platseebost parem; Sõltumata sellest, kas kasutati atsetüültsüsteiini või platseebot, oli nefropaatia esinemissagedus 13%. Atsetüültsüsteiini kasutatakse endiselt laialdaselt neerupuudulikkusega inimestel, et vältida ägeda neerupuudulikkuse teket.

Tsüklofosfamiidist põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi ravi

Atsetüültsüsteiini kasutatakse tsüklofosfamiidist põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi raviks, kuigi tavaliselt eelistatakse sel juhul mesnat, kuna atsetüültsüsteiin võib vähendada tsüklofosfamiidi efektiivsust.

Mikrobioloogiline kasutamine

Atsetüültsüsteiini saab kasutada Petrovi meetodil, st. röga vedeldamisel ja saastest puhastamisel, valmistudes tuberkuloosi diagnoosimiseks. Sellel on ka märkimisväärne viirusevastane toime A-gripiviiruste vastu.

Kollageeni kopsuhaigus

Atsetüültsüsteiini kasutatakse interstitsiaalse kopsuhaiguse ravis, et vältida haiguse progresseerumist.

Psühhiaatria

Atsetüültsüsteiini on edukalt kasutatud mitmesuguste vaimsete häirete raviks. Eelkõige kasutatakse seda skisofreenia, bipolaarse häire, trikotillomaania, dermatillomaania, autismi, obsessiiv-kompulsiivse häire, uimastisõltuvuse (sh nikotiin, kanep, metamfetamiin, kokaiin jne) ja hasartmängusõltuvuse raviks. Atsetüültsüsteiini võime pärssida p53-indutseeritud apoptoosi ja soodustada autofagiat võib olla selle efektiivsuse tegur neuropsühhiaatriliste häirete ravis.

Polütsüstiliste munasarjade sündroom

Väikeses prospektiivses uuringus, milles võrreldi atsetüültsüsteiini metformiiniga (mis on PCOS-i standardravi), näidati, et mõlemad ravimeetodid vähendasid oluliselt kehamassiindeksit, hirsutismi, HOMA indeksit, vaba testosterooni taset ja menstruaaltsükli ebaregulaarsust võrreldes algtasemega. ja mõlemad protseduurid olid võrdselt tõhusad.

Traumaatiline ajukahjustus

Atsetüültsüsteiin on osutunud tõhusaks kerge kuni mõõduka traumaatilise ajukahjustuse ravis, eriti neuronite kadumise ning kognitiivsete ja neuroloogiliste sümptomite vähendamisel, kui seda manustatakse vahetult pärast vigastust.

Isheemia

Atsetüültsüsteiin vähendab isheemilise ajukahjustusega seotud kahjustusi, kui seda manustatakse vahetult pärast insulti.

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) toimemehhanism

Atsetüültsüsteiin toimib eelravimina, mis on bioloogilise antioksüdandi eelkäija ja seega täiendab atsetüültsüsteiini kasutamine varusid. L-tsüsteiin omakorda toimib ka tsüstiini prekursorina ja tsüstiin-glutamaadi antiporteri substraadina astrotsüütides, suurendades seeläbi glutamaadi vabanemist rakuvälisesse ruumi. See glutamaat omakorda mõjutab mGluR2/3 retseptoreid ja suuremate atsetüültsüsteiini annuste korral mGluR5. samuti moduleerib NMDA retseptorit, toimides redokspiirkonnas. Atsetüültsüsteiinil on ka teatav põletikuvastane toime, võib-olla NF-kB inhibeerimise ja tsütokiinide sünteesi moduleerimise kaudu. Samuti võib see soodustada dopamiini vabanemist teatud ajupiirkondades.

Kompleksi moodustav reaktiiv

Keemia

Atsetüültsüsteiin on N-atsetüülderivaat | |aminohapped]] ning on organismis antioksüdantide moodustumise eelkäija. Tiool (sulfhüdrüül) rühmal on antioksüdantne toime ja see võib vähendada vabu radikaale.

Allikad ja struktuur

Bioloogiline tähtsus

Tsüsteiin on glutatiooni sünteesi piirav tegur.

Muudatused ja sõnastus

N-atsetüültsüsteiin on sarnane L-tsüsteiiniga (see on selle atsetüülitud vorm) ja glutatiooni ensüümi endaga (see on glutatiooni sünteesi eelkäija); L-tsüsteiini ja glutatiooni kasutamist toidulisandina on uuritud. Glutatiooni terapeutiline kasutamine on piiratud, kuna see hüdrolüüsitakse kiiresti soolestikus, mistõttu glutatiooni taseme tõus suukaudsel toidulisandina ei ole kliiniliselt oluline.

Farmakoloogia

Vere seerum

200–400 mg N-atsetüülkoliini saavutab maksimaalse kontsentratsiooni 350–400 μg/ml, mille Tmax on 1–2 tundi.

Eritumine organismist

Kuni 70% N-atsetüültsüsteiinist ei eritu uriiniga. Suukaudselt manustatud N-atsetüültsüsteiini peamine neerude metaboliit on uriini sulfaat.

Mineraalide bioakumuleerumine

Närilistel täheldati kudede akumulatsiooni vähenemist ja plii suurenenud eritumist uriiniga. Inimestel täheldati pliisisalduse vähenemist veres. N-atsetüültsüsteiinil on kelaativ toime. Plii on raske mineraal, millel on toksiline toime ja mis blokeerib glutatiooni aktiivsust. Plii toksiline toime sõltub otseselt glutatioonivarude ammendumisest rakkudes; see on tingitud plii kõrgest afiinsusest tioolrühma suhtes. Arvatakse, et tsüsteiin (NAC kaudu) leevendab plii toksilisi mõjusid, pakkudes substraadi ja vähendades plii koostoimet tioolrühmadega. Loomkatsed (vere biomarkeritel ja histoloogilisel uuringul põhinevad) on näidanud N-atsetüültsüsteiini kasulikku toimet plii toimele neeru-, aju- ja maksakoele. Arvatakse, et N-atsetüültsüsteiin leevendab plii toksilisi mõjusid, kuna sellel on kõrge afiinsus tioolrühmade suhtes, mis tavaliselt pärsivad organismis glutatiooni kontsentratsiooni; väliste tioolide asend võib säilitada glutatiooni kontsentratsiooni. 200–800 mg (400–800 mg jagatud kahe päeva peale) N-atsetüültsüsteiini toidulisandi võtmine 12 nädala jooksul töötajatele, kes puutuvad kokku pliiga, võib vähendada plii kontsentratsiooni veres 4,72+/-7,08% (ei ole annusest sõltuv) . avastatud). N-atsetüültsüsteiiniga (200-800 mg päevas rohkem kui 12 nädala jooksul) väheneb erütrotsüütide lipofustsiin 11%. Kuid see on sekundaarne plii toksilisuse vähendamisele (oksüdatiivse stressi ja lipofutsiini suurenemise tagajärjel tekkinud ristsidumine). Tavaannuses suukaudselt manustatuna võib sellel olla kaitsev toime plii mürgisuse vastu, mis tõenäoliselt vähendab plii kontsentratsiooni organismis ja selle põhjustatud mõjusid.

Neuroloogia

Kineetika

N-atsetüültsüsteiin suurendab suukaudsel manustamisel glutatiooni kontsentratsiooni näriliste närvikoes, mis viitab sellele, et NAC suudab ületada hematoentsefaalbarjääri. L-tsüsteiini võtmisel sellist glutatiooni kontsentratsiooni tõusu ei täheldata, kuna N-atsetüültsüsteiini atsetüülimine aeglustab selle metabolismi, arvatakse, et esmase metabolismi metabolism piirab tsüsteiini jaotumist kehas.

Glutamatergiline neurotransmissioon

Astrotsüütides sisalduv tsüstiin-glutamaadi antiporter vahendab sünaptilist glutamaadi taset ja neelab ka tsüstiini (tsüsteiini dimeeri) vastutasuks glutamaadi vabanemise eest, mis haakub inhibeerivate metabotroopsete glutamaadi retseptoritega (II rühm) glutamatergilistel närvilõpmetel ja vähendab järgnevat sünaptilist glutamaadi vabanemist. Arvatakse, et N-atsetüültsüsteeni lisamine annab substraadi reaktsiooniks, et vähendada glutamatergilise süsteemi stimulatsiooni. Ravimite võtmisel võib antiport väheneda ja selle funktsioonid häirida; N-atsetüültsüstiin võib muuta ravimitega täheldatud languse ja pärssida transporterite autoregulatsiooni. Arvatakse, et tsüsteiin võib vähendada glutamatergilist neurotransmissiooni, vähendades glutamaadi neuronaalset vabanemist sünapsi (peamine toime on soodustada selle vabanemist astrotsüütidest). Uuringu käigus võtsid kokaiinisõltlased 2400 mg N-atsetüültsüsteiini. Tund hiljem tehtud näidud (MRI ja MRS abil) näitasid, et narkomaanide kõrge glutamaadi tase (mis oli kõrgem kui tervetel inimestel) oli normaliseerunud. N-atsetüültsüsteiini võtmine võib vähendada glutamaadi taset (kõrge tasemega inimestel) ühe tunni jooksul pärast selle võtmist. Oksüdeeritud ja redutseeritud glutatioon on ligandid NMDA ja AMPA retseptoritele. Need pärsivad glutamaadi sidumissaidi ligandide aktiivsust ja suurendavad ka antagonisti MK-801 seondumist (NMDA retseptoritega). Mõjutab neurotransmissiooni retseptori tasemel, vähendab glutamaadi sidumiskeskuse ligandide signaaliülekandevõimet, kuid suurendab antagonisti MK-801 seondumist.

Dopamiinergiline neurotransmissioon

N-atsetüültsüsteiini madala kontsentratsiooni juuresolekul suureneb dopamiini vabanemine neuronitest, kuid aine kõrge kontsentratsioon (10 mmol) pärsib protsessi. See võib olla tingitud sellest, kuidas glutatioon suurendab glutamaadi põhjustatud dopamiini vabanemist. N-atsetüültsüsteiini intravenoosne manustamine aeglustas dopamiini transporterite allareguleerimist ahvidel, kellele manustati metamfetamiini. 3.4. Stress ja ärevus N-atsetüültsüsteiinil on teatatud mõnel juhul kasulikust mõjust ärevusega seotud häirete korral. Näiteks on mitmed juhtumiuuringud leidnud kasulikku mõju küünte närimise ja dermatillomaania vastu.

Närviline erutuvus

Autismiga patsientidega on läbi viidud kaks uuringut. Märgiti, et erutuvus kui autismi sümptom on märgatavalt vähenenud (võrreldes platseeboga) 900–2700 mg aine päevase tarbimise ja standardravi korral.

Obsessiivne seisund

On tehtud uuringuid N-atsetüültsüsteiini kasutamise kohta obsessiiv-kompulsiivse häire ravis, näiteks teatud ajupiirkondadel (nucleus accumbens ja rectus cingulate cortex) on sarnane reaktsioon uimastisõltuvuse ja OCD ning N-atsetüültsüsteiinil on teadaolevalt kasulik mõju uimastisõltuvusele. OCD-ga inimestel on ajus suurenenud lipiidide peroksüdatsioon, mis on seotud aju E-vitamiini madala tasemega, ja antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse vähenemine (välja arvatud superoksiidi dismutaasi suurenemine). Need oksüdatiivsed muutused on otseselt seotud sümptomite süvenemisega. Narkomaania (tõestatud kasulikud mõjud) ja OCD sarnasused, samuti OCD prooksüdatiivsed omadused viitavad sellele, et N-atsetüültsüsteiini lisamisel võib olla terapeutilist kasu. OCD hiiremudelis täheldati 150 mg/kg N-atsetüültsüsteiini intraperitoneaalsel manustamisel kasulikke toimeid (nagu hinnati kaitsva kaevamiskatsega), samas kui annus 50–100 mg/kg oli ebaefektiivne. Samuti leiti, et E-vitamiin ei ole kõigis annustes (10–100 mg/kg) efektiivne. N-atsetüültsüsteiini ja serotoniini tagasihaarde inhibiitori fluvoksamiini väikese annuse kasutamisel ei täheldatud aditiivset toimet. Täheldatud on atsetüültsüsteiini kasulikku toimet loomadele ja teisel antioksüdandil ei ole sama toimet. Uuringus märgiti, et kokaiinisõltlastel on ajus kõrgenenud glutamaadi tase ja see kõrgenenud glutamaadi tase on seotud impulsiivsusega; N-atsetüültsüsteiin alandab glutamaadi taset, kuid impulsiivsuse astet katse lõpus ei määratud. Impulsiivsust seostatakse aju glutamaadi kõrge kontsentratsiooniga. Juhtumiuuring viidi läbi patsiendiga, kes ei allunud standardsele ravile selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d; täheldati 20% juhtudest). Pärast 3000 mg N-atsetüültsüsteiini igapäevast manustamist andis ravi tulemusi. Järeluuringus suurendas 2400 mg N-atsetüültsüsteiini igapäevane manustamine 12 nädala jooksul SSRI-ravile resistentsetele patsientidele (ja OKH-ga patsientidele) ravivastust (üle 35% Yale'i-Browni obsessiiv-kompulsiivse skaalal). 15% kuni 52,6%. Esialgsed tõendid viitavad sellele, et N-atsetüültsüsteiin võib suurendada SSRI-ravi efektiivsust OCD ravis, kuid pole teada, kas N-atsetüültsüsteiin võib üksinda avaldada sarnast kasulikku toimet (kuna see on pigem adjuvantravi kui monoteraapia). Teine haigus, mis on sümptomitelt ja ravilt sarnane OKH-ga (kuna see on impulsi kontrolli häire), on trikotillomaania, millega kaasneb juuste väljarebimine ja söömine peast või muudest kehaosadest. Sellel haigusel on palju liike, mõned neist on sümptomite ja patoloogia poolest sarnased OKH-ga, mõned on sarnased sõltuvusega. Seetõttu uuritakse N-atsetüültsüsteiini kasutamist selle haiguse raviks (kuna sellel on kasulik mõju OCD ja sõltuvuse ravis). Juhtumiuuringud on näidanud N-atsetüültsüsteiini kasulikku toimet annustes 1800 mg ja 1200 mg (ühes uuringus) iga päev 6 nädala jooksul, millele järgnes annuste suurendamine (2400 mg). Aine võtmine on näidanud, et trikotillomaania all kannatavatel inimestel vähenevad üldised sümptomid (31–45%, olenevalt hindamisskaalast), aga ka kaasuvate haiguste sümptomid, nagu ärevus (vähenemine 31%) ja depressioon (34% vähenemine). . %). Esialgsed tõendid näitavad, et N-atsetüültsüsteiinil on kasulik toime trikotillomaania ravis, tõenäoliselt tänu selle efektiivsusele sõltuvuse ja OKH (haigused, mis on patoloogiliselt sarnased trihhotillomaaniaga) ravis.

Sõltuvus

Avatud uuringus võtsid noorukid, kes tunnistasid, et kasutasid marihuaanat, nelja nädala jooksul suukaudselt 2400 mg (kaks korda 1200 mg) N-atsetüültsüsteiini. Tulemuseks oli sõltuvussümptomite (küsitluse järgi), kompulsiivsuse ja emotsionaalsuse vähenemine, kuid mitte ärev ootus. Marihuaana “iha” rünnakud vähenesid 25% (mõju täheldatakse 2 nädala pärast ja püsib pärast seda), kuid kannabinoidide tase uriinis jäi samaks. Esialgsed andmed näitavad, et N-atsetüültsüsteiini võtmine vähendab sõltuvust marihuaanast vaid veidi ja avaldab sõltuvust vähendavat toimet. Testimine viidi läbi kokaiinisõltlastega, kes hoidusid narkootikumide tarvitamisest (võõrutusnähtude hindamine). Päeva jooksul võtsid nad 2400 mg N-atsetüültsüsteiini (600 mg iga 6 tunni järel), mille tulemusena märgiti, et kaks tundi pärast esimest annust (NAC tippkontsentratsioon veres) soov ei kadunud. vähenemine, kuid 14 tunni pärast oli see väiksem, toime püsis 24 tunni jooksul pärast viimast ravimaine annust. N-atsetüültsüsteiin võib narkootikumide ärajätmisel vähendada soovi kokaiini järele. Rottidega läbiviidud uuringus märgiti, et nikotiini enesemanustamine üle 21 päeva vähendas GLT-1 ja tsüstiin-glutamaadi antiporteri ekspressiooni nucleus accumbensis (prefrontaalne ajukoor ja mandelkeha ei mõjutanud). Katse tulemused näitasid, et suitsetajate poolt 2400 mg N-atsetüültsüsteiini võtmine 4 nädala jooksul vähendas suitsetamise sagedust (võrreldes platseeboga) kaks nädalat pärast manustamist. Nikotiini tarbimine võib vähendada tsüstiinglutamaadi antiporteri ja GLT-1 ekspressioonitaset ning N-atsetüültsüsteiini tarbimine võib avaldada kasulikku mõju nikotiinisõltuvuse ravis (vähendab suitsetatud sigarettide arvu, kuid ei vähenda suitsetamisisu).

Mõju südame-veresoonkonna tervisele

Veri

N-atsetüültsüsteiini igapäevane tarbimine 400-800 mg/kg 12 nädala jooksul suurendab glutatiooni kontsentratsiooni erütrotsüütides kontrollrühmaga võrreldes 5-6%, samuti G6PD aktiivsuse suurenemist 17% (põhineb kõigi rühmade küsitluse tulemused).

Skeletilihaskoe ja füüsiline jõudlus

N-atsetüültsüsteiini võtmine 6 päeva jooksul enne sprindiintervalli testi, mida tehti kolm korda päevas, säilitas sama jõudluse ka järgmisel päeval, kuid ei avaldanud mõju isokineetilisele testile; see uuring on Pubmedis dubleeritud.

Väsimus

150 mg/kg N-atsetüültsüsteiini võtmine (süsti teel) enne säärelihaste korduvaid tippkontraktsioone ei mõjuta energiaväljundit puhkeolekus, kuid suurendab seda 15% võrreldes kontrollrühmaga, mis näitab väsimusevastast toimet. ainest. Tulemus saadi madalate elektriimpulsside (10Hz) kaudu, mis viisid katsealused väsinud seisundisse. Sprindiintervalli test näitas N-atsetüültsüsteiini kasulikku toimet, kuid isokineetilises dünamomeetrias ei leitud mõju enne ega pärast treeningut. Kuigi N-atsetüültsüsteiinil on kasulik väsimusvastane toime, on selle toime saavutamiseks vaja suuri annuseid ja seetõttu süstida; kuid ka sel juhul aine mõju ei väljendu.

Mõju oksüdatsioonile

Glutatioon

N-atsetüültsüsteiin toimib glutatiooni substraadina. Glutatioon (GSH) eraldab reaktiivseid hapnikku ja lämmastiku liike protsessis, mis muudab glutatiooni (glutatioondisulfiidiks; GSSG), seejärel redutseeritakse glutatioondisulfiid glutatiooniks glutatiooni S-transferaasi (GST) ensüümide toimel. Antioksüdantide tsüklit korratakse, kuni glutatioon laguneb gamma-glutamüültransferaasi toimel vabadeks glutamaatideks ja dipeptiidiks glütsiin-tsüsteiiniks. Lõppkokkuvõttes saab vabu aminohappeid kasutada glutatiooni vähendamiseks, esmalt glutamaattsüsteiini ligaasiga (dipeptiidi taasloomiseks) ja seejärel glutatiooni sünteesiga (glutatiooni enda loomiseks); esimene etapp on kiirust piirav L-tsüsteiini kättesaadavuse tõttu. Glutatioon osaleb hapnikku ja lämmastikku sisaldavate radikaalide blokeerimise tsüklis, pärast mitut tsüklit see laguneb. Glutatiooni saab kergesti vähendada, kuid piiravaks teguriks on L-tsüsteiini kättesaadavus; N-atsetüültsüsteiini võtmine võimaldab L-tsüsteiinil kiirendada resünteesi.

Superoksiid

Superoksiid (O2-) on anioon ja vaba radikaal, mida blokeerib antioksüdantne ensüüm superoksiiddismutaas (SOD). N-atsetüültsüsteiinil, nagu nii tsüsteiinil kui ka glutatioonil, on suhteliselt aeglane in vitro reaktsioonikiirus O2- blokeerimiseks; Lisaks on N-atsetüültsüsteiinil vähem antioksüdantseid omadusi kui glutatioonil, mis on samuti üsna ebaefektiivne. N-atsetüültsüsteiinil ei ole otse ega glutatiooni kaudu kaitsvat toimet superoksiidide vastu.

Vesinikperoksiidi

Vesinikperoksiid (H2O2) on kehas vaba radikaal. See interakteerub otseselt ja aeglaselt N-atsetüültsüsteiiniga in vitro. N-atsetüültsüsteiin ei ole paljulubav vabade radikaalide püüdja.

Hüdroksüülrühm

Tioolantioksüdandid nagu glutatioon ja N-atsetüültsüsteiin on hüdroksüülradikaalide (OH-) eemaldamisel üsna head. N-atsetüültsüsteiin eemaldab tõhusalt hüdroksüülradikaale (OH-) nii otse kui ka glutatiooni tootmise kaudu.

Hüpoklorohape

Hüpoklorohape (HClO) on oksüdant, mis saadakse müeloperoksüdaasist (MPO) pärast kloriidaniooni ja vesinikperoksiidi ühendamist; Ensüüm on kõige aktiivsem neutrofiilides (teatud tüüpi immuunrakud) oksüdatiivse plahvatuse ajal. N-atsetüültsüsteiin on in vitro üsna tugev HOCl püüdja. N-atsetüültsüsteiin blokeerib hüpokloorhapet üsna tõhusalt.

Põletik ja immunoloogia

Leukotsüüdid

200–800 mg N-atsetüültsüsteiini lisamine 12 nädala jooksul oli seotud glutatioon-S-transferaasi aktiivsuse kerge vähenemisega valgelibledes pliiga kokku puutunud töötajatel.

Eosinofiilid

600 mg N-atsetüültsüsteiini lisamine 10 nädala jooksul oli seotud eosinofiilide katioonse valgu (mis vabaneb eosinofiilide degranuleerumisel) madalama tasemega KOK-iga inimestel.

Mõju organitele

Kõht

600 mg N-atsetütsüsteiini võtmine lisaks standardsele ravile aitab suurendada likvideerimise määra helicobacter pylori infektsiooniga patsientidel, kellel on ka düspepsia (kõrvetised), 60,7%-lt 70%-le.

Maks

Paratsetamooli toksiliste mõjude vähendamisest N-atsetüültsüsteiiniga teatati esmakordselt 1978. aastal, 7 g suukaudselt iga 216 minuti järel (17 annust).

Neerud

N-atsetüültsüsteiini lisamine (100 mg/kg intraperitoneaalne süstimine) suutis vähendada pliisisaldust rottide veres ja kudedes (8 nädalat eelnevalt pliiga kokku puutunud), põhjustades vähem neerukahjustusi.

Kopsud

N-atsetüültsüsteiinil on KOK-i põdevatel inimestel mukolüütilised omadused. N-atsetüültsüsteiin vähendab immuunrakkude adhesiooni, kui seda manustati iga päev 10 kuu jooksul profülaktilise ainena, kuid oli ebaefektiivne, kui seda kasutati 8 nädala jooksul.

Muud haigused

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

on haigus, mis on seotud õhuvoolu piiramisega. Haigus on täiesti pöördumatu ja on seotud patoloogilise põletikulise ja oksüdatiivse vastusega stressifaktoritele, eriti kopsukoes. Tehakse uuringuid atsetüültsüsteiini kasulike mõjude kohta KOK-i puhul, mis on tingitud haiguse oksüdatiivsest ja põletikulisest olemusest. 600 mg N-atsetüültsüsteiini võtmisel kaks korda päevas täheldati KOK-i põdevatel inimestel väljahingatavas õhukondensaadis vesinikperoksiidi madalamat taset (22% pärast 15 päeva, 29% pärast kuu ja 35% pärast kahte kuud). See viitab oksüdatiivse stressi madalamale tasemele kopsukoes, eriti immuunrakkudest, nagu aktiveeritud neutrofiilid ja makrofaagid. Platseebo võtmisel täheldati H2O2 tõusu, kuid see ei mõjutanud kopsufunktsiooni. Vesinikperoksiidi taseme langust võib seostada glutatioonperoksidaasi aktiivsuse suurenemisega. 600 mg N-atsetüültsüsteiini igapäevane manustamine 10 kuu jooksul vähendab neutrofiilide adhesiooni, samas kui 8-nädalane manustamine oli ebaefektiivne. Kortikosteroididel on vastupidine toime, kuna need pärsivad kleepumist 31% võrra pärast 8-kuulist kasutamist, kuid lõpuks suurendavad nakkumist 10 kuu pärast. Adhesiooni vähenemine võib olla otseselt seotud glutatiooni kontsentratsiooni suurenemisega. Kuna 600 mg N-atsetüültsüsteiini päevane tarbimine vähendab raku adhesioonifaktorit ICAM-1 ja IL-8, on nende kahe teguri vähenemine negatiivselt seotud glutatioonperoksidaasi aktiivsuse suurenemisega. N-atsetüültsüsteiini lühiajaline manustamine võib põhjustada muutusi hingamisteede biomarkerites, mis viitab oksüdatiivse stressi allasurumisele kopsukoes. See viitab võimalusele kasutada N-atsetüültsüsteiini KOK-i ravis. 600 mg N-atsetüültsüsteiini võtmine kaks korda päevas 3 aasta jooksul (uuring BRONCUS) ei vähendanud kopsufunktsiooni languse kiirust. BRONCUSe uuringus märgiti, et N-atsetüültsüsteiinil ei olnud kortikosteroidide võtmisel kaitsvat toimet. See viitab sellele, et adjuvantravi oli ebaefektiivne. N-atsetüültsüsteiini pikaajaline manustamine on näidanud kasulikku toimet KOK-i ravis, kuid N-atsetüültsüsteiinil ei ole adjuvantseid omadusi, kui seda kasutatakse koos kortikosteroididega. See viitab sellele, et kortikosteroidide kasulik toime on oma toimelt sarnane N-atsetüültsüsteiini omaga, kuid nende kahe ravimi kombinatsioon parandab seda toimet. 600 mg N-atsetüültsüsteiini igapäevane manustamine ühe nädala jooksul (samaaegselt 40 mg prednisooni ja 5 mg salbutamooliga) ei näidanud KOK-i ägeda ägenemisega isikutel N-atsetüültsüsteiini mõju kopsufunktsioonile ega õhupuuduse sümptomitele. N-atsetüültsüsteiin on KOK-i ägedate vormide ravis ebaefektiivne.

Autism

Seotud suurenenud oksüdatsioonikiirusega ajus, veres ja uriinis. N-atsetüültsüsteiinil on autismiga inimestel terapeutiline toime, kuna seda seisundit iseloomustab tervete inimestega võrreldes madal glutatiooni tase väikeajus (34,2%) ja ajalises ajukoores (44,6%). Autismi iseloomustavad ka geneetilised muutused glutatiooni rajas. Lisaks ei avalda kõrgenenud glutamaadi tase olulist mõju autismipatoloogiale (glutamaadi antagonistid leevendavad loomadel autismi sümptomeid). Täiendav N-atsetüültsüsteiin vähendab glutamaadi kõrgenenud taset (mehhanism, mis rõhutab sõltuvusvastaseid omadusi). N-atsetüültsüstiin parandab autismi sümptomeid tänu oma antioksüdantsetele omadustele ning vähendab ka liigset glutamaadi taset ajus; Nii oksüdatsiooni kui ka glutamaadi tase on autismiga inimestel tervete kontrollidega võrreldes ebanormaalselt kõrgem. Juhtumiuuring näitas N-atsetüültsüsteiini paljulubavat mõju. Pilootuuringus (topeltpime) võtsid patsiendid 900 mg N-atsetüültsüsteiini päevas esimese 4 nädala jooksul, topeltannust (1800 mg) järgmise 4 nädala jooksul ja kolmekordset annust (2700 mg) viimase 4 nädala jooksul. neli nädalat. Leiti, et N-atsetüültsüsteiin suudab autismi põdevatel patsientidel pärast 12 nädala möödumist vähendada erutuvustunnet (mõõdetuna hälbiva käitumise testiga), kuid see ei mõjutanud ühtki ABC reitingu skaalat, mis on sotsiaalse vastutuse mõõt. SRS skaala) või vastuse moonutuste skaala (RBS skaala). Hiljem korrati katset autistidega, keda raviti risperidooniga. Igapäevane 1200 g aine tarbimine 8 nädala jooksul vähendas erutustunnet ainult ABC skaalal. Esialgsed tõendid näitavad, et N-atsetüültsüsteiin võib autismi põdevatel inimestel agitatsioonitunnet vähendada, eriti kui nad saavad ravi. Kuid N-atsetüültsüsteiin ei mõjuta ühtegi teist sümptomit.

Sjögreni sündroom

Ühes uuringus märgiti, et N-atsetüültsüsteiini võtmine parandas Sjögreni sündroomi silmasümptomeid, vähendades ärrituvust ja silmade kuivust, samuti vähendades halba hingeõhku ja janu.

Koostoimed toitainetega

Aktiveeritud süsinik

Märgiti, et N-atsetüültsüsteiin seondub soolestikus puusöega (96%). Uuringud on näidanud, et 100 g aktiivsöe kombineeritud tarbimine vähendab N-atsetüültsüsteiini (140 mg/kg) imendumist 39% ja plasma tippkontsentratsiooni taset 26%. See väide ei ole täielikult kinnitatud, kuna on tõendeid, et 60 g aktiivsütt ei mõjuta 140 mg/kg N-atsetüültsüsteiini kineetikat. Võimalik, et N-atsetüültsüsteiin seondub soolestikus aktiivsöega (aktiivsüsi seondub toksiinidega ja viib need organismist välja). Seetõttu ei tohiks neid aineid koos kasutada.

Etanool

Oksüdatiivset stressi hinnatakse tavaliselt glutatiooni taseme ja aktiivsuse järgi. N-atsetüültsüsteiini ja alkoholi koos võtmine pärsib alkoholist põhjustatud glutatiooni taseme langust 4 nädala ja kuue kuu pärast. Oksüdatiivne stress mõjutab ka maksa, verd ja ajukude. Enne katse algust süstiti rottidele etüülalkoholi, seejärel süstiti etüülalkoholi koos N-atsetüültsüsteiiniga. 15 päeva pärast N-atsetüültsüsteiini lisamise alustamist täheldati aine kaitsvat toimet, kuna tuvastati oksüdatiivse stressi vähenemine maksas. Kuid N-atsetüültsüsteiini võtmisel pärast etüülalkoholi kasutamise lõpetamist oli kaitseefekt suurem. N-atsetüültsüsteiini võtmine 30 minutit enne etüülalkoholi annust avaldab kaitsvat toimet, samas kui N-atsetüültsüsteiini võtmine 4 tundi pärast etüülalkoholi annust suurendab kahjustust. Selles uuringus täheldati ka histoloogilise kahjustuse vähenemist hiirtel, keda oli eelnevalt töödeldud N-atsetüültsüsteiiniga. N-atsetüültsüsteiini eelmanustamine (30 minutit) enne etüülalkoholi tarvitamist vähendab närilistel maksakahjustusi, samas kui N-atsetüültsüsteiini võtmine 4 tundi pärast etüülalkoholi tarvitamist võib alkoholist põhjustatud kahjustusi süvendada. Mitokondriaalset biogeneesi rottidel (mida hinnatakse PGC-1α geeni aktiivsuse järgi), mida suurendab etüülalkohol, pärsib N-atsetüültsüsteiini võtmine 1,7 g/kg kohta, etüülalkohol aga vähendab mitokondrite struktuurilist terviklikkust ja funktsiooni, sõltumata toimest. N-atsetüültsüsteiinist. Roti maksakoe mitokondriaalset struktuuri hindav uuring näitas, et N-atsetüültsüsteiini lisamine pärssis alkoholist põhjustatud suurenenud mitokondriaalset biogeneesi, kuid ei paistnud kaitsvat teist tüüpi mitokondriaalseid kahjustusi; see toimub samaaegselt oksüdatiivse kahjustuse standardse vähenemisega.

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil): kasutusjuhised

Näidustused kasutamiseks

Äge ja krooniline bronhiit ja bronhioliit, bronhektaasia, tsüstiline fibroos, emfüseem ja muud hingamisteede haigused, millega kaasneb rohkesti paksu lima või limaskestade mädane eritis. Toksikoloogias kasutatakse seda üleannustamise vastumürgina. Seda kasutatakse ka pikaajaliseks kunstlikuks ventilatsiooniks hingamispuudulikkuse, ägeda ja kroonilise sinusiidi, eksudatiivse keskkõrvapõletiku ravis, samuti bronhograafia ettevalmistamisel.

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil): vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi ükskõik millise komponendi suhtes, raske astmahoog. Ärge kasutage ega kasutage ravimit ettevaatusega patsientidel, kellel on mao ja kaksteistsõrmiksoole aktiivne peptiline haavand. Ettevaatlik tuleb olla ka eakatel patsientidel, kellel on raske hingamispuudulikkus, astma või söögitoru veenilaiendid. Ei tohi kasutada patsientidel, kellel on vähenenud rögaeritusvõime, kui puudub hingamisteede füsioteraapia. Atsetüültsüsteiini suured annused antidoodina võivad vähendada protrombiiniaega; tuleb jälgida hüübimisparameetreid. Väävli lõhn ei viita ravimi omaduste muutumisele ja on tüüpiline ravimis sisalduvatele toimeainetele.

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil): koostoime teiste ravimitega

Köharavimite samaaegne kasutamine võib olla seotud õhukese lima kinnipidamisega bronhides. Samaaegne kasutamine nitroglütseriini või nitraatidega suurendab nende veresooni laiendavat toimet ja trombotsüütide agregatsiooni. Ärge kasutage ravimit kahe tunni jooksul pärast antibiootikumide, eriti poolsünteetiliste penitsilliinide, tetratsükliinide, tsefalosporiinide ja aminoglükosiidide võtmist (atsetüültsüsteiini kasutamisel antidoodina ei ole need ettevaatusabinõud vajalikud). Atsetüültsüsteiini võimalike koostoimete kohta amoksitsilliini, doksütsükliini, erütromütsiini, tiamfenikooli ja (atsetüültsüsteiin suurendab bronhide sekretsiooni tungimist) ei ole midagi teada. Atsetüültsüsteiini sisaldavaid lahuseid ei tohi segada teiste ravimitega.

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) kõrvaltoimed

Iiveldus, oksendamine, kõrvetised, kõhulahtisus, peavalu, tinnitus, vesine ninaeritis, stomatiit. Mõnikord avaldub allergiline reaktsioon nahakahjustusena sügelev lööve. Suurte annuste võtmisel võib täheldada veresoonte laienemist ja äkilist näopunetust, samuti limaskestade mädase eritise liigset lahjenemist (eriti ebapiisava köharefleksiga patsientidel). Väga harva võib ravimi kasutamise algperioodil täheldada bronhokonstriktsiooni, lima hüpersekretsiooni ja teravat kuiva köha. Ravimi sissehingamisel võivad tekkida bronhospasmid ja õhupuudus, eriti astmahaigetel. Ülitundlikkus atsetüültsüsteiini suhtes võib põhjustada suu ja nina limaskestade põletikku.