Kas Nac saab asendada vene atsetüültsüsteiiniga. N-atsetüül-L-tsüsteiin tervete kopsude ja maksa jaoks, Jarrow Formulas – meele ja keha rõõm. Võib parandada psühhiaatrilisi häireid ja uimastisõltuvust

Hingamisteede haiguste korral kasutatakse laia valikut ravimeid, mis mõjutavad patoloogia põhjust, arengumehhanismi ja selle individuaalseid sümptomeid. Eriline koht nende hulgas on rögaeritust soodustavatele rögalahtistavatele ravimitele. Üks selline ravim on atsetüültsüsteiin. Mis see on, milline on selle toime, kuidas ja millal seda kasutatakse, kas sellel on vastunäidustusi ja kõrvaltoimeid – need on peamised aspektid, mis ravi määramisel patsiente muret teevad. Suurem osa infost kajastub juhendis ja ülejäänu saab küsida arstilt.

Atsetüültsüsteiin (N-atsetüültsüsteiin) on valge kristalne aine (naatriumisool), millel on kerge spetsiifiline lõhn. Molekuli struktuuri järgi on see aminohappe L-tsüsteiini derivaat. See lahustub kergesti vees ja etüülalkoholis. Samal ajal annab see neutraalse reaktsiooni ilma happe-aluse tasakaalu nihutamata. Atsetüültsüsteiini sisaldavad ravimvormid on suukaudseks manustamiseks mõeldud inhalatsiooni- ja süstelahused (udud ja ampullid), tabletid ja pulber (graanulid).

Tegevus

Ravim on kantud oluliste ravimite loetellu. N-atsetüültsüsteiin aitab vähendada röga viskoossust, lõhkudes disulfiidsidemeid mukopolüsahhariidmolekulide vahel ja aeglustades valgu molekulide polümerisatsiooni. See stimuleerib hingamisteede limaskesta rakke, pannes neis tootma rohkem lüütilisi ensüüme, mis lahustavad fibriinikiude. Selle tulemusena suureneb saladuse maht ja suureneb selle eritumine hingamisteedest.

Ravim on võimeline vähendama mikroobide adhesiooni epiteeliga, pärssima oksüdatiivseid protsesse (reaktiivsete hapnikuliikide moodustumist) ja tänu tioolrühmale (-SH) suudab inaktiveerida erinevaid toksiine. Eespool öeldut silmas pidades on atsetüültsüsteiini toimed järgmised:

• Muko- ja sekretolüütiline.
• Oodatav.
• Põletikuvastane.
• Antioksüdant.
• Detoksifitseeriv.

Tuleb märkida, et ravimaine takistab ka alfa-1-antitrüpsiini hävitamist vastavate ensüümide (müeloperoksüdaas) poolt. Sellest tulenevalt on ravimil kompleksne toime hingamissüsteemi organitele, mis avaldab positiivset mõju patsiendi taastumisele.

Atsetüültsüsteiini positiivne mõju põhjustab selle laialdast kasutamist praktikute seas.

Jaotumine kehas

Ravim imendub seedetraktist hästi. Suukaudsel manustamisel on biosaadavus siiski madal (umbes 10%). Maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse keskmiselt 2 tunni pärast. Pool plasmasse sisenevast N-atsetüültsüsteiinist seondub valguga. Ainevahetus toimub maksas, kus aine muundatakse aminohappeks tsüsteiiniks. Selle poolväärtusaeg on 60 minutit. Eritub organismist peamiselt neerude kaudu koos inaktiivsete metaboliitidega või sooltega.

Näidustused

Atsetüültsüsteiini peamine ulatus on hingamisteede haigused, millega kaasneb viskoosse ja raskesti eraldatava röga moodustumine. Nende hulka kuuluvad järgmised:

• Larüngotrakeiit.
• Bronhiit ja bronhioliit.
• Kopsupõletik.
• Bronhiaalastma.
• Tsüstiline fibroos.
• bronhoektaasia.
• Kopsuabstsess.
• Emfüseem.

Ravimit saab edukalt kasutada hingamisteede diagnostiliste ja terapeutiliste protseduuride (bronhoskoopia või bronhograafia) preparaadina. Lisaks on ta leidnud oma niši kõrva-nina-kurgu patoloogias, kui on vaja soodustada eritiste väljutamist (rinosinusiit, keskkõrvapõletik). Atsetüültsüsteiini lahust kasutatakse ka ninakäikude ja siinuste pesemiseks, õõnsuste ja fistulite raviks. Seda kasutatakse paratsetamoolimürgistuse vastumürgina.

Rakendus

N-atsetüültsüsteiinil põhinevad preparaadid on saadaval igas apteegiketis. Kuid see ei tähenda, et neid saaks kasutada enese raviks. Kas seda ravimit on vaja kasutada, millises annuses ja kui kaua - seda saab määrata ainult arst. Kõigepealt on vaja mõista, mis toimub patsiendiga pärast diagnoosi panemist, ja seejärel tegeleda ravi küsimustega.

Manustamisviis

Ravimiturul olemasolevate ravimvormide ja näidustuste põhjal võib järeldada, et atsetüültsüsteiini manustamisviisid on väga mitmekesised. Sees (suukaudne) võetakse see graanulite või tablettide kujul lahuse, suspensiooni või siirupi valmistamiseks. Täiskasvanud võivad ravimit võtta kolm korda päevas ja lapsed kaks korda päevas, kuigi mõnel juhul muutuvad sagedus, annus ja kulg (kroonilised põletikulised haigused ja tsüstiline fibroos).

Inhaleeritavad ravimid manustatakse nebulisaatori abil, pihustades lahust ja hingates sisse aerosooli. Seansi kestus on umbes 20 minutit, kordus kuni 4 korda päevas. Ravikuur võib sõltuvalt patoloogilise protsessi tõsidusest ulatuda 7 päevast 6 kuuni. Atsetüültsüsteiini võib manustada intravenoosselt (tilguti või joaga), lahjendades seda isotoonilise naatriumkloriidiga. Kuid alla 6-aastastele lastele oleks õigem anda suukaudseks manustamiseks mõeldud vormid. Kohalik ravi viiakse läbi lahuse tilgutamisega ninakäikudesse või kõrvadesse.

Ravimit tuleb võtta vastavalt arsti soovitustele. Manustamisviisi, annuse ja manustamisviisi määrab ainult spetsialist.

Ettevalmistused

Atsetüültsüsteiiniga ravimeid on üsna palju. Iga ravimifirma mõtleb neile välja oma kaubanime, kuid toimeaine jääb samaks. Mõned neist võib märkida:

• Fluimucil.
• Wix Active.
• Atsetiini.
• Mukomist.
• Mukobene.

Millist ravimit on parem valida, on üsna raske ülesanne. Peate alati juhinduma arsti soovitustest ja kliiniliste uuringute tulemustest.

Kõrvalmõjud

Lisaks terapeutilisele toimele on ravimil ka mõned kõrvaltoimed. Kõige levinumate hulgas on:

• Düspeptilised häired: kõrvetised, iiveldus ja oksendamine, ebamugavustunne kõhus.
• Allergilised: urtikaaria, sügelus, bronhospasm.
• Muud: unisus, palavik, tinnitus, ninaverejooks.

Pikaajaline süsteemne ravi võib põhjustada maksa- või neerufunktsiooni häireid. Ja sissehingamise ajal tekib mõnikord refleksne köha ja ninast ilmub vesine eritis. Kui ravimit manustatakse parenteraalselt, tekib süstekohas põletustunne.

Piirangud

Enne ravimi väljakirjutamist peab arst läbi viima põhjaliku läbivaatuse, et teha kindlaks kaasuvad seisundid ja muud atsetüültsüsteiini kasutamise piirangud. Patsiendid peaksid omakorda teavitama spetsialisti kõigist paralleelselt võetud ravimitest, et välistada nende negatiivne koostoime.

Vastunäidustused

Arvestades ravimi kõrvaltoimete ulatust ja selle mõju organismile, tuleks teatud olukordades vältida N-atsetüültsüsteiini kasutamist. Juhised näitavad, et peamised vastunäidustused on:

• Ülitundlikkus ravimi suhtes.
• Haavandtõbi.
• Kopsuverejooks.
• Söögitoru veenilaiendid.
• maksa- ja neerupuudulikkus.
• Hüpertensioon.
• Rasedus ja imetamine.

Samuti tuleb meeles pidada, et ravimi intravenoosseid vorme tuleb bronhiaalastma korral kasutada ettevaatlikult hingamisteede silelihaste spasmide ohu tõttu (see ei kehti muude ravimvormide kohta).

Tuleb meeles pidada, et atsetüültsüsteiinil on mõned vastunäidustused, mis piiravad selle kasutamist mõnel patsiendil.

Interaktsioon

Ravimi samaaegsel manustamisel köhavastaste ravimitega on võimalik röga stagnatsioon ja seisundi halvenemine. Antibiootikumide (tetratsükliin, ampitsilliin, amfoteritsiin) paralleelne kasutamine põhjustab mõlema ravimi aktiivsuse pärssimist, mis on tingitud koostoimest tioolrühmaga. Atsetüültsüsteiin on võimeline tugevdama nitroglütseriini toimet (veresooni laiendav ja trombotsüütidevastane toime), samuti nõrgendab paratsetamooli hepatotoksilisust. Lahuseid ei tohi segada teiste ravimitega (farmakoloogiline kokkusobimatus).

erijuhised

Obstruktiivse sündroomiga patsientidel on soovitatav kombineerida ravimit bronhodilataatoritega. Atsetüültsüsteiin ei tohiks kokku puutuda kummi- või metalltoodetega, kuna see võib moodustada tugeva lõhnaga väävliühendeid. Intravenoosne süst tuleb teha aeglaselt ja süstida sügavamale lihasesse, et vältida põletust.

Atsetüültsüsteiin on ravim, mida kasutatakse laialdaselt hingamisteede haiguste korral viskoosse röga vedeldamiseks (sekretsiooniks) ja selle eritumise parandamiseks. Sellel on ka muid positiivseid mõjusid, mis võimaldavad teil saada kompleksset mõju bronhopulmonaarse süsteemi patoloogilisele protsessile. Kasutades ravimit vastavalt arsti soovitustele, võite olla kindel ravi efektiivsuses ja ohutuses.

Patendi RU 2549433 omanikud:

Meetod endometrioosiga imetaja ravimiseks Leiutis käsitleb meetodit endometrioosiga imetaja ravimiseks. See meetod hõlmab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava ravimkoostise pulseerivat või vahelduvat suukaudset manustamist 3-5 päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus või 1-3-päevane paus, millele järgneb 1-2-päevane paus. vähemalt kahe kuu jooksul. N-atsetüül-L-tsüsteiini selles meetodis manustatakse annuses 20 kuni 90 mg/kg/päevas. Vaadeldav meetod annab endometrioosi sümptomitele märkimisväärsema mõju võrreldes tavapärase igapäevase N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamisega. 10 z.p. f-ly, 7 ill., 2 tabelit, 3 pr.

LEIUTISE VALDKOND

N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis Käesolev leiutis käsitleb N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni, mis on kasulik endometrioosi ja endometrioosiga seotud näidustuste ravis.

Endometrioos on Ameerika Ühendriikides kolmas peamine günekoloogilise haiglaravi põhjus ja see mõjutab ligikaudu 14 miljonit naist Euroopas. Laialt levinud endometrioosi esinemissagedus hõlmab 5–10% kõigist fertiilses eas naistest ja 30–40% kõigist viljatusprobleemidega naistest. See on haigus, mida iseloomustab koe olemasolu väljaspool emakaõõnde, mis on histoloogiliselt identsed endomeetriumiga, st imetaja emaka sisemust ääristava membraaniga. See ebanormaalselt paiknev kude areneb kasvudeks või kahjustusteks (nimetatakse ka implantaatideks või sõlmedeks), mis reageerivad menstruaaltsüklile samamoodi nagu emaka endomeetriumi kude: iga kuu kude kasvab, laguneb ja eraldub. Kui menstruaalveri voolab emakast välja, siis endomeetriumi väljakasvust eraldatud verel ja kudedel pole väljapääsu. See põhjustab sisemist verejooksu, veresoonte ja kudede avulatsiooni kahjustustest ning sellele järgnevat kroonilist põletikku.

Endometrioosi kaks kõige levinumat sümptomit on valu ja viljatus. Sümptomiteks võivad olla: düsmenorröa, mis on valu enne või pärast menstruatsiooni, ja valu seksi ajal või pärast seda; krooniline vaagnavalu või valu alaseljas ja sooltes; rasked menstruatsioonid või määrimine ja verejooks perioodide vahel; valulik väljaheide või valulik urineerimine menstruatsiooni ajal; viljatus.

Endometrioosi põhjus on praegu teadmata ning endomeetriumi rakkude emakavälise migratsiooni ja implantatsiooni õigustamiseks on välja pakutud mitmeid teooriaid. Hiljutised andmed näitavad seost endometrioosi esinemise ja päritolukoe, eutoopilise endomeetriumi, muutunud seisundi vahel. Tehnikas on kasvav usk, et endometrioomide kontrollimatu migratsioon, implantatsioon ja kasv tulenevad eutoopiliste endomeetriumi rakkude häiretest.

Endometrioosi ravi ei ole praegu olemas. Ravivõimalusi on palju ja selle seisundi põhjustatud sümptomite minimeerimiseks on viise. Välja arvatud valuvaigistite kasutamine valu leevendamiseks, on endometrioosi ravi peamiselt seotud munasarjade funktsiooni pärssimisega östrogeenide sekretsioonis ja sellest tulenevalt ka hormonaalsete ravidega erinevatel isikutel kuni menopausi esilekutsumiseni. rasked juhtumid. kirurgilist sekkumist kasutatakse endometrioomide, adhesioonide, kõhukelme implantaatide ja sügavate kahjustuste eemaldamiseks, mis paiknevad pärasooles või mujal (st põies, soolestikus) ja valu leevendamiseks. Kuid retsidiivid esinevad nii pärast terapeutilist kui ka kirurgilist ravi. Endometrioosi põdevad noored naised seisavad sageli silmitsi raskete otsustega seoses oma tulevase paljunemisega. Munasarjade funktsiooni pärssimiseks mõeldud hormoonravi ei sobi rasedusega kokku.

N-atsetüül-L-tsüsteiin (edaspidi NAC) on hästi tuntud ravim, mida on kasutatud peamiselt mukolüütilise ainena ja paratsetamoolimürgistuse ravis. Viimastel aastatel on seda tunnustatud ka teiste kasulike omaduste, näiteks põletikuvastase ja proliferatsioonivastase toime poolest, ning seda on pakutud mitmete erinevate häirete ja sümptomite, nagu skisofreenia, diabeet ja vähk, raviks.

Varasemad uuringud, milles uuriti endometrioosi aluseks olevaid ja sellega seotud molekulaarseid mehhanisme, on näidanud, et endometrioosi rakkude proliferatsiooni kiirenemist võib esile kutsuda vabade radikaalide või ROS (reaktiivsed hapniku liigid – reaktiivsed hapniku liigid) põhjustatud oksüdatiivne stress endometrioosi koes. Seega on oletatud, et endometrioosi uued ravistrateegiad võivad põhineda antioksüdantidel ja ROS-i aktseptoritel, nagu NAC.

ENNE KUNSTI

Charlotte Ngo jt. soovitasid (The American Journal of Pathology (2009), Vol. 175, No. I, lk 225-234), et oksüdatiivne stress võib endometrioosi korral esile kutsuda või suurendada endometrioidrakkude proliferatsiooni. Seetõttu on endometrioosi raviks välja pakutud antioksüdante, nagu NAC. Endometrioosi põdevate patsientide primaarsete rakuliinide uuringud ja inimesest pärineva endometrioidkoega implanteeritud hiiremudelid näitasid, et NAC kaotas oksüdatiivse stressi tunnused ja suurendas proliferatsiooni vastavates mudelites. Seega on välja pakutud, et antioksüdante, nagu NAC, saab kasutada endometrioosi ohutu ja tõhusa ravivahendina.

Nastaran Foyouzi jt. soovitasid ka (Fertility and Sterility (2004), Vol. 82, Suppl. 3, lk 1019-1022), et antioksüdante, nagu NAC, saab kasutada endometrioosi raviks. Artiklis kirjeldatakse in vitro uuringut, kus tervetelt isikutelt eraldatud rakke ja endometrioosi põdevaid patsiente raviti teise antioksüdandiga, näiteks NAC-ga. Kõik antioksüdandid pärssisid endomeetriumi stroomarakkude proliferatsiooni.

Väljaandes Yan Wo ja Sun-Wei Guo (Gynecologic and Obstetric Investigation (2006), Vol.62, No. 4, lk 193–205; European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2008), Vol.137, lk 198 -203); patenditaotluses US 2007/0287676 A1) uuriti NAC mõju proliferatsioonile ja rakutsükli peatumisele inimese surematutes endomeetriumi stroomarakkudes ning võrreldi seda teiste endometrioosi raviks pakutavate ainetega. On näidatud, et NAC mõjutab nii proliferatsiooni kui ka rakutsükli peatamist, kuigi mitte nii selgelt kui histooni deatsetülaasi inhibiitorid.

S. Estany jt uuringus. (Journal of Reproductive Immunology (2007), Vol. 75, lk 1-10) näidati, et NAC ja teiste antioksüdantide antioksüdantne toime endomeetriumi rakkudele kultuuris parandas oksüdeerunud rakkude elujõulisust, hoides ära H 2 O 2 indutseeritud raku tsütotoksilisus.

Teised seotud tehnika tasemed hõlmavad US 2003/0190381 A1, WO 2004/096206 A2, US 6239137 B1, US 2003/0119875 A1, US 2004/0014672 A1 ja WO 2005/0288.

Teised varasemad tehnika tasemed, mis kirjeldavad NAC molekulaarset toimet vähiravis, hõlmavad T. Parasassi et. al. (Cell Death and Differentiation (2005), 12. kd, nr 10, lk 1285–1296); E. K. Krasnowska et. al. (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72) ja A.C. Gustafsson jt. al. (BMC Cancer (2005), 5:75).

LEIUTISE OBJEKTID

NAC-ravi kliinilist tulemust endometrioosi korral ei ole leiutajate sõnul tehnika tasemes kindlaks määratud, samuti ei ole pakutud välja tõhusat režiimi endometrioosi raviks ega NAC-i kasutamiseks endometrioosiga seotud näidustuste raviks.

Seetõttu on käesoleva leiutise põhieesmärk leida lahendus N-atsetüül-L-tsüsteiini (NAC) sisaldava ravimkoostise saamise probleemile endometrioosi ja endometrioosiga seotud näidustuste raviks inimestel ja imetajatel. Selle eesmärgi üheks aspektiks on pakkuda N-atsetüül-L-tsüsteiini (NAC) sisaldavat farmatseutilist kompositsiooni, mida saaks kasutada efektiivses annustamisskeemis endometrioosi ja endometrioosiga seotud sümptomite raviks imetajatel, sealhulgas inimestel.

LEIUTISE KOKKUVÕTE

On tehtud ettepanek, et NAC-i saaks kasutada uudsetes endometrioosi ravistrateegiates, tuginedes selle kasutamisele antioksüdandina ja ROS-i püüdjana. Käesoleva kirjelduse autorid näitavad, et NAC kutsub esile molekulaarsed ja rakulised muutused, mis mitte ainult ei inhibeeri proliferatsiooni, vaid kutsuvad esile ka haige koe diferentseerumist normaalsest koest.

Need leiud on pannud käesolevad leiutajad välja pakkuma uue NAC-i retsepti endometrioosi ja endometrioosiga seotud näidustuste raviks inim- või imetajapatsiendil. Pealegi? välja pakutud NAC efektiivsete annuste vahemik endometrioosi ravis. Ühes käesoleva leiutise teostuses võib ettenähtud raviskeemi kasutada näiteks valusümptomite (düsmenorröa, düspareuunia ja atsükliline krooniline vaagnavalu) sageduse ja intensiivsuse kontrollimiseks, endometriootiliste kahjustuste suuruse vähendamiseks, mis lõpuks kaovad. , et vähendada operatsioonijärgset retsidiivi ja/või parandada viljastumist. Selle ravi kõrvaltoimed praktiliselt puuduvad ja eriti ei takista see ravi rasedust.

Käesolev leiutis esitab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava farmatseutilise kompositsiooni kasutamiseks imetajate, sealhulgas endometrioosi põdeva inimese ravis, kusjuures kompositsioon on ette nähtud pulss- või perioodiliseks suukaudseks manustamiseks teatud aja jooksul. kaks kuud või rohkem, N-atsetüül-L-tsüsteiin annuses 20 kuni 90 mg/kg/päevas, kui seda manustatakse.

Ühes leiutise teostuses pakutakse ülalnimetatud kasutamiseks ette N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon, kusjuures kompositsioon on ette nähtud manustamiseks 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus. . Veel ühes teostuses on N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon ette nähtud manustamiseks 1-3 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 1-2 päeva paus.

Ühes leiutise teostuses pakutakse ülalnimetatud kasutamiseks ette N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon, kusjuures kompositsioon on ette nähtud N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamiseks annuses 30 kuni 60 mg/kg/päevas manustamispäeval. Veel ühes teostuses on ravimkoostis ette nähtud N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamiseks annuses 30 kuni 45 mg/kg/päevas manustamispäeval.

Ühes leiutise teostuses on ette nähtud N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav farmatseutiline kompositsioon ülalkirjeldatud kasutamiseks, kusjuures ravimkoostis on valguse eest kaitstud. Veel ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon vees lahustuv tablett. Veel ühes teostuses sisaldab ravimkoostis naatriumvesinikkarbonaati. Ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon aeglaselt vabastav preparaat ja/või maokaitse.

Ühes teostuses esitab leiutis N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava farmatseutilise kompositsiooni kasutamiseks endometrioosist põhjustatud valu ravis. Veel ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon ette nähtud kasutamiseks endometrioosist põhjustatud viljatuse ravis. Veel ühes teostuses on ravimkompositsioon ette nähtud kasutamiseks endometrioosiga imetajate eelraviks enne laparoskoopiat või operatsiooni. Ühes teostuses on farmatseutiline kompositsioon ette nähtud kasutamiseks endometrioosiga imetajate raviks pärast laparoskoopiat või operatsiooni, et vältida kordumist.

Leiutise ühe aspektina pakutakse välja meetod endometrioosi põdeva imetaja ravimiseks, mis hõlmab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava farmatseutilise kompositsiooni suukaudset manustamist nimetatud imetajale pulseeriva või vahelduva režiimina kahe kuu jooksul või rohkem N-atsetüül-L-tsüsteiini annuses, mis jääb vahemikku 20 kuni 90 mg/kg/päevas manustamisel. Meetodi ühes teostuses manustatakse ravimkoostist 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4 päeva paus. Veel ühes teostuses manustatakse ravimkoostist 1-3 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 1-2 päeva paus.

Meetodi ühes teostuses on N-atsetüül-L-tsüsteiini annus manustamispäeval 30 kuni 60 mg/kg/päevas. Meetodi veel ühes teostuses on N-atsetüül-L-tsüsteiini annus manustamispäeval 30 kuni 45 mg/kg/päevas.

Ühes teostuses on meetod endometrioosist põhjustatud valu raviks. Teistes teostustes on meetod ette nähtud endometrioosist tingitud viljatuse raviks, endometrioosiga imetajate eelraviks enne laparoskoopiat või operatsiooni või raviks pärast laparoskoopiat või operatsiooni, et vältida endometrioidsete kahjustuste kordumist.

GRAAFIKA LÜHIKIRJELDUS

Käesolevat leiutist selgitatakse üksikasjalikumalt järgmises kirjelduses, viidates kaasasolevatele joonistele, kus:

Joonisel 1 on näidatud NAC inhibeeriv toime endometrioidsete kahjustuste kasvule hiirtel, nagu on näidatud näites 1. Kontroll- (n = 10) ja NAC-ga ravitud (n = 10) loomade keskmine kogukaal 21 päeva pärast implanteerimist standardse viga . Tähendus lk<0,05. Во вставках над гистограммами воспроизведены типичные картины эндометриом для контроля (А) и обработки NAC (В). Полоска: 1 см;

Joonisel 2A on kujutatud poolkvantitatiivseid RT-PCR (reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni) geele, nagu on näidatud näites 1. Joonisel 2B on näidatud COX-2 ja MMP-9 vähenenud ekspressioon NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides, nagu on näidatud näites 1. Poolkvantitatiivsed RT-PCR väärtused keskmised 5 kontroll- ja 5 NAC-ga töödeldud hiirelt standardveaga;

Joonisel 3 on näidatud E-kadheriini translokatsioon NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides, nagu on näidatud näites 1. Tüüpilised kujutised E-kadheriini immunovärvimisest kontroll- (A ja B) ja NAC-ga töödeldud hiirte (C ja D) endometrioomides. Kontrollproovides võib kogu epiteelirakkude tsütoplasmas täheldada difuusset pruunikat värvumist, samas kui NAC-ga töödeldud proovides on see värvumine rakkude ja rakkude kontaktide tasemel selgelt piiratud. Originaali suurendamine 40x;

4 on näidatud NAC-ga töödeldud loomade tsüstide nõrgestatud Cox-2 värvumine, nagu on näidatud näites 1. Tsüstide immunohistokeemilise värvimise representatiivsed kujutised kontrollhiirtelt (A-C) ja NAC-ga töödeldud hiirtelt (D-F). Kontrollproovides tuvastati mitmes piirkonnas märgatav pruunika värvuse esinemine, samas kui NAC-ga töödeldud proovides on seda vaevalt võimalik tuvastada. Originaali suurendamine 40x;

Joonisel 5 on näidatud nõrgestatud Ki-67 värvumine NAC-ga töödeldud loomade tsüstides, nagu on näidatud näites 1. Tsüstide immunohistokeemilise värvimise representatiivsed kujutised kontrollhiirtelt (A-C) ja NAC-ga töödeldud hiirtelt (D-F). Nooled osutavad värvitud vohavatele rakkudele. Originaali suurendamine 40x;

6 on skemaatiline esitus tehnika tasemest, mis näitab mitmeid toimivaid mehhanisme, kui prolifereeruvaid rakke, mida on näidatud vähirakkude näitel, ravitakse NAC-ga. Need mehhanismid taandatakse terminaalsete rakkude diferentseerumiseni. Käesoleva kirjelduse näited näitavad ka, et vähemalt mõned neist toimetest ilmnevad ka siis, kui käesolevale leiutisele vastavat NAC-d kasutatakse endometrioosi raviks;

7 on näidatud esialgse kliinilise uuringu tulemused, mis viidi läbi kokku 64 naisega, 33 NAC-ga ravitud ja 31 ravimata kontrolliga. Tsüsti suuruse muutust pärast kolmekuulist NAC-ravi mõõdeti ultraheliga maksimaalse läbimõõduna. 7A on näidatud tsüstide suuruse muutus absoluutarvudes ravitud patsientidel ja kontrollidel. Joonis 7B näitab sama võrdlust protsentides.

LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS

NAC üldiselt

N-atsetüül-L-tsüsteiin (NAC) on tuntud väikese molekuliga farmatseutiline ravim keemilise valemiga

NAC omadused on peamiselt seotud selle tioolrühmaga, mis muudab selle efektiivseks enamikus biokeemilistes radades, mis hõlmavad tripeptiidglutatiooni (GSH), mis esineb kõigis inimkudedes suhteliselt kõrgetes kontsentratsioonides, isegi üle 10 mM. Tsüsteiin on tõepoolest üks kolmest GSH-d sisaldavast aminohappest, nii et NAC-d peetakse GSH eelkäijaks koos selle deatsetüülitud tsüsteiiniga. NAC-i on kasutatud ja kasutatakse siiani laialdaselt mukolüütilise ainena, kui toimemehhanism on üldiselt seotud tundlike tsüsteiini disulfiidsildade redoks-degradatsiooniga limavalkudes. Tegelikult osaleb NAC tioolrühmade keerulises redokstsüklis, kus toimivad mitmed ensüümid. Tõepoolest, disulfiidi moodustumise ja hävitamise tsükkel, üldine mehhanism, mille abil reguleeritakse valkude aktiivsust ja raku signaaliülekannet, on erakordse füsioloogilise tähtsusega. Ensüümid, nagu valgu türosiinfosfataasid ja türosiinkinaasid, mängivad näiteks võtmerolli rakutsükli kontrollis, rakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises ning paljusid neist reguleerib nende tsüsteiinide redoksseisund.

Üldiselt, kuigi üksikasjalikke toimemehhanisme ei ole lõplikult välja selgitatud, näib NAC mõjuvat kõigil biokeemilistel radadel, kus GSH on kaasatud. Ensüümid ja valgud, mille aktiivsust moduleerib GSH, toimivad mitmes protsessis, kas otse või signaaliradade võrgu kaudu. Sellises olukorras võib NAC toimida sarnaselt GSH-ga või olla isegi tõhusam kui GSH.

Näiteks GSH moodustab tavaliselt konjugaate paratsetamooli poolt moodustatud reaktiivsete metaboliitidega ja soodustab nende detoksikatsiooni. Kui aga võetakse liiga palju paratsetamooli, kaob GSH ja paratsetamooli metaboliidid hakkavad interakteeruma raku valkudega, mis viib lõpuks rakusurma. Mööduva maksapuudulikkuse ravis pärast paratsetamoolimürgitust toimib NAC paratsetamooli metaboliitide detoksifitseerimisel GSH asemel. Arvatakse, et NAC-il pole praktiliselt mingeid soovimatuid kõrvalmõjusid, millele viitavad ka paratsetamoolimürgistuse ravis kasutatavad NAC-i suured annused – 70 kg kaaluva patsiendi puhul arvatavasti umbes 40 g päevas.

Erinevalt GSH tripeptiidist, mis võib laguneda juba maos, hajub lihtne NAC-molekul vabalt peaaegu kõikidesse kudedesse ja rakkudesse. NAC-i farmakokineetilised uuringud on määranud maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis saavutatakse umbes ühe tunni pärast, eliminatsiooni poolväärtusajaga ligikaudu kolm tundi. Täielik kliirens toimub kella kuue ja kaheteistkümne vahel.

NAC kui antiproliferatiivne, diferentseeriv aine

Hiljuti leidsid leiutajad, et N-atsetüül-L-tsüsteiinil (NAC) on märgatav proliferatsioonivastane toime epiteeli päritolu vähirakkudele – sama päritolu kui endomeetriumi rakkudel (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) . Kuigi vähk ja endometrioos on valdavalt mitteseotud haigused, on neil ühised omadused, mis lõpuks viisid leiutajad mõttele, et NAC võib olla kasulik ka endometrioosi ravis. Eelkõige on endometrioos, sarnaselt vähiga, proliferatiivne haigus, kuigi sellel on erinev molekulaarne mehhanism ja etioloogia. Vähi kohta saadud tähelepanekud esitatakse selles spetsifikatsioonis NAC-i mõju eeltingimusena ja tõenäolise toimeviisina ka endometrioosi korral.

NAC-i kasutati proliferatsiooni peatamiseks ja diferentseerumise esilekutsumiseks kahes adenokartsinoomi rakuliinis ja primaarsetes normaalsetes keratinotsüütide rakkudes, kõigis epiteeli päritolu rakkudes. Nendes süsteemides iseloomustati diferentseerumist morfoloogiliselt, biokeemiliselt ja geeniekspressiooni analüüsiga (geeniekspressiooni analüüsi on põhjalikult käsitletud BMC Cancer 2005, 5: 75).

Vähiuuringus ei seostatud NAC-i antiproliferatiivset toimet rakusurma ega toksilisusega, vaid see tulenes füsioloogilise diferentseerumisraja aktiveerimisest, mida võib pidada raku funktsioonide normaliseerumiseks päritolukoe suhtes.

Lisaks vähenenud proliferatsioonile muutus ka NAC-ga töödeldud vähirakkude morfoloogia. In vitro on epiteelirakkudel, kui nad aktiivselt prolifereeruvad, ebaregulaarne morfoloogia - mesenhümaalne morfoloogia - ja nad moodustavad sageli mitu mitmerakulist kihti. Seevastu kui rakud läbivad diferentseerumise protsessi oma lõpliku sihtkoe struktuuri ja funktsiooni järgi, lõpetavad nad vohamise, nende morfoloogia muutub korrapäraseks hulknurkseks, iga rakk on mõnikord paksem ja nad moodustavad külgnevatest rakkudest ühekihilise kihi. Selle protsessiga kaasnevad suurenenud raku-raku ja raku-substraadi ristmikud, mis on kooskõlas üleminekuga prolifereeruvalt mesenhümaalselt adhesiivsele, vähem liikuvale ja diferentseerunud fenotüübile.

Üldiselt leiti pärast NAC lisamist vähirakkudele hulk metaboolseid muutusi, mis kõik põhjustasid kontrollimatu proliferatsiooni peatamise ja nende terminaalse diferentseerumise indutseerimise, nagu on kujutatud joonisel 6 näidatud skeemil.

Eriti NAC-ravi indutseeris raku-raku ja raku-substraadi adhesioonikomplekside märkimisväärset suurenemist Kontrollimatu proliferatsiooni põhjuseks võib olla seisund, kus rakud on kaotanud kontakti inhibeerimise ja nende võime reageerida diferentseerumissignaalidele. Diferentseerumisrajale sisenevad rakud näitavad märgatavalt raku-raku ühenduskomplekside arvu suurenemist ja seda protsessi nimetatakse üldiselt ka kontakti inhibeerimiseks. Mõned tõendid näitavad, et signaalid rakkudele diferentseerumise lõpp-punkti sisenemiseks genereerivad rakkudevaheliste komplekside endi komponente. Need ühendused on ka signaalide levimise tee rakkude vahel.

Rändavad rakud, näiteks endomeetriumirakud endometrioosi korral, peavad lisaks adhesioonikomplekside vähenemisele omama ja eritama piisavalt aktiivse maatriksi metalloproteinaase, ensüüme, mis on loodud rakuvälise maatriksi lõhustamiseks, et võimaldada migratsiooni läbi rakuvälise maatriksi. selles epiteelivähi mudelis leiti, et NAC represseerib seda ensüümi, mis viitab sellele, et rakkude migratsioon viibis. Samuti näitab selle avalikustamise näide 1, et NAC, kui seda kasutatakse vastavalt käesolevale leiutisele endometrioosi raviks, pärsib maatriksi metalloproteinaas 9 (MMP-9) ekspressiooni. See viitab sellele, et NAC võib häirida rakkude migratsiooni nii eutoopilisest endomeetriumist uutele implantaatidele (taastekke ennetamine) kui ka endometriootilises koes (edasi kahjustuste ennetamine).

NAC-i teadaolev toime on seotud ka selle põletikuvastase toimega, mis on selle lisamise põhjuseks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) perekonda. NAC-ga töödeldud rakkude geeniekspressiooniprofiil näitas tõepoolest tsüklooksügenaas-2 (COX-2) supressiooni, mille indutseerimine on seotud põletikuliste vastustega. Samuti kinnitati NAC seda toimet endometriootilises koes selle avalikustamise näites 1, mis näitab, et NAC võib leevendada ka endometrioosi põletikuga seotud sümptomeid.

Näitena NAC-i võimest moduleerida signaaliülekannet rakkudes tsüsteiinide redoks-reageeriva staatuse kaudu uuriti ensüümi mitte-retseptori türosiinkinaasi c-Src käärsoolekartsinoomi (CaCo-2) ja munasarjade in vitro mudelis. kartsinoomi (OVCAR-3) rakud (Free Radicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72). c-Src osaleb proliferatsiooni/diferentseerumise lülitis ning on aktiivne seotud komplekside ja tsütoskeleti organisatsiooni kokkupanemisel/demonteerimisel. See kinaas on ülesreguleeritud ja üleekspresseeritud paljudes inimese vähivormides, eriti käärsoole- ja munasarjakartsinoomides. Märkimisväärne rahvusvaheline ravimiarenduse jõupingutus on tõepoolest suunatud c-Src spetsiifiliste inhibiitorite leidmisele. Selle asemel leiti, et lihtsalt ravides adenokartsinoomirakke NAC-ga, saab c-Src supresseerimise eesmärgi saavutada mehhanismi kaudu, mis on seotud c-Src tundlike tsüsteiinijääkide redoksüleminekutega, mis on võimelised selle kinaasi "välja lülitama". toimetades selle endolüsosoomidesse, kus seda hoitakse või hävitatakse. Seega seostati NAC, mis kutsus esile terminaalse diferentseerumise adenokartsinoomirakkudes, c-Src alareguleerimisega. Väärib märkimist, et selle kinaasi aktiivsus näib olevat oluline endomeetriumi rakutsükli detsiduaalses faasis, mis viitab sellele, et selle deregulatsioon on seotud endometrioosiga (Endocrine Journal, 2008, 55(5): 795-810).

NAC ja endometrioos

Nagu eelmises jaotises selgitatud, on varem välja pakutud, et NAC-i saaks kasutada endometrioosi uutes ravistrateegiates, tuginedes selle kasutamisele antioksüdandina ja ROS-i püüdjana. Ülalkirjeldatud epiteelivähi uuringutes leidsid käesolevad leiutajad, et NAC-il on lisaks antioksüdantsele ja ROS-i aktseptorile ka muud kasulikud mõjud epiteelivähirakkudele ning et sellised toimed oleksid kasulikud ka endometrioidrakkude ravis, kui endometrioidrakud reageerivad. sarnasel viisil. Eelkõige eeldati, et vähi korral leitud NAC-i antiproliferatiivne ja diferentseeriv toime võib ilmneda ka NAC-i kasutamisel endometrioosi ravis.

Arvati, et kui NAC-l on vähi puhul täheldatud järgmised molekulaarsed toimed ka endometrioidkoele, võib see olla kasulik endometrioosi ravis;

1) raku-raku ja raku-substraadi seoste suurenemine vastavalt üleminekule prolifereeruvalt fenotüübilt diferentseerunud fenotüübile;

2) maatriksi metalloproteinaaside ekspressiooni vähenemine, mis on seotud rakkude migratsiooni vähenemisega;

3) tsüklooksügenaas-2 (COX-2) vähenenud ekspressioon, mis on seotud põletikulise reaktsiooni vähenemisega;

4) c-Src aktiivsuse moduleerimine endomeetriumi proliferatsiooni/detsidualiseerumise tsükli reguleerimiseks ja võimaliku raseduse soodustamiseks.

Seetõttu on oletatud, et NAC-l võib olla endometrioosi korral järgmine füsioloogiline toime:

1) endomeetriumi rakkude proliferatsiooni vähendamine;

2) lokaalse kroonilise põletiku vähendamine ja seeläbi sellega kaasneva valu leevendamine;

3) lähtekoe, eutoopilise endomeetriumi normaliseerimine regulaarsema proliferatsiooni-diferentseerumise tsükli kaudu;

4) vähenenud ektoopiliste endomeetriumi rakkude arv, mis on seotud raku motoorika vähenemisega nii koe metalloproteinaaside vähenemise kui ka raku-raku ja raku-substraadi ühenduste vähenemise tõttu;

5) östrogeeniretseptorite konformatsiooni ümberkorraldamine disulfiidsildade uuesti kokkupanemise kaudu asjakohastes tsüsteiinijääkides.

Üldiselt kinnitati kõik oletatavad tulemused kas otseselt või kaudselt patsientide vastuse kaudu kliinilises uuringus ja nende biopsiate histoloogilise analüüsi kaudu või loommudelis morfoloogia, histoloogia, biokeemia ja molekulaarbioloogia tasandil.

Eelkõige on leiutajad leidnud, et NAC vähendab tegelikult tsüklooksügenaas-2 (COX-2) ja maatriksi metalloproteinaas 9 (MMP-9) ekspressiooni endometrioidkoes. Samuti näitavad nad, et NAC kutsub esile E-kadheriini ümberpaigutamise tsütoplasmast endometriootilistesse kudedesse NAC-ga töödeldud koe rakkudevahelistes ristmikest. See näitab rakkudevaheliste ühenduste suurenemist, mis on kooskõlas rakkude proliferatsiooni vähenemisega. Tõepoolest, muud mõjud, nagu suurenenud p21 ekspressioon ja vähenenud Ki-67 ekspressioon, näitavad ka seda, et NAC-ravi endometrioosi korral vähendab rakkude proliferatsiooni. Leiutajad näitavad ka, et need endometrioosi NAC-ravi molekulaarsed toimed põhjustavad endometriootiliste kahjustuste suuruse vähenemist, valu leevendamist ja soovitavat rasedust. NAC-i kasutamise eeliseks endometrioosi või endometrioosiga seotud näidustuste raviks on see, et tavapäraseid endometrioosi hormonaalseid ravimeetodeid, mis pärsivad munasarjade funktsiooni, ei ole vaja. NAC-i kasutamine suurendab seega nende patsientide rasestumise tõenäosust. Preoperatiivne NAC-ravi andis tulemuseks ka korrapärasemad ja kompaktsemad endometrioomid, mida oli lihtsam eemaldada ja mis põhjustasid laparoskoopia ajal väga vähe verejooksu.

Vastuvõtu skeem

Adenokartsinoomi rakuliinide ja primaarsete normaalsete keratinotsüütide rakkudega läbi viidud NAC-ravi uuringust (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) jõuti järeldusele, et NAC-i efektiivne annus antiproliferatiivse-diferentseeruva toime esilekutsumiseks varieerus ja sõltus raku tüüp. Seega määrab koe päritolu NAC efektiivse kontsentratsiooni, mis on vajalik proliferatsiooni täielikuks blokeerimiseks, et iga koe puhul kindlaks määrata. Lisaks oli NAC annus korrelatsioonis ka rakkude pahaloomulisusega. Täpsemalt, kui normaalsed rakud vajasid proliferatsiooni peatamiseks ja diferentseerumise algatamiseks väikest annust, siis iseloomuliku halva prognoosiga kartsinoomirakud nõudsid NAC kõrgemat kontsentratsiooni.

Käesoleva leiutise eesmärgil töötati välja NAC-i doseerimisrežiim endometrioosi raviks imetajatel, sealhulgas inimestel, lähtudes järgmistest kriteeriumidest:

1) NAC-i päevane annus, mis on kooskõlas teiste praeguste kliiniliste ravimeetoditega ja mida peetakse vabaks soovimatutest kõrvaltoimetest;

2) annus, mida peetakse piisavalt suureks, et rahuldada ebanormaalselt prolifereeruvate rakkude vajadust, et suunata need diferentseerumisrajale;

3) arvestades teatatud plasma NAC taseme langust pärast pikaajalist ravi (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), peeti optimaalseks bioloogiliseks vastuseks ravi katkestamist ligikaudu poole võrra iga nädala kohta. ravi kaks kuud või kauem.

Käesoleva leiutise kompositsioon, mis sisaldab NAC-d endometrioosi või endometrioosiga seotud näidustuse raviks, tuleb vastavalt ühele teostusele manustada annuses umbes 20 kuni 90 mg/kg/päevas. Alumine piir põhineb mukolüütilise toime saavutamiseks kasutataval kahekordsel annusel, st sellel on teadaolevalt iseenesest füsioloogiline toime. Ülempiir põhineb arusaamal, et suuremad annused põhjustavad paljudel patsientidel maoprobleeme. Järgmises käesoleva leiutise teostuses sisaldab kompositsioon NAC-i manustamiseks annuses ligikaudu 30-60 mg/kg/päevas. Alumine piir on osutunud efektiivseks endometrioosi korral ja ülemisel piiril pole teadaolevalt praktiliselt mingeid kõrvalmõjusid. Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab kompositsioon NAC-i manustamiseks annuses ligikaudu 30-45 mg/kg/päevas. Üllataval kombel on see väike annus osutunud efektiivseks endometrioosi korral.

Ühes teostuses tuleb kompositsiooni manustada ajavahemiku jooksul, mis on kaks kuud või rohkem, või eelistatavalt kolm kuud või kauem. Vältimaks NAC-i taseme langust plasmas pärast pikaajalist ravi, on võimalik NAC-i manustada ettenähtud annustes katkendlikult ehk vahelduva doseerimis-/raviskeemi järgi. Katkendlik manustamine või ravi tähendab seda, et ravi katkestatakse teatud perioodideks, st et ravimkoostist manustatakse teatud aja jooksul, näiteks mitme päeva jooksul, millele järgneb manustamispaus, kui ravimkoostist teatud aja jooksul ei manustata, näiteks nagu mitu päeva. Vahelduv ravi võib olla regulaarne, näiteks ravi teatud arvu päevi või nädalaid, millele järgneb kindla arvu päevade või nädalate pikkune paus. Näited hõlmavad korduvaid raviskeeme 4-päevase raviga, millele järgneb igal nädalal 3-päevane paus, või 2-nädalast ravi, millele järgneb 1-nädalane paus. Regulaarse vahelduva ravi erijuht on pulssravi ehk regulaarne ravi ja pausi pikkus, näiteks manustamine igal teisel päeval või kahepäevane manustamine, millele järgneb kaks puhkepäeva jne. Võimalikud on ka ebaregulaarsed vahelduvad ravirežiimid, mida korratakse ebaregulaarselt või on keerulisem režiim, mida korratakse näiteks sõltuvalt ravivastusest. Käesoleva leiutise erinevates illustreerivates teostustes manustatakse NAC-i ettenähtud annus 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus, või 1-3 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 1-2-päevane paus.

Ühes teostuses on NAC annus ligikaudu 60 kg kehakaalu puhul vahemikus 1,2 kuni 5,4 g päevas, eelistatavalt 1,8 kuni 3,6 g päevas. Selle annuse võib jagada kaheks või enamaks, eelistatavalt kolmeks või neljaks igapäevaseks manustamiskorraks, millest kumbki on üks või kaks annust (nt pillid), kusjuures iga annus võib sisaldada näiteks 0,15-2,7 g NAC-i või eelistatavalt 0,6-1,2 g NAC-i. g NAC. Ravi hõlmab ülaltoodud annuste manustamist pulssidena või vahelduvalt, näiteks igal teisel päeval või kolmel kuni neljal järjestikusel päeval igal nädalal, vastavalt nelja- kuni kolmepäevase pausiga. Ravi minimaalne kogukestus on kaks kuud, maksimaalse kestuse puudumisel. Patsientide puhul, kelle kehakaal on erinev, näiteks isikud, kes kaaluvad näidustustest rohkem või vähem, tuleb ööpäevast annust vastavalt kohandada.

Ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab endometrioosi või endometrioosiga seotud sümptomite raviks mõeldud farmatseutiline kompositsioon NAC-d annuses 150-5400 mg, mida manustatakse kahe või enama manustamisega päevas vähemalt 2 kuu jooksul. näiteks vähemalt 3 kuud. Käesoleva leiutise eelistatud teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-d annuses 230-3600 mg manustamiseks kahe või enama manustamisega päevas vähemalt 2 kuu, näiteks vähemalt 3 kuu jooksul. Ravi hõlmab ülaltoodud annuste manustamist pulssidena või katkendlikult, näiteks igal teisel päeval või kolmel kuni neljal järjestikusel päeval igal nädalal vastavalt nelja- kuni kolmepäevase pausiga.

Farmatseutilised kompositsioonid

Käesolevale leiutisele vastavat ravimkoostist võib valmistada farmaatsiavaldkonna asjatundjatele per se tuntud viisil. Kompositsioon võib sisaldada efektiivses koguses leiutisekohast NAC-d, samuti sobivat kandjat või abiainet, mis toimib toimeaine kohaletoimetamise vahendina või söötmena. Sellised kandjad või abiained on tehnika tasemest tuntud ja hõlmavad tahkeid aineid, nagu sidrunhape, naatriumtsitraat, naatriumkarbonaat (hape) ja maitseaine. Ravimkompositsioon on eelistatavalt kohandatud suukaudseks manustamiseks. Selliseid koostisi võib manustada erinevates vormides, praegu eelistatavalt tablettidena. Võimalikud on ka muud vormid, nagu kapslid, ravimküünlad, lahused, suspensioonid, siirupid vms.

Leiutis nõuab NAC preparaadi farmatseutilise kvaliteedi ranget hindamist, et saada efektiivne annus. Seetõttu tuleks kasutada kaubamärke või sertifitseeritud geneerilisi ravimeid. NAC ei ole stabiilne molekul, selle aktiivne tioolijääk võib hapniku, valguse ja muu kiirguse toimel kergesti oksüdeeruda, nii et efektiivset annust ei pruugita saavutada. Seega on preparaat eelistatavalt kaitstud valguse eest, lahustuvates tablettides, naatriumvesinikkarbonaadiga, mis aitab lahustumisel veest osaliselt hapnikku eemaldada.

On täheldatud, et NAC suured annused võivad põhjustada kõhuvalu. Selle ületamiseks on võimalik pakkuda NAC-i mao kaitsvas koostises, mis sobib NAC-i vabanemise/lahustuvuse vältimiseks maos. Sellised kompositsioonid on tehnika tasemest hästi tuntud ja neid saab kasutada käesolevas leiutises. Näiteks võib kasutada tabletikatteid, mis on vastupidavad maovedelikele ja võimaldavad ravimil pärast mao läbimist ainult soolestikus vabaneda. Tavaliselt kasutatavad kompositsioonid hõlmavad polümeere nagu tselluloosi derivaadid, metakrülaataminoestrite kopolümeerid. Kate kaitseb tabletisüdamikku lagunemise eest mao happelises keskkonnas, kasutades pH-tundlikku polümeeri, mis paisub või lahustub pärast mao läbimist vastusena pH tõusule, et vabastada ravim.

Teine võimalus on vähendada NAC-i annust, mis siseneb samal ajal vereringesse. NAC-i kasutuselevõtt kolm või enam korda päevas võib patsiendi jaoks olla keeruline. Sellest hoolimata võib korduv manustamine olla soovitav, et saavutada peaaegu konstantne seerumi NAC kontsentratsioon. Nendest probleemidest ülesaamiseks võib patsiendil olla lihtsam manustada üks või kaks korda päevas, näiteks hommikul ja õhtul. Üks võimalus on pakkuda NAC-d aeglaselt vabastava preparaadina (nimetatakse ka toimeainet prolongeeritult või kontrollitult vabastavaks). Selline koostis võimaldab manustada suuremat annust pikemate intervallidega, kuna on võimeline vähendama NAC difusiooni ja vereringesse omastamise kiirust. Seejärel jaotub annus veres pikema aja jooksul väikestes kogustes, nt 12+12 tunni jooksul kaks korda ööpäevas manustatava raviskeemi korral. Paljud erinevad toimeainet prolongeeritult vabastavad tehnoloogiad ja kompositsioonid on tehnika tasemes tuntud juba ammu ja neid saab kasutada käesolevas leiutises. Selliste tehnoloogiate puhul kapseldatakse toimeaine näiteks kesta või maatriksisse, mis on lahustumatu või vähem lahustuv kehavedelikus, millesse seda manustatakse. Samuti on võimalikud kompositsioonid, millel on kombineeritud toime aeglase vabanemise ja maokaitsega ning neid saab kasutada käesolevas leiutises.

Käesoleva leiutise kasutusalad/meditsiinilised näidustused

Käesolev leiutis on osutunud kasulikuks paljudes endometrioosiga seotud aspektides ja seda saab kasutada nii endometrioosi raviks kui ka erinevate endometrioosiga seotud näidustuste raviks. Endometrioosiga seotud erinevate näidustuste ravi all mõista näiteks ravi haiguse sümptomite leevendamiseks, nagu valu ja põletik; ravi raseduse tõenäosuse suurendamiseks; eeltöötlus enne operatsiooni endomeetriumi kahjustuste eemaldamise hõlbustamiseks ja operatsiooni tulemuste parandamiseks; ravi pärast operatsiooni, et vältida kahjustuste kordumist; ja profülaktiline ravi kinnitatud, hinnatud riskitegurite või päriliku endometrioosi esinemise korral.

On näidatud, et käesolevale leiutisele vastav NAC vähendab kahjustuse suurust ja viib proliferatiivse koe tagasi diferentseerunud normaalsesse koesse. Seega sisaldab käesoleva leiutise ühes teostuses farmatseutiline kompositsioon NAC-d endometrioosi raviks, et vähendada - lõpuks kaduvaid - endometrioome, adhesioone, peritoneaalseid implantaate ja sügavaid kahjustusi, mis paiknevad rektovaginaalses vaheseinas või mujal.

Samuti on näidatud, et käesoleva leiutise NAC leevendab endometrioosist põhjustatud valu sümptomeid. Seega sisaldab farmatseutiline kompositsioon käesoleva leiutise teises teostuses NAC-d, et leevendada endometrioosiga seotud valu.

Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-d soovitud raseduse esilekutsumiseks endometrioosiga patsiendil.

Veel ühes käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-i eelraviks enne laparoskoopiat või operatsiooni endometrioosi korral, et hõlbustada massi eemaldamist, vähendada verejooksu ja muuta kuded kompaktsemaks/vähem hapraks.

Järgmises käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-i, et vältida kordumist pärast laparoskoopiat või operatsiooni.

Järgmises käesoleva leiutise teostuses sisaldab farmatseutiline kompositsioon NAC-d kasutamiseks kinnitatud, hinnatud riskifaktorite korral pärilikust haigusest tingitud endometrioosi ennetamiseks.

Järgnevalt kirjeldatakse ja illustreeritakse leiutist järgnevate näidete abil. Siiski tuleb märkida, et neid näiteid ei tohiks tõlgendada leiutist mingil viisil piiravatena.

Näide 1 NAC mõju endometrioosi hiiremudelile

materjalid ja meetodid

Ained. Kui pole märgitud, pärinesid kõik kemikaalid Itaaliast Milanost Sigma-Aldrichist.

Loomad. 36 emast BALB/C hiirt vanuses 6–8 nädalat osteti ettevõttelt Charles River Italia (Calco, Itaalia). Graanuleid (rikastatud standarddieet; Mucedola, Milano, Itaalia) ja vett anti ad libitum. Loomi hoiti kontrollitud tingimustes 16/8-tunnises valguse/pimeduse tsüklis. Enne mis tahes invasiivset protseduuri anesteseeriti hiired 0, 4 ml füsioloogilise lahuse intraperitoneaalse süstimisega, mis sisaldas 2, 5% Avertini.

endometrioosi esilekutsumine. Endometrioosi esilekutsumine viidi läbi Somigliana et al., Hum Reprod 1999 detsember 14(12):2944-50 kirjeldatud meetodil. Kirurgilised sekkumised viidi läbi puhastes tingimustes. Lühidalt öeldes eemaldati süngeensete hiirte emakasarved läbi väikese keskmise sisselõike kõhupiirkonnas vahetult naba all ja pandi Petri tassi, mis sisaldas fosfaatpuhverdatud soolalahust (PBS). Endomeetriumi fragmendid saadi emaka sarvede peeneks purustamisel, kasutades habemenuga. Fragmendid suspendeeriti 0, 6 ml PBS-is ja inokuleeriti kiiresti retsipienthiirte kõhuõõnde vahekorras üks doonor ja kaks retsipienti. Indutseeritud endometrioosiga hiired jagati juhuslikult kahte rühma, millest igaühes oli 12 hiirt: kontroll- ja NAC-ravi.

NAC töötlemine. Üks päev pärast endomeetriumi siirdamist ravirühma hiirtele söödeti sondiga 100 μl 10 mg/ml NAC põhilahust vees. Kontrollrühm sai ainult vett. NAC-i kasutuselevõtt jätkus iga päev 21 päeva. Võttes arvesse hiire keskmist kehamassi 22,5 ± 0,7, vastab NAC annus 1 mg hiire kohta 44 mg / kg päevas. Puudusid tõendid annuse toksilisuse kohta, mis põhines kehakaalul (mis ei muutunud ravi lõpus) ​​seoses toidu tarbimise, hoolduse või aktiivsuse tasemega võrreldes kontrollrühmaga. Ravi lõpus tapeti hiired kaelalülide nihestamise teel.

endometrioomide kogumine. Ravi lõpus loomad surmati ja endometrioidsed kahjustused lõigati hoolikalt ümbritsevast koest välja ning hinnati nende kogumassi ja arvu. Tsüstid fikseeriti koheselt 10% formaliinis või külmutati vedelas lämmastikus ja säilitati temperatuuril -80 °C.

Histoloogia ja immunohistokeemia. Formaliiniga fikseeritud proovid sisestati parafiini ja koelõigud (paksused 5 µm) värviti hematoksüliin-eosiiniga. Kõiki slaide hindas kogenud patoloog, kes oli uuringu suhtes pime, ja endometrioosi histoloogiline diagnoos põhines endomeetriumi näärmekoe ja strooma morfoloogilisel tuvastamisel.

Immunohistokeemia jaoks deparafineeriti lõigud ja rehüdreeriti kaubamärgiga etanoolis. Antigeeni otsimiseks töödeldi sektsioone mikrolaineahjus 6 minutit 0,1 M tsitraatpuhvris (pH 6,0) ja endogeense peroksidaasi aktiivsus blokeeriti 20-minutilise inkubeerimisega 3% H202/metanoolis. Sektsioone pesti PBS/TritonX-100-ga, sukeldati 15 minutiks 1% PBS-veise seerumi albumiini (BSA), et blokeerida mittespetsiifilised seondumiskohad, ja seejärel inkubeeriti valitud primaarse antikehaga, mis oli lahjendatud 1% PBS-BSA-s. Tsüklooksügenaas (COX)-2 (küülikust hiirele polüklonaalne, Cayman Chemical, Milano, Itaalia), Ki-67 (küülikust inimesele polüklonaalne, Monosan Xtra, DBA Italia, Segrate, Itaalia) ja E-kadheriini (BD Biosciences, Milano, Itaalia) inkubeeriti üleöö temperatuuril 4 °C ja lahjendused olid vastavalt 1:100, 1:600, 1:200. Immunohistokeemilist värvimist jätkati DAKO Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako Italia, Milano, Itaalia) abil ja antikehade sidumissaidid visualiseeriti küüliku anti-inimese strepti polüklonaalsete antikehade avidiin-biotiinperoksidaasi kompleksiga, kasutades kromogeenina diaminobensidiini. Lõigud värviti hematoksüliiniga, kuivatati, asetati Kanada palsamisse ja seejärel vaadati Leica mikroskoobi all. Ki-67 ekspressioon kvantifitseeriti pimesi kahe sõltumatu vaatlejaga; iga vaatleja loendas iga proovi jaoks vähemalt 200 rakku enam kui 10 juhuslikult valitud väljal ja Ki-67 märgistusindeks väljendati protsentides.

RNA ekstraheerimine, poolkvantitatiivne RT-PCR (pöördtranskriptsiooni polümeraasi ahelreaktsioon) ja qRT-PCR (kvantitatiivne RT-PCR). Kogu RNA eraldati külmutatud endomeetriumi tsüstide lüüsil TissueLyseriga (QIAGEN, Milano, Itaalia), kasutades Trizol reaktiivi (Invitrogen, Milano, Itaalia) vastavalt tootja juhistele. Üks mikrogramm kogu RNA-st igast proovist lõigati 1 U DNaas I-ga (Invitrogen) ja pöördtranskribeeriti 200 U Superscript III pöördtranskriptaasiga (Invitrogen), kasutades 250 ng juhuslikult valitud praimereid 20 µl lõppmahus. Igast proovist saadud sama cDNA produkti kasutati järgnevaks PCR-i amplifikatsiooniks sihtgeenide jaoks saadud praimerikomplektidega. Sisekontrollina kasutati konstitutiivset 18S RNA geeni. Negatiivse kontrolli proovid koosnesid reaktsioonisegust ja praimeritest ilma cDNA matriitsita. Praimeri järjestused (tabel 1) genereeriti tarkvara Primer-BLAST abil, mis on saadaval veebis aadressil: http://www.ncdi.nlm.nih.gov/

Esiteks arvutati proovi ja konstitutiivse geeni suhe geenispetsiifilise mRNA ja 18S RNA sünkroonse amplifikatsiooni teel ühes reaktsioonituubis. Kuna see protseduur ei olnud kõigi proovide puhul edukas – võib-olla spetsiifiliste transkriptide suhteliselt väikese arvu ja seega 18S mRNA eelistatud amplifikatsiooni tõttu –, et vältida konkurentsimõjudest tulenevaid kvantitatiivseid ebatäpsusi, loodi sihtgeenid ja 18S cDNA ühes ning sama RT reaktsiooni amplifitseeriti eraldi katseklaasides. Eksponentsiaalse amplifikatsiooni dokumenteerimiseks koostati 18S RNA amplifikatsioonigraafik ja valiti sobiv arv tsükleid. Poolkvantitatiivne PCR viidi läbi 25 μl reaktsioonimahus 1 μl cDNA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM dNTP, 0,5 μM iga praimeriga ja 1,25 U Hotstart Taq polümeraasiga (QIAGEN). PCR amplifikatsioon viidi läbi seadmega iCycler (Bio-Rad, Milano, Itaalia). Seejärel eraldati PCR produktid elektroforeetiliselt 1,5% agaroosgeelil ja värviti etiidiumbromiidiga. MRNA sihttasemeid hinnati densitomeetrilise skaneerimisega ja normaliseeriti 18S laaditud kontrollidega. PCR-toodete densitomeetrilised analüüsid viidi läbi Quantity One kujutise tarkvara (VersaDOC, Bio-Rad) abil.

tulemused

NAC-ravi mõju endometriootiliste kahjustuste kasvule. Kakskümmend üks päeva pärast endometrioosi esilekutsumist surmati kõik katsehiired ning nende endometrioomid eemaldati ja koguti. 12 kontrollhiirest üks suri ja ühel ei tekkinud endometrioomi. 12-st NAC-ga ravitud hiirest kahel ei tekkinud endometrioomi. Morfoloogiliselt olid ektoopilised kahjustused suured, tsüstilised ja vaskulariseerunud: need koosnesid vedelikuga täidetud tsüstidest, mis olid kas valget, punast või aeg-ajalt pruuni värvi ja paiknesid eelistatavalt kõhu-vaagnaõõne kõhukelmes. Joonise 1.1 vahetükkides esitame tüüpilised kujutised kontroll- (A) ja NAC-ga töödeldud (B) loomade tsüstidest. Keskmiselt täheldati ravirühmas (n=10) kaalu olulist vähenemist võrreldes kontrollrühmaga (n=10) (joonis 1).

NAC vähendab COX-2 ja MMP-9 ekspressiooni ning lülitab proliferatsiooni välja. RT-PCR analüüs näitas, et võrreldes kontrollhiirte (n=5) tsüstidega põhjustas NAC-ravi (n=5) COX-2 (-32%) ja MMP-9 (-34%) mRNA taseme olulise languse. , kaastähendus lk<0,01, которые нормализовали к экспрессии 18S (Фиг.2А и В). Ген Р21, обычно экспрессирующийся только, когда цикл пролиферации блокирован, ни разу не экспрессировался в 5 контролях, хотя он экспрессировался в 3 из 5 изучаемых NAC-обработанных образцах (типичный пример на Фиг.2А).

NAC käivitab E-kadheriini ümberpaigutamise. E-kadheriini immunohistokeemiline tuvastamine oli positiivne 100% uuritud juhtudest. Märgistamine piirdus näärmete epiteelirakkudega, samas kui ükski proov ei näidanud stromaalset värvimist. Rakutasandil leidsid leiutajad kontrollhiirte tsüstides, et E-kadheriini värvumine oli hajutatud kogu raku tsütoplasmas, samas kui NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides leiti E-kadheriini peamiselt rakkudevahelistes ühenduskohtades (joonis 3). E-kadheriin on osa mitme valgu adhesioonikompleksist; seetõttu näitab selle suurenenud esinemine rakkude piiridel rakkudevaheliste adhesioonide suurenemist. Lisaks ja kooskõlas ülalkirjeldatud P21 ekspressiooniga, on see ümberpaigutamine kooskõlas terminaalsele diferentseerumisele lülitatud rakkude proliferatsioonikäitumise kadumisega (Conacci-Sorrell et al, J. Clin. Invest. 2002, 109: 987-991; Parasassi et al., Cell Death Differ 2005, 12: 1285-1296).

NAC-ravi vähendab Cox-2 kogust endometrioomides. Põletikuga seotud Cox-2 valgu immunohistokeemiline tuvastamine näitas, et võrreldes kontrollhiirte tsüstidega näitasid NAC-ga töödeldud hiirtelt kogutud proovid üsna nõrka värvumist, mis mõnel juhul puudus täielikult (joonis 4).

NAC vähendab prolifereeruvate rakkude arvu. Ki-67 antigeen (Ki-67) on rakkude proliferatsiooni klassikaline marker vaikses puhkefaasis rakkudes, millel puudub täielikult Ki-67 ekspressioon. Kui seda kasutati kontrollhiirte tsüstide värvimiseks, võis tuvastada mitu märgistatud rakku (nooled paneelidel A-C joonisel 5). Selle asemel leiti NAC-ga töödeldud hiirte tsüstidest väga vähe märgistatud rakke (nooled paneelidel D-F joonisel 5). Igas rühmas 8 loomaga läbi viidud statistiline hindamine (10 kujutist 200 hiireraku kohta) andis prolifereeruvate rakkude arvu vähenemise 54% (tabel II).

Arutelu

Endometrioosi loommudel on olnud efektiivne emakavälise endomeetriumi implantaatide esilekutsumisel. Ainult ühel kontroll- ja kahel NAC-ga ravitud rühmas ei olnud endometrioome.

Ootuspäraselt oli tsüstide mass proportsionaalselt suurusega NAC-ga töödeldud hiirtel väiksem. Seda võib seletada NAC proliferatsioonivastase toimega (Parasassi et al, Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), mida siinkohal illustreerib ulatuslikult geeniekspressiooni analüüs ja immunohistokeemia. Tõepoolest, P21, geen, mida ekspresseeriti ainult diferentseeruvates mitteprolifereeruvates rakkudes, täheldati 60% NAC-ga ravitud loomadest, samas kui seda ei ekspresseeritud kontrollides. Seevastu Ki-67 valk, mida ekspresseeritakse ainult prolifereeruvates rakkudes, näitas NAC-ga töödeldud 54% vähenemist võrreldes kontrollhiirtega.

Endometrioosi asjakohased valgud, nagu MMP-9 (Collette et al., Hum Reprod 2006; 21:3059-3067) ja Cox-2 (Carli jt, Endocrinology 2009; 150: 3128-3137), näitasid pärast NAC-ravi vähenemist. MMP-9 peetakse rakkude liikumise ja invasiivse käitumise jaoks oluliseks, samas kui Cox-2 on põletikuga seotud õpiku ensüüm. Mõlemad seotud geenid näitasid pärast NAC-ravi vähenemist umbes 30%. Lisaks uuriti Cox-2 kogust ka tsüstides histokeemilise värvimise teel ja tulemused näitasid asjakohast värvumise nõrgenemist.

Tuginedes laialdaselt tunnustatud kontseptsioonile, mis käsitleb tsütoplasmaatilist E-kadheriini rakkude proliferatiivse käitumise markerina, samas kui selle olemasolu rakkudevahelises adhesioonikompleksis, vastupidi, peetakse nii markeriks kui ka diferentseerumise indutseerijaks, uurisid leiutajad ka. E-kadheriini lokaliseerimine kontroll- ja NAC-ga töödeldud hiirte tsüstides. Tulemused on täiesti kooskõlas varasemate andmetega, mille leiutajad on adenokartsinoomirakkude kohta saanud (Parasassi et al., Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), mis näitab E-kadheriini liikumist raku tsütoplasmast rakupiiridele. pärast NAC-ravi. See E-kadheriini seos adhesioonikompleksiga on kooskõlas ka vähem liikuva ja vähem invasiivse raku käitumisega.

Kokkuvõtteks võib öelda, et kõigis aspektides võib NAC olla endometrioosi optimaalne ravi. Naiste ravile üleviimisel on sellel ravimil märkimisväärne eelis, kuna sellel pole praktiliselt mingeid kõrvaltoimeid võrreldes hormonaalse ravi kõrvaltoimete ulatusega. Seetõttu saab NAC-i kasutada tsüstide suuruse vähendamiseks, lokaalse põletiku ja sellega kaasneva kroonilise valu vähendamiseks ning operatsioonijärgse retsidiivi vähendamiseks. See viimane punkt on tingitud vähenenud proliferatsioonist ja vähenenud rakkude liikuvusest.

Näide 2 Esialgne kliiniline uuring NAC toime kohta endometrioosi ravis.

Uuringu eesmärk. See kliiniline pilootuuring oli mõeldud endometrioosiga naiste raviks, kasutades NAC-i muude ravimeetodite asemel. Ainus võimalik lisaravi oli valuvaigistid, et vajadusel valu leevendada.

Patsiendi kaasamise kriteeriumid. Sellesse uuringusse kaasati naised, kellel oli esialgne endometrioosi diagnoos valu ja haiguse kinnituse alusel munasarjade ultraheliuuringuga, ning patsiendid, kellel pärast laparoskoopilist ravi tekkis valu ja/või munasarja endometrioom.

Enne ravi mõõdeti valusümptomite intensiivsust 10-punktilise visuaalse analoogskaalaga (VAS) ja munasarjade endometrioomide omadusi transvaginaalse ultraheliga. NAC-ravi ajal jäeti välja muud ravimeetodid, välja arvatud vajadusel valuvaigisti.

Patsiendid. 2008. aasta veebruarist kuni 2010. aasta juulini osales uuringus 64 diagnoositud munasarjade endometrioosiga naist vanuses 35±7 aastat (±SD), kellest 33-le määrati NAC-ravi (keskmine vanus: 37±6 aastat). mõlemad 31 ei järginud NAC- ega muud ravi ja neid peeti kontrolliks (keskmine vanus: 33 ± 8 aastat). Kõigil neil oli ühes või mõlemas munasarjas üks või mitu tsüsti.

Ravi. NAC-i ettenähtud annus oli lähedane loomkatses kasutatule, 30 mg/kg/päevas. Praktikas määrati kõigile registreeritud patsientidele keskmise kehakaaluga 60 kg kolm suukaudset annust 600 mg NAC kolm korda päevas kolmel järjestikusel päeval igal nädalal nelja puhkepäevaga. Tulemuseks oli 1,8 g NAC päevas, 5,4 g nädalas, 21,6 g kuus. Need täpsed ravimeetodid põhinesid järgmistel kaalutlustel: 1) annus 1,8 g NAC-i päevas on kooskõlas teiste praeguste kliiniliste ravimeetoditega ja seda peetakse vabaks soovimatutest kõrvalmõjudest; 2) väljakujunenud NAC-i farmakokineetilised parameetrid, kolm päevaannust 0,6 mg lähenevad peaaegu konstantsele plasmatasemele, ilma ebamugavustundeta patsientidel kompleksravi ajal; 3) tuvastatud teatatud plasma NAC taseme langus pärast pikaajalist ravi (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), ravi katkestamine umbes pooleks nädalaks tagab pikaajalise optimaalse bioloogilise vastuse. ravi, näiteks kaks kuni kuus kuud või kauem.

Kontroll. Valusümptomite intensiivsust (VAS valuskaala) ja munasarjade endometrioomide suurust (kliiniline ja USA uuring) hinnati pärast esimest kolme ravikuud. Vajadusel tehti 3 kuu pärast laparoskoopiline ravi.

tulemused

Allpool on kirjeldatud andmeid pärast esimest kolmekuulist jälgimisperioodi.

Tsüsti suuruse muutus (muutmata, suurendatud või vähendatud) pärast kolmekuulist NAC-ravi, mõõdetuna ultraheliga maksimaalse läbimõõduna, on näidatud joonisel 7A (tsüstide absoluutarv) ja joonisel 7B (tsüstide protsent). Joonised näitavad tsüstide võrdlust NAC-ga ravitud patsientidel ja tsüstide arvu ravimata kontrollidel. Protsentides (joonis fig 7B) täheldati tsüstide suuruse vähenemist 38% juhtudest, samas kui kontrollrühmades näitas spontaanset vähenemist vaid vähem kui 10% juhtudest. Arvestades endometrioomide suuruse vähenemist, otsustasid mitmed (21 patsienti 33-st) planeeritud laparoskoopia tühistada või edasi lükata.

Samuti muutus valu pärast NAC-ravi. Valu hinnati enne ja pärast kolmekuulist ravi 10-punktilisel visuaalsel analoogskaalal (VAS), kus null tähistas valu puudumist ja 10 tähistas halvimat võimalikku valu. Sümptomite intensiivsus liigitati puuduvaks (0), kergeks (1–4), mõõdukaks (5–7) või raskeks (8–10). NAC-ravi saanud patsiendid teatasid valu keskmisest vähenemisest 7,6 ± 0,3 kuni 5,1 ± 0,8 (p<0,01) после трех месяцев лечения.

Kahjulikke kõrvaltoimeid ei ole teatatud.

Kuigi leiutajad ei hinnanud, kas patsiendid soovisid rasedust, ega suuda seetõttu iseloomustada leidude statistilist olulisust, teatasid leiutajad ka kolmest rasedusest, mis ei ole ilmselt võimalikud praegu kasutatavate munasarjade funktsiooni pärssimiseks mõeldud endometrioosiravidega.

Märkimisväärne oli kogenud kirurgi kirjeldatud tähelepanek, et pärast NAC-ravi laparoskoopias oli endometrioom korrapärasem ja kompaktsem ning kergemini eemaldatav, mistõttu oli see seotud verejooksu olulise vähenemisega laparoskoopia ajal.

Veel ühel juhul kadus rektovaginaalse vaheseina sõlm, mis viitab NAC-i efektiivsusele väljaspool munasarjade endometrioome.

Näide 3 Pulseeriva, vahelduva ja igapäevase NAC-ravi mõju eksperimentaalselt indutseeritud endometrioosile: roti vaginaalne ülitundlikkus valusignaalina – pilootuuring

materjalid ja meetodid

Loomad. Kasutati 16 täiskasvanud viljastamata emast Sprague-Dawley rotti. Uuringu alguses kaalusid nad 200–230 g ja neid hoiti individuaalselt reguleeritava temperatuuriga ruumis voodipesuga vooderdatud plastpuurides. Rottidel oli vaba juurdepääs veele ja roti toidule ning neid hoiti 12-tunnises valguse/pimeduse tsüklis, kus valgus oli sisse lülitatud kell 07.00. Reproduktiivsus (pre-estrus, estrus, post-estrus ja diestrus) määrati igapäevase tupeloputusega.

Eksperimentaalne mudel ja operatsioonieelne koolitus. Enne endometrioosi esilekutsumist treeniti rotte vältima, et peatada täispuhutava lateksballooni tekitatud tupe laienemine. Väike, täispuhumata lateksballoon ühendati õhukese kateetriga, mis oli määritud enne tupekanali keskele sisestamist. Õhupalli täitmine erineva õhuhulgaga venitas tupekanalit. Iga laiendatava ruumala tekitatud rõhku mõõdeti kontrollimiseks väikesemahulise rõhuanduri abil. Katseaparaat oli väike silindriline pleksiklaasist kamber, mis oli mõeldud roti hoidmiseks nii, et see takistaks selle pöördumist. Kambri tagakülje avamine võimaldas tupestimulaatori külge kinnitatud kateetri ühendada stimuleeriva aparaadiga. Valgustundlik element määras roti asukoha kambris. Kui rott venitas vältimisreaktsiooni osana, siis valguskiir katkestati ja kokkupuude peatati. Rottidel lasti katsekambrisse settida, asetades need kambrisse 15 minutiks iga päev 5 päeva jooksul. Seejärel treeniti rotte treeningute ajal läbima mehhaanilist vältimisreaktsiooni, et vähendada tupe venitust, mis hõlmas valguskiire katkestamiseks roti pea väljatõmbamist. Kõiki rotte treeniti vältimisreaktsioonides 4 seansi jooksul. Peale treeningut algas testimine.

Testimisseansid viidi läbi 3 korda nädalas mitte järjestikustel päevadel. Iga testimisseanss hõlmas mitmeid kontrollitud vältimiskatseid. Iga katse hõlmas õhupalli kiiret täispuhumist (1 ml/s) fikseeritud mahuni, mida hoiti kuni roti vältimisreaktsioonini või 15 sekundit ja balloon tühjendati kiiresti. Erinevad paisumismahud, sealhulgas kontrollmaht (0,01 ml), süstiti juhuslikult kolm korda. Maksimaalne ooteaeg 15 sekundit loeti vastuseta.

Aega reageerimiseni ja vältimisreaktsioone mõõdeti iga seansi paisumismahu funktsioonina, nagu on kirjeldanud Cason AM et al (Horm Behav. (2003), Vol. 44, lk 123-31). Mida lühem on reageerimise aeg ja mida väiksem on vastuse maht, seda tugevam on vältimisreaktsioon rotil. Iga roti puhul liideti vältimisreaktsioonid ja rõhk/mahud kõigi antud roti seansside kohta (vähemalt 12 seanssi) ja arvutati keskmised väärtused. Kõik neli katserühma (vt allpool) leidsid, et algtaseme vältimisreaktsioonid tupe venitamisel enne endometrioosi operatsiooni olid väga sarnased.

endometrioosi esilekutsumine. Endometrioosi saab rottidel eksperimentaalselt esile kutsuda emakatükkide autotransplantatsiooniga. Endometrioosi operatsioon viidi läbi vastavalt protokollile, mille algselt töötasid välja Vernon ja Wilson 1985 (Fertility and Sterility, 1985, Vol. 44, lk 684-694). Diestruses olevad rotid tuimastati, asetati kehatemperatuuri hoidmiseks soojenduspadjale ja viidi läbi operatsioon. Emaka avamiseks tehti sisselõige kõhuõõne keskjoonele. Neli emaka sarve tükki õmmeldi ümber mesenteriaalsete arterite kaskaadi, mis toidavad kaudaalset peensoolt. Operatsioonijärgne taastumine oli sujuv ja regulaarsed innatsüklid taastusid kõigil rottidel ühe nädala jooksul.

NAC-ravi.

Kõiki rotte raviti 8 nädala jooksul pärast operatsiooni NAC-ga 60 mg/kg/päevas (vajaduse korral manustamispäeval) või platseeboga. Rotid jagati nelja katserühma:

Esimene rühm sai impulss-NAC-ravi, st ravi ülepäeviti.

Teine rühm sai vahelduvat NAC-ravi, st igapäevast ravi 5 päeva ja 2 päeva puhkust (st 2 päeva ilma ravita).

Kolmas rühm sai igapäevast NAC-ravi.

Neljas rühm sai võltsravi, st platseeboravi.

Eespool kirjeldatud vältimisvastust vaginaalse venituse lakkamisel hinnati 8 nädala pärast.

tulemused

Tulemused näitavad, et pärast emakaoperatsiooni kutsuti rottidel esile vaginaalne hüperalgeesia (suurenenud valutundlikkus).

Vältimisreaktsioon (st aeg reageerimiseni ja vastuste arv 15 sekundi jooksul teatud venituse korral võrreldes kontrollrühmaga) ja tuperõhk määrati tupekanali erineva mahu korral. Näidatud on nelja erineva katserühma tulemused (algväärtustena kasutati võltsravi rühma väärtusi).

Vältimisvastuse suhteline vähenemine 0,5 ml venitusmahu juures võrreldes võltsravi rühmaga oli:

1. NAC-pulssravi rühmas: vältimisvastuse vähenemine 32%;

2. NAC-i vahelduva ravi rühmas: vältimisvastuse vähenemine 28%;

3. Igapäevase NAC-ravi rühma puhul: vältimisvastuse vähenemine 18%.

Eelkõige näitavad tulemused seega, et NAC-ravi indutseeritud valu vähendav toime oli impulssravi rühmas ja vahelduva ravi rühmas rohkem väljendunud kui igapäevase ravi rühmas.

1. Meetod endometrioosi põdeva imetaja ravimiseks, mis hõlmab pulseerivat või vahelduvat suukaudset manustamist 3-5 järjestikuse päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus või 1-3-päevane paus, millele järgneb 1-2-päevane ravimi võtmise paus. N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav kompositsioon vähemalt kahe kuu jooksul, kus N-atsetüül-L-tsüsteiini manustatakse annuses 20 kuni 90 mg/kg/päevas manustamispäeva kohta.

2. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini manustatakse manustamispäeval annuses 30 kuni 60 mg/kg/päevas.

3. Meetod vastavalt punktile 2, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini manustatakse manustamispäeval annuses 30 kuni 45 mg/kg/päevas.

4. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis on kaitstud valguse eest.

5. Meetod vastavalt nõudluspunktile 1, milles N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis on vees lahustuv tablett.

6. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldav ravimkoostis sisaldab naatriumvesinikkarbonaati.

7. Meetod vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et N-atsetüül-L-tsüsteiini farmatseutiline kompositsioon sisaldab polümeerset tableti katet, mis põhineb tselluloosi derivaatidel või metakrülaataminoestri kopolümeeridel, mis tagab ravimi soolestiku vabanemise.

8. Meetod vastavalt nõudluspunktile 1, mida kasutatakse endometrioosist põhjustatud valu ravis.

AINE: leiutiste rühm viitab meditsiinile ja käsitleb nanostruktureeritud sildenafiili stabiilset koostist, mis inhibeerib cGMP-spetsiifilist 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDEV), mis sisaldab nanostruktureeritud sildenafiili alust või selle farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli, mille osakeste keskmine suurus on alla umbes 500 nm, stabilisaator, kus kompositsioon saadakse mikrofluiditehnoloogial põhinevas pidevas reaktoris ja kus kompositsioon on poolamorfse struktuuriga.(57) Leiutis käsitleb meditsiinivaldkonda ja on mõeldud luukoe mikrotsirkulatsiooni mõjutamiseks eksperimentaalse osteoporoosi ja sellega seotud luumurdude korral. // 2540481

Leiutis käsitleb farmaatsiatööstust ja on oftalmoloogiline lahus, mis sisaldab riboflaviini ja E-vitamiini, et kaitsta silmamuna sisemisi struktuure UV-A kiirte eest või ravida keratokonust transepiteliaalse ristsidumise teel.

Leiutis käsitleb farmaatsiatööstust ja on tasakaalustatud infusioonilahus, mis sisaldab naatrium-, kaalium- ja magneesiumkloriide, lahustit ja naatrium-L-arginiinsuktsinaati valemiga: ja komponendid lahuses on kindlas vahekorras massiprotsentides. MÕJU: leiutis tagab suurenenud detoksifitseeriva toime, madala toksilisuse ja laia kliinilise kasutusala. 11 tab., 6 eks.

Meetod endometrioosiga imetaja ravimiseks Leiutis käsitleb meetodit endometrioosiga imetaja ravimiseks. See meetod hõlmab N-atsetüül-L-tsüsteiini sisaldava ravimkoostise pulseerivat või vahelduvat suukaudset manustamist 3-5 päeva jooksul, millele järgneb 2-4-päevane paus või 1-3-päevane paus, millele järgneb 1-2-päevane paus. vähemalt kahe kuu jooksul. N-atsetüül-L-tsüsteiini selles meetodis manustatakse annuses 20 kuni 90 mg päevas. Vaadeldav meetod annab endometrioosi sümptomitele märkimisväärsema mõju võrreldes tavapärase igapäevase N-atsetüül-L-tsüsteiini manustamisega. 10 z.p. f-ly, 7 ill., 2 tabelit, 3 pr.

; käärsoolevähi ennetamine; , põhjustatud ; ; maksapuudulikkus; patoloogiline hasartmängimine (hasartmängusõltuvus); Kaitse kontrastainete põhjustatud neerukahjustuste eest; pneumoskleroos; ;

N-atsetüültsüsteiin (NAC) on aminohappe tsüsteiini spetsiaalselt modifitseeritud vorm. Suukaudselt manustatuna aitab NAC kehal oluliseks muuta. See on näidanud tõhusust eriti kroonilise bronhiidi korral.

Allikad

NAC-i igapäevane vajadus puudub, seda ei leidu toidus.

Terapeutilised annused

Optimaalseid NAC tasemeid pole veel kindlaks tehtud. Uuringutes kasutatud kogus oli vahemikus 250 kuni 1500 mg päevas.

On oletatud, et NAC võib suurendada mikroelementide eritumist organismist. Mõnede uuringute andmed näitavad, et see mõju on tegeliku muutuse saavutamiseks liiga väike. Inimesed, kes võtavad NAC-i pikema aja jooksul, peaksid kaaluma ka standardse multivitamiini/multimineraallisandi võtmist.

Terapeutiline kasutamine

NAC regulaarne tarbimine võib olla kasulik kroonilise bronhiidiga patsientidele (seisund, mida tavaliselt seostatakse suitsetamise ja emfüseemiga), et vähendada haiguse ägedate retsidiivide esinemissagedust.

NAC-i regulaarne kasutamine võib aidata, võib-olla stimuleerides immuunsüsteemi.

Ühes suures uuringus leiti tõendeid selle kohta, et NAC võib suurendada klomifeeni efektiivsust naistel, kellel on see haigus. Teises uuringus leiti, et NAC-id on sel eesmärgil palju vähem tõhusad kui ravim metformiin.

Erinevad tõendid näitavad, et NAC võib suurendada ka stenokardia raviks kasutatava nitroglütseriini efektiivsust. Kõrvaltoimena võib aga tekkida tugev peavalu.

Märge: ärge püüdke ise ravida kurguvalu, ägedat respiratoorse distressi sündroomi või atsetaminofeeni (paratsetamooli) mürgitust! Arstlik järelevalve on hädavajalik, kuna neil juhtudel on väga reaalne surmaoht.

NAC võib olla abiks eluohtliku seisundi korral, mida nimetatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomiks. Väga suuri NAC-i annuseid kasutatakse haiglates paratsetamoolimürgistuse tavalise ravivahendina.

Mõned, kuid mitte kõik uuringud on näidanud, et NAC võib olla kasulik südameoperatsioonist tulenevate tüsistuste ärahoidmisel.

Mõned uuringud viitavad ka sellele, et NAC võib olla kasulik Sjögreni tõve (haigus, mis põhjustab silmade kuivust), (silmalaugude infektsioonid), raske maksahaiguse ja ifosfamiidiga vähivastase kemoteraapia kõrvaltoimete vähendamiseks. Teised uuringud näitavad, et NAC võib aidata neutraliseerida suitsetamise kantserogeenset mõju ja vähendada käärsoolevähi riski. On nõrku vihjeid, et NAC võib vähendada doksorubitsiini vähivastase keemiaravi põhjustatud kõrvaltoimeid (eriti kardiotoksilisust ja juuste väljalangemist).

NAC pakuti välja kui .

Mitmed uuringud näitavad, et NAC võib olla kasulik adjuvandina mitmesuguste psühhiaatriliste häirete, sealhulgas skisofreenia, kokaiinisõltuvuse ja isegi hasartmängude ravis.

Teatud tüüpi röntgenikiirte kohta lisateabe saamiseks süstitakse seda sageli kontrastained. Kahjuks võib see põhjustada neerukahjustusi. On oletatud, et NAC võib aidata kaitsta neere selliste kahjustuste eest; viimased uuringud seda aga ei toeta.

Samuti ei suutnud teadlased kinnitada NAC-i kasulikkust viirusliku hepatiidi, preeklampsia ravis ega sportliku jõudluse parandamiseks.

Pneumoskleroos on krooniline haigus, millega kaasneb kopsude armistumine. Randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus lisati standardravile (prednisoloon ja asatiopriin) ATSETÜÜSTÜSTEIINI 600 mg 3 korda päevas, mis aitas kaasa kopsufunktsiooni säilimisele rohkem kui tavaline ravi.

Millised on teaduslikud tõendid N-atsetüültsüsteiini efektiivsuse kohta

Krooniline bronhiit

Aastaid sigarette suitsetavatel inimestel tekivad lõpuks kopsuhäired, mis põhjustavad mitmesuguseid sümptomeid, sealhulgas kroonilist paksu lima teket. See niinimetatud krooniline bronhiit (lähedaselt seotud) kipub perioodiliselt ägenema raskete ägedate rünnakute kujul.

NAC-i regulaarne kasutamine võib nende rünnakute arvu vähendada. Kaheksa topeltpimeda, platseebokontrolliga N-atsetüültsüsteiini uuringu, milles osales ligikaudu 1400 inimest, ülevaade ja analüüs järeldab, et kui NAC-d manustatakse päevas annuses 400–1200 mg, võib see vähendada ägedate haigusjuhtude arvu. raske bronhiidi rünnakud. Kuid teine ​​suur topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles osales 523 inimest üle 3 aasta, ei kinnitanud, et NAC kasutamine annuses 600 mg päevas vähendas ägenemisi või lükkas edasi kopsufunktsiooni tüüpilist progresseeruvat langust.

Gripp

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, milles osales 262 vanemat täiskasvanut, kes võtsid regulaarselt 600 mg atsetüültsüsteiini kaks korda päevas, leiti, et NAC aitas ära hoida . 6-kuulise uuringuperioodi jooksul koges gripilaadseid sümptomeid ainult 25% NAC-i kasutanud osalejatest, platseeborühmas 79%, mis on statistiliselt oluline erinevus.

Huvitaval kombel näitasid vereanalüüsid, et NAC ei takistanud grippi nakatumist – mõlemas rühmas oli ligikaudu sama arv osalejaid, kes näitasid infektsiooni olemasolule viitavaid antikehi. Tõenäoliselt vähendab NAC nakatumise kiirust, viirusel pole aega märgatavate sümptomite tekitamiseks.

stenokardia

Stenokardia on pigistustunne rinnus, mis on põhjustatud südame ebapiisavast verevarustusest. See võib olla südameinfarkti eelkäija. Stenokardiaga inimesed võtavad sümptomite leevendamiseks sageli nitroglütseriini. Ühes 4-kuulises topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, milles osales 200 südamehaigusega inimest, leiti, et nitroglütseriini ja NAC kombinatsioon vähendas oluliselt südameatakkide ja muude tõsiste südameprobleemide esinemissagedust. NAC üksi ja nitroglütseriin üksi ei olnud nii tõhusad. Ainus probleem oli see, et nitroglütseriini ja NAC kombinatsioon põhjustas paljudel osalejatel tugevaid peavalusid. Seda mõju on täheldatud ka teistes uuringutes.

NAC võib aidata ka nitroglütseriini taluvuse korral, mille korral ravim muutub aja jooksul vähem tõhusaks. Väikeses topeltpimedas uuringus, milles osales 32 stenokardiaga inimest, tekkis tolerantsus 15 inimesel 16-st, kes võtsid ainult nitroglütseriini, kuid ainult 5 inimesel 16-st, kes võtsid nitroglütseriini pluss 2 g NAC-i päevas. Kuid teised uuringud ei ole leidnud mingit kasu.

naiste viljatus

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus 150 viljatu naisega, kes ei reageerinud viljatusravile klomifeeniravimiga, suurendas NAC-i kasutamine annuses 1200 mg päevas klomifeeni efektiivsust märkimisväärselt. Ravi alustati menstruaaltsükli 3. päeval ja seda jätkati 5 päeva. Ligikaudu 20% naistest NAC pluss klomifeeni rühmas rasestus, võrreldes 0% platseebo pluss klomifeeni rühmas.

Ägeda respiratoorse distressi sündroom

Topeltpime platseebokontrolliga kliiniline uuring, milles võrreldi NAC, protsüsteiini (sünteetiline tsüsteiini ehitusplokk ravim) ja platseebo efektiivsust 46 ägeda respiratoorse distressi sündroomiga inimesel. See katastroofiline kopsuhaigus võib tekkida siis, kui teadvuseta inimene hingab sisse väikeses koguses enda oksendamist. NAC ja protsüsteiin vähendasid mõnel inimesel haigusseisundi raskust (võrreldes platseeboga). Kuid üldiselt see surmajuhtumite arvu ei vähenda.

Käärsoolevähi ennetamine

Esialgne topeltpime platseebokontrollitud NAC-uuring viidi läbi 62 patsiendiga, kellel kõigil eemaldati käärsoolest polüüp. Polüüpide patoloogiline kasv on tihedalt seotud käärsoolevähi tekkega. Selles uuringus hinnati NAC-ravi potentsiaalset vähivastast kasu, võttes pärasoolest biopsia. Isikutel, kes võtsid NAC-i 800 mg päevas 12 nädala jooksul, oli koebiopsiatest võetud normaalsete rakkude arv suurem kui platseeborühmas.

Turvalisuse küsimused

NAC näib olevat väga ohutu toidulisand, kui seda eraldi võtta, kuigi ühes rotiuuringus leiti, et 60–100 korda suurem annus võib põhjustada maksakahjustusi.

Nagu eespool mainitud, võib nitroglütseriini ja NAC kombinatsioon põhjustada tugevaid peavalusid. Ohutus väikelastel, rasedatel või rinnaga toitvatel naistel ning raske maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tõestatud.

Koostoimed teiste ainetega

Kui te võtate nitroglütseriini, võib NAC põhjustada tugevaid peavalusid.

Kust osta saab

Doctor's Best, N-atsetüültsüsteiini Detox regulaator, 60 köögiviljakapslit

16. august 2016 HerbApteka

Soovitan teil pöörata sellele ravimile tähelepanu neile, kes võtavad tervislikel põhjustel väga puhtaid ravimeid ja kellel on probleeme hingamisteedega.

• glutatiooni eelkäija


• maksa ja kopsude toetamine


• toidulisand

N-atsetüül-L-tsüsteiin (NAC) on võimas antioksüdantne aminohape ja glutatiooni, keha kõige olulisema antioksüdandi, eelkäija. Glutatioon tagab suuremad kaitsefunktsioonid, sealhulgas rakusisese detoksikatsiooni ja kaitse oksüdatiivse stressi eest. Ained nagu atsetaminofeen ja alkohol vähendavad glutatiooni toimet.

Võtke 1 kapsel 1 või 2 korda päevas või vastavalt tervishoiutöötaja soovitustele

N-atsetüül-L-tsüsteiin, NAC on aminohappe tsüsteiini modifitseeritud vorm. Antioksüdandina kaitseb see maksa teatud mürgiste ainete mõju eest. Annab olulise panuse glutatioonikaskaadi, soodustades glutatiooni sünteesi organismis. Atsetüültsüsteiini ja glutatiooni metabolism ja tootmine on omavahel tihedalt seotud: atsetüültsüsteiini võtmine tõstab organismis glutatiooni taset, mida ei ole võimalik saavutada isegi glutatiooni enda lisamisega.

Glutatioon on võimas vähktõbe pärssiv ja vananemisvastane aine. Atsetüültsüsteiini võime neutraliseerida teatud kemikaale muudab selle tõhusaks detoksifitseerijaks. Atsetüültsüsteiini kasutavad kardioloogid laialdaselt ennetus- ja ravipraktikas. Atsetüültsüsteiin alandab hüpertensiivsetel patsientidel vererõhku, lõdvestades veresooni ja parandades verevoolu. Atsetüültsüsteiini kasutuselevõtt müokardiinfarkti tekkimisel võimaldab säästa suurema osa südamelihase terviklikkust.

Atsetüültsüsteiini kasutamise näidustused

Atsetüültsüsteiini kasutatakse aktiivselt hingamisteede haiguste korral, millega kaasneb viskoosse, raskesti eraldatava röga moodustumine ja mädase infektsiooni lisandumine (trahheiit, äge ja krooniline bronhiit, kopsupõletik, bronhektaas, tsüstiline fibroos, bronhiaalastma). ).

Kui teil on tavaline arst ja teil on sarnased probleemid - konsulteerige NAC-i võtmise kohta.
Ma usaldan Jarrow'd rohkem kui Venemaa apteeke.

Tõestatud toidulisandid kopsudele ja maksale.

Farmakoloogiline rühm: mukolüütilised ravimid
Süstemaatiline (IUPAC) nimetus: (2R)- 2-atseetamido-3-sulfanüülproehape
Kaubanimed: Acetadote, Fluimucil, Mucomyst, Parvolex
Kasutamine: suukaudne, süstimine, sissehingamine
Biosaadavus 4-10% (suukaudne)
Valkudega seondumine 80-83%
Ainevahetus: maks
Poolväärtusaeg 5,6 tundi
Eritumine: neerud (22%), väljaheited (3%)
Valem C5H9NO3S
Mol. kaal 163.195

Atsetüültsüsteiin (ACC/Fluimutsiil), tuntud ka kui N-atsetüültsüsteiin või N-atsetüül-L-tsüsteiin (NAC), on ravim ja toidulisand, mida kasutatakse peamiselt mukolüütilise ainena ja atsetaminofeen) üleannustamine. Ravimit kasutatakse ka sulfaadiga küllastamiseks selliste haiguste korral nagu autism, mille tase ja sellega seotud väävlit sisaldavad aminohapped on ammendunud. Atsetüültsüsteiin on derivaat; atsetüülrühm, mis on seotud lämmastikuaatomiga. Seda ühendit turustatakse toidulisandina, mis tootjate sõnul toimib antioksüdandina ja maksa kaitsjana. Ravimit kasutatakse köha pärssivatena, kuna see lõhub lima disulfiidsidemeid ja vedeldab seda, muutes köhimise lihtsamaks. Disulfiidsidemete katkemine vähendab tsüstilise ja kopsufibroosiga patsientidel ebanormaalselt paksu lima pakkumist. Tuntud ka kui: N-atsetüül-L-tsüsteiin, NAC, N-Ac
Vastu võetud:

Sõltuvused

Ei ühildu:

Aktiivsüsi (kuna viimane võib vähendada N-atsetüültsüsteiini imendumist)

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) toime kirjeldus

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil) on N-atsetüüli loodusliku aminohappe derivaat. Aine on väga võimsa ja kiiretoimelise mukolüütilise toimega. Vabade sulfhüdrüülrühmade tõttu võib atsetüültsüsteiin lõhustada disulfiidsidemeid glükoproteiini limas koos hüdrofiilsete komplekside moodustumisega, mis viib moodustumise veeldamiseni ja lima viskoossuse vähenemiseni bronhide sekretsioonis. Atsetüültsüsteiinil on antioksüdantne toime, neutraliseerides vabu radikaale põletikulistes või hüpoksilistes rakkudes. Atsetüültsüsteiin toimib mürgistuse või üleannustamise vastumürgina, kuna see inaktiveerib toksilised metaboliidid ja võimaldab säilitada õiget taset, kaitstes maksa kahjustuste eest. Atsetüültsüsteiin toimib kõige tõhusamalt 8 tunni jooksul pärast mürgistust või üleannustamist; Siiski on kirjeldatud ravimi efektiivsuse juhtumeid ja umbes 36 tundi kestnud mürgistust.Atsetüültsüsteiin imendub seedetraktist hästi, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni hingamisteedes 0,5-3 tunni pärast.Metaboliseerub peamiselt maksas ja eritub uriiniga.

Atsetüültsüsteiini meditsiiniline kasutamine (ACC / Fluimucil)

Paratsetamooli üleannustamine

Intravenoosset atsetüültsüsteiini kasutatakse üleannustamise (atsetaminofeeni) raviks. Suures koguses võtmisel koguneb kehasse väike metaboliit, mida nimetatakse N-atsetüül-parabensokinoonimiinimiin (NAPQI). Tavaliselt kombineeritakse see mürgise NAPQI-ga, kuid ülekasutamise korral ei piisa kehavarudest toksilise NAPQI inaktiveerimiseks. See metaboliit võib vabalt reageerida peamiste maksaensüümidega, kahjustades seega hepatotsüüte. See võib põhjustada tõsist maksakahjustust ja isegi surma ägeda maksapuudulikkuse tõttu. Atsetüültsüsteiin suurendab keha varusid ja seondub otseselt toksiliste metaboliitidega. Need toimingud aitavad kaitsta maksa hepatotsüüte NAPQI toksilisuse eest. Kuigi atsetüültsüsteiin on võrdselt efektiivne nii intravenoossel kui ka suukaudsel manustamisel, ei pruugi see suukaudsel manustamisel olla hästi talutav halva suukaudse biosaadavuse tõttu (kuna on vaja kasutada väga suuri ravimiannuseid), selle väga ebameeldiva maitse ja lõhna tõttu ning kõrvaltoimed, eriti iiveldus ja oksendamine. Varasemates atsetüültsüsteiini farmakokineetika uuringutes ei peetud atsetüülimist atsetüültsüsteiini madala biosaadavuse põhjuseks. Suukaudse atsetüültsüsteiini biosaadavus on identne prekursoritega. Kuid 3–6% inimestest, kes võtavad intravenoosset atsetüültsüsteiini, kogevad raskeid allergilisi reaktsioone, mis sarnanevad anafülaksiaga, mis võivad hõlmata hingamisraskusi (bronhospasmist), madalat vererõhku, löövet, angioödeemi ja mõnikord iiveldust ja oksendamist. Intravenoosse atsetüültsüsteiini korduvad annused põhjustavad nende allergiliste reaktsioonide progresseeruvat süvenemist. Uuringud on näidanud, et need anafülaksialaadsed reaktsioonid tekivad kõige sagedamini inimestel, kes võtavad intravenoosselt atsetüültsüsteiini, hoolimata sellest, et seerumisisaldus ei ole piisavalt kõrge, et neid mürgiseks pidada. Mõnes riigis puuduvad spetsiaalsed intravenoossed segud üleannustamise raviks. Sellistel juhtudel võib inhaleeritavat ravimit kasutada intravenoosselt.

Mukolüütiline ravi

Atsetüültsüsteiini kasutatakse selle mukolüütilise toime tõttu (lima lahustav) inhalaatorina adjuvandina liigse limaeritusega hingamisteede haiguste korral. Selliste haiguste hulka kuuluvad emfüseem, bronhiit, tuberkuloos, bronhektaasia, amüloidoos, kopsupõletik, tsüstiline fibroos, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus ja kopsufibroos. Ravimit kasutatakse ka pärast operatsiooni, diagnostikaks ja trahheotoomiaga patsientide ravis. Ravim on tsüstilise fibroosi korral ebaefektiivne. Kuid hiljutises ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences avaldatud artikkel teatas, et atsetüültsüsteiini suured suukaudsed annused moduleerivad tsüstilise fibroosi põletikku ja et ravimil on potentsiaal võidelda redoks- ja põletikulise tasakaalustamatusega tsüstilise fibroosi korral. Suukaudset atsetüültsüsteiini võib vähem rasketel juhtudel kasutada ka mukolüütilise ainena. Atsetüültsüsteiin vähendab lima viskoossust, lõhustades disulfiidsidemeid, mis seovad limas leiduvaid valke (mukoproteiine).

Nefroprotektiivne ravim

Suukaudset atsetüültsüsteiini kasutatakse radioaktiivse nefropaatia (ägeda neerupuudulikkuse vorm) ennetamiseks. Mõned uuringud näitavad, et atsetüültsüsteiini eelmanustamine vähendab märkimisväärselt radiokontrastainete nefropaatiat, samas kui teised seavad kahtluse alla selle tõhususe. Jõuti järeldusele, et "intravenoosselt ja suukaudselt manustatud N-atsetüültsüsteiin võib primaarse angioplastikaga patsientidel ära hoida annusest sõltuva toimega nefropaatiat ja parandada haiguse tulemust." minimaalsete kõrvalmõjudega. 2010. aasta kliinilises uuringus leiti aga, et atsetüültsüsteiin on kontrastainest põhjustatud nefropaatia ärahoidmisel ebatõhus. Selles 2308 patsiendi uuringus leiti, et atsetüültsüsteiin ei olnud platseebost parem; Olenemata sellest, kas kasutati atsetüültsüsteiini või platseebot, oli nefropaatia esinemissagedus 13%. Atsetüültsüsteiini kasutatakse endiselt laialdaselt neerupuudulikkusega inimestel ägeda neerupuudulikkuse vältimiseks.

Tsüklofosfamiidist põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi ravi

Atsetüültsüsteiini kasutatakse tsüklofosfamiidist põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi raviks, kuigi sel juhul eelistatakse tavaliselt mesnat, kuna atsetüültsüsteiin võib vähendada tsüklofosfamiidi efektiivsust.

Mikrobioloogiline kasutamine

Atsetüültsüsteiini saab kasutada Petrovi meetodil, st. röga vedeldamisel ja saastest puhastamisel, tuberkuloosi diagnoosimise ettevalmistamisel. Sellel on ka märkimisväärne viirusevastane toime A-gripiviiruste vastu.

Kollageeni kopsuhaigus

Atsetüültsüsteiini kasutatakse interstitsiaalse kopsuhaiguse ravis, et vältida haiguse progresseerumist.

Psühhiaatria

Atsetüültsüsteiini on edukalt kasutatud mitmesuguste psühhiaatriliste häirete raviks. Eelkõige kasutatakse seda skisofreenia, bipolaarse häire, trikotillomaania, dermatillomaania, autismi, obsessiiv-kompulsiivse häire, uimastisõltuvuse (sh nikotiin, kanep, metamfetamiin, kokaiin jne) ja hasartmängusõltuvuse raviks. Atsetüültsüsteiini võime pärssida p53-indutseeritud apoptoosi ja soodustada autofagiat võib olla selle efektiivsuse tegur neuropsühhiaatriliste häirete ravis.

polütsüstiliste munasarjade sündroom

Väikeses prospektiivses uuringus, milles võrreldi atsetüültsüsteiini metformiiniga (mis on PCOS-i standardravi), näitasid mõlemad ravimeetodid oluliselt kehamassiindeksi, hirsutismi, HOMA indeksi, vaba testosterooni ja menstruaaltsükli ebaregulaarsuse vähenemist võrreldes algtasemega. ja mõlemad protseduurid olid võrdselt tõhusad.

Traumaatiline ajukahjustus

Atsetüültsüsteiin on osutunud tõhusaks kerge kuni mõõduka traumaatilise ajukahjustuse ravis, eelkõige neuronite kaotuse vähendamisel ning kognitiivsete ja neuroloogiliste sümptomite vähendamisel, kui seda manustatakse vahetult pärast vigastust.

Isheemia

Atsetüültsüsteiin vähendab isheemilise ajukahjustusega seotud kahjustusi, kui seda manustatakse vahetult pärast insulti.

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) toimemehhanism

Atsetüültsüsteiin toimib eelravimina, mis on bioloogiline antioksüdandi prekursor, ja seetõttu on atsetüültsüsteiini kasutamine täiendav. L-tsüsteiin omakorda toimib ka tsüstiini prekursorina ja tsüstiin-glutamaadi antiporteri substraadina astrotsüütides, suurendades seeläbi glutamaadi vabanemist rakuvälisesse ruumi. See glutamaat omakorda mõjutab mGluR2/3 retseptoreid ja suuremate atsetüültsüsteiini annuste korral mGluR5. samuti moduleerib NMDA retseptorit, toimides redokssaiti. Atsetüültsüsteiinil on ka teatav põletikuvastane toime, võib-olla NF-kB inhibeerimise ja tsütokiinide sünteesi moduleerimise kaudu. Samuti võib see soodustada dopamiini vabanemist teatud ajupiirkondades.

Kompleksi moodustav reaktiiv

Keemia

Atsetüültsüsteiin on N-atsetüülderivaat | |aminohapped]] ning on organismis antioksüdandi moodustumise eelkäija. Tiool (sulfhüdrüül) rühmal on antioksüdantne toime ja see võib vähendada vabu radikaale.

Allikad ja struktuur

bioloogiline tähtsus

Tsüsteiin on glutatiooni sünteesi piirav tegur.

Muudatus ja sõnastus

N-atsetüültsüsteiin on sarnane L-tsüsteiiniga (see on selle atsetüülitud vorm) ja glutatiooni ensüümi endaga (see on glutatiooni sünteesi eelkäija); L-tsüsteiini ja glutatiooni kasutamise kohta toidulisandina on tehtud uuringuid. Glutatiooni terapeutiline kasutamine on piiratud, kuna see hüdrolüüsub kiiresti soolestikus, mistõttu glutatiooni taseme tõus suukaudsel lisandina ei ole kliiniliselt oluline.

Farmakoloogia

Seerum

200-400 mg N-atsetüülkoliini saavutab maksimaalse kontsentratsiooni 350-400 μg / ml Tmax juures - 1-2 tundi.

Eritumine organismist

Kuni 70% N-atsetüültsüsteiinist ei eritu uriiniga. Suukaudselt manustatud N-atsetüültsüsteiini peamine neerude metaboliit on uriini sulfaat.

Mineraalide bioakumuleerumine

Närilistel vähenes kudede akumuleerumine ja suurenenud plii eritumine uriiniga. Inimestel on täheldatud vere pliisisalduse vähenemist. N-atsetüültsüsteiinil on kelaativ toime. Plii on raske mineraal, millel on toksiline toime ja mis blokeerib glutatiooni aktiivsust. Plii toksiline toime sõltub otseselt glutatioonivarude ammendumisest rakkudes; see on tingitud plii kõrgest afiinsusest tioolrühma suhtes. Arvatakse, et tsüsteiin (NAC kaudu) leevendab plii toksilisi mõjusid, pakkudes substraadi ja vähendades plii koostoimet tioolrühmadega. Loomkatsete (vere biomarkerite ja histoloogilise uuringu põhjal) tulemusel ilmnes N-atsetüültsüsteiini kasulik toime plii toimele neerude, aju ja maksa kudedele. Arvatakse, et N-atsetüültsüsteiin leevendab plii toksilisi mõjusid, kuna sellel on kõrge afiinsus tioolrühmade suhtes, mis tavaliselt vähendavad glutatiooni kontsentratsiooni organismis; väliste tioolide asend suudab säilitada glutatiooni kontsentratsiooni. 200–800 mg (400–800 mg annus jagatud kahe päeva peale) N-atsetüültsüsteiini lisamine 12 nädala jooksul töötajatele, kes on tugevalt pliiga kokku puutunud, võib vähendada plii kontsentratsiooni veres 4,72+/-7,08% (annuseta). sõltuvus). avastatud). N-atsetüültsüsteiini (200-800 mg päevas rohkem kui 12 nädala jooksul) võtmisel väheneb erütrotsüütide lipofustsiin 11%. Kuid see on sekundaarne plii toksilisuse vähendamisele (oksüdatiivse stressi ja lipofutsiinisisalduse suurenemise tagajärjel tekkinud ristsidemed). Tavaannuses suukaudselt manustatuna on see võimeline omama kaitsvat toimet pliimürgistuse vastu, vähendades tõenäoliselt plii kontsentratsiooni organismis ja selle põhjustatud tagajärgi.

Neuroloogia

Kineetika

N-atsetüültsüsteiin suurendab suukaudsel manustamisel glutatiooni kontsentratsiooni näriliste närvikoes, mis viitab sellele, et NAC suudab ületada hematoentsefaalbarjääri. L-tsüsteiini võtmisel ei täheldata sellist glutatiooni kontsentratsiooni tõusu, kuna N-atsetüültsüsteiini atsetüülimine aeglustab selle metabolismi, arvatakse, et esmase metabolismi metabolism piirab tsüsteiini jaotumist kehas.

Glutamatergiline neurotransmissioon

Tsüstiini-glutamaadi antiport astrotsüütides vahendab sünaptilist glutamaadi taset ja neelab ka tsüstiini (tsüsteiini dimeeri) vastutasuks glutamaadi vabanemise eest, mis hõlmab inhibeerivaid metabotroopseid glutamaadi retseptoreid (II rühm) glutamatergilistel närvilõpmetel ja vähendab järgnevat sünaptilist glutamaadi vabanemist. Arvatakse, et N-atsetüültsüsteeni tarbimine annab substraadi vastuse, et vähendada glutamatergilise süsteemi stimuleerimist. Ravimite võtmisel võib antiport väheneda ja selle funktsioonid on häiritud; N-atsetüültsüstiin võib peatada ravimitega täheldatud languse ja peatada transporteri autoregulatsiooni. Arvatakse, et tsüsteiin võib vähendada glutamatergilist neurotransmissiooni, vähendades glutamaadi neuronite vabanemist sünapsi (esmane tegevus on soodustada selle vabanemist astrotsüütidest). Uuringu käigus võtsid kokaiinisõltlased 2400 mg N-atsetüültsüsteiini. Tund hiljem tehtud näidud (MRI ja MRS) näitasid, et narkomaanide kõrge glutamaadi tase (mis oli kõrgem kui tervetel inimestel) normaliseerus. N-atsetüültsüsteiini võtmine võib glutamaadi taset langetada (kõrge tasemega inimestel) üks tund pärast allaneelamist. Oksüdeeritud ja redutseeritud glutatioon on NMDA ja AMPA retseptorite ligand. Need inhibeerivad glutamaadi sidumissaidi ligandide aktiivsust ja suurendavad ka antagonisti MK-801 seondumist (NMDA retseptoritega). See mõjutab neurotransmissiooni retseptori tasemel, vähendab glutamaadi sidumissaidi ligandide signaaliülekandevõimet, kuid suurendab MK-801 antagonisti seondumist.

Dopamiinergiline neurotransmissioon

N-atsetüültsüsteiini madala kontsentratsiooni juuresolekul suureneb dopamiini vabanemine neuronitest, kuid aine kõrge kontsentratsioon (10 mmol) pärsib protsessi. See võib olla tingitud sellest, kuidas glutatioon suurendab glutamaadi indutseeritud dopamiini vabanemist. N-atsetüültsüsteiini intravenoosne manustamine aeglustas metamfetamiini süstitud ahvidel dopamiini transporterite allareguleerimist. 3.4. Stress ja ärevus N-atsetüültsüsteiinil on teatatud mõnel juhul kasulikust toimest ärevushäirete korral. Näiteks on mitmete juhtumiuuringute tulemusena leitud aine kasulik toime küünte närimise ja dermatillomaania vastu.

Närviline erutuvus

Autismiga patsientidega on läbi viidud kaks uuringut. On täheldatud, et erutuvus kui autismi sümptom on märgatavalt vähenenud (võrreldes platseebo toimega) 900–2700 mg aine päevase tarbimise ja standardravi korral.

obsessiivne seisund

N-atsetüültsüsteiini kasutamise kohta obsessiiv-kompulsiivse häire ravis on läbi viidud uuringud, kuna mõned ajupiirkonnad (tuum accumbens ja rektaalne tsingulaarne ajukoor) näitavad sarnast reaktsiooni narkomaania ja OCD ning N-ravi korral. atsetüültsüsteiinil on teadaolevalt kasulik mõju uimastisõltuvusele. OCD-ga inimestel on suurenenud lipiidide peroksüdatsioon ajus, mis on seotud madala E-vitamiini tasemega ajus ja antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse vähenemisega (välja arvatud superoksiidi dismutaasi kõrgenenud tase). Need oksüdatiivsed muutused on otseselt seotud sümptomite süvenemisega. Narkomaania (tõestatud kasulikud mõjud) ja OCD sarnasused, samuti OCD prooksüdatiivsed omadused viitavad sellele, et N-atsetüültsüsteiini lisamisel võib olla terapeutiline toime. OCD hiiremudelis on täheldatud, et 150 mg/kg N-atsetüültsüsteiini intraabdominaalne manustamine oli kasulik (hinnatud ballooni urgumise testiga), samas kui annus 50–100 mg/kg oli ebaefektiivne. Samuti leiti, et E-vitamiin ei ole kõigis annustes (10–100 mg/kg) efektiivne. N-atsetüültsüsteiini ja serotoniini tagasihaarde inhibiitori fluvoksamiini väikese annuse kasutamisel ei täheldatud aditiivset toimet. On täheldatud atsetüültsüsteiini kasulikku mõju loomadele, kusjuures teisel antioksüdandil ei ole sama mõju. Uuringus märgiti, et kokaiinisõltlastel on ajus kõrgenenud glutamaadi tase ja see kõrgenenud glutamaadi tase on seotud impulsiivsusega; N-atsetüültsüsteiin alandab glutamaadi taset, kuid katse lõpus ei tuvastatud impulsiivsuse taset. Impulsiivsust seostatakse aju glutamaadi kõrge kontsentratsiooniga. Juhtumiuuring viidi läbi patsiendiga, kes ei allunud standardsele ravile selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d; täheldati 20% juhtudest). Pärast 3000 mg N-atsetüültsüsteiini igapäevast tarbimist andis ravi tulemuse. Järeluuringus suurendas 2400 mg N-atsetüültsüsteiini päevas 12 nädala jooksul SSRI-ravile allumatud (ja OKH-ga patsientidel) ravi efektiivsust (enam kui 35% Yale Browni obsessiiv-kompulsiivse skaala järgi) 15-lt. % kuni 52,6%. Esialgsed tõendid viitavad sellele, et N-atsetüültsüsteiin võib suurendada SSRI-ravi efektiivsust OCD ravis, kuid pole teada, kas N-atsetüültsüsteiin võib üksinda avaldada sellist kasulikku toimet (kuna see on pigem adjuvant ravi kui monoteraapia). Teine haigus, mis on sümptomitelt ja ravilt sarnane OKH-ga (kuna see on impulsi kontrolli häire), on trihhotillomaania, juuste väljatõmbamine ja söömine peas või muudes kehaosades. Seda haigust on mitut tüüpi, mõned neist on sümptomite ja patoloogia poolest sarnased OKH-ga, mõned sõltuvusega. Seetõttu uuritakse N-atsetüültsüsteiini kasutamist selle haiguse raviks (kuna sellel on kasulik mõju OCD ja sõltuvuse ravis). Juhtumiuuringutes leiti N-atsetüültsüsteiini kasulikku toimet annustes 1800 mg ja 1200 mg päevas (ühes uuringus) 6 nädala jooksul, millele järgnes annuse suurendamine (2400 mg). Aine tarbimine näitas, et trikotillomaaniat põdevatel inimestel vähenevad üldsümptomid (31-45%, olenevalt hindamisskaalast), aga ka kaasuvate haiguste sümptomid nagu ärevus (31% langus) ja depressioon (34% langus). ). %). Esialgsed tõendid näitavad, et N-atsetüültsüsteiinil on kasulik toime trikotillomaania ravis, tõenäoliselt tänu selle tõhusale toimele sõltuvuse ja OKH (haigused, mis on patoloogiliselt sarnased trikotillomaaniaga) ravile.

sõltuvus

Avatud uuringus võtsid teismelised, kes tunnistasid, et kasutasid marihuaanat, suukaudselt nelja nädala jooksul 2400 mg (kaks korda 1200 mg) N-atsetüültsüsteiini. Selle tulemusena vähenesid sõltuvussümptomid (küsitluse järgi), kompulsiivsus ja emotsionaalsus, kuid mitte ärev ootusärevus. Kanepi “iha” rünnakud vähenesid 25% (mõju täheldatakse 2 nädala pärast ja püsib pärast seda), kuid kannabinoidide tase uriinis jäi samaks. Esialgsed andmed näitavad, et N-atsetüültsüsteiini võtmine vähendab sõltuvust marihuaanast vaid veidi, näidates sõltuvust vähendavat toimet. Testid viidi läbi kokaiinisõltlastega, kes hoiduvad uimastitarbimisest (vastavalt võõrutussündroomile). Päeva jooksul võtsid nad 2400 mg N-atsetüültsüsteiini (600 mg iga 6 tunni järel), mille tulemusena märgiti, et kaks tundi pärast esimest annust (NAC tippkontsentratsioon veres) soov ei vähenenud, kuid pärast 14 tunni möödumist oli toime väiksem, püsis toime 24 tunni jooksul pärast ravimaine viimast annust. N-atsetüültsüsteiin võib vähendada soovi kokaiini tarvitada uimasti ärajätmise ajal. Rottidega läbiviidud uuringus märgiti, et nikotiini enesemanustamine rohkem kui 21 päeva jooksul vähendas GLT-1 ja tsüstiin-glutamaadi antiporti ekspressiooni nucleus accumbensis (prefrontaalne ajukoor ja amygdala ei olnud mõjutatud). Katse tulemused näitasid, et 2400 mg N-atsetüültsüsteiini võtmine suitsetajatel 4 nädala jooksul vähendas suitsetamise sagedust (võrreldes platseeboga) kaks nädalat pärast manustamist. Nikotiini tarbimine võib vähendada tsüstiin-glutamaadi antiporti ja GLT-1 ekspressiooni ning N-atsetüültsüsteiinil võib olla kasulik toime nikotiinisõltuvuse ravis (vähendab suitsetatud sigarettide arvu, kuid ei vähenda suitsetamishimu).

Mõju südame-veresoonkonna tervisele

Veri

N-atsetüültsüsteiini päevane tarbimine 400-800 mg / kg 12 nädala jooksul suurendab glutatiooni kontsentratsiooni erütrotsüütides kontrollrühmaga võrreldes 5-6%, samuti suurendab G6PD aktiivsust 17% (vastavalt kõigi rühmade küsitluse tulemused).

Skeletilihaskoe ja füüsiline jõudlus

N-atsetüültsüsteiini võtmise tulemusena 6 päeva enne intervallsprinttesti, mida tehti kolm korda päevas, jäi sooritus järgmisel päeval samaks, kuid aine ei avaldanud isokineetilisele testile mingit mõju. ; see uuring on Pubmedis dubleeritud.

Väsimus

150 mg/kg N-atsetüültsüsteiini võtmine (süsti teel) enne vasika lihaste korduvaid tippkontraktsioone ei mõjutanud puhkeoleku energia väljundit, kuid suurenes 15% võrreldes kontrolliga, mis viitab väsimusevastasele toimele. Tulemus saadi madalate elektriimpulsside (10Hz) abil, mis viis katsealused väsinud seisundisse. N-atsetüültsüsteiini kasulikke toimeid täheldati sprindiintervalli testis, kuid seda ei leitud enne ega pärast isokineetilise dünamomeetria treeningut. Kuigi N-atsetüültsüsteiinil on kasulik väsimusvastane toime, on sellise toime saavutamiseks vaja suuri annuseid ja seega ka süstimist; kuid ka sel juhul aine mõju ei väljendu.

Mõju oksüdatsioonile

Glutatioon

N-atsetüültsüsteiin toimib glutatiooni substraadina. Glutatioon (GSH) eraldab reaktiivseid hapnikku ja lämmastiku liike protsessis, mis muudab glutatiooni (glutatioondisulfiidiks; GSSG), seejärel redutseeritakse glutatioondisulfiid glutatiooniks ensüümide glutatioon-S-transferaas (GTS) abil. Antioksüdantide tsüklit korratakse, kuni glutatioon laguneb gamma-glutamüültransferaasi toimel vabadeks glutamaatideks ja glütsiin-tsüsteiini dipeptiidiks. Lõppkokkuvõttes saab vabu aminohappeid kasutada glutatiooni regenereerimiseks, esmalt glutamaattsüsteiini ligaasiga (dipeptiidi taasloomiseks) ja seejärel glutatiooni sünteesiga (glutatiooni enda loomiseks); esimene etapp on kiirust piirav L-tsüsteiini kättesaadavuse tõttu. Glutatioon osaleb hapnikku ja lämmastikku sisaldavate radikaalide blokeerimise tsüklis, pärast mitut tsüklit see laguneb. Glutatiooni saab kergesti kätte, kuid siin on piiravaks teguriks L-tsüsteiini kättesaadavus; N-atsetüültsüsteiini võtmine võimaldab L-tsüsteiinil kiirendada resünteesi.

Superoksiid

Superoksiid (O2-) on anioon ja vaba radikaal, mida blokeerib antioksüdantne ensüüm superoksiiddismutaas (SOD). N-atsetüültsüsteiinil, nagu nii tsüsteiinil kui ka glutatioonil, on suhteliselt aeglane reaktsioonikiirus in vitro, et blokeerida O2-; pealegi on N-atsetüültsüsteiinil vähem antioksüdantseid omadusi kui glutatioonil, mis on samuti üsna ebaefektiivne. N-atsetüültsüsteiin ei kaitse superoksiidide eest ei otse ega glutatiooni kaudu.

Vesinikperoksiidi

Vesinikperoksiid (H2O2) on kehas vaba radikaal. See interakteerub aeglaselt N-atsetüültsüsteiiniga in vitro. N-atsetüültsüsteiin ei ole paljulubav vabade radikaalide püüdja.

Hüdroksüülrühm

Tioolantioksüdandid nagu glutatioon ja N-atsetüültsüsteiin on hüdroksüülradikaalide (OH-) eemaldamisel üsna head. N-atsetüültsüsteiin eemaldab tõhusalt hüdroksüülradikaale (OH-) nii otse kui ka glutatiooni tootmise kaudu.

Hüpoklorohape

Hüpoklorohape (HClO) on oksüdant, mis saadakse müeloperoksüdaasist (MPO) pärast kloriidaniooni ja vesinikperoksiidi kombineerimist; Ensüüm on kõige aktiivsem neutrofiilides (teatud tüüpi immuunrakud) oksüdatiivse plahvatuse ajal. N-atsetüültsüsteiin on in vitro üsna tugev HOCl püüdja. N-atsetüültsüsteiin blokeerib tõhusalt hüpokloorhapet.

Põletik ja immunoloogia

Leukotsüüdid

200-800 mg N-atsetüültsüsteiini manustamine 12 nädala jooksul põhjustas glutatioon-S-transferaasi aktiivsuse kerge vähenemise leukotsüütides töötajatel, kes puutusid kokku pliiga.

Eosinofiilid

600 mg N-atsetüültsüsteiini võtmine 10 nädala jooksul vähendas KOK-iga inimestel katioonse eosinofiilvalgu (mis vabaneb eosinofiilide degranuleerumisel) taset.

Mõju organitele

Kõht

600 mg N-atseetsüsteiini võtmine lisaks standardsele ravile suurendab Helicobacter pylori infektsiooniga patsientidel, kellel on ka düspepsia (kõrvetised), likvideerimise taset 60,7%-lt 70%-le.

Maks

Esimest korda teatati, et paratsetamool vähendab paratsetamooli toksilisust N-atsetüültsüsteiiniga 1978. aastal, manustades suukaudselt 7 g iga 216 minuti järel (17 annust).

neerud

N-atsetüültsüsteiini lisamine (100 mg/kg kõhusisene süstimine) on võimeline vähendama vere ja kudede pliisisaldust rottidel (kes on olnud eelnevalt pliiga kokku puutunud 8 nädalat), mille tulemuseks on väiksem neerukahjustus.

Kopsud

N-atsetüültsüsteiinil on KOK-i põdevatel inimestel mukolüütilised omadused. N-atsetüültsüsteiin vähendab immuunrakkude adhesiooni, kui seda manustatakse iga päev 10 kuu jooksul profülaktilise ainena, kuid leiti, et see on ebaefektiivne, kui seda kasutatakse 8 nädala jooksul.

Muud haigused

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus

on haigus, mis on seotud õhuvoolu piiramisega. Haigus ei ole täielikult pöörduv ja seda seostatakse ebanormaalse põletikulise ja oksüdatiivse reaktsiooniga stressifaktoritele, eriti kopsukoes. Käimas on uuringud atsetüültsüsteiini kasulike mõjude kohta KOK-i korral, mis on tingitud haiguse oksüdatiivsest ja põletikulisest olemusest. Võttes 600 mg N-atsetüültsüsteiini kaks korda päevas, täheldati KOK-i patsientidel väljahingatavas õhukondensaadis madalamat vesinikperoksiidi taset (22% pärast 15 päeva, 29% pärast kuu ja 35% pärast kahte. kuud). See viitab oksüdatiivse stressi madalamale tasemele kopsukudedes, eriti immuunrakkudest, nagu aktiveeritud neutrofiilid ja makrofaagid. Platseebo võtmisel täheldati H2O2 suurenemist, kopsufunktsiooni ei mõjutanud. Vesinikperoksiidi taseme langust võib seostada glutatioonperoksidaasi aktiivsuse suurenemisega. 600 mg N-atsetüültsüsteiini päevane tarbimine 10 kuu jooksul vähendab neutrofiilide adhesiooni, samas kui 8-nädalane võtmine oli ebaefektiivne. Kortikosteroididel on vastupidine toime, kuna need pärsivad kleepumist 31% võrra pärast 8-kuulist kasutamist, kuid lõpuks suurendavad nakkumist 10 kuu pärast. Adhesiooni vähenemine võib olla otseselt seotud glutatiooni kontsentratsiooni suurenemisega. Kuna igapäevane 600 mg N-atsetüültsüsteiini tarbimine vähendab raku adhesioonifaktorit ICAM-1 ja IL-8, on nende kahe teguri vähenemine negatiivselt seotud glutatioonperoksidaasi aktiivsuse suurenemisega. N-atsetüültsüsteiini lühiajaline manustamine võib põhjustada muutusi hingamisteede biomarkerites, mis viitab oksüdatiivse stressi allasurumisele kopsukudedes. See viitab võimalusele kasutada N-atsetüültsüsteiini KOK-i ravis. N-atsetüültsüsteiin 600 mg kaks korda päevas 3 aasta jooksul (uuring BRONCUS) ei vähenda kopsufunktsiooni halvenemise kiirust. BRONCUSe uuringus märgiti, et N-atsetüültsüsteiin ei olnud kortikosteroidide võtmisel kaitsev. See viitab sellele, et adjuvantravi oli ebaefektiivne. N-atsetüültsüsteiini pikaajaline kasutamine on osutunud kasulikuks KOK-i ravis, kuid N-atsetüültsüsteiinil ei ole kortikosteroididega adjuvantseid omadusi. See viitab sellele, et kortikosteroidide kasulik toime on oma toimelt sarnane N-atsetüültsüsteiini omaga, kuid nende kahe ravimi kombinatsioon parandab seda toimet. 600 mg N-atsetüültsüsteiini päevane tarbimine ühe nädala jooksul (samaaegselt 40 mg prednisolooni ja 5 mg salbutamooliga) ei näidanud N-atsetüültsüsteiini mõju kopsufunktsioonile ega lämbumisnähtusid ägeda haiguse all kannatavatel inimestel. KOK. N-atsetüültsüsteiin on ägeda KOK-i ravis ebaefektiivne.

Autism

Seotud suurenenud oksüdatsioonikiirusega ajus, veres ja uriinis. N-atsetüültsüsteiinil on autismiga inimestele terapeutiline toime, kuna seda seisundit iseloomustab tervete inimestega võrreldes madal glutatiooni tase väikeajus (34,2%) ja ajalises ajukoores (44,6%). Autismi iseloomustavad ka geneetilised muutused glutatiooni rajas. Lisaks ei mõjuta kõrgenenud glutamaadi tase oluliselt autismi patoloogiat (glutamaadi antagonistid leevendavad loomadel autismi sümptomeid). N-atsetüültsüsteiini lisamine vähendab glutamaadi kõrgenenud taset (mehhanism, mis rõhutab sõltuvusvastaseid omadusi). N-atsetüültsüstiin parandab autismi sümptomeid tänu oma antioksüdantsetele omadustele, samuti vähendab see liigset glutamaadi taset ajus; nii oksüdatsiooni kui glutamaadi tase on autistlikel inimestel tervete kontrollidega võrreldes ebanormaalselt kõrgem. Juhtumiuuring on näidanud N-atsetüültsüsteiini paljulubavat mõju. Pilootuuringus (topeltpimedas) võtsid patsiendid esimese 4 nädala jooksul 900 mg N-atsetüültsüsteiini päevas, kahekordse annuse (1800 mg) järgmise 4 nädala jooksul ja kolmekordse annuse (2700 mg) viimase nelja nädala jooksul. nädalaid. Leiti, et N-atsetüültsüsteiin suudab autistlikel patsientidel pärast 12 nädala möödumist vähendada erutuvustunnet (mõõdetuna hälbiva käitumise testiga), kuid see ei mõjutanud ühtegi sotsiaalse vastutuse hindamisskaala ABC mõõdikut (SRS skaala). või vastuse moonutuste skaala (RBS skaala). Hiljem korrati katset risperidooniga ravitud autistidega. Päevane 1200 g aine tarbimine 8 nädala jooksul aitas erutustunde vähenemisele kaasa ainult ABC skaalal. Esialgsed tõendid näitavad, et N-atsetüültsüsteiin võib autistlikel inimestel vähendada erutust, eriti kui nad saavad ravi. Kuid N-atsetüültsüsteiin ei toimi ühegi teise sümptomi korral.

Sjögreni sündroom

Ühes uuringus märgiti, et N-atsetüültsüsteiini võtmine parandas Sjögreni sündroomi silmasümptomeid, vähendades ärrituvust ja silma kuivust, samuti vähendades halba hingeõhku ja janu.

Koostoimed toitainetega

Aktiveeritud süsinik

On täheldatud, et N-atsetüültsüsteiin seondub soolestikus puusöega (96%). Uuringute käigus leiti, et 100 g aktiivsöe ühisel tarbimisel vähenes N-atsetüültsüsteiini (140 mg / kg) imendumine 39% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon vähenes 26% võrra. %. Seda väidet ei toetata täielikult, kuna on tõendeid, et 60 g aktiivsütt ei mõjuta 140 mg/kg N-atsetüültsüsteiini kineetikat. Võimalik, et N-atsetüültsüsteiin seondub soolestikus aktiivsöega (aktiivsüsi seondub toksiinidega ja eemaldab need kehast). Seetõttu ei tohiks neid aineid koos kasutada.

Etanool

Oksüdatiivset stressi mõõdetakse tavaliselt glutatiooni taseme ja aktiivsusega. N-atsetüültsüsteiini ja alkoholi koosmanustamine pärsib alkoholist põhjustatud glutatiooni taseme langust 4 nädala ja kuue kuu pärast. Oksüdatiivne stress mõjutab ka maksa, verd ja ajukude. Enne katse algust süstiti rottidele etüülalkoholi, seejärel manustati etüülalkoholi koos N-atsetüültsüsteiiniga. 15 päeva pärast N-atsetüültsüsteiini tarbimise algust täheldati aine kaitsvat toimet, kuna leiti oksüdatiivse stressi vähenemine maksas. Kuid N-atsetüültsüsteiini võtmisel pärast etüülalkoholi tarbimise lõpetamist oli kaitseefekt suurem. N-atsetüültsüsteiin 30 minutit enne etanooli annust avaldab kaitsvat toimet, samas kui N-atsetüültsüsteiin 4 tundi pärast etanooli annust süvendab kahjustust. Selles uuringus täheldati ka histoloogiliste kahjustuste ulatuse vähenemist hiirtel, keda oli varem ravitud N-atsetüültsüsteiiniga. N-atsetüültsüsteiini eelnev manustamine (30 minutit) enne etüülalkoholi allaneelamist vähendab näriliste maksakahjustuse taset, samas kui N-atsetüültsüsteiini manustamine 4 tundi pärast etanooli allaneelamist võib alkoholist põhjustatud kahjustusi süvendada. Etüülalkoholiga tugevdatud mitokondriaalset biogeneesi rottidel (mõõdetuna PGC-1α geeni aktiivsusega) pärsib 1,7 g/kg N-atsetüültsüsteiini, etüülalkohol aga vähendab mitokondrite struktuurilist terviklikkust ja funktsiooni, sõltumata N-atsetüültsüsteiini toimest. Uuring, milles hinnati roti maksakoe mitokondriaalset struktuuri, näitas, et N-atsetüültsüsteiini lisamine pärssis etanooli poolt indutseeritud tõhustatud mitokondriaalset biogeneesi, kuid tõenäoliselt ei kaitse see teist tüüpi mitokondriaalse kahjustuse eest; see toimub samaaegselt oksüdatiivse kahjustuse standardse vähenemisega.

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil): kasutusjuhised

Näidustused kasutamiseks

Äge ja krooniline bronhiit ja bronhioliit, bronhektaasia, tsüstiline fibroos, emfüseem ja muud hingamisteede haigused, millega kaasneb palju paksu lima või limaskestade mädane eritis. Toksikoloogias kasutatakse seda üleannustamise vastumürgina. Seda kasutatakse ka pikaajaliseks mehaaniliseks ventilatsiooniks hingamispuudulikkuse, ägeda ja kroonilise sinusiidi, eksudatiivse keskkõrvapõletiku ravis, samuti bronhograafia ettevalmistamisel.

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil): vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi mis tahes komponendi suhtes, raske astmahoog. Ärge kasutage ega kasutage ravimit ettevaatusega patsientidel, kellel on mao ja kaksteistsõrmiksoole aktiivne peptiline haavand. Ettevaatlik tuleb olla ka eakatel patsientidel, kellel on raske hingamispuudulikkus, astma või söögitoru veenilaiendid. Ei tohi kasutada patsientidel, kellel on vähenenud rögaeritusvõime, kui puudub hingamisteede füsioteraapia. Atsetüültsüsteiini suured annused antidoodina võivad lühendada protrombiini aega, seetõttu tuleb jälgida hüübimisparameetreid. Väävli lõhn ei viita ravimi omaduste muutumisele ja on tüüpiline ravimis sisalduvatele toimeainetele.

Atsetüültsüsteiin (ACC / Fluimucil): koostoime teiste ravimitega

Köharavimite samaaegne kasutamine võib olla seotud haruldase lima kinnipidamisega bronhides. Samaaegne kasutamine nitroglütseriini või nitraatidega suurendab nende vasodilateerivat toimet ja trombotsüütide agregatsiooni. Ärge kasutage ravimit kahe tunni jooksul pärast antibiootikumide, eriti poolsünteetiliste penitsilliinide, tetratsükliinide, tsefalosporiinide ja aminoglükosiidide võtmist (atsetüültsüsteiini kasutamisel antidoodina ei ole need ettevaatusabinõud vajalikud). Atsetüültsüsteiini võimalike koostoimete kohta amoksitsilliini, doksütsükliini, erütromütsiini]], tiamfenikooli ja (atsetüültsüsteiin suurendab bronhide sekretsiooni tungimist) ei ole teada. Atsetüültsüsteiini sisaldavaid lahuseid ei tohi segada teiste ravimitega.

Atsetüültsüsteiini (ACC / Fluimucil) kõrvaltoimed

Iiveldus, oksendamine, kõrvetised, kõhulahtisus, peavalu, tinnitus, vesine ninaeritis, stomatiit. Mõnikord ilmneb allergiline reaktsioon nahakahjustusena sügelev lööve. Suurte annuste võtmisel võib esineda veresoonte laienemist ja näo teravat punetust, samuti limaskestade mädase eritise liigset hõrenemist (eriti ebapiisava köharefleksiga patsientidel). Väga harva võib ravimi kasutamise algperioodil täheldada bronhokonstriktsiooni, lima hüpersekretsiooni ja teravat kuiva köha. Ravimi sissehingamisel võib täheldada bronhospasmi ja õhupuudust, eriti astmahaigetel. Ülitundlikkus atsetüültsüsteiini suhtes võib põhjustada suu ja nina limaskestade põletikku.