Nõrkuse sündroom ja siinussõlme düsfunktsioon: põhjused ja areng, sümptomid ja tagajärjed, ravi. Selektiivsed If-inhibiitorid

Näidustused kasutamiseks

Stabiilse stenokardia ravi normaalse siinusrütmiga patsientidel:

Beetablokaatorite talumatuse või vastunäidustuste korral.
Kombinatsioonis beetablokaatoritega, millel on ebapiisav kontroll stabiilse stenokardia üle beetablokaatori optimaalse annuse taustal.

Krooniline südamepuudulikkus:

Kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissageduse vähendamiseks kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on siinusrütm ja südame löögisagedus vähemalt 70 lööki / min.

Kehale avalduva toime kirjeldus

Ivabradiin on südame löögisagedust aeglustav ravim, mille toimemehhanismiks on siinussõlme If-kanalite selektiivne ja spetsiifiline pärssimine, mis kontrollivad siinussõlme spontaanset diastoolset depolarisatsiooni ja reguleerivad südame löögisagedust. Ivabradiinil on selektiivne toime siinussõlmele, mõjutamata impulsi juhtivuse aega piki intraatriaalset, atrioventrikulaarset ja intraventrikulaarset rada, samuti müokardi kontraktiilsust ja ventrikulaarset repolarisatsiooni. Ivabradiin võib samuti suhelda Ih-ga võrkkesta kanalid, mis on sarnased südame If kanalitega, mis on seotud visuaalse tajusüsteemi ajutise muutusega, mis on tingitud võrkkesta reaktsiooni muutumisest ereda valguse stiimulitele. Provokatiivsetel asjaoludel põhjustab Ih-kanalite osaline inhibeerimine ivabradiini poolt valguse tajumise muutuste nähtust .
Fotopsiat iseloomustab mööduv heleduse muutus nägemisvälja piiratud alal. Ivabradiini peamine farmakoloogiline omadus on selle võime annusest sõltuvalt vähendada südame löögisagedust.
Südame löögisageduse languse ulatuse sõltuvuse analüüs ravimi annusest viidi läbi ivabradiini annuse järkjärgulise suurendamisega 20 mg-ni 2 korda päevas ja see näitas tendentsi saavutada platooefekt, mis vähendab raske bradükardia tekke riski. Ravimi väljakirjutamisel soovitatavates annustes sõltub südame löögisageduse languse määr selle algväärtusest ja on umbes 10-15 lööki minutis puhkeolekus ja treeningu ajal.
Selle tulemusena väheneb südame töö ja väheneb müokardi hapnikuvajadus.
Ivabradiin ei mõjuta intrakardiaalset juhtivust, müokardi kontraktiilsust ega ventrikulaarset repolarisatsiooni.
Kliinilistes elektrofüsioloogilistes uuringutes ei mõjutanud ivabradiin impulsside juhtivusaega piki atrioventrikulaarset või intraventrikulaarset rada ega korrigeeritud QT-intervalli.
Uuringutes, milles osales 30–45% vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsiente, selgus, et ivabradiin ei mõjuta müokardi kontraktiilsust. Leiti, et ivabradiin annuses 5 mg 2 korda päevas parandas stressitestide tulemuslikkust pärast 3–4-nädalast ravi.
Tõhusust kinnitati ka annusega 7,5 mg 2 korda päevas.
Eelkõige tehti atenolooliga võrdlevas uuringus täiendav toime annuse suurendamisel 5 mg-lt 7,5 mg-ni 2 korda päevas.
Füüsilise aktiivsuse aeg pikenes umbes 1 minuti võrra pärast 1-kuulist ivabradiini kasutamist annuses 5 mg 2 korda päevas, samas kui pärast täiendavat 3-kuulist ivabradiini võtmist annuses 7,5 mg 2 korda päevas täheldati selle indikaatori edasist suurenemist 25 sekundi võrra.
Ivabradiini antianginaalne ja antiisheemiline efektiivsus kinnitati ka 65-aastastel ja vanematel patsientidel.
Nendes uuringutes täheldati ivabradiini efektiivsust annustes 5 mg ja 7,5 mg 2 korda päevas kõigi stressitestide näitajate suhtes ning sellega kaasnes ka stenokardiahoogude esinemissageduse vähenemine ligikaudu 70%.
Ivabradiini kasutamine 2 korda päevas tagas pideva terapeutilise efektiivsuse 24 tunni jooksul.Ivabradiini kasutavatel patsientidel ilmnes ivabradiini täiendav efektiivsus kõigi stressitestide näitajate suhtes, kui see lisati atenolooli maksimaalsele annusele terapeutilise aktiivsuse languse korral. Ivabradiini efektiivsuse paranemist amlodipiini maksimaalsele annusele lisamisel terapeutilise aktiivsuse vähenemise korral ei ole näidatud, samas kui maksimaalse aktiivsuse korral on ivabradiini täiendav tõhusus tõestatud. Ravimi kliinilise efektiivsuse uuringutes püsis ivabradiini toime täielikult kogu 3- ja 4-kuulise raviperioodi jooksul.
Ravi ajal ei ilmnenud tolerantsuse kujunemise tunnuseid ja pärast ravi lõpetamist ei täheldatud "võõrutussündroomi".
Ivabradiini stenokardiavastane ja antiisheemiline toime oli seotud annusest sõltuva südame löögisageduse langusega, samuti töömahu olulise vähenemisega nii puhkeolekus kui ka treeningu ajal.
Mõju vererõhule ja perifeersele vaskulaarsele resistentsusele oli ebaoluline ja kliiniliselt ebaoluline.
Patsientidel, kes on võtnud ivabradiini vähemalt 1 aasta, on täheldatud püsivat südame löögisageduse langust.
See ei mõjutanud süsivesikute metabolismi ega lipiidide profiili. Diabeediga patsientidel oli ivabradiini efektiivsus ja ohutus sarnane üldise patsientide populatsiooni omaga.
Standardravi taustal ivabradiini saanud patsientide rühmade ja stabiilse stenokardia ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientide rühmade vahel, kellest 86,9% said beetablokaatoreid ja platseebot, ei esinenud erinevusi südame-veresoonkonna haigustesse suremise, ägeda müokardiinfarkti tõttu hospitaliseerimise ja südamepuudulikkuse sümptomite ägenemise korral uute patsientide hospitaliseerimise või haiglaravi korral. pulsisagedusega vähemalt 70 lööki minutis Ivabradiini kasutamise taustal patsientidel, kelle südame löögisagedus oli vähemalt 70 lööki minutis, vähenes surmaga lõppenud ja mittefataalse müokardiinfarkti tõttu haiglaravi sagedus 36% ja revaskularisatsiooni sagedus 30% võrra. Pingutusstenokardiaga patsientidel vähenes ivabradiini võtmise ajal tüsistuste suhteline risk 24%.
Märgitud terapeutiline kasu saavutatakse ennekõike ägeda müokardiinfarkti tõttu haiglaravi sageduse vähendamisega 42%. Surmaga lõppenud ja mittefataalse müokardiinfarkti tõttu haiglaravi sageduse vähendamine patsientidel, kelle südame löögisagedus on üle 70 löögi minutis.
veelgi olulisem ja ulatub 73% -ni.
Üldiselt oli ravim hästi talutav ja ohutu. Ivabradiini kasutamise taustal NYHA klassifikatsiooni järgi CHF II-IV funktsionaalse klassiga patsientidel, kelle LVEF oli alla 35%, ilmnes kliiniliselt ja statistiliselt oluline tüsistuste suhtelise riski vähenemine 18% võrra.
Absoluutne riski vähenemine oli 4,2%.
Tugevat terapeutilist toimet täheldati 3 kuud pärast ravi alustamist. Täheldati suremuse vähenemist südame-veresoonkonna haigustesse ja haiglaravi sageduse vähenemist CHF sümptomite suurenemise tõttu, sõltumata vanusest, soost, südamepuudulikkuse funktsionaalsest klassist, beetablokaatorite kasutamisest, südamepuudulikkuse isheemilisest või mitteisheemilisest etioloogiast, suhkurtõve või arteriaalse hüpertensiooni esinemisest ajaloos. Patsiendid, kellel esines siinusrütmis südamepuudulikkuse sümptomeid ja südame löögisagedus vähemalt 70 lööki minutis, said standardravi, sealhulgas beetablokaatorite, AKE inhibiitorite ja/või angiotensiin II retseptori antagonistide, diureetikumide ja aldosterooni antagonistide kasutamist. On näidatud, et ivabradiini kasutamine 1 aasta jooksul võib ära hoida ühe südame-veresoonkonna haigustest tingitud surma või ühe haiglaravi iga 26 ravimit kasutava patsiendi kohta.Ivabradiini kasutamise taustal on näidatud NYHA klassifikatsiooni järgi südamepuudulikkuse funktsionaalklassi paranemist. Patsientidel, kelle südame löögisagedus oli 80 lööki/min, täheldati südame löögisageduse vähenemist keskmiselt 15 lööki/min.

Ravimi vastunäidustused

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Samaaegne kasutamine tsütokroom P450 3A4 isoensüümsüsteemi tugevate inhibiitoritega, nagu asoolirühma seenevastased ained, makroliidantibiootikumid, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon.
Laktaasi puudulikkus, laktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni sündroom.
.
.
.
Ülitundlikkus ivabradiini või ravimi mis tahes komponendi suhtes.

KOOS ettevaatust ravim tuleb välja kirjutada mõõduka maksapuudulikkuse, raske neerupuudulikkuse, kaasasündinud QT-intervalli pikenemise, QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegse kasutamise, CYP 3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite ja greibimahla samaaegse kasutamise, asümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni, II astme arteriaalse arteriaalse hüpotensiooni kasutamise "hüpoorne põletik, madal retinaalne insult, hiljutine insult," südame löögisagedust aeglustavad kaltsiumikanalid, nagu verapamiil või diltiaseem.

Kõrvaltoimed kehale

Ravimi kasutamist uuriti uuringutes, milles osales peaaegu 14 000 patsienti. Kõige sagedamini olid ivabradiini kõrvaltoimed annusest sõltuvad ja seotud ravimi toimemehhanismiga.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmises astmes: väga sageli; sageli; harva; harva; väga harva; määramata sagedus.

Nägemisorgani küljelt:
Väga sageli - valguse tajumise muutused.

Järgmised kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed esinesid sama sagedusega nii ivabradiiniga ravitud patsientide rühmas kui ka võrdlusrühmas, mis viitab nende seosele haigusega kui sellisega, mitte ivabradiini võtmisega: siinusarütmia, stenokardia, sh. ebastabiilne, kodade virvendus, müokardi isheemia, müokardiinfarkt ja ventrikulaarne tahhükardia.

Kasutamise ettevaatusabinõud

Raseduse ajal:

Coraxan ® on vastunäidustatud kasutamiseks raseduse ajal. Hetkel ei ole piisavalt andmeid ravimi kasutamise kohta raseduse ajal.

Ivabradiini prekliinilised uuringud näitasid embrüotoksilist ja teratogeenset toimet.

Coraxan ® kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud. Puudub teave ivabradiini tungimise kohta rinnapiima.

Südame rütmihäired:

Coraxan ® on ebaefektiivne arütmiate raviks ega ennetamiseks. Selle efektiivsus väheneb tahhüarütmia arengu taustal. Ravimit ei soovitata patsientidele, kellel on kodade virvendusarütmia või muud tüüpi arütmiad, mis on seotud siinussõlme funktsiooniga.

Ravi ajal tuleb patsiente kliiniliselt jälgida kodade virvendusarütmia avastamiseks. Kliinilise näidustuse korral tuleb EKG kaasata praegusesse jälgimisse.

Kasutamine bradükardiaga patsientidel:

Coraxan ® on vastunäidustatud, kui südame löögisagedus puhkeolekus on enne ravi alustamist alla 60 löögi minutis. Kui ravi ajal langeb südame löögisagedus puhkeolekus alla 50 löögi / min või kui patsiendil tekivad bradükardiaga seotud sümptomid, on vaja ravimi annust vähendada. Kui südame löögisagedus jääb ravimi annuse vähendamisel alla 50 löögi minutis või bradükardiaga seotud sümptomid püsivad, tuleb Coraxan®-i kasutamine katkestada.

Kombineeritud kasutamine antianginaalse ravi osana:

Ravimi Coraxan ® kasutamine koos "aeglaste" kaltsiumikanalite blokaatoritega, mis vähendavad südame löögisagedust, nagu verapamiil või diltiaseem, ei ole soovitatav.

Ivabradiini kombineeritud kasutamisel nitraatide ja "aeglaste" kaltsiumikanalite blokaatoritega - dihüdropüridiini seeria derivaatidega, nagu amlodipiin, ei täheldatud muutusi ravi ohutusprofiilis. Ei ole kindlaks tehtud, et kombineeritud kasutamine "aeglaste" kaltsiumikanalite blokaatoritega suurendab ivabradiini efektiivsust.

Visuaalse taju funktsioonid:

Coraxan ® mõjutab võrkkesta talitlust. Praegu ei ole tuvastatud ivabradiini toksilist toimet võrkkestale, kuid ravimi toime võrkkestale pikaajalisel kasutamisel ei ole praegu teada. Selles juhendis kirjeldamata visuaalsete funktsioonide rikkumiste korral tuleb kaaluda ravimi Koraksan® katkestamise küsimust. Patsiendid, kellel on pigmentosa retiniit, peavad Coraxan®-i võtma ettevaatusega.

Abiained:

Ravim sisaldab laktoosi, seetõttu ei soovitata Coraxan®-i patsientidele, kellel on laktaasipuudulikkus, laktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni sündroom.

Arteriaalne hüpotensioon:

Kliiniliste andmete puudumise tõttu tuleb ravimit arteriaalse hüpotensiooniga patsientidele manustada ettevaatusega.

Coraxan ® on vastunäidustatud raske arteriaalse hüpotensiooni korral.

Kodade virvendusarütmia - südame rütmihäired:

Kui siinusrütm taastub farmakoloogilise kardioversiooni ajal, ei ole Coraxan ® võtmise ajal suurenenud raske bradükardia tekke oht. Piisavate andmete puudumise tõttu tuleks aga Coraxan ®-i kasutamine 24 tundi enne seda katkestada, kui elektrilist kardioversiooni on võimalik edasi lükata.

Kasutamine kaasasündinud pika QT-intervalli sündroomiga patsientidel või patsientidel, kes võtavad ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli:

Coraxan ® ei tohi välja kirjutada kaasasündinud pika QT-intervalli sündroomi korral, samuti kombinatsioonis QT-intervalli pikendavate ravimitega. Vajadusel nõuab selline ravi EKG ranget jälgimist.

Mõõdukas maksapuudulikkus:

Mõõdukalt raske maksapuudulikkuse korral tuleb ravi Coraxan®-iga läbi viia ettevaatusega.

Raske neerupuudulikkus:

Raske neerupuudulikkuse korral tuleb Coraxaniga ravida ettevaatusega.

Mõju sõidukite juhtimise võimele ja juhtimismehhanismidele:

Coraxan ® kasutamine ei halvenda sõidukvaliteeti. Koraksan ® ei mõjuta võimet juhtida sõidukeid ja teha tööd, mis nõuab psühhomotoorsete reaktsioonide kiiret kiirust. Siiski tuleks olla teadlik fotopsia võimalusest koos valgustugevuse järsu muutusega, eriti öösel sõites.

Kuidas kandideerida

Koraksan ® tuleb võtta suu kaudu 2 korda päevas, hommikul ja õhtul söögi ajal.

Stabiilse stenokardia korral on ravimi soovitatav algannus 10 mg päevas. Sõltuvalt ravitoimest võib pärast 3-4-nädalast kasutamist ravimi annust suurendada 15 mg-ni. Kui Coraxan®-ravi ajal langeb südame löögisagedus puhkeolekus alla 50 löögi / min või kui patsiendil tekivad bradükardiaga seotud sümptomid, on vaja Coraxan® annust vähendada 2 korda päevas. Kui südame löögisagedus jääb alla 50 löögi minutis või kui Coraxan® annuse vähendamisel püsivad raske bradükardia sümptomid, tuleb ravimi kasutamine katkestada.

Kui südame löögisagedus on stabiilne, mitte rohkem kui 50 lööki / min või bradükardia sümptomite korral, nagu pearinglus, väsimus või arteriaalne hüpotensioon, võib annust vähendada 2,5 mg-ni 2 korda päevas.

Kui südame löögisagedus on vahemikus 50–60 lööki minutis, on soovitatav kasutada Coraxani ® annuses 5 mg 2 korda päevas.

Kui ravimi kasutamise ajal on südame löögisagedus rahuolekus pidevalt alla 50 löögi / min või kui patsiendil on bradükardia sümptomid, tuleb patsientidel, kes saavad Coraxan ® annuses 5 mg 2 korda päevas või 7,5 mg 2 korda päevas, ravimi annust vähendada.

Kui patsientidel, kes saavad Coraxan®-i annuses 2,5 mg 2 korda päevas või 5 mg 2 korda päevas, on südame löögisagedus puhkeolekus pidevalt üle 60 löögi minutis, võib ravimi annust suurendada.

Kui südame löögisagedus on alla 50 löögi / min või kui patsiendil on bradükardia sümptomid, tuleb ravimi kasutamine katkestada.

Kell 75-aastased ja vanemad patsiendid Coraxan® soovitatav algannus on 2,5 mg (1/2 tab. 5 mg) 2 korda päevas. Tulevikus on võimalik ravimi annust suurendada.

Patsiendid, kellel on neerufunktsiooni kahjustus CC-ga üle 15 ml / min soovitatav algannus ravimi Coraxan ® on 10 mg / päevas (1 tab. 5 mg 2 korda / päevas). Sõltuvalt ravitoimest võib pärast 3-4-nädalast kasutamist ravimi annust suurendada 15 mg-ni (1 tab. 7,5 mg 2 korda / päevas).

Kliiniliste andmete puudumise tõttu Coraxan ® kasutamise kohta in patsientidel QC alla 15 ml/min ravimit tuleb kasutada ettevaatusega.

Patsiendid, kellel on kerge maksa puudulikkus (kuni 7 punkti Child-Pugh skaalal) soovitatav on tavaline annustamisrežiim. Soovitatav algannus ravimi Coraxan ® on 10 mg / päevas (1 tab. 5 mg 2 korda / päevas). Sõltuvalt ravitoimest võib pärast 3-4-nädalast kasutamist ravimi annust suurendada 15 mg-ni (1 tab. 7,5 mg 2 korda / päevas).

Ravimi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik mõõduka maksapuudulikkusega patsiendid (7-9 punkti Child-Pugh skaalal).

Coraxan ® on vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksapuudulikkus (rohkem kui 9 punkti Child-Pugh' skaalal), kuna ravimi kasutamist sellistel patsientidel ei ole uuritud (võib oodata ravimi kontsentratsiooni olulist suurenemist vereplasmas).

Vale annustamise tagajärjed

Sümptomid:
Raske ja pikaajaline bradükardia.

Ravi:
Raske bradükardia peaks olema sümptomaatiline ja läbi viima spetsialiseeritud osakondades. Bradükardia tekke korral koos hemodünaamiliste parameetrite rikkumisega on näidustatud sümptomaatiline ravi beeta-agonistide, näiteks isoprenaliini, intravenoosse manustamisega. Vajadusel on võimalik seadistada kunstlik südamestimulaator.

Kombinatsioon teiste ravimitega

Ivabradiini ja QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida, kuna südame löögisageduse langus võib põhjustada QT-intervalli täiendavat pikenemist. Kui on vaja neid ravimeid samaaegselt manustada, tuleb hoolikalt jälgida EKG parameetreid:

Ivabradiin metaboliseerub maksas tsütokroom P450 süsteemi isoensüümide osalusel ja on selle isoensüümi väga nõrk inhibiitor. Ivabradiin ei mõjuta oluliselt teiste CYP3A4 tsütokroomi substraatide metabolismi ega plasmakontsentratsioone. Samal ajal võivad CYP3A4 isoensüümi inhibiitorid ja indutseerijad interakteeruda ivabradiiniga ning avaldada kliiniliselt olulist mõju selle metabolismile ja farmakokineetilistele omadustele. Leiti, et CYP3A4 isoensüümi inhibiitorid suurendavad ja CYP3A4 isoensüümi indutseerijad vähendavad ivabradiini plasmakontsentratsiooni.

Ivabradiini kontsentratsiooni suurendamine vereplasmas võib suurendada raske bradükardia tekkeriski.

Vastunäidustatud ravimite kombinatsioonid:

Ivabradiini koosmanustamine tugevate CYP3A4 isoensüümi inhibiitoritega, nagu asooli seenevastased ained, makroliidantibiootikumid, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon, on vastunäidustatud. CYP3A4 isoensüümi tugevad inhibiitorid - ketokonasool või josamütsiin suurendavad ivabradiini keskmist plasmakontsentratsiooni 7-8 korda.

Soovimatud ravimite kombinatsioonid:

Ivabradiini ja CYP3A4 isoensüümi mõõdukate inhibiitorite diltiaseemi või verapamiili kombineeritud kasutamisel tervetel vabatahtlikel ja patsientidel kaasnes ivabradiini AUC suurenemine 2–3 korda ja südame löögisageduse täiendav langus 5 löögi võrra minutis. Seda rakendust ei soovitata.:

Ettevaatust nõudvad ravimite kombinatsioonid:

CYP3A4 isoensüümi indutseerijad, nagu rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin ja taimsed ravimid, mis sisaldavad St. Ivabradiini ja naistepuna ürti sisaldavate preparaatide kombineeritud kasutamisel täheldati ivabradiini AUC kahekordset vähenemist. Coraxan®-ravi ajal tuleks võimalusel vältida naistepuna sisaldavate ravimite ja toodete kasutamist:

Kasutamine koos teiste ravimitega:

Näidati kliiniliselt olulise toime puudumist ivabradiini farmakodünaamikale ja farmakokineetikale järgmiste ravimite samaaegsel kasutamisel: prootonpumba inhibiitorid, PDE5 inhibiitorid, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, aeglased kaltsiumikanali blokaatorid - dihüdropüridiini seeria derivaadid, digoksiin ja varfariin. On näidatud, et ivabradiinil ei ole kliiniliselt olulist mõju simvastatiini, amlodipiini, latsidipiini farmakokineetikale, digoksiini, varfariini farmakokineetikale ja farmakodünaamikale ning atsetüülsalitsüülhappe farmakodünaamikale.

Ivabradiini on kasutatud kombinatsioonis AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide, beetablokaatorite, diureetikumide, aldosterooni antagonistide, lühi- ja pikatoimeliste nitraatide, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, fibraatide, prootonpumba inhibiitorite, suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete, atsetüülsalitsüülhappe ja muude trombivastaste vahenditega. Ülaltoodud ravimite kasutamisega ei kaasnenud muutusi ravi ohutusprofiilis.

Muud tüüpi koostoimed, mis nõuavad koos kasutamisel ettevaatust:

Greibimahla võtmise ajal suurenes ivabradiini kontsentratsioon veres 2 korda. Coraxan®-ravi ajal tuleks võimalusel vältida greibimahla joomist.:

Trimetasidiin (preductal MB) on müokardi tsütoprotektor, mis optimeerib kardiomüotsüütide energia metabolismi müokardi isheemia tingimustes, pärssides rasvhapete beetaoksüdatsiooni. Pakub stenokardiavastast ja antiisheemilist toimet. Seda saab kasutada lisaainena ja kombinatsioonis teiste stenokardiavastaste ravimitega.

Ivabradiin (Coraksan) on selektiivne ja spetsiifiline sino-kodade ristmiku If-kanalite inhibiitor, millel on südame löögisageduse vähenemise tõttu isheemiline ja stenokardiavastane toime. Seda kasutatakse südame löögisageduse reguleerimiseks siinusrütmiga patsientidel, kui beetablokaatorid ja muud stenokardiavastased ravimid ei ole võimalikud või tõhusad.

Märksõnad: trimetasidiin, modifitseeritud vabanemine (MR), antianginaalne, antiisheemiline toime, If-kanalid, koraksaan.

METABOOLSE TOIMIGA ANTIANGINAALSED RAVIMID (TRIMETASIDIN)

Viimastel aastatel on stabiilse stenokardia ravis täheldatud märkimisväärset huvi metaboolse suuna vastu. Metaboolse toimega antianginaalsete ja isheemiliste ravimite kasutamine väldib kõrvaltoimeid hemodünaamilise toimega stenokardiavastaste ravimite (nitrovasodilataatorid, beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid, aeglaste kaltsiumikanalite blokaatorid) määramisel või annuste suurendamisel.

Trimetasidiini toimemehhanism

Trimetasidiini antianginaalne, isheemiavastane ja tsütoprotektiivne toime määratakse (vahendatud) kardiomüotsüütide energia metabolismi optimeerimisega müokardi isheemia tingimustes.

Müokard saab energiat adenosiintrifosfaadi (ATP) molekulide kujul, mis sünteesitakse otse kardiomüotsüütides läbi energiasubstraatide oksüdatsiooni mitokondrites. ATP tarbimist kardiomüotsüütides tasakaalustab dünaamiliselt selle süntees; ilma paljunemiseta piisab kardiomüotsüütide ATP varudest vaid mõneks südamelöögiks. Kardiomüotsüütide peamised energiasubstraadid on pika ahelaga rasvhapped (FA), glükoos ja laktaat (2/3 ATP-st sünteesitakse rasvhapetest, 1/3 glükoosist ja laktaadist). Kardiomüotsüütides läbib glükoos ensümaatilised glükolüütilised reaktsioonid, mille käigus moodustuvad ATP molekulid, mis säilitavad ioonigradienti (iooniline stabiilsus) ja rakumembraani terviklikkus isheemia ajal, või püruvaadi moodustumisega, mis vajab ainevahetuseks vähem hapnikku kui rasvhapped.

Rasvhapete suurenenud oksüdatsioon, mis pärsib püruvaadi oksüdeerumist kardiomüotsüütide mitokondrites, põhjustab võime väheneda

müokard, et seista vastu isheemiliste rakkude kahjustustele. Rasvhapete ja nende metaboliitide akumuleerumine kardiomüotsüütides hüpoksia ajal avaldab rakumembraanidele tsütotoksilist toimet. Liigne rasvhapete kogus lahutab mitokondrites oksüdatiivse fosforüülimise, vähendades veelgi ATP sünteesi, häirides rakkude kontraktiilsust ja põhjustades pöördumatuid struktuurimuutusi.

Ainevahetuse osaline ümberlülitamine müokardi kasutamisel rasvhapete energiasubstraadina glükoosile kaitseb kardiomüotsüüte isheemiliste kahjustuste eest ja parandab südame töövõimet. Ravimeid, mis võivad piirata rasvhapete kasutamist glükoosi oksüdatsiooni soodustamiseks, nimetatakse tsütoprotektiivseteks isheemilisteks stenokardiavastasteks ravimiteks, millel on metaboolne toimemehhanism.

Trimetasidiin on rasvhapete beeta-oksüdatsiooni osaline inhibiitor, mis vähendab selektiivselt rasvhapete beeta-oksüdatsiooni ensüümi DC 3-ketoatsüül-CoA tiolaasi aktiivsust.

Trimetasidiini toime

Trimetasidiini kasutamine vähendab oluliselt stenokardiahoogude sagedust, suurendab treeninguaega, treeningu aega enne depressiooni algust segmendis ST, tippkoormuse kestus nii monoteraapias kui ka kombinatsioonis teiste antianginaalsete ravimitega.

Koronaararterite haigusega patsientide koronaarreservi suurenemist täheldatakse pärast ravimi regulaarse manustamise 15. päeva.

Propranolooli kui hemodünaamilise stenokardiavastase ravimi kombineeritud kasutamine trimetasidiiniga oli stenokardiahoogude arvu ja stressitesti taluvuse osas tõhusam kui propranolooli kasutamine koos isosorbiiddinitraadiga, kahe hemodünaamilise antianginaalse ravimiga.

Trimetasidiini täiendav antianginaalne toime püsib pikaajalise regulaarsel kasutamisel, tagades hea talutavuse ja parandades elukvaliteeti.

Andmed on esitatud talveune müokardi funktsiooni taastamise kohta, mida saab kasutada patsientidel, kellel ei ole angioplastikat, või koronaararterite haiguse kirurgilise ravi võimaluse puudumise kohta.

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel põhjustas trimetasidiini kasutamine müokardi lokaalse kontraktiilsuse paranemise, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni suurenemise nii puhkeolekus kui ka farmakoloogilise koormuse haripunktis, stenokardia ja südamepuudulikkuse funktsionaalse klassi languse ning 6-minutilise jalutuskäigu pikenemise.

Trimetasidiinil on 2 ravimvormi: tavalise vabanemisega vorm ja modifitseeritud (prolongeeritud) vabanemisega vorm (preductal MB). Preductal MB-l on farmakokineetilised ja kliinilised eelised võrreldes trimetasidiini tavapärase ravimvormiga, pakkudes täiendavat stenokardiavastast ja antiisheemilist toimet kogu päeva jooksul, kontrollides isheemiat varajastel hommikutundidel.

Trimetasidiini modifitseeritud vabanemisega vormi - preductal MB farmakokineetilised parameetrid

Preductal MB ravimvormi trimetasidiini modifitseeritud vabanemisega vorm võimaldab säilitada toimeaine terapeutilist kontsentratsiooni 11 tundi tasemel 75% maksimumist, mis võimaldab ravimit kasutada 2 korda päevas, et säilitada päeva jooksul stabiilsem trimetasidiini kontsentratsioon võrreldes toimeaine tavapärase vabanemise vormiga. Preductal MB ravimvormi hüdrofiilne maatriks kokkupuutel seedetrakti vedelikuga muutub pärast turset geeliks, mis moodustab omamoodi barjääri, mis kontrollib trimetasidiini vabanemist ning tagab ravimi ühtluse ja kestuse. Ravimi biosaadavus ei sõltu toidust. Toimeaine stabiilne kontsentratsioon saavutatakse 2-3 päeva pärast ravimi regulaarse manustamise algust.

Ravimi jaotusruumala on 4,8 l / kg, mis tähendab trimetasidiini head difusiooni kudedes. Seondumine seerumi valkudega on madal, mis tagab kombineeritud ravi ohutuse teiste farmakoloogiliste ainetega. Trimetasidiini ravimite koostoimeid ei ole kirjeldatud.

Trimetasidiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 7 tundi, mis tõuseb üle 65-aastastel patsientidel 12 tunnini. Trimetasidiini renaalne kliirens korreleerub otseselt kreatiniini kliirensiga.

Maksa kliirens väheneb koos vanusega. Ravimit ei soovitata kasutada neerupuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 15 ml / min, samuti raske maksafunktsiooni häirega patsientidele.

Praegu ei ole uimastite üleannustamise juhtudest teatatud.

Teratogeenset toimet eksperimentaalsetes uuringutes ei ole kindlaks tehtud.

Trimetasidiin ei mõjuta võimet juhtida autot ja teha tööd, mis nõuab psühhomotoorsete reaktsioonide kiiret kiirust.

Trimetasidiini kasutamise näidustused

Preductal MB on enim uuritud ravim, millel on tõestatud antianginaalne ja antiisheemiline toime.

Praegu on see ainus müokardi tsütoprotektor, mida Venemaa, Euroopa ja Ameerika kardioloogiaühingute eksperdid soovitavad stenokardia raviks. Venemaa soovituste kohaselt võib ravimit määrata stabiilse stenokardia ravi mis tahes etapis, et suurendada beetablokaatorite, kaltsiumi antagonistide ja nitraatide stenokardiavastast toimet kõigil stabiilse pingutusstenokardiaga patsientidel.

Kui hemodünaamilise toimega ravimite stenokardiavastaste klasside (beetablokaatorid, kaltsiumi- ja nitraadi antagonistid) väljakirjutamine ei ole võimalik, võib trimetasidiini kasutada stenokardia ravis kombinatsioonis ivabradiiniga ja juhtudel, kui teiste klasside stenokardiavastaste ravimite väljakirjutamine on võimatu - monoteraapiana.

Kõige mõistlikumad olukorrad preductal MB kasutamiseks stabiilse stenokardiaga patsientide ravis:

Traditsiooniliste antianginaalsete ravimite ebapiisav efektiivsus;

Traditsiooniliste stenokardiavastaste ravimite halb taluvus või nende kasutamise vastunäidustuste olemasolu;

Diabeet;

Krooniline südamepuudulikkus.

Suhkurtõbi on oluline müokardiinfarkti ja äkksurma riskitegur nii CAD-ga kui ka ilma selleta patsientidel. Diabeedi korral nihkub ainevahetus lihastes ja südames rasvhapete ärakasutamise suunas, glükoosi kasutamine on piiratud, mis toob kaasa lihaskoe kontraktsiooni efektiivsuse ja isheemiaresistentsuse vähenemise. Rasvhapete oksüdatsiooni piiramine ja glükoosi kasutamise stimuleerimine trimetasidiini kasutamisel taastab tasakaalu glükolüüsi ja glükoosi oksüdatsiooni vahel, suurendab ATP moodustumist piiratud hapnikutarbimise tingimustes suhkurtõvega patsientidel.

Timetasidiini kõrvaltoimed ja vastunäidustused

Harva - iiveldus, oksendamine, allergilised reaktsioonid on võimalikud.

Ravim on raseduse ajal vastunäidustatud, kuna puuduvad kliinilised andmed selle kasutamise ohutuse kohta.

Ei ole teada, kas trimetasidiin eritub rinnapiima, seetõttu ei soovitata ravimit imetamise ajal kasutada.

SINO-PROTSESÜHENDI (IVABRADIIN) IF-KANALITE KONKREETSED INHIBIITORID

Ivabradiin (Coraksan) on selektiivne ja spetsiifiline sino-kodade ristmiku If-kanalite inhibiitor, millel on südame löögisageduse langusest tingitud isheemiline ja stenokardiavastane toime.

Südame löögisageduse tõus suurendab oluliselt südamelihase hapnikuvajadust ja suurendab südame isheemiatõvega patsientidel müokardi verevoolu. Suured epidemioloogilised uuringud kinnitavad kõrge puhkepulsi rolli üldise ja kardiovaskulaarse suremuse tugeva ennustajana tervete inimeste rühmades, arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, metaboolse sündroomiga patsientidel, eakatel ja südame isheemiatõvega patsientidel. Beetablokaatorite kasutamine müokardiinfarktiga patsientidel näitas südame löögisageduse vähendamise vaieldamatut eelist suremuse vähendamisel selles rühmas.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogilised omadused

Südame löögisagedus määrab:

Müokardi hapnikutarbimine ja müokardi isheemiline lävi;

Koronaararterite diastoolse täitumise aeg ja koronaarse verevoolu aeg;

Katehhoolamiinide sümpaatiline toime, mis suurendab ventrikulaarse fibrillatsiooni läve, mis võib põhjustada kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suurenemist;

Proaterogeenne toime.

Kõrge südame löögisagedus kui kehva füüsilise arengu või kehva üldise tervise tegur kaasneb suurem koronaar-, kardiovaskulaarsete ja äkksurmade esinemissagedus, mis on seotud südame isheemiatõve, kinnitatud müokardiinfarkti ja eakate patsientide suremuse suurenemisega.

Kardiomüotsüütide kokkutõmbumise või siinussõlme spetsialiseeritud südamestimulaatori rakkude impulsside tekitamise mehhanismis on määravaks teguriks potentsiaali muutus rakumembraani sise- ja välispinna vahel - aktsioonipotentsiaali rakumembraanide mööduv depolarisatsioon.

Puhkeseisundis on kardiomüotsüüdid polarisatsiooniseisundis, neil on pidev erinevus rakumembraani sise- ja välispinna elektrilises potentsiaalis - puhkeolekus transmembraanse potentsiaali vahel. Transmembraanset puhkepotentsiaali ligikaudu -90 mV säilitavad sarnaselt aktsioonipotentsiaaliga Na-K ioonpumba ioonsed tsütoplasmaatilised voolud läbi rakumembraanide ja rakkudevaheliste ühenduste.

Rakkude depolarisatsioon toimub siis, kui positiivselt laetud ioonid sisenevad rakku, jätkub kuni elektrokeemilise gradiendi tasakaalustamiseni ja määrab aktsioonipotentsiaali, mis liigub mööda juhtivusradu ja stimuleerib lihaste kontraktsiooni müokardirakkude tasemel.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogilises seisundis eristatakse kiire depolarisatsiooni, kiire repolarisatsiooni, platoo, aktsioonipotentsiaaliga seotud aeglase repolarisatsiooni ja puhkepotentsiaali faasi (joon. 17.1). Südamestimulaatori omadustega spetsiaalsetes südamerakkudes on aeglane faas

repolarisatsioon siseneb spontaanse diastoolse (stimulaatori) depolarisatsiooni faasi, mis viib membraani potentsiaali lävipingeni, mille tulemusena vallandub aktsioonipotentsiaal (joon. 17.2). Na-K ioonpumba toimel toimub spontaanne diastoolne depolarisatsioon, kus positiivselt laetud ioonide vool rakku määrab depolarisatsiooni diastoolse muutuse.

Coraxani toimemehhanism

Ivabaradiin (koraksaan)- uue ravimite klassi esindaja, mis selektiivselt ja spetsiifiliselt pärsib sinoatriaalse ristmiku If-kanaleid, mille anti-isheemiline ja antianginaalne tulemus on tingitud südame löögisagedust langetavast toimest.

Kui membraanipotentsiaali hoitakse tasemel -35 mV, st suletud If-kanalitega, ei seostu koraksaan siinussõlme rakkudega. Võime inhibeerida f-kanaleid ilmneb transmembraanse potentsiaali negatiivsema väärtuse korral, kui kanal on avatud olekus. Sel juhul suudab koraksaan jõuda f-kanali pooride sees asuvasse sidumiskohta, suruda alla If-voolu ja vähendada tõhusalt südame löögisagedust.

Riis. 17.1. Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogia. 0 - kiire depolarisatsioonifaas, 1 - kiire repolarisatsioonifaas, 2 - platoofaas, 3 - aeglase repolarisatsiooni faas, 4 - puhkepotentsiaali faas

Riis. 17.2. Siinussõlme rakkude aktsioonipotentsiaal

Koraksaani avatud f-kanalitega seondumise spetsiifiline omadus määras "sõltuva terapeutilise kasulikkuse" mõiste:

Koraksaani seondumise tase sõltub f-kanali avanemise tasemest ja pulsisagedusest;

Coraxani efektiivsus suureneb südame löögisageduse suurenemisega.

Coraxan vähendab If-voolude amplituudi sõltuvalt kontsentratsioonist.

Toimides siinussõlme tasemel, pärssides selektiivselt avatud If-kanalite ioonseid If-voolusid, vähendab Coraxan spontaanse diastoolse depolarisatsiooni kiirust, muutmata maksimaalset diastoolset potentsiaali, suurendades aktsioonipotentsiaalide vahelist ajavahemikku ja vähendades südame löögisagedust sõltuvalt selle tõsidusest ja proportsionaalselt toimeaine kontsentratsiooniga.

Coraxani kontsentratsioonil, mis oli 100 korda suurem kui terapeutiline (10 mikronit/mol), esines L-tüüpi kaltsiumikanalite aktiivsuse kerge langus, mis ei toonud kaasa kaltsiumiioonide voolu olulist allasurumist. Need andmed viitavad Coraxani negatiivse inotroopse toime puudumisele kontraktsioonidele.

positiivne müokardi funktsioon, kuid Coraxani kasutamiseks süstoolse müokardi düsfunktsiooniga patsientidel on vaja täiendavaid kliinilisi tõendeid.

Coraxani mõju T-tüüpi kaltsiumikanalitele siinussõlme aktsioonipotentsiaali kujunemisel ei tuvastatud.

Koraksaani mõju aktsioonipotentsiaali repolarisatsioonifaasi I-kaaliumvoolule täheldati ainult siis, kui terapeutilist kontsentratsiooni ületati rohkem kui 30 korda.

Coraxani isheemiline ja hemodünaamiline toime

Coraxani (5 mg, 7,5 mg või 10 mg 2 korda päevas) isheemia- ja stenokardiavastane toime stenokardiahoogude kontrolli all hoidmisel, müokardi isheemia vähendamisel stabiilse stenokardiaga patsientidel on võrreldav atenolooli ja amlodipiini stenokardia- ja isheemiavastase toimega (vastavalt 100 mg päevas). Südame löögisagedus ja topeltprodukti (HR x BP) väärtus puhkeolekus ja maksimaalse treeningu ajal müokardi hapnikutarbimise näitajana olid Coraxaniga ravitud patsientide rühmas oluliselt madalamad kui amlodipiiniga ravitud rühmas.

Kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrreldav, Coraxan oli hästi talutav.

Coraxani stenokardiavastane toime püsib pikaajalise regulaarsel kasutamisel, ilma et tekiks farmakoloogiline taluvus. Pärast ravimi ärajätmist ei tekkinud ärajätusündroomi.

Ravimi eelised ilmnevad eriti siis, kui on vaja kontrollida nende patsientide pulssi, kellel on vastunäidustused beeta-adrenoblokaatorite määramiseks.

Coraxani hemodünaamilise toime määrab siinussõlme kahe aktsioonipotentsiaali vahelise ajaintervalli pikenemine, mis tagab südame löögisageduse vähenemise ilma süsteemsete hemodünaamiliste mõjudeta, vähendades annusest sõltuvalt müokardi hapnikutarbimist, parandades piirkondlikku müokardi kontraktiilsust koronaarse verevoolu vähenemise piirkonnas. Coraxan-ravi taustal ei muutu keskmine arteriaalne rõhk, kontraktiilsuse vähenemine.

müokardi võime, säilib vasaku vatsakese müokardi lõdvestumiskiiruse isohooriline tüüp (mis on oluline vasaku vatsakese mahu säilitamiseks südamepuudulikkuse korral). Vasaku vatsakese düsfunktsiooni korral koos ebapiisava koe perfusiooniga, kui on vaja kasutada positiivse inotroopse toimega ravimeid, võivad need ravimid suurendada tahhükardia ja hüpotensiooni raskust (dobutamiin) või beeta-1 adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega suurendada norepinefriini (dopamiini) vabanemist, mis põhjustab müokardi isheemia tõusu. Sellises olukorras on ivabradiini kasutamisel oluline roll südame löögisageduse piiramisel, ilma et see vähendaks positiivset inotroopset toimet, parandades müokardi verevoolu, stabiliseerides samal ajal südamepuudulikkusega või kardiogeense šoki tingimustes patsientide hemodünaamikat. Ivabradiini eelised ilmnevad ka posturaalse ortostaatilise sündroomi, siinussõlme re-entry tahhükardia, liigse siinustahhükardiaga patsientide ravis, kui ei ole võimalik välja kirjutada beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoreid või aeglaseid kaltsiumikanali blokaatoreid – negatiivse inotroopse ja/või hüpotensiivse toimega ravimeid, mis võivad haiguse sümptomeid süvendada.

Coraxani mõju QT-intervallile. Negatiivse kronotroopse toimega ravimite QT-intervalli pikenemine on seotud suurema suremuse riskiga nii südamehaigustega patsientidel kui ka kogu elanikkonnas. QT-intervalli pikenemine on potentsiaalselt surmaga lõppeva ventrikulaarse tahhükardia (torsade de pointes) esinemise eelsoodumus, mis on tingitud muutustest vatsakeste repolarisatsiooniprotsessis. Ivabradiini toime uurimise andmed korrigeeritud (südame löögisagedusega korrelatsiooni) QT-intervalli (QTc) indeksile kinnitasid, et ivabradiiniga ravi ajal ei toimunud muutusi QTc-intervallis.

Stabiilse stenokardia ja normaalsete elektrofüsioloogiliste parameetritega patsientidel ei ilmnenud ivabradiini kasutamisel olulist viivitust impulsside juhtimises läbi südamekodade või vatsakeste. Need tulemused näitavad ivabradiini võimet säilitada kodade refraktaarset perioodi, atrioventrikulaarset juhtivuse aega ja repolarisatsiooniperioodi kestust.

Coraxani kombineeritud kasutamine QT-intervalli pikendavate ravimitega ei ole soovitatav: kinidiin, disopüramiid, beprediil, sotalool, ibutiliid, amiodaroon, pimasiid, ziprasiid, sertindool, meflokviin, halofantriin, pentamidiin, tsisapriid, erütromütsiin.

Samaaegne manustamine ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli, võib suurendada südame löögisageduse langust, mis nõuab paremat südamekontrolli.

Coraxani farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub ravim kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1-1,5 tunni pärast, olenemata ravimi annusest. Ravimi kineetika muutusel pärast sööki ei ole kliinilist tähtsust. Ravimi biosaadavus pärast suukaudset manustamist läheneb 40%, olenemata ravimi annusest.

Ravimi keskmine jaotusruumala patsientidel on 1,4 l / kg. Side plasmavalkudega on umbes 70%.

Keskmine plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundi saavutamisel on 10 mg / ml. Ravimi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 24 tunni jooksul.

Ravim metaboliseerub aktiivselt, tuvastatud on 22 metaboliiti.

Peamine metabolism toimub maksas tsütokroom CYP3A4 osalusel, tugevate CYP3A4 inhibiitorite kombineeritud manustamine põhjustab ravimi maksimaalse kontsentratsiooni ja poolväärtusaja pikenemist ning südame löögisageduse languse raskuse suurenemist. Maksa metabolismi indutseerijate kasutamine võib vähendada ravimi farmakokineetilise kõvera alust pindala ilma elektrokardiograafilisi parameetreid mõjutamata.

Coraxani poolväärtusaeg regulaarsel manustamisel on umbes 2 tundi.See eritub metaboliitidena võrdselt maksa ja neerude kaudu. Vähem kui 10% suukaudselt manustatud annusest leitakse uriinis muutumatul kujul.

Kõrvalmõjud

nägemispuue

Kõige sagedasemad kõrvalnähud Coraxani kasutamisel on visuaalsed tajumuutused (fotopsia), mõõdukalt väljendunud, ravi ajal spontaanselt kaovad.

Fotopsiad kui mööduvad heleduse muutused nägemisvälja piiratud alal, need said alguse valgustuse intensiivsuse järsust muutusest, kui vaadata säravaid objekte eredas valguses, esines 14,5% patsientidest. Ainult 1% patsientidest oli fotopsia ilmnemine ravist keeldumise või tavapärase igapäevase rutiini muutmise põhjuseks.

Fotopsia esinemise mehhanism on võrkkesta rakkudes olevate f-kanalite pärssimine.

Sage kõrvaltoime on hägune nägemine. Kõrvaltoimed nägemisele võivad olla ravimi kasutamise piiramine patsientidel, kes juhivad erinevat tüüpi sõidukeid või töötavad konveieri tootmisliinidel.

Kardiovaskulaarsüsteemi küljest: sagedane - bradükardia, I astme AV blokaad, ventrikulaarne ekstrasüstool; harv - südamepekslemine, supraventrikulaarne ekstrasüstool.

Seedetraktist: harva - iiveldus, kõhukinnisus, kõhulahtisus.

Üldised häired: sage - peavalu, pearinglus, harva - õhupuudus, lihaskrambid.

Laboratoorsed muutused: harva - hüperurikeemia, eosinofiilia, plasma kreatiniinisisalduse tõus.

Näidustused ja vastunäidustused

Coraxani eelised kaasuvate haiguste korral

Stabiilne stenokardia + BA/KOK

Stabiilne stenokardia + seksuaalne düsfunktsioon

Stabiilne stenokardia + perifeerne ateroskleroos

Stabiilne stenokardia + nõrkuse sümptomid

Stabiilne stenokardia + depressioon

Stabiilne stenokardia + unehäired

Stabiilne stenokardia + BB mõju puudub

Stabiilne stenokardia + mõõdukad A-V juhtivuse häired

Stabiilne stenokardia + DM koos glükeemia oluliste kõikumistega

Stabiilne stenokardia + normaalne BP Hoiatused Coraxani määramise kohta

Siinusarütmia II astme A-V blokaad

Kombinatsioon teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega

Arteriaalne hüpotensioon

Insuldi äge periood CHF II staadium vastavalt NYHA-le

Mõõdukas maksapuudulikkus

raske neerupuudulikkus

Võrkkesta pigmentide degeneratsioon

Vastunäidustused

Ülitundlikkus ivabradiini või ravimi mõne abikomponendi suhtes

Südame löögisagedus puhkeolekus alla 60 löögi minutis (enne ravi)

S-A blokaad

III astme A-V-blokaad

Kunstliku südamestimulaatori olemasolu

Äge müokardiinfarkt

Kardiogeenne šokk

Ebastabiilne stenokardia

Raske arteriaalne hüpotensioon (BP alla 90/50 mm Hg)

CHF III-IV etapp vastavalt NYHA-le

Raske maksapuudulikkus (rohkem kui 9 punkti Child-Puge klassifikatsiooni järgi)

Samaaegne kasutamine tugevate tsütokroom P 4503A4 inhibiitoritega (asoolirühma seenevastased ained - ketakonasool, itrakonasool; makroliidid - klaritromütsiin, erütromütsiin suukaudseks manustamiseks, josamütsiin, telitromütsiin; HIV proteaasi inhibiitorid - nelfinaviir, ritonaviir);

Rasedus, imetamine.

Euroopa Ravimiregistri Agentuur registreeris Coraxani 2005. aasta juulis ja Venemaa farmakoloogiakomitee 2005. aasta novembris stabiilse stenokardia sümptomaatilise ravina siinusrütmiga patsientidel, kellel on beetablokaatorite vastunäidustus või talumatus.

Catad_tema Südame rütmi- ja juhtivushäired – artiklid

Pulssi langetav farmakoteraapia siinusrütmis

Südame löögisagedus on üldise ja kardiovaskulaarse suremuse sõltumatu riskitegur. Ülevaates käsitletakse siinusrütmi selektiivse languse soodsat prognostilist-modifitseerivat toimet, kasutades kaasaegset farmakoloogiliste rühmade arsenali.

Märksõnad: südame löögisagedus, farmakoloogiline korrektsioon, β-blokaatorid, kaltsiumi antagonistid, ivabradiin.

Südame löögisagedust vähendav farmakoteraapia siinusrütmis
professor V. Oleinikov, MD; A. Kuljutsin, meditsiiniteaduste kandidaat; M. Lukjanova
Penza osariigi ülikooli meditsiiniinstituut

Südame löögisagedus on üldise ja kardiovaskulaarse suremuse sõltumatu riskitegur. Ülevaates käsitletakse siinusrütmi selektiivse langetamise soodsat prognoosi muutvat mõju, rakendades praegust farmakoloogiliste rühmade arsenali.

võtmesõnad: südame löögisagedus, farmakoloogiline korrektsioon, β-adrenoblokaatorid, kaltsiumi antagonistid, ivabradiin.

Viimastel aastakümnetel on laialdaselt arutatud sümpaatilise närvisüsteemi (SNS) rolli südame-veresoonkonna haiguste, eriti arteriaalse hüpertensiooni (AH), südame isheemiatõve (CHD), kroonilise südamepuudulikkuse sündroomi (CHF) ja metaboolse sündroomi (MS) patogeneesis. Hüpersümpatikotoonia kõige kättesaadavam ilming füüsiliseks diagnoosimiseks on suurenenud südame löögisagedus (HR). Viimase 20 aasta jooksul on avaldatud enam kui 20 epidemioloogilise uuringu tulemused, milles osales üle 280 tuhande inimese, mis on pühendatud südame löögisageduse kliinilise tähtsuse hindamisele siinusrütmis.

Südame löögisageduse tõusuga seotud negatiivne prognoos kehtib erinevate patsientide kategooriate kohta. Seega näitas hüpertensiooniga patsientide perspektiivne vaatlus, et iga puhkeoleku südame löögisageduse tõus 10 võrra minutis on seotud kogu- ja kardiovaskulaarse suremuse suurenemisega vastavalt 20% ja 14%. Mitmed teadlased osutavad seosele südame löögisageduse vahel puhkeolekus ja suremuse vahel hüpertensiooni, SM ja eakate patsientide seas. C. Pepine et al. Rahvusvahelise INVEST-uuringu raames analüüsiti andmeid 22 192 hüpertensiooni ja stabiilse koronaartõvega patsiendi kohta, kes randomiseeriti verapamiili SR ja atenolooli rühmadesse. Südame löögisageduse tõus puhkeolekus seostati 2,7-aastase jälgimisperioodi jooksul suurenenud kõrvalnähtude riskiga (surm kõikidest põhjustest, mittefataalne müokardiinfarkt – MI, mittefataalne insult), patsientidel, kelle südame löögisagedus puhkeolekus oli üle 100 löögi minutis, oli risk 2 korda suurem kui madalama pulsisagedusega patsientidel.

Südame löögisagedus on statistiliselt olulises korrelatsioonis ateroskleroosi raskusastme ja progresseerumisega, mida kinnitasid A. Perski jt. koronaarangiograafia läbiviimisel meestel, kellel oli noores eas müokardiinfarkt. Hiljutise uuringu kohaselt seostati kõrget südame löögisagedust koronaararterite aterotromboosi suurenenud riskiga. Mõned uuringud on näidanud, et südame löögisageduse tõus puhkeolekus on seotud suurenenud arteriaalse jäikuse, vähenenud veresoonte vastavuse ja suure pulsilaine kiirusega. Ja lõpuks, kõrge pulss võib viidata autonoomse närvisüsteemi tasakaaluhäirele, olles sümpaatilise hüperaktiivsuse marker.

On kindlaks tehtud, et südame löögisageduse tõusuga kaasneb kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse suurenemine mitte ainult patsientide, vaid ka kogu elanikkonna hulgas. Framinghami uuringu kohaselt on südame löögisageduse tõus puhkeolekus seotud kõigi põhjuste (koronaar-, äkk-, tserebrovaskulaarne) suremuse suurenemisega, ilma et see oleks seotud muude riskiteguritega. Olemasoleva teabe analüüsi tulemusena peab enamik teadlasi kontoris pulsisageduse tõusu iseseisvaks südame-veresoonkonna haiguste tekke ja surma riskiteguriks.

Seoses eelnevaga loodi 2007. aastal Euroopa Kardioloogide Seltsi (ESC) juurde südame löögisageduse töörühm. Avaldati töörühma konsensus südame löögisageduse puhkeoleku kohta südame-veresoonkonna haiguste korral. Tõendusbaasi analüüs südame löögisageduse kui riskiteguri rolli kohta viis järgmise järelduseni: hiljutised uuringud näitavad pidevat riski suurenemist pulsisageduse üle 60 minutis. Samuti avaldati 2007. aastal ESC juhend "Südame-veresoonkonna haiguste ennetamine kliinilises praktikas", kus puhkeoleku pulsisagedus tunnistati esmakordselt iseseisvaks riskiteguriks nii kogu- kui ka kardiovaskulaarse suremuse puhul.

2008. aastal valminud uuringus BEAUTIFUL analüüsiti esmakordselt südame löögisageduse ja prognoosi seost patsientide rühmas (uuritud 5438), kes said lisaks standardravile ka platseebot; analüüs näitas, et pulss >70 minutis võimaldab tuvastada isikuid, kellel on suurem kardiovaskulaarsete tüsistuste risk.

Hüpoteesi südame löögisageduse kui muudetava riskiteguri rolli kohta toetavad veenvalt südame löögisageduse farmakoloogilise korrigeerimise uuringud, mis näitavad otsest seost südame löögisageduse aeglustumise ja suremuse vahel β-blokaatoritega (BB) ravi ajal patsientidel, kellel on olnud MI või südamepuudulikkus.

Süstemaatiline metaanalüüs BB-ravi pikaajaliste mõjude kohta näitas veenvalt, et südame löögisageduse langus 10,7 minutis oli seotud MI-järgsete patsientide kardiovaskulaarse suremuse vähenemisega 17,4% ja mittefataalse MI vähenemisega 18%. Koos vasaku vatsakese seina pinge ja südame löögisageduse kontraktiilsusega on üks peamisi müokardi hapnikutarbimise tegureid.

Stabiilse koronaartõvega patsientidel eelneb südame löögisageduse tõus loomulikult müokardi isheemia tekkele treeningu ajal. Kõndimise ajal esineva stenokardia esinemissagedus pärgarteritõve ravi saavatel patsientidel sõltub keskmisest pulsisagedusest: patsientidel, kelle siinuse löögisagedus on > 80 minutis, esineb stenokardiahooge 2 korda sagedamini kui patsientidel, kelle südame löögisagedus on 60 minutis. Müokardi isheemia tekkimise tõenäosus on võrdeline südame löögisageduse tõusu algtaseme, amplituudi ja kestusega.

Kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et kroonilise koronaartõve korral ei taga südame löögisageduse vähenemine mitte ainult paremat kontrolli sümptomite üle, vaid parandab ka selle kategooria patsientide ellujäämist.

Südame löögisageduse languse mõju AH-s ei ole nii ühemõtteline. Seega näitas Columbia ülikoolis (USA) tehtud süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, et (erinevalt MI ja südamepuudulikkusega patsientidest) kaasneb beetablokaatorite kasutamisega hüpertensiooniga patsientide südame löögisageduse vähenemisega kardiovaskulaarsete tagajärgede ja üldise suremuse suurenemine. Võimalik seletus on väljuvate ja peegeldunud pulsilainete vahelise sünkroniseerimise katkemine, kui viimane naaseb süstoolile (diastooli asemel), suurendades seeläbi tsentraalset rõhku aordis ja järelkoormust vasaku vatsakese jaoks.

Teave südame löögisageduse olulisuse kohta kliinilises praktikas kajastub siinuse löögisageduse kontrolli põhimõtetes ja sihtpiirides kontoris pulsisageduse vähendamiseks teatud haiguste ja CHF sündroomi korral, mis on esitatud Euroopa ja riiklikes soovitustes. Nii kummaline kui see ka ei tundu, pole muid praegu saadaolevaid kliiniliselt kohandatud instrumentaalseid meetodeid pulssi langetava ravi jälgimiseks veel üldse kaalutud.

Südame löögisageduse vähendamise sihtpiirid
Pulssi alandavate farmakoloogiliste ainete efektiivsed annused, isegi sama toimemehhanismi korral, võivad erinevatel patsientidel oluliselt erineda, seetõttu on kliinilises praktikas vaja kasutada mitte fikseeritud annuseid, vaid neid, mis põhjustavad selgelt väljendunud südame löögisageduse aeglustumist. R. Gorlin kirjutas juba 1976. aastal, et südame löögisageduse vähendamiseks "... on igal juhul vaja otsida efektiivset β-blokaatorite annust ja tegelik viis selleks on jälgida pulsisageduse languse astet puhkeolekus".

Ajalooliselt oli teadusuuringutes ja kliinilises praktikas enim arenenud südame löögisageduse määratlus füüsilise ja emotsionaalse puhkuse tingimustes – nn kontoripulss. Selle põhjuseks on selle näitaja uurimise lihtsus ja üsna kõrge prognostiline tähtsus. Esimest korda üritati epidemioloogilisi andmeid süstematiseerida puhkepulsi mõju kohta oodatavale elueale aastal. Toona peeti lähtepunktiks, millest kõrgemal tekkis kardiovaskulaarsete tüsistuste risk, pulsisagedust 99 minutis. Suhtumise areng südame löögisageduse läviväärtusesse selleteemalistes uuringutes on nähtav tabelis toodud andmetest.

Südame löögisageduse läviväärtuse väärtus erinevate aastate uuringutes

On ilmne trend tingimusliku kriitilise taseme languse suunas, mis viis järk-järgult kontori väärtuseni 65 minutis.

Vaatamata suurele meetodite arsenalile nii südame kronotroopse funktsiooni diskreetseks kui ka püsivaks hindamiseks, eeskätt Holteri EKG jälgimiseks, ei ole seni tehtud kontrollitud uuringuid, mis kontrolliksid südame löögisageduse sihttaset, kasutades informatiivsemaid näitajaid kui kontorinäitajad. Samal ajal võib olemasolevate seadmete kasutamine, mis võimaldab kiirelt töödelda mis tahes pulsisageduse indikaatorite massiive, põhjalikult muuta meie arusaama südame löögisageduse vähendamise vastuvõetavatest piiridest erinevate haiguste korral. Niisiis, vastavalt H. Copie jt. , igapäevase EKG jälgimise käigus hinnatud südame löögisageduse prognostiline väärtus on isegi suurem kui vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni määramisel, mida tavaliselt kasutatakse prognostilise indeksina. Epidemioloogiliste andmete puudumine südame löögisageduse läviväärtuste kohta, mis on määratud muude meetoditega kui puhkeolekus loendamine, muudab asjakohaseks siinusrütmi põhjaliku sagedusanalüüsi uute lähenemisviiside otsimise.

Farmakoloogilised ained pulsisageduse korrigeerimiseks
Seal on 3 kõige levinumat ravimite rühma, mis moduleerivad siinusrütmi sagedust, mõjutades sinoatriaalse sõlme funktsiooni: BB, kaltsiumi antagonistid (CA), peamiselt mitte-dihüdropüridiini seeriad ja siinussõlme F-kanali inhibiitorid.

On ka teisi ravimirühmi, mis mõjutavad südame löögisagedust kaudselt – vasomotoorse keskuse või sümpathovagaalsete interaktsioonide kaudu. Nende hulka kuuluvad tsentraalse toimega ravimid, südameglükosiidid, atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid, psühhotroopsed modulaatorid. Kuid nende mõju südame löögisagedusele on mittespetsiifiline, ei saavuta sageli kliinilist tähtsust ja on raskesti kontrollitav, mistõttu on nende ravimite klasside kasutamine südame löögisageduse korrigeerimiseks praktikas irratsionaalne.

β-blokaatorid.
Kuna südame löögisagedus on sümpaatilise aktiivsuse kliiniline marker, on kõige loogilisem kasutada südame löögisageduse korrigeerimiseks ravimeid, mis võivad takistada SNS-i aktivatsiooni või kõrvaldada juba toimunud hüpersümpatikotoonia patofüsioloogilised mõjud. Viimane mehhanism on enam kui 40 aastat tagasi kliinilises praktikas kasutusele võetud BB farmakoloogiliste mõjude aluseks. Esialgu kasutati neid antiarütmiliste ravimitena ja stenokardia raviks, seejärel laiendati oluliselt näidustuste valikut. Praegu kasutatakse BB-sid kõigi funktsionaalsete klasside stabiilse stenokardia raviks, nende ravimite efektiivsus koronaararterite haiguse ägedate vormide korral on tõestatud, neid kasutatakse hüpertensiooni, supraventrikulaarsete ja ventrikulaarsete arütmiate ravis, südame löögisageduse reguleerimiseks kodade virvendusarütmiaga patsientidel, suurendades CHF-i patsientide eluiga.

Toimemehhanismi nüanssidesse laskumata märgime, et kõigi BB-de positiivne kliiniline toime põhineb nende võimel nõrgendada noradrenaliini ja adrenaliini füsioloogilisi ja patofüsioloogilisi toimeid, mida vahendavad α- ja β-adrenergilised retseptorid.

Vere norepinefriini taseme uuringud kõrgete eksperimentaalsete tehnoloogiate (mikroneurograafia, spektraalanalüüs) abil võimaldasid kindlaks teha, et BB-d kõrvaldavad paljud katehhoolamiinidele iseloomulikud toksilised mõjud:

Kliiniline farmakoloogia

Uus kardiovaskulaarsete ravimite klass: siinussõlme selektiivne N-kanali inhibiitor

2005. aastal registreerisid Euroopa Ravimiamet ja Vene Föderatsiooni farmakoloogiakomitee Coraxani (toimeaine - ivabradiin) - esimese sinoatriaalsete ühenduskanalite selektiivse ja spetsiifilise toime β-inhibiitori. Coraxan registreeriti stabiilse stenokardia sümptomaatilise ravina siinusrütmiga patsientidel, kellel on β-blokaatorite kasutamise vastunäidustused või nende talumatus. Ivabradiinil on südame löögisageduse (HR) vähenemise tõttu isheemiline ja antianginaalne toime.

Südame löögisageduse tõus suurendab märkimisväärselt südame isheemiatõvega (CHD) patsientidel müokardi hapnikuvajadust ja koronaarse verevoolu suurenemist. Suured epidemioloogilised uuringud kinnitavad kõrge puhkeseisundi südame löögisageduse rolli kogu- ja kardiovaskulaarse suremuse olulise ennustajana koronaararterite haiguse, arteriaalse hüpertensiooni, metaboolse sündroomiga patsientidel, aga ka tervetel inimestel. β-blokaatorite kasutamine müokardiinfarkti (MI) patsientidel kinnitas, et südame löögisageduse langus viib suremuse vähenemiseni.

Uuringus BEAUTIFUL selgus, et koronaararterite haiguse ja vasaku vatsakese (LV) düsfunktsiooniga patsientidel on just pulss >70 lööki minutis sõltumatu ebasoodne tegur, mis oluliselt halvendab prognoosi. Kardiovaskulaarsete haiguste risk

Meditsiin 4.2008-

ON. Egorova

RSMU kliinilise farmakoloogia osakond

Nende patsientide suremuse erinevus suureneb 34%, surmaga lõppeva ja mittefataalse MI risk - 46%, revaskularisatsiooni vajadus 38% isegi optimaalse ravi korral. Coraxani lisamine südame isheemiatõve ja südame löögisageduse üle 70 lööki/min põdevate patsientide ravisse parandab prognoosi, vähendades surmaga lõppeva ja mittefataalse MI riski ning vajadust revaskularisatsiooni järele. Samal ajal võib Coraxani ohutult kombineerida mis tahes ravimitega, mis on ette nähtud koronaararterite haiguse raviks, sealhulgas kaltsiumi antagonistide ja P-blokaatoritega.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogilised omadused

Kõrge pulsisagedus kui madala füüsilise vormisoleku või kehva üldise tervisega seotud tegur kaasneb suurem koronaar-, kardiovaskulaarsete ja äkksurma sagedusega, see on seotud koronaararterite haiguse, müokardiinfarkti ja eakate patsientide suremuse suurenemisega.

Südame löögisagedus määrab:

Müokardi hapnikutarbimine ja müokardi isheemiline lävi;

Koronaararterite diastoolse täitumise aeg (ja vastavalt ka koronaarse verevoolu aeg);

Katehhoolamiinide suurenenud mõju (määrav tegur südame löögisageduse varieeruvuse vähendamisel – eluohtlike arütmiate esinemise marker);

Aterogeenne toime, mis on seotud madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli taseme tõusuga veres;

Hemodünaamiline stress tahhükardia kujul ("nihkepinge" tegur) põhjustab koronaar-, niude- ja neeruarterite ateroskleroosi arengut, mis on tingitud muutustest kasvufaktorite vabanemises endoteeli poolt;

Unearterite vähenenud venitatavus kui üks aterosklerootiliste kahjustuste tunnuseid.

Siinussõlme spetsiaalsete südamestimulaatori rakkude impulsside genereerimine toimub rakumembraani sise- ja välispinna potentsiaalide erinevuse muutumise tagajärjel - rakumembraanide mööduv depolarisatsioon (aktsioonipotentsiaali I faas).

Puhkeseisundis on kardiomüotsüütidel konstantne elektripotentsiaalide erinevus rakumembraani sise- ja välispinna vahel – transmembraanne puhkepotentsiaal on ligikaudu –90 mV. Seda potentsiaali säilitavad transmembraansed ioonivoolud Na+-K+-pumba osalusel. Rakkude depolarisatsioon toimub positiivsete ioonide sisenemisel rakku, jätkub seni, kuni elektrokeemiline gradient on tasakaalus ja määrab aktsioonipotentsiaali, mis seejärel liigub mööda juhtivusradu ja stimuleerib kardiomüotsüütide kontraktsiooni.

Kardiomüotsüütide elektrofüsioloogias eristatakse aktsioonipotentsiaaliga seotud kiire depolarisatsiooni, kiire repolarisatsiooni, platoo ja aeglase repolarisatsiooni faase, samuti puhkepotentsiaali faasi. Spetsiaalsetes südamestimulaatorirakkudes läheb aeglase repolarisatsiooni faas spontaanse diastoolse (stimulaatori) depolarisatsiooni faasi, mis viib membraani potentsiaali läviväärtuseni, mille juures

rumm käivitab aktsioonipotentsiaali. Spontaanne diastoolne depolarisatsioon toimub Na + -K + ioonpumba toimel, mis tagab positiivsete ioonide voolu rakku.

Koraksani toimemehhanism

Ivabradiin (Coraksan) on esimene selektiivne 1r-inhibiitor, millel on pulssi alandav toime ja millel puudub negatiivne inotroopne toime ning mis ei mõjuta atrioventrikulaarset juhtivust ja vererõhku (BP). Ivabradiini antiisheemiline ja stenokardiavastane toime on tingitud südame löögisageduse vähenemisest, mis on tingitud ioonsete 1r voolude pärssimisest sinoatriaalses ühenduses.

Ioonsete 1r voolude pärssimine mängib südame löögisageduse kontrollimisel võtmerolli. Katehhoolamiinid, stimuleerides adenülaattsüklaasi aktiivsust, suurendavad tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) tootmist, mis soodustab G-kanalite avanemist, samas kui cAMP tootmise pärssimine atsetüülkoliini poolt pärsib nende avanemist. Coraxan seondub spetsiifiliselt siinussõlme G-kanalitega ja vähendab seega südame löögisagedust.

Säilitades membraanipotentsiaali -35 mV tasemel (st suletud G-kanalitega), ei seondu Coraxan siinussõlme rakkudega. Võime inhibeerida G-kanaleid ilmneb transmembraanse potentsiaali madalamal väärtusel, kui kanal on avatud olekus. Seejärel suudab Coraxan jõuda sidumiskohta, mis asub G-kanali pooride sees, suruda maha 1r-voolu ja vähendada tõhusalt südame löögisagedust.

Sellised Coraxani G-kanalitega seondumise tunnused määrasid kindlaks "sõltuva terapeutilise kasulikkuse" mõiste: Coraxani seondumise tase sõltub

Haridusettevõtlus 4.2008

Kliiniline farmakoloogia

G-kanalite avanemise tase ja pulsisagedus ning Koraksani efektiivsus suureneb kõrgema pulsisagedusega. Praktikas tähendab see, et algselt kõrgema pulsisagedusega patsientidel on selle langus rohkem väljendunud ja võimaldab sellel olla võimalikult lähedal sihttasemele.<60 уд./мин. В то же время у пациентов с исходно не очень высоким уровнем ЧСС эта особенность Кораксана обеспечивает высокую безопасность в плане возникновения брадикардии.

Supresseerides selektiivselt ioonseid 1r voolusid siinussõlme tasemel, vähendab Coraxan spontaanse diastoolse depolarisatsiooni kiirust, muutmata maksimaalset diastoolset potentsiaali. Selle tulemusena suureneb aktsioonipotentsiaalide vaheline ajavahemik ja südame löögisagedus väheneb sõltuvalt tahhükardia raskusastmest ja proportsionaalselt toimeaine kontsentratsiooniga.

Coraxani kontsentratsioonil, mis oli 100 korda suurem kui terapeutiline, ilmnes L-tüüpi kaltsiumikanalite aktiivsuse kerge langus, mis ei toonud kaasa kaltsiumiioonide voolu olulist allasurumist. Need andmed viitavad Coraxani negatiivse mõju puudumisele müokardi kontraktiilsele funktsioonile, kuid Coraxani kasutamiseks süstoolse müokardi düsfunktsiooniga patsientidel on vaja täiendavaid kliinilisi tõendeid.

Coraxani mõju T-tüüpi kaltsiumikanalitele siinussõlme aktsioonipotentsiaali kujunemisel ei tuvastatud. Coraxani mõju aktsioonipotentsiaali repolarisatsioonifaasi 1-kaaliumvoolule täheldati ainult siis, kui terapeutilist kontsentratsiooni ületati rohkem kui 30 korda.

Ivabradiini farmakokineetika

Ivabradiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1-1,5 tunniga, mitte

8 Meditsiin 4.2008

sõltuvalt ravimi annusest. Ravimi biosaadavus pärast suukaudset manustamist läheneb 40% -le ja ei sõltu annusest ega toidust.

Ivabradiini keskmine jaotusruumala on 1,4 l/kg. Keskmine plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundi saavutamisel on 10 mg / ml, seos plasmavalkudega on umbes 70%. Ravimi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 24 tunni jooksul.

Ivabradiin metaboliseerub maksas aktiivselt tsütokroom CYP3A4 osalusel. CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine põhjustab ravimi maksimaalse kontsentratsiooni ja poolväärtusaja pikenemist, suurendades südame löögisageduse langust. Maksa metabolismi indutseerijate kasutamine võib vähendada ivabradiini farmakokineetilise kõvera alust pindala ilma EKG parameetreid mõjutamata.

Ivabradiini poolväärtusaeg regulaarsel manustamisel on umbes 2 tundi.Ravim eritub metaboliitidena võrdselt maksa ja neerude kaudu, alla 10% manustatud annusest leitakse muutumatul kujul uriiniga.

Coraxani hemodünaamilised omadused

Coraxani hemodünaamilised omadused määratakse siinussõlme kahe aktsioonipotentsiaali vahelise ajaintervalli pikenemisega. See tagab südame löögisageduse vähenemise ilma süsteemsete hemodünaamiliste mõjudeta, annusest sõltuva müokardi hapnikutarbimise vähenemise ja müokardi piirkondliku kontraktiilsuse paranemise koronaarse verevoolu vähenemise piirkonnas.

Coraxan-ravi ajal ei muutu keskmine vererõhk ega vähene müokardi kontraktiilsus, säilib LV müokardi lõdvestumise soodsam dünaamika (mis on oluline

Selektiivsed siinuskanali I-inhibiitorid

LV mahu säilitamine südamepuudulikkuse korral).

LV düsfunktsiooni korral inotroopsete ravimite toimel võib norepinefriini vabanemine suureneda, tahhükardia ja hüpotensioon suureneda, mis põhjustab suurenenud müokardi isheemiat. Sellises olukorras on Coraxani kasutamisel oluline roll südame löögisageduse piiramisel, ilma et see vähendaks positiivset inotroopset toimet. See parandab müokardi verevoolu ja stabiliseerib hemodünaamikat südamepuudulikkuse ja kardiogeense šokiga patsientidel.

Ivabradiini eelised ilmnevad ka posturaalse ortostaatilise hüpotensiooni sündroomi, siinussõlme tahhükardia "re-entry" mehhanismi, püsiva siinustahhükardiaga patsientide ravis, kui ei ole võimalik välja kirjutada P-blokaatoreid või aeglaste kaltsiumikanalite blokaatoreid (ravimid, millel on negatiivsed inotroopsed ja / või hüpotensiivsed sümptomid, mis võivad suurendada haiguse hüpotensiivset toimet).

Ivabradiini mõju QT-intervallile

Korrigeeritud (südame löögisagedusega korrelatsioonis) QT-intervalli pikenemine (QT^ negatiivse kronotroopse toimega ravimite mõjul on seotud suurema surmariskiga nii südamehaigusega patsientidel kui ka elanikkonnas. Q^ pikenemine on tegur, mis vatsakeste repolarisatsiooni protsessi muutuste tõttu soodustab potentsiaalselt fataalse vatsakeste uuringu tüüpi tapirokardia. radine kinnitas teraapia taustal Q^-intervalli muutuste puudumist.

Stabiilse stenokardiaga ja normaalsete elektrofüsioloogiliste parameetritega patsientidel ei põhjustanud Coraxan impulsside juhtivuse olulist aeglustumist läbi südamekodade või vatsakeste. See

näitab ivabradiini võimet säilitada kodade refraktaarseid perioode, atrioventrikulaarset juhtivuse aega ja repolarisatsiooniperioodi kestust.

Coraxani ei soovitata kasutada samaaegselt QT-intervalli pikendavate ravimitega (kinidiin, disopüramiid, beprediil, sotalool, ibutiliid, amiodaroon, pentamidiin, tsisapriid, erütromütsiin jne). Coraxani kombineeritud kasutamine sarnaste ravimitega võib suurendada südame löögisageduse langust, mis nõuab patsiendi seisundi hoolikamat jälgimist. Samas on BEAUTIFUL uuringu kohaselt Coraxani kombineeritud kasutamine P-blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega ohutu ega vaja täiendavat kontrolli.

Antianginaalne ja isheemiline toime

Coraxani stenokardia ja isheemivastane toime (annuses 7,5 või 10 mg 2 korda päevas) stabiilse stenokardiaga patsientidel on võrreldav atenolooli (100 mg päevas) ja amlodipiini (10 mg päevas) toimega.

Südame löögisagedus ja topeltprodukti (HR x BP) väärtus puhkeolekus ja maksimaalsel kehalisel aktiivsusel kui müokardi hapnikutarbimise näitaja oli Coraxaniga ravitud patsientide rühmas oluliselt madalam kui amlodipiiniga. Kõrvaltoimete sagedus (NE) oli võrreldav, tõestati, et Coraxan oli hästi talutav.

Coraxani stenokardiavastane toime püsib pikaajalise regulaarsel kasutamisel, ilma et tekiks farmakoloogiline taluvus. Pärast ravimi ärajätmist võõrutussündroomi ei esinenud.

Soovimatud mõjud

Coraxani kõige levinumad NE-d olid nägemishäired.

Üldmeditsiin 4.2008

Kliiniline farmakoloogia

tajud (fotopsiad), mõõdukalt väljendunud ja ravi ajal spontaanselt kaovad. Fotopsiad (mööduvad heleduse muutused nägemisvälja piiratud alal) tekkisid valgustuse intensiivsuse järsu muutumise tõttu eredas valguses säravate objektide vaatamisel ja seda esines 14,5% patsientidest. Ainult 1% patsientidest põhjustas fotopsiate ilmnemine ravist keeldumise või tavapärase igapäevase rutiini muutumise. Fotopsia esinemise mehhanism on võrkkesta rakkudes G-kanalite pärssimine. Hägune nägemine on tavaline NE. Nägemishäired võivad piirata ravimi kasutamist patsientidel, kes juhivad erinevaid sõidukeid või töötavad konveieritööstuses.

Kardiovaskulaarsüsteemi poolt olid sagedased NE-d bradükardia, 1. astme atrioventrikulaarne blokaad, ventrikulaarne ekstrasüstool; harv - südamepekslemine, supraventrikulaarne ekstrasüstool. Seedetrakti harva esinevad NE-d olid iiveldus, kõhukinnisus või kõhulahtisus. Üldise NE hulgas täheldati sageli peavalu, pearinglust, harva - õhupuudust, lihaskrampe. Harvad laboratoorsed muutused hõlmavad hüperurikeemiat, vere eosinofiiliat ja plasma kreatiniinisisalduse suurenemist.

Näidustused ja vastunäidustused

Coraxani eelised P-blokaatorite ees on võimalikud stabiilse stenokardia korral koos järgmiste seisunditega:

Bronhiaalastma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;

Erektsioonihäired;

perifeersete arterite ateroskleroos;

nõrkuse sümptomid;

Depressioon;

unehäired;

P-blokaatorite toime puudumine;

Üldmeditsiin 4.2008

Atrioventrikulaarse juhtivuse mõõdukad häired;

Suhkurtõbi koos glükeemia oluliste kõikumistega;

Normaalne BP.

Coraxani väljakirjutamisel tuleb olla ettevaatlik järgmistel juhtudel:

II astme atrioventrikulaarne blokaad;

Teiste südame löögisagedust vähendavate ravimite samaaegne kasutamine;

arteriaalne hüpotensioon;

Insuldi äge periood;

Mõõdukas maksapuudulikkus;

raske neerupuudulikkus;

Võrkkesta pigmentide degeneratsioon.

Korak-sani kasutamise vastunäidustused:

Ülitundlikkus ivabradiini või ravimi mõne abikomponendi suhtes;

pulss puhkeolekus<60 уд./мин (до начала лечения);

haige siinuse sündroom;

Sinoaurikulaarne blokaad;

III astme atrioventrikulaarne blokaad;

Kunstliku südamestimulaatori olemasolu;

Äge müokardiinfarkt;

Kardiogeenne šokk;

Ebastabiilne stenokardia;

Raske arteriaalne hüpotensioon (BP<90/50 мм рт. ст.);

Krooniline südamepuudulikkus III-IV staadiumis NYHA klassifikatsiooni järgi;

Raske maksapuudulikkus (üle 9 punkti Child-da-Pew klassifikatsiooni järgi);

Tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 tugevate inhibiitorite (asoolirühma seenevastased ained - ketokonasool, itrakonasool; makroliidid - klaritromütsiin, erütromütsiin suukaudseks manustamiseks) samaaegne kasutamine,

Kliiniline farmakoloogia

josamütsiin, telitromütsiin; HIV proteaasi inhibiitorid - nelfinaviir, ritonaviir; nefasadoon); rasedus, imetamine.

Andmed uuringust BEUTIFUL

2005. aasta jaanuaris alustati stabiilse CAD ja LV süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga ivabradiiniuuring. Uuringus BEAUTIFUL hinnati ivabradiini efektiivsust platseeboga võrreldes kardiovaskulaarsete sündmuste korral patsientidel, kellel oli stabiilne CAD ja LV süstoolne düsfunktsioon (väljatõmbefraktsioon).<39%). Это первое исследование, изучавшее влияние изолированного снижения ЧСС иваб-радином на прогноз у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ. Первичная комбинированная конечная точка исследования - время до возникновения первого из следующих событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, госпитализация по поводу острого ИМ, госпитализация по поводу манифестации или прогрессирования сердечной недостаточности.

660 uuringukeskuses randomiseeriti 10 947 inimest (vanuses üle 55-aastase diabeedita ja üle 18-aastase diabeediga) saama platseebot või ivabradiini (5 mg kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 7,5 mg kaks korda päevas). Mõlemas rühmas said patsiendid ravi trombotsüütidevastaste ravimitega (94%), statiinidega (74%), angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (90%) ja P-blokaatoritega (87%). P-blokaatoritest kasutati kõige sagedamini karvedilooli, bisoprolooli ja metoprolooli, kusjuures P-blokaatorite annused moodustasid keskmiselt umbes 50% maksimumist. Jälgimisperiood kestis 18 kuni 36 kuud.

BEAUTIFUL uuringu tulemusi esitleti Euroopa

Meditsiin 4.2008-

Kardioloogide kongressil 2008. aasta septembris. Koraksani määramine koronaararterite haigusega, LV düsfunktsiooniga ja südame löögisagedusega >70 lööki/min põdevatele patsientidele parandas nende patsientide prognoosi. Kuigi erinevusi esmase lõpp-punkti puhul ei saadud, näitasid uuringu tulemused koronaarsündmuste prognoosi paranemist. Coraxan vähendas surmaga lõppeva ja mittefataalse MI riski 35%, revaskularisatsiooni vajadust 30% ja MI või ebastabiilse stenokardia tõttu haiglaravi sagedust 22%.

Oluline on märkida, et need tulemused saadi patsientidel, kes said algselt kaasaegsest vaatenurgast optimaalset ravi, sealhulgas statiine, trombotsüütide agregatsiooni vastaseid aineid, P-blokaatoreid ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid. Need tulemused tõestavad mitte ainult suurenenud südame löögisageduse prognostilist väärtust, vaid ka selle indikaatori tõhusa kontrolli tähtsust. Südame löögisageduse selektiivne vähendamine Coraxaniga võib oluliselt parandada prognoosi koronaararterite haigusega patsientidel, kelle südame löögisagedus on >70 lööki minutis. Coraxani on ohutu kasutada samaaegselt pulssi langetavate ravimitega, sealhulgas P-blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega.

Erofeeva S.B., Maneshina O.A., Belousov Yu.B. Esimese If selektiivse ja spetsiifilise toime inhibiitori ivabradiini koht südame-veresoonkonna haiguste ravis Kvalitatiivne kliiniline praktika. 2006. nr 1. C. 10-22. Cook S., Togni M., Schaub M.C. et al. Kõrge pulss: südame-veresoonkonna rikkifaktor? // EUR. Süda J. 2006. Nr 27. Lk 2387-2393. DiFrancesco D. Kui praegused inhibiitorid: ravimi-kanali interaktsiooni omadused // Selektiivsed ja spetsiifilised, kui kanali inhibiitorid kardioloogias / Ed. autor Fox K. L.: Science Press Ltd., 2004. Lk 1-13.

Fox K., Ferrari R., Tendera M. jt. Ivabradiini randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu põhjendus ja ülesehitus sta

Selektiivsed siinuskanali I-inhibiitorid

pärgarteritõbi ja vasaku vatsakese süstoolne düsfunktsioon: If inhibiitori ivabradiini haigestumuse ja suremuse hindamine koronaarhaiguse ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga (BEAUTIFUL) patsientidel // Amer. Heart J. 2006. Lk 860-866.

Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradiin stabiilse koronaararteri haiguse ja vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidele (ILUS): randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring // Lancet. 2008. V. 372. Lk 807-816.

Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr., Cupples L.A. Südame löögisagedus ja kardiovaskulaarne suremus: Framinghami uuring // Amer. Süda J. 1987. V. 113. Lk 1489-1494.

McGovern P.G., Pankow J.S., Shahar E. jt. Ägeda südame isheemiatõve viimase aja suundumused – suremus, haigestumus, arstiabi ja riskitegurid. Minnesota südameuuringu uurijad // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. Lk 884-890.

Ruzyllo W., Tendera M., Ford I. jt. Ivabradiini stenokardiavastane efektiivsus ja ohutus võrreldes amlodipiiniga stabiilse pingutusega stenokardiaga patsiendil: 3-kuuline randomiseeritud topeltpime, mitme tsentriline mittealaväärsusuuring // Ravimid. 2007. V. 67. Nr 3. Lk 393-405.

Tardif J.C., Ford I., Tendera M. jt. Ivabradiini, uue selektiivse If inhibiitori efektiivsus võrreldes atenolooliga kroonilise stabiilse stenokardiaga patsientidel // Eur. Süda J. 2005. V. 26. Lk 2529-2536.

Kirjastuse "Atmosfera" raamatud

Kliinilised uuringud. 2. väljaanne, rev. ja täiendav (autor O.G. Melikhov)

Monograafias on kliinilise uurimistöö peamised teoreetilised ja praktilised aspektid üsna täielikult ja samal ajal rahva seas välja toodud. Kliiniline uuring on uuritava ravimi ohutuse ja efektiivsuse uuring inimestel, et tuvastada või kinnitada selle kliinilisi, farmakoloogilisi, farmakodünaamilisi omadusi, kõrvaltoimeid ja muid organismile avalduva toime tunnuseid. Kõigi selles protsessis osalejate ülesanne on minimeerida riske uuringus osalevatele patsientidele ja saada laitmatuid teaduslikke andmeid uue ravimi omaduste kohta. Vaadeldakse kliiniliste uuringute ajalugu, faase ja liike, planeerimise, läbiviimise ja kvaliteedikontrolli küsimusi. Erilist tähelepanu pööratakse eetilistele küsimustele.

Teine trükk (esimene trükk ilmus 2003. aastal) on täiendatud teabega Vene Föderatsiooni ja rahvusvaheliste organisatsioonide regulatiivdokumentide kohta, mis avaldati aastatel 2004–2007. 200 lk.

Kliiniliste uuringute spetsialistidele, teadusarstidele ja kõigile, kes on huvitatud uute ravimite väljatöötamisest.

Siinussõlme düsfunktsioon (siinussõlme nõrkus)