Uute ravimite loomine ja testimine. Uue ravimi loomise protsessi etapid. Ravimite stabiilsus ja säilivusaeg Uute ravimite loomise meetodid

Uute ravimite loomise viisid I. Ravimite keemiline süntees, suunatud süntees; empiiriline tee. II. Preparaatide saamine meditsiinilisest toorainest ja üksikute ainete eraldamine: loomne päritolu; taimset päritolu; mineraalidest. III. Raviainete eraldamine, mis on mikroorganismide ja seente jääkproduktid. Biotehnoloogia.

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Biogeensete ainete paljunemine Adrenaliin, norepinefriin, γ-aminovõihape, hormoonid, prostaglandiinid ja teised füsioloogiliselt aktiivsed ühendid. Antimetaboliitide loomine Looduslike metaboliitide struktuursete analoogide süntees vastupidise toimega. Näiteks antibakteriaalsed ained sulfoonamiidid on oma struktuurilt sarnased para-aminobensoehappega, mis on vajalik mikroorganismide elutegevuseks ja on selle antimetaboliidid:

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Teadaoleva toimega ühendite keemiline modifitseerimine Peamine ülesanne on luua uusi ravimeid, mis oleksid soodsalt võrreldavad juba tuntud ravimitega (aktiivsemad, vähem toksilised). 1. Neerupealiste koore poolt toodetud hüdrokortisooni baasil on sünteesitud palju palju aktiivsemaid glükokortikoide, millel on väiksem mõju vee-soola ainevahetusele. 2. Sünteesitud sulfoonamiide ​​on teada sadu, millest meditsiinipraktikasse on kasutusele võetud vaid vähesed. Ühendite seeriate uurimine on suunatud nende struktuuri, füüsikalis-keemiliste omaduste ja bioloogilise aktiivsuse vahelise seose selgitamisele. Selliste seaduspärasuste väljaselgitamine võimaldab sihipärasemalt läbi viia uute ravimite sünteesi. Samal ajal selgub, millised keemilised rühmad ja struktuuriomadused määravad ainete toime peamised mõjud.

Teadaoleva toimega ühendite keemiline modifitseerimine: taimse päritoluga ainete modifitseerimine Tubokurariin (noolmürkkurare) ja selle sünteetilised analoogid Lõõgastavad skeletilihased. Kahe katioonse tsentri vaheline kaugus (N+ - N+) on oluline.

Ravimite keemiline süntees Suunatud süntees Substraadi struktuuri uurimine, millega ravim interakteerub Aluseks ei ole mitte bioloogiliselt aktiivne aine, vaid substraat, millega see interakteerub: retseptor, ensüüm, nukleiinhape. Selle lähenemisviisi rakendamine põhineb andmetel ravimi sihtmärkideks olevate makromolekulide kolmemõõtmelise struktuuri kohta. Kaasaegne lähenemine arvutimodelleerimise abil; röntgendifraktsioonianalüüs; tuumamagnetresonantsil põhinev spektroskoopia; statistilised meetodid; geenitehnoloogia.

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Süntees, mis põhineb aine keemiliste muundumiste uurimisel organismis. Eelravimid. 1. Kompleksid "ainekandja – toimeaine" Tagab suunatud transpordi sihtrakkudesse ja toime selektiivsuse. Toimeaine vabaneb toimekohas ensüümide mõjul. Kandjate funktsiooni võivad täita valgud, peptiidid ja muud molekulid. Kandjad võivad hõlbustada bioloogiliste barjääride läbimist: ampitsilliin imendub soolestikus halvasti (~ 40%). Eelravim bakampitsilliin on inaktiivne, kuid imendub 9899%. Seerumis lõhustatakse esteraaside mõjul aktiivne ampitsilliin.

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Süntees, mis põhineb aine keemiliste muundumiste uurimisel organismis. Eelravimid. 2. Bioprekursorid Need on üksikud kemikaalid, mis on iseenesest mitteaktiivsed. Organismis moodustuvad neist muud ained - metaboliidid, millel on bioloogiline aktiivsus: prontosiil - sulfaniilamiid L-DOPA - dopamiin

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Süntees, mis põhineb aine keemiliste muundumiste uurimisel organismis. Biotransformatsiooni mõjutavad vahendid. Tuginedes teadmistele ainete metabolismi tagavatest ensümaatilistest protsessidest, võimaldab see luua ravimeid, mis muudavad ensüümide aktiivsust. Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (prozeriin) suurendavad ja pikendavad loodusliku vahendaja atsetüülkoliini toimet. Keemiliste ühendite detoksikatsiooniprotsessides osalevate ensüümide sünteesi indutseerijad (fenobarbitaal).

Ravimite keemiline süntees empiiriline viis Juhuslikud leiud. Sulfoonamiidide kasutamisel leitud veresuhkru taseme langus tõi kaasa nende derivaatide, millel on selgelt väljendunud hüpoglükeemilised omadused (butamiid). Neid kasutatakse laialdaselt diabeedi korral. Juhuslikult avastati teturami (antabuse) toime, mida kasutatakse kummi valmistamisel. Seda kasutatakse alkoholismi raviks. Sõelumine. Keemiliste ühendite kontrollimine igat tüüpi bioloogilise aktiivsuse suhtes. Töömahukas ja ebaefektiivne viis. See on aga paratamatu, kui uuritakse uut klassi kemikaale, mille omadusi on struktuuri põhjal raske ennustada.

Preparaadid ja üksikained ravimite toorainest Kasutatakse erinevaid ekstrakte, tinktuure, enam-vähem puhastatud preparaate. Näiteks laudanum on toore oopiumi tinktuur.

Preparaadid ja üksikained ravimite toorainest Üksikud ained: Digoksiin - rebasheinast pärit südameglükosiid Atropiin - M-antikolinergiline blokaator belladonnast (belladonna) Salitsüülhape - paju põletikuvastane aine Kolhitsiin - kolhikumi alkaloid, kasutatakse podagra ravis.

Ravimi väljatöötamise etapid Ravimi valmistamine Loomkatsed Looduslikud allikad Efektiivsus Selektiivsus Toimemehhanismid Ainevahetus Ohutuse hindamine ~ 2 aastat Raviaine (toimeaine) Keemiline süntees ~ 2 aastat Kliinilised uuringud 1. faas on ravim ohutu? 2. faas Kas ravim on efektiivne? 3. faas Kas ravim on topeltpimedas kontrollis efektiivne? Ainevahetus Ohutuse hindamine ~ 4 aastat Turustamine RAVIMI SISSEJUHATUS 1 aasta 4. faas turustamisjärgne järelevalve Geneetikute tulek 17 aastat pärast heakskiitu Patendi aegumiskuupäev

3. UUTE ARVITITE LOOMIST

3. UUTE ARVITITE LOOMIST

Farmakoloogia arengut iseloomustab pidev uute, aktiivsemate ja ohutumate ravimite otsimine ja loomine. Nende tee keemilisest ühendist ravimini on näidatud skeemil 1.1.

Viimasel ajal on uute ravimite hankimisel üha olulisemaks muutunud fundamentaaluuringud. Need ei puuduta ainult keemilisi (teoreetiline keemia, füüsikaline keemia jne), vaid ka puhtalt bioloogilisi probleeme. Edusammud molekulaarbioloogias, molekulaargeneetikas ja molekulaarfarmakoloogias hakkasid oluliselt mõjutama sellist farmakoloogia rakenduslikku aspekti nagu uute ravimite loomine. Tõepoolest, paljude endogeensete ligandide, sekundaarsete saatjate, presünaptiliste retseptorite, neuromodulaatorite avastamine, üksikute retseptorite eraldamine, ioonikanalite funktsiooni ja ainete retseptoritega seondumise uurimismeetodite väljatöötamine, geenitehnoloogia edu jne. - see kõik mängis otsustavat rolli uute ravimite väljatöötamise kõige lootustandvamate suundade kindlaksmääramisel.

Farmakodünaamiliste uuringute suur tähtsus kaasaegse farmakoloogia rakendusprobleemide lahendamisel on ilmne. Seega on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanismi avastamine põhjalikult muutnud selliste ravimite otsimise ja hindamise viise. Farmakoloogia uus suund on seotud prostaglandiinide eraldamise, ulatusliku uurimistöö ja kasutuselevõtuga meditsiinipraktikas. Prostatsükliin-tromboksaani süsteemi avastamine oli tõsine teaduslik alus trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete sihipäraseks otsimiseks ja praktiliseks rakendamiseks. Enkefaliinide ja endorfiinide vabanemine stimuleeris erineva retseptori toimespektriga opioidpeptiidide sünteesi ja uurimist. Prootonpumba rolli kindlakstegemine soolhappe sekretsioonis maos viis seni tundmatute ravimite – prootonpumba inhibiitorite – loomiseni. Endoteeli lõdvestava faktori (NO) avastamine võimaldas

Skeem 1.1.Ravimite loomise ja kasutuselevõtu järjekord.

Märge. Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium - Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium.

selgitada m-kolinomimeetikumide veresooni laiendava toime mehhanismi. Need tööd aitasid kaasa ka nitroglütseriini ja naatriumnitroprussiidi veresooni laiendava toime mehhanismi selgitamisele, mis on oluline uute füsioloogiliselt aktiivsete ühendite edasiste otsingute jaoks. Fibrinolüüsi mehhanismide uurimine võimaldas luua väärtusliku selektiivse toimega fibrinolüütikumi - profibrinolüsiini koeaktivaatori. Selliseid näiteid on palju.

Ravimite loomine algab tavaliselt keemikute ja farmakoloogide uurimistööst, kelle loominguline ringkond on uute ravimite "disaini" aluseks.

Uute ravimite otsimine areneb järgmistes valdkondades.

I. Ravimite keemiline süntees A. Suunatud süntees:

1) toitainete taastootmine;

2) antimetaboliitide loomine;

3) teadaoleva bioloogilise aktiivsusega ühendite molekulide muutmine;

4) substraadi struktuuri uurimine, millega ravim interakteerub;

5) kahe nõutavate omadustega ühendi struktuurifragmentide kombinatsioon;

6) süntees, mis põhineb ainete keemiliste muundumiste uurimisel organismis (eelravimid; ained, mis mõjutavad ainete biotransformatsiooni mehhanisme).

B. Empiiriline viis:

1) juhuslikud leiud;

2) sõelumine.

II. Preparaatide saamine meditsiinilisest toorainest ja üksikute ainete eraldamine:

1) loomne päritolu;

2) taimne päritolu;

3) mineraalidest.

III.Raviainete eraldamine, mis on seente ja mikroorganismide elulise aktiivsuse produktid; biotehnoloogia (raku- ja geenitehnoloogia)

Nagu juba märgitud, saadakse praegu ravimeid peamiselt keemilise sünteesi teel. Üks olulisi sihipärase sünteesi viise on biogeensete ainete paljundamine, moodustuvad elusorganismides. Näiteks sünteesiti epinefriini, norepinefriini, γ-aminovõihapet, prostaglandiine, mitmeid hormoone ja teisi füsioloogiliselt aktiivseid ühendeid.

Otsige antimetaboliite (looduslikud metaboliitide antagonistid) on viinud ka uute ravimiteni. Antimetaboliitide loomise põhimõte on sünteesida looduslike metaboliitide struktuurseid analooge, millel on metaboliitidele vastupidine toime. Näiteks on antibakteriaalsed ained sulfoonamiidid oma struktuurilt sarnased para-aminobensoehappega (vt allpool), mis on vajalik mikroorganismide elutegevuseks ja on selle antimetaboliidid. Atsetüülkoliini molekuli fragmentide struktuuri muutmisega on võimalik saada ka selle antagoniste. allpool

on toodud atsetüülkoliini ja selle antagonisti, ganglioblokaatori hügrooniumi struktuur. Mõlemal juhul on igas ühendipaaris selge struktuurne analoogia.

Üks levinumaid viise uute ravimite avastamiseks on teadaoleva bioloogilise aktiivsusega ühendite keemiline modifitseerimine. Selliste uuringute peamine ülesanne on luua uusi ravimeid (aktiivsemad, vähem toksilised), mis on võrreldavad juba tuntud ravimitega. Lähteühenditeks võivad olla nii taimset (joonis I.8) kui ka loomset päritolu looduslikud ained, aga ka sünteetilised ained. Niisiis on neerupealiste koore poolt toodetud hüdrokortisooni põhjal sünteesitud palju aktiivsemaid glükokortikoide, mis mõjutavad vee-soola ainevahetust vähemal määral kui nende prototüüp. Teada on sadu sünteesitud sulfoonamiide, barbituraate ja muid ühendeid, millest meditsiinipraktikasse on võetud vaid üksikud ained, mille struktuur annab vajalikud farmakoterapeutilised omadused. Sarnased ühendite seeriate uuringud on suunatud ka ühe farmakoloogia põhiprobleemi lahendamisele - ainete keemilise struktuuri, nende füüsikalis-keemiliste omaduste ja bioloogilise aktiivsuse vahelise seose selgitamisele. Selliste seaduspärasuste kehtestamine võimaldab preparaatide sünteesi sihipärasemalt läbi viia. Sel juhul on oluline välja selgitada, millised keemilised rühmad ja struktuuriomadused määravad uuritavate ainete toime peamised mõjud.

Viimastel aastatel on välja toodud uued lähenemisviisid ravimite loomisele. Aluseks ei ole bioloogiliselt aktiivne aine, nagu varem tehti, vaid substraat, millega see interakteerub (retseptor, ensüüm jne). Sellised uuringud nõuavad kõige üksikasjalikumaid andmeid nende makromolekulide kolmemõõtmelise struktuuri kohta, mis on ravimi peamine "sihtmärk". Praegu on selliste andmete pank, mis sisaldab märkimisväärsel hulgal ensüüme ja nukleiinhappeid. Selles suunas edasiminekule on kaasa aidanud mitmed tegurid. Kõigepealt täiustati röntgendifraktsioonianalüüsi, samuti töötati välja tuumamagnetresonantsil põhinev spektroskoopia. Viimane meetod avas põhimõtteliselt uued võimalused, kuna võimaldas määrata lahuses olevate ainete kolmemõõtmelise struktuuri, s.o. mittekristallilises olekus. Teine oluline punkt oli see, et geenitehnoloogia abil oli võimalik saada piisav arv substraate üksikasjalike keemiliste ja füüsikalis-keemiliste uuringute jaoks.

Kasutades olemasolevaid andmeid paljude makromolekulide omaduste kohta, on võimalik arvutite abil modelleerida nende struktuuri. See annab selge ettekujutuse mitte ainult kogu molekuli, vaid ka selle ligandidega interakteeruvate aktiivsete keskuste geomeetriast. Uuritakse pinna topograafia tunnuseid

Riis. I.8.(I-IV) Narkootikumide hankimine taimsetest materjalidest ja nende sünteetiliste asendajate (näiteks curare-laadsete ravimite) loomine.

I.Algselt eraldasid indiaanlased mitmest Lõuna-Ameerika taimest noolemürgi - curare, mis põhjustab skeletilihaste halvatust.

a, b - taimed, millest saadakse kura;V - kuivatatud kõrvitsapotid curare ja India jahitööriistadega;G - jahipidamine curare'iga. Pikkadesse torudesse (õhkrelvad) asetasid indiaanlased väikesed kerged nooled, mille otsad olid kuraarega määritud; energilise väljahingamisega saatis jahimees noole märklauda; noole löögipunktist neeldus curare, tekkis lihaste halvatus ja loomast sai jahimeeste saak.

II.1935. aastal tehti kindlaks kurare ühe peamise alkaloidi, tubokurariini keemiline struktuur.

III.Meditsiinis hakati alkaloidide segu sisaldavat puhastatud kurari (preparaadid kurariin, intokostriin) kasutama alates 1942. aastast. Seejärel hakati kasutama alkaloidi tubokurariinkloriidi lahust (ravimit tuntakse ka kui "tubariin"). Tubokurariinkloriidi kasutatakse skeletilihaste lõdvestamiseks operatsiooni ajal.

IV.Seejärel saadi palju sünteetilisi curare-laadseid aineid. Nende loomisel lähtusid nad tubokurariinkloriidi struktuurist, millel on 2 katioonset tsentrit (N + - N +), mis asuvad üksteisest teatud kaugusel.

substraat, selle struktuurielementide olemus ja võimalikud interaatomitevahelised interaktsioonid endogeensete ainete või ksenobiootikumidega. Teisest küljest võimaldab molekulide arvutimodelleerimine, graafiliste süsteemide ja sobivate statistiliste meetodite kasutamine saada üsna täieliku pildi farmakoloogiliste ainete kolmemõõtmelisest struktuurist ja nende elektrooniliste väljade jaotusest. Selline kokkuvõtlik teave füsioloogiliselt aktiivsete ainete ja substraadi kohta peaks hõlbustama potentsiaalsete kõrge komplementaarsuse ja afiinsusega ligandide tõhusat kavandamist. Seni võis sellistest võimalustest vaid unistada, nüüd on see saamas reaalsuseks.

Geenitehnoloogia avab täiendavaid võimalusi üksikute retseptori komponentide olulisuse uurimiseks nende spetsiifilisel seondumisel agonistide või antagonistidega. Need meetodid võimaldavad luua komplekse üksikute retseptori alaühikutega, substraatidega, millel puuduvad oletatavad ligandi sidumissaidid, häiritud aminohappelise koostise või järjestusega valgustruktuurid jne.

Pole kahtlust, et oleme uute ravimite loomise taktikas põhjapanevate muutuste äärel.

Äratab tähelepanu uute ravimite loomise võimalusele mis põhinevad nende keemiliste muutuste uurimisel kehas. Need uuringud arenevad kahes suunas. Esimene suund on seotud niinimetatud eelravimite loomisega. Need on kas kandja-aktiivse aine kompleksid või bioprekursorid.

"aine-kandja-toimeaine" komplekside loomisel mõeldakse kõige sagedamini suunatud transporti. "Kandjaaine" on tavaliselt seotud toimeainega kovalentsete sidemete kaudu. Toimeaine vabaneb vastavate ensüümide mõjul aine toimekohas. Soovitavalt tunneb sihtrakk kandja ära. Sel juhul on võimalik saavutada märkimisväärne toime selektiivsus.

Kandjate funktsiooni võivad täita valgud, peptiidid ja muud ühendid. Nii saate näiteks monoklonaalseid antikehi piimanäärmete epiteeli spetsiifiliste antigeenide vastu. Selliseid kandjaantikehi kombinatsioonis blastoomivastaste ainetega saab ilmselgelt testida levinud rinnavähi ravis. Peptiidhormoonidest pakub kandjana huvi β-melanotropiin, mille tunnevad ära pahaloomulised melanoomirakud. Glükoproteiinid võivad üsna selektiivselt suhelda hepatotsüütide ja mõnede hepatoomirakkudega.

Neerude veresoonte selektiivset laienemist täheldatakse y-glutamüül-DOPA kasutamisel, mis läbib neerudes metaboolseid transformatsioone, mille tulemuseks on dopamiini vabanemine.

Mõnikord kasutatakse "kandeaineid" ravimite transportimiseks läbi bioloogiliste membraanide. Seega on teada, et ampitsilliin imendub soolestikust halvasti (umbes 40%). Selle esterdatud lipofiilne eelravim, bakampitsilliin, imendub seedetraktist 98-99%. Bakampitsilliin ise on inaktiivne; antimikroobne toime avaldub ainult siis, kui ampitsilliini lõhustavad esteraasid vereseerumis.

Lipofiilseid ühendeid kasutatakse tavaliselt bioloogiliste barjääride läbimise hõlbustamiseks. Lisaks juba toodud näitele võib mainida γ-aminovõihappe (GABA) tsetüülestrit, mis erinevalt GABA-st tungib kergesti ajukoesse. Farmakoloogiliselt inertne adrenaliini dipivaliineeter läbib hästi silma sarvkesta. Silma kudedes läbib see ensümaatilise hüdrolüüsi, mis viib kohaliku adrenaliini moodustumiseni. Sellega seoses on adrenaliini dipivaliini ester, mida nimetatakse dipivefriiniks, osutunud tõhusaks glaukoomi ravis.

Teist eelravimite sorti nimetatakse bioprekursoriteks (või metaboolseteks prekursoriteks). Erinevalt kompleksist "aine-kandja-toimeaine", mis põhineb mõlema komponendi ajutisel ühendamisel, on bioprekursor uus keemiline aine. Organismis moodustub sellest veel üks ühend - metaboliit, mis on toimeaine. Näited aktiivsete metaboliitide moodustumisest organismis on hästi teada (prontosüülsulfanilamiid, imipramiin-desmetüülimipramiin, L-DOPA-dopamiin jne). Sünteesitud sama põhimõtte järgi pro-2-RAM, mis erinevalt 2-RAM tungib hästi kesknärvisüsteemi, kus vabaneb atsetüülkoliinesteraasi 2-PAM aktiivne reaktivaator.

Lisaks toime selektiivsuse, lipofiilsuse ja vastavalt biosaadavuse suurendamisele võib kasutada eelravimeid.

vees lahustuvate ravimite loomiseks (parenteraalseks manustamiseks), samuti soovimatute organoleptiliste ja füüsikalis-keemiliste omaduste kõrvaldamiseks.

Teine suund, mis põhineb ainete biotransformatsiooni uurimisel, hõlmab nende keemiliste muundumiste mehhanismide uurimist. Ainete ainevahetust tagavate ensümaatiliste protsesside tundmine võimaldab luua ravimeid, mis muudavad ensüümide aktiivsust. Näiteks on sünteesitud atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoreid (prozeriin ja teised antikoliinesteraasi ained), mis võimendavad ja pikendavad loodusliku atsetüülkoliini vahendaja toimet. Samuti on saadud MAO ensüümi inhibiitoreid, mis on seotud norepinefriini, dopamiini ja serotoniini inaktiveerimisega (nende hulka kuuluvad antidepressant nialamiid jne). Tuntud ained, mis indutseerivad (võimendavad) keemiliste ühendite detoksikatsioonis osalevate ensüümide sünteesi (näiteks fenobarbitaal).

Lisaks suunatud sünteesile säilitab empiiriline ravimite saamise tee siiski teatud väärtuse. Juhuslike avastuste tulemusena võeti meditsiinipraktikasse mitmeid ravimeid. Seega põhjustas sulfoonamiidide kasutamisel leitud veresuhkru taseme langus nende derivaatide sünteesi, millel on väljendunud hüpoglükeemilised omadused. Nüüd kasutatakse neid laialdaselt suhkurtõve (butamiid ja sarnased ravimid) ravis. Ka alkoholismi ravis kasutatava teturami (antabuse) toime avastati juhuslikult seoses selle kasutamisega tööstuslikus tootmises kummi valmistamisel.

Üks empiirilise uurimistöö variante on sõeluuring 1. Sel juhul testitakse kõiki keemilisi ühendeid, mis võivad olla ette nähtud mittemeditsiinilistel eesmärkidel, bioloogilise aktiivsuse suhtes, kasutades erinevaid meetodeid. Sõeluuring on väga aeganõudev ja ebaefektiivne viis uimastite empiiriliseks otsimiseks. Mõnikord on see aga paratamatu, eriti kui uuritakse uut klassi keemilisi ühendeid, mille omadusi on nende struktuuri põhjal raske ennustada.

Ravimiarsenalis on lisaks sünteetilistele uimastitele oluline koht preparaadid ja üksikud ained ravimite toorainest(taimse, loomse ja mineraalse päritoluga; tabel I.2). Nii on saadud palju laialdaselt kasutatavaid ravimeid mitte ainult enam-vähem puhastatud preparaatidena (galeen-, novogaleen-, organpreparaadid), vaid ka üksikute keemiliste ühendite (alkaloidid 2, glükosiidid 3) kujul. Niisiis eraldatakse oopiumist alkaloidid morfiin, kodeiin, papaveriin, rauwolfia serpentiinist reserpiin, digitoksiinist südameglükosiidid, digitaalisest digoksiin ja paljudest endokriinnäärmetest hormoonid.

1 Inglise keelest. ekraanile- sõeluda.

2 Alkaloidid on lämmastikku sisaldavad orgaanilised ühendid, mida leidub peamiselt taimedes. Vabad alkaloidid on alused [sellest ka nimi alkaloidid: al-qili(araabia) - leelis, eidos(Kreeka) – vaade]. Taimedes leidub neid tavaliselt soolade kujul. Paljudel alkaloididel on kõrge bioloogiline aktiivsus (morfiin, atropiin, pilokarpiin, nikotiin jne).

3 Glükosiidid on rühm taimset päritolu orgaanilisi ühendeid, mis lagunevad ensüümide või hapetega kokkupuutel suhkruks või glükooniks (kreeka keelest. glykys- magus) ja suhkruvaba osa ehk aglükooni. Ravimitena kasutatakse mitmeid glükosiide (strofantiin, digoksiin jne).

Tabel I.2.Loodusliku päritoluga preparaadid

Mõned raviained on seente ja mikroorganismide jääkproduktid.

Selle tee edukas areng viis kaasaegse loomiseni biotehnoloogia, pani aluse uue põlvkonna ravimite loomisele. Farmaatsiatööstuses toimuvad juba suured muutused ning lähiajal on oodata radikaalseid muutusi. Selle põhjuseks on biotehnoloogia kiire areng. Põhimõtteliselt on biotehnoloogia tuntud juba pikka aega. Juba kahekümnenda sajandi 40ndatel. penitsilliini hakati saama fermentatsiooni teel teatud tüüpi hallitusseene penicilliumi kultuurist. Seda tehnoloogiat on kasutatud ka teiste antibiootikumide biosünteesis. 70ndate keskel toimus aga biotehnoloogia arengus järsk hüpe. See on tingitud kahest suurest avastusest: hübridoomitehnoloogia (rakutehnoloogia) ja rekombinantse DNA meetodi (geenitehnoloogia) arendamine, mis määrasid kaasaegse biotehnoloogia arengu.

Biotehnoloogia on multidistsipliin, milles molekulaarbioloogial on oluline roll, sealhulgas molekulaargeneetika, immunoloogia, erinevad keemiavaldkonnad ja mitmed tehnilised distsipliinid. Biotehnoloogia põhisisu on bioloogiliste süsteemide ja protsesside kasutamine tööstuses. Tavaliselt kasutatakse vajalike ühendite saamiseks mikroorganisme, rakukultuure, taimseid ja loomseid kudesid.

Biotehnoloogiale tuginedes on loodud kümneid uusi ravimeid. Nii saadi iniminsuliin; kasvuhormoon; interferoonid; interleukiin-2; vereloomet reguleerivad kasvufaktorid - erütropoetiin, filgrastiim, molgramostiim; antikoagulant lepirudiin (hirudiini rekombinantne variant); fibrinolüütiline urokinaas; profibrinolüsiini alteplaasi koeaktivaator; leukeemiavastane ravim L-asparaginaas ja paljud teised.

Suurt huvi pakuvad ka monoklonaalsed antikehad, mida saab kasutada kasvajate ravis (näiteks selle rühma ravim trastuzumab on efektiivne rinnavähi ja rituksimab lümfogranulomatoosi korral). Trombotsüütidevastane aine abtsiksimab kuulub samuti monoklonaalsete antikehade rühma. Lisaks kasutatakse antidootidena monoklonaalseid antikehi, eriti digoksiini ja teiste südameglükosiidide mürgistuse korral. Ühte sellist vastumürki turustatakse nimetuse all Digoksiini immuunfab (Digibind).

On üsna ilmne, et biotehnoloogia roll ja väljavaated uue põlvkonna ravimite loomisel on väga suured.

Potentsiaalsete ravimite farmakoloogilises uuringus uuritakse üksikasjalikult ainete farmakodünaamikat: nende spetsiifilist aktiivsust, toime kestust, toimemehhanismi ja lokalisatsiooni. Uuringu oluline aspekt on ainete farmakokineetika: imendumine, jaotumine ja muundumine organismis, samuti eritumisteed. Erilist tähelepanu pööratakse kõrvalmõjudele, toksilisusele ühe- ja pikaajalisel kasutamisel, teratogeensusele, kantserogeensusele, mutageensusele. Uusi aineid on vaja võrrelda teadaolevate samade rühmade ravimitega. Ühendite farmakoloogilisel hindamisel kasutatakse mitmesuguseid füsioloogilisi, biokeemilisi, biofüüsikalisi, morfoloogilisi ja muid uurimismeetodeid.

Suur tähtsus on ainete efektiivsuse uurimisel sobivates patoloogilistes tingimustes (eksperimentaalne farmakoteraapia). Seega testitakse antimikroobsete ainete terapeutilist toimet teatud infektsioonide patogeenidega nakatunud loomadel, blastoomivastaseid ravimeid - eksperimentaalsete ja spontaansete kasvajatega loomadel. Lisaks on soovitav omada teavet ainete toime tunnuste kohta nende patoloogiliste seisundite taustal, milles neid saab kasutada (näiteks ateroskleroos, müokardiinfarkt, põletik). Seda suunda, nagu juba märgitud, nimetati "patoloogiliseks farmakoloogiaks". Kahjuks vastavad olemasolevad eksperimentaalsed mudelid harva täielikult kliinikus täheldatule. Sellegipoolest jäljendavad need mingil määral ravimite väljakirjutamise tingimusi ja lähendavad seeläbi eksperimentaalset farmakoloogiat praktilisele meditsiinile.

Ravimitena paljutõotavate ainete uuringu tulemused esitatakse Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi farmakoloogiakomiteele, kuhu kuuluvad erinevate erialade eksperdid (peamiselt farmakoloogid ja arstid). Kui farmakoloogiline komitee peab läbiviidud eksperimentaalseid uuringuid ammendavaks, antakse väljapakutud ühend üle kliinikutele, millel on vajalik kogemus ravimiainete uurimisel. See on väga oluline samm, kuna arstidel on viimane sõna uute ravimite hindamisel. Nendes uuringutes on suur roll kliinilistele farmakoloogidele, kelle põhiülesanne on ravimite, sealhulgas uute ravimite farmakokineetika ja farmakodünaamika kliiniline uurimine ning nende põhjal kõige tõhusamate ja kahjutumate rakendusmeetodite väljatöötamine.

Kell kliinilises uuringus uued ravimid peaksid põhinema mitmel põhimõttel (tabel I.3). Esiteks tuleb neid uurida märkimisväärsel hulgal patsientidest. Paljudes riikides eelneb sellele sageli tervetel inimestel (vabatahtlikel) tehtud test. On väga oluline, et iga uut ainet võrreldaks sama rühma tuntud ravimitega (näiteks

Tabel I.3.Uute ravimite kliiniliste uuringute põhimõtted (nende farmakoterapeutiline efektiivsus, kõrval- ja toksilised toimed)

opioidanalgeetikumid - morfiiniga, südameglükosiidid - strofantiini ja digitaalise glükosiididega). Uus ravim peab tingimata olemasolevatest paremuse poole erinema.

Ainete kliinilisel testimisel on täheldatud mõjude kvantifitseerimiseks vaja kasutada objektiivseid meetodeid. Põhjalik uuring, milles kasutatakse suurt hulka sobivaid meetodeid, on teine ​​farmakoloogiliste ainete kliiniliste uuringute nõue.

Juhtudel, kui soovituse element (soovitus) võib ainete efektiivsuses olulist rolli mängida, kasutatakse platseebot 1 – ravimvorme, mis välimuselt, lõhnalt, maitselt ja muudelt omadustelt imiteerivad võetud ravimit, kuid ei sisalda ravimaine (koosneb ainult ükskõiksetest vormi moodustavatest ainetest). Patsiendile teadmata järjestuse "pimekontrolli" korral raviaine ja platseebo vahelduvad. Ainult raviarst teab, millal patsient võtab platseebot. "Topeltpimedas kontrollis" teavitatakse sellest kolmandat isikut (osakonna juhatajat või teist arsti). See ainete uurimise põhimõte võimaldab nende toimet eriti objektiivselt hinnata, kuna paljude patoloogiliste seisundite korral (näiteks teatud valude korral) võib platseebol olla positiivne mõju märkimisväärsele osale patsientidest.

Erinevate meetoditega saadud andmete usaldusväärsus tuleb statistiliselt kinnitada.

Uute ravimite kliinilise uuringu oluline element on eetiliste põhimõtete järgimine. Näiteks uue ravimi konkreetsesse uuringuprogrammi kaasamiseks on nõutav patsientide nõusolek. Te ei saa testida lastel, rasedatel ja vaimuhaigustega patsientidel. Platseebo kasutamine on välistatud, kui haigus on eluohtlik. Neid probleeme ei ole aga alati lihtne lahendada, sest mõnikord tuleb patsientide huvides teatud riske võtta. Nende probleemide lahendamiseks on spetsiaalsed eetikakomiteed, mis

1 Alates lat. placeo- meeldib.

uute ravimite uuringute läbiviimisel kaaluma olulisi aspekte.

Enamikus riikides läbivad uute ravimite kliinilised uuringud tavaliselt 4 faasi.

1. faas.Seda tehakse väikesel tervetel vabatahtlikel rühmal. Soovitud efekti saavutamiseks on kehtestatud optimaalsed annused. Soovitatavad on ka farmakokineetilised uuringud ainete imendumise, poolväärtusaja ja metabolismi kohta. Selliseid uuringuid soovitatakse läbi viia kliiniliste farmakoloogide poolt.

2. faas.Seda tehakse vähesel arvul patsientidel (tavaliselt kuni 100–200), kellel on haigus, mille jaoks ravimit pakutakse. Täpsemalt uuritakse ainete farmakodünaamikat (sh platseebot) ja farmakokineetikat ning registreeritakse esinevad kõrvaltoimed. Seda testimisetappi soovitatakse läbi viia spetsiaalsetes kliinilistes keskustes.

3. faas.Kliiniline (randomiseeritud 1 kontrollitud) uuring suurel patsientidest (kuni mitu tuhat). Üksikasjalikult uuritakse ainete tõhusust (sh "topeltpimekontrolli") ja ohutust. Erilist tähelepanu pööratakse kõrvaltoimetele, sealhulgas allergilistele reaktsioonidele ja ravimite toksilisusele. Tehakse võrdlus teiste selle rühma ravimitega. Kui uuringu tulemused on positiivsed, esitatakse materjalid ametlikule organisatsioonile, kes annab loa ravimi registreerimiseks ja praktiliseks kasutamiseks vabastamiseks. Meie riigis on selleks Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi farmakoloogiakomitee, mille otsused kinnitab tervishoiuminister.

Farmakoloogia peamised ülesanded on uute ravimite toimemehhanismide otsimine ja uurimine nende hilisemaks kasutuselevõtuks laialdasse meditsiinipraktikasse. Ravimite loomise protsess on üsna keeruline ja hõlmab mitmeid omavahel seotud etappe. Tuleb rõhutada, et ravimite loomise ja uurimisega tegelevad lisaks farmakoloogidele ka sünteetilised keemikud, biokeemikud, biofüüsikud, morfoloogid, immunoloogid, geneetikud, toksikoloogid, protsessiinsenerid, proviisorid ja kliinilised farmakoloogid. Vajadusel kaasatakse nende loomisesse ka teisi spetsialiste. Ravimite loomise esimeses etapis hakkavad tööle sünteetilised keemikud, kes sünteesivad uusi potentsiaalse bioloogilise aktiivsusega keemilisi ühendeid. Tavaliselt viivad sünteetilised keemikud läbi ühendite sihipärase sünteesi või muudavad juba teadaolevate endogeensete (organismis toodetud) bioloogiliselt aktiivsete ainete või ravimite keemilist struktuuri. Raviainete sihipärane süntees tähendab eelnevalt kindlaksmääratud farmakoloogiliste omadustega bioloogiliselt aktiivsete ainete loomist. Reeglina viiakse selline süntees läbi keemiliste ühendite seerias, milles eelnevalt tuvastati spetsiifilise aktiivsusega ained. Näiteks on teada, et alifaatsed fenotiasiini derivaadid (promasiin, kloorpromasiin jt) kuuluvad psühhoosiravis efektiivsete ravimite rühma. Nendega sarnase keemilise struktuuriga fenotiasiinide alifaatsete derivaatide süntees viitab sellele, et äsja sünteesitud ühenditel on antipsühhootiline toime. Nii sünteesiti ja viidi seejärel laialdasse meditsiinipraktikasse sellised antipsühhootikumid nagu alimmasiin, levomepromasiin jt. Mõnel juhul muudavad sünteetilised keemikud juba tuntud ravimite keemilist struktuuri. Näiteks 70ndatel. 20. sajandil Venemaal sünteesiti ja viidi laialdasse meditsiinipraktikasse antiarütmiline ravim moratsizin, mis USA juhtiva kardioloogi B. Lowni sõnul tunnistati tolle aja kõige lootustandvamaks antiarütmikumiks. Moratsiini molekulis oleva morfoliinirühma asendamine dietüülamiiniga võimaldas luua uue, originaalse, väga tõhusa antiarütmilise ravimi etatsiini. Samuti on võimalik luua uusi ülitõhusaid ravimeid, sünteesides endogeensete (organismis eksisteerivate) bioloogiliselt aktiivsete ainete eksogeenseid analooge (kunstlikult saadud). Näiteks on hästi teada, et makroergiline ühend kreatiinfosfaat mängib olulist rolli energia ülekandes rakus. Praegu on kliinilises praktikas kasutusele võetud kreatiinfosfaadi sünteetiline analoog - ravim Neoton, mida kasutatakse edukalt ebastabiilse stenokardia, ägeda müokardiinfarkti jne raviks. Mõnel juhul ei sünteesita endogeense bioloogilise aine täielikku struktuurset analoogi, vaid sellele struktuurilt lähedast keemilist ühendit. Sel juhul muudetakse mõnikord sünteesitud analoogi molekuli nii, et see annab sellele mõned uued omadused. Näiteks endogeense bioloogiliselt aktiivse aine norepinefriini struktuursel analoogil ravimil fenüülefriin on sellele sarnane vasokonstriktoriline toime, kuid erinevalt norepinefriinist fenüülefriini organismis katehhool-O-metüültransferaasi ensüüm praktiliselt ei hävita, mistõttu see toimib kauem. Võimalik on ka teine ​​ravimite sihipärase sünteesi viis – muutus nende lahustuvuses rasvades või vees, s.o. muutused ravimite lipofiilsuses või hüdrofiilsuses. Näiteks hästi tuntud atsetüülsalitsüülhape on vees lahustumatu. Kinnitumine atsetüülsalitsüülhappe lüsiini (ravim atsetüülsalitsülaatlüsiin) molekuliga muudab selle ühendi kergesti lahustuvaks. Verre imendudes hüdrolüüsitakse see ravim atsetüülsalitsüülhappeks ja lüsiiniks. Sihtotstarbelise ravimite sünteesi kohta võib tuua palju näiteid. Bioloogiliselt aktiivseid ühendeid võib saada ka mikroorganismidest, taime- ja loomakudedest, s.t. biotehnoloogilisel viisil. Biotehnoloogia - bioloogiateaduse haru, kus materjalide, sealhulgas ravimite tootmiseks kasutatakse erinevaid bioloogilisi protsesse. Näiteks looduslike antibiootikumide tootmine põhineb paljude seente ja bakterite võimel toota bioloogiliselt aktiivseid aineid, millel on bakteriolüütiline (põhjustab bakterite surma) või bakteriostaatiline (põhjustab bakterirakkude paljunemisvõime kaotust). ) tegevus. Samuti on biotehnoloogia abil võimalik kasvatada ravimtaimede rakukultuuri, mis bioloogiliselt aktiivsuselt on lähedased looduslikele taimedele. Oluline roll uute ülitõhusate ravimite loomisel kuulub sellisele biotehnoloogia suunale nagu Geenitehnoloogia. Hiljutised avastused selles valdkonnas, mis on näidanud, et inimese geene kloonitakse (kloonimine on soovitud omadustega rakkude kunstliku hankimise protsess, näiteks inimese geeni ülekandmisega bakteritesse, misjärel nad hakkavad tootma soovitud omadustega bioloogiliselt aktiivseid aineid ), võimaldas alustada hormoonide, vaktsiinide, interferoonide ja teiste ettemääratud omadustega väga tõhusate ravimite tootmist laialdaselt tööstuslikult. Näiteks inimese kehas insuliini tootmise eest vastutava geeni siirdamine mittepatogeensele mikroorganismile - Escherichia coli (E.coli), võimaldas toota iniminsuliini tööstuslikus mastaabis. Hiljuti on uute ülitõhusate ravimite loomisel ilmnenud veel üks suund, mis põhineb nende ainevahetuse (transformatsiooni) omaduste uurimisel organismis. Näiteks on teada, et parkinsonism põhineb neurotransmitteri dopamiini puudusel aju ekstrapüramidaalsüsteemis. Loomulik oleks parkinsonismi raviks kasutada eksogeenset dopamiini, mis kompenseeriks endogeense dopamiini puudust. Selliseid katseid tehti, kuid selgus, et keemilise struktuuri iseärasuste tõttu ei suuda eksogeenne dopamiin tungida läbi hematoentsefaalbarjääri (vere ja ajukoe vaheline barjäär). Hiljem sünteesiti ravim levodopa, mis erinevalt dopamiinist tungib kergesti läbi hematoentsefaalbarjääri ajukoesse, kus see metaboliseerub (dekarboksüleerub) ja muundatakse dopamiiniks. Veel üheks näiteks sellistest ravimitest võivad olla mõned angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE inhibiitorid) – perindopriil, ramipriil, enalapriil jne. Seega moodustab bioloogiliselt inaktiivne enalapriil maksas metaboliseerudes (hüdrolüüsides) bioloogiliselt väga aktiivse metaboliidi enalaprilaadi koos hüpotensiivse toimega. (vererõhku langetav) toime. Selliseid ravimeid nimetatakse eelravimiteks või bioprekursorid(metaboolsed prekursorid). Nende ainevahetuse uurimisel põhinevate ravimite loomiseks on veel üks viis - komplekside "kandjaaine" loomine - bioloogiliselt aktiivne aine. Näiteks on teada, et penitsilliinide rühma kuuluv poolsünteetiline antibiootikum - ampitsilliin - imendub seedetraktis (GIT) halvasti - mitte rohkem kui 30-40% võetud ravimi kogusest. Ampitsilliini imendumise (biosaadavuse) suurendamiseks sünteesiti poolsünteetiline kolmanda põlvkonna penitsilliin - bikampitsilliin, millel ei ole antimikroobset toimet, kuid mis imendub soolestikus peaaegu täielikult (90–99%). Verre sattudes metaboliseeritakse (hüdrolüüsitakse) bikampitsilliin 30-45 minuti jooksul ampitsilliiniks, millel on väljendunud antimikroobne toime. Bioprekursorite ja kandeainetega seotud ravimid on saanud üldnimetuse - eelravimid. Lisaks farmakoloogiliselt aktiivsete keemiliste ühendite uurimisele, mis on saadud sihipärasel sünteesil või tuntud ravimite struktuuri muutmisel, on võimalik otsida bioloogiliselt aktiivseid aineid erinevate keemiliste ühendite või taimse ja loomse päritoluga toodete klasside hulgast, mida pole varem uuritud. potentsiaalsete ravimitena. Sel juhul valitakse nende ühendite hulgast erinevate testide abil maksimaalse bioloogilise aktiivsusega ained. Sellised empiiriline(kreeka keelest. impeeria - kogemus) lähenemist nimetatakse sõelumine farmakoloogilised ravimid. Linastus (inglise keelest. sõelumine) - valik, sõelumine, sorteerimine. Juhul, kui ühendite uurimisel hinnatakse nende farmakoloogilise toime kogu spektrit, räägitakse täismahus sõeluuring ning teatud farmakoloogilise toimega ainete, näiteks krambivastaste ainete otsimise puhul räägitakse raviainete suunatud sõeluuringust. Pärast seda loomkatsetes (sisse vivo) ja/või väljaspool keha tehtud katsed, näiteks rakukultuuris (sisse vitro), nad liiguvad äsja sünteesitud või empiiriliselt valitud ühendite farmakoloogilise toime spektri ja tunnuste süstemaatilisele uurimisele. Samas tehakse ühendite bioloogilise aktiivsuse uuringuid nii tervetel loomadel kui ka mudelkatsetes. Näiteks antiarütmilise toimega ainete farmakoloogilise aktiivsuse spektri uurimine viiakse läbi südame rütmihäirete mudelitel ja antihüpertensiivsete (vererõhu langetav - vererõhk) ühendite abil - katsetes spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel (spetsiaalselt aretatud rottide liin). kaasasündinud hüpertensiooniga – kõrge vererõhk). Pärast uuritud ühendite kõrge spetsiifilise aktiivsuse avastamist, mis ei jää alla juba tuntud (referents)ravimite aktiivsusele, jätkavad nad nende toimemehhanismi tunnuste uurimist, st omaduste uurimist. nende ühendite mõju teatud bioloogilistele protsessidele organismis, mille abil realiseerub nende spetsiifiline farmakoloogiline toime. Näiteks lokaalanesteetikumide lokaalanesteetiline (valu vaigistav) toime põhineb nende võimel alandada närvikiudude membraanide Na + ioonide läbilaskvust ja seeläbi blokeerida eferentsete impulsside läbimist nende kaudu või b-blokaatorite toimet. südamelihasele on tingitud nende võimest blokeerida müokardi rakkude rakumembraanil paiknevaid b 1 -adrenergilisi retseptoreid. Nendes uuringutes osalevad lisaks farmakoloogidele endile biokeemikud, morfoloogid, elektrofüsioloogid jne. Pärast farmakoloogiliste uuringute lõpetamist ja pärast uuritavate ühendite toimemehhanismide kindlaksmääramist algab uus etapp - potentsiaalsete ravimite toksilisuse hindamine. Toksilisus(kreeka keelest. toksikoon - mürk) - kehale kahjuliku ravimi toime, mis võib väljenduda füsioloogiliste funktsioonide häiretes ja / või elundite ja kudede morfoloogia rikkumises kuni nende surmani. Vastsünteesitud ühendite toksilisust uuritakse spetsiaalsetes toksikoloogilistes laborites, kus lisaks toksilisusele määratakse nende ühendite mutageensus, teratogeensus ja onkogeensus. Mutageensus(alates lat. mutio muutus, kreeka keel geenid - generatiivne) - mürgisuse tüüp, mis iseloomustab aine võimet põhjustada muutusi raku geneetilises spektris, mis viib selle muutunud omaduste edasikandumiseni pärilikkuse teel. Teratogeensus(kreeka keelest. teras - koletis, veidrik, kreeklane. geenid - generatiivne) - toksilisuse tüüp, mis iseloomustab aine võimet avaldada kahjulikku mõju lootele. Onkogeensus(kreeka keelest. onkoma - kasvaja, kreeka keel geenid - generatiivne) - toksilisuse tüüp, mis iseloomustab aine võimet põhjustada vähki. Paralleelselt aine mürgisuse uurimisega töötavad protsessiinsenerid välja uuritava aine ravimvormi, määravad kindlaks ravimvormi säilitamise meetodid ning koos sünteetiliste keemikutega töötavad välja aine tööstusliku tootmise tehnilist dokumentatsiooni. Aine(toimeaine, toimeaine) - ravimi komponent, millel on oma ravi-, profülaktiline või diagnostiline toime. Annustamisvorm (ravimile antud, kliinilises praktikas sobiv olek, milles saavutatakse soovitud toime) sisaldab ka abiaineid (suhkur, kriit, lahustid, stabilisaatorid jne), millel puudub farmakoloogiline toime. oma. Juhtudel, kui pärast toksikoloogilisi uuringuid on uuritava aine ohutus organismile tõestatud, võetakse kokku farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste uuringute tulemused, koostatakse ajutine farmakopöa artikkel ja materjalid esitatakse föderaalsele riigiasutusele "Teaduskeskus". ravimiekspertiisi jaoks" (FGU "NTsESMP") Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumi alluvuses, et saada luba I faasi kliiniliste uuringute läbiviimiseks. Farmakopöa artikkel – ravimite riiklik standard, mis sisaldab nende kvaliteedi jälgimise näitajate ja meetodite loetelu. Föderaalne riigiasutus "NTsESMP" on Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumi ekspertorgan, mis tegeleb kodumaiste ja välismaiste meditsiiniliste, ennetavate, diagnostiliste ja füsioterapeutiliste ainete, samuti abiainete praktilise kasutamisega seotud küsimustega. Peamine küsimus, mille FGU "NTsESMP" otsustab, on soovituste koostamine Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumile uute ravimite meditsiinilise kasutamise heakskiitmiseks. Pärast dokumentide saamist föderaalsesse osariigi institutsiooni "NTsESMP" vaatab kõik ravimite prekliinilise uuringu materjalid üksikasjalikult läbi spetsiaalne ekspertnõukogu, kuhu kuuluvad riigi juhtivad spetsialistid (farmakoloogid, toksikoloogid, kliinilised farmakoloogid, arstid) ja esitatud materjalide positiivse hinnangu korral tehakse otsus I faasi kliiniliste uuringute läbiviimiseks.testid. Föderaalriigi institutsioonilt "NTsESMP" loa saamise korral antakse testitud ravim kliinilistele farmakoloogidele I faasi kliiniliste uuringute läbiviimiseks, mis viiakse läbi piiratud arvul patsientidel. Mõnes riigis tehakse I faasi kliinilisi uuringuid tervete isikutega – vabatahtlikega (20–80 inimest). Sel juhul pööratakse erilist tähelepanu uuritava ravimi ühe- ja mitmeannuse ohutuse ja talutavuse ning selle farmakokineetika tunnuste uurimisele. Uue ravimi II faasi kliinilised uuringud viiakse läbi patsientidega (200-600 inimest), kes põevad haigust, mille raviks uuritavat ravimit kavatsetakse kasutada. II faasi kliiniliste uuringute peamine eesmärk on tõestada uuritava ravimi kliinilist efektiivsust. Juhul, kui II faasi kliinilised uuringud on näidanud ravimi efektiivsust, jätkatakse III faasi uuringutega, mis viiakse läbi suurema arvu (üle 2000) patsientidega. III faasi kliiniliste uuringute põhieesmärk on määrata uuritava ravimi efektiivsus ja ohutus tingimustes, mis on võimalikult lähedased nendele, milles seda kasutatakse, juhul kui saadakse luba ravimi laialdaseks meditsiiniliseks kasutamiseks. Kliiniliste uuringute selle etapi eduka läbimise korral tehakse kokkuvõte kogu olemasolevast dokumentatsioonist, tehakse asjakohane järeldus ja materjalid edastatakse Vene Föderatsiooni tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeeriumile, et saada lõplik luba kliiniliseks kasutamiseks. ravimist. Kliiniliste uuringute viimane etapp (IV etapp) viiakse läbi pärast Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumilt loa saamist uue ravimi kliiniliseks kasutamiseks; IV faasi kliinilisi uuringuid nimetatakse turustamisjärgseteks uuringuteks. - turustamisjärgne katsumused). IV faasi kliiniliste uuringute eesmärk on:

• ravimi annustamisskeemide täiustamine;
• selle patoloogia farmakoteraapias kasutatavate uuritud ravimite ja võrdlusravimitega ravi efektiivsuse võrdlev analüüs;
• uuritava ravimi ja teiste selle klassi ravimite erinevuste tuvastamine;
• uuritava ravimi koostoime tunnuste tuvastamine toidu ja / või teiste ravimitega;
• uuritava ravimi kasutamise tunnuste tuvastamine erinevates vanuserühmades patsientidel;
• ravi pikaajaliste tulemuste tuvastamine jne.

Uute ravimite väljatöötamine toimub paljude teadusharude ühiste jõupingutustega, kusjuures peamine roll on keemia, farmakoloogia ja farmaatsia valdkonna spetsialistidel. Uue ravimi loomine koosneb järjestikustest etappidest, millest igaüks peab vastama teatud sätetele ja standarditele, mille on heaks kiitnud riigiasutused - farmakopöa komitee, farmakoloogiakomitee, Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi büroo. uued ravimid.
Uute ravimite loomise protsess toimub vastavalt rahvusvahelistele standarditele - GLP (Good Laboratory Practice - Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality)

tootmistava) ja GCP (Good Clinical Practice – Good Clinical Practice).
Märk uue väljatöötatava ravimi vastavusest nendele standarditele on nende edasise uurimistöö protsessi ametlik heakskiit - IND (Uue uurimine).
Uue toimeaine (toimeaine või ainekompleksi) saamine käib kolmes põhisuunas.
Raviainete keemiline süntees

• Empiiriline viis: sõelumine, juhuslikud leiud;
• Suunatud süntees: endogeensete ainete struktuuri reprodutseerimine, teadaolevate molekulide keemiline muutmine;
• Eesmärgipärane süntees (keemilise ühendi ratsionaalne kavandamine), mis põhineb seose "keemiline struktuur - farmakoloogiline toime" mõistmisel.

1. kliiniliste uuringute etapp viiakse läbi väikese arvu vabatahtlike osavõtul (4 kuni 24 inimest). Iga uuring viiakse läbi ühes keskuses ja see kestab mitu päeva kuni mitu nädalat.

• ühekordse ja mitmekordsete annuste farmakodünaamika ja farmakokineetika erinevatel manustamisviisidel;
• biosaadavus;
• toimeaine metabolism;
• vanuse, soo, toidu, maksa ja neerufunktsiooni mõju toimeaine farmakokineetikale ja farmakodünaamikale;
• toimeaine koostoime teiste ravimitega.

1. kliiniliste uuringute etapp on mõeldud toimeaine (ravimi) efektiivsuse hindamiseks profiilihaigusega patsientidel, samuti ravimi kasutamisega seotud negatiivsete kõrvalmõjude tuvastamiseks. II faasi uuringud viiakse läbi väga range kontrolli ja patsientide jälgimise all 100-200 inimesest koosnevas rühmas.
2. kliinilise uuringu faas on mitmekeskuseline laiendusuuring. Need viiakse läbi pärast esialgsete tulemuste saamist, mis näitavad raviaine efektiivsust ja nende peamine ülesanne on saada lisateavet ravimi erinevate ravimvormide efektiivsuse ja ohutuse kohta, mis on vajalik kasulike ja riskide üldise tasakaalu hindamiseks. selle kasutamisest, samuti saada lisateavet meditsiinilise märgistuse jaoks. Tehakse võrdlus teiste selle rühma ravimitega. Need uuringud hõlmavad tavaliselt mitusada kuni mitu tuhat inimest (keskmiselt 1000–3000). Hiljuti on ilmunud mõiste "megauuringud", millest saab osa võtta üle 10 000 patsiendi. III faasi käigus määratakse optimaalsed annused ja manustamisrežiimid, uuritakse sagedasemate kõrvaltoimete olemust, kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid, vanuse mõju, kaasuvaid haigusi jne. Uurimistingimused on võimalikult lähedased uimastitarbimise tegelikele tingimustele. Sellised uuringud viiakse esialgu läbi avatud meetodil (avatud) (arst ja patsient teavad, millist ravimit kasutatakse – uut, kontroll- või platseebot). Edasised uuringud viiakse läbi ühepime (ühepime) meetodil (patsient ei tea, millist ravimit kasutab – uut, kontroll- või platseebot), topeltpime (topeltpime) meetodit, mille puhul ei arst ega

patsient ei tea, millist ravimit kasutatakse – kas uus, kontroll- või platseebo- ja kolmikpime (kolmikpime) meetod, kui ei arst, patsient ega korraldajad ja statistikud ei tea konkreetsele ravile määratud ravi. patsient. Seda etappi soovitatakse läbi viia spetsiaalsetes kliinilistes keskustes.
III faasi kliinilistes uuringutes saadud andmed on aluseks ravimi kasutusjuhiste koostamisel ning oluliseks teguriks ametlike ametiasutuste otsuse tegemisel selle registreerimise ja meditsiinilise kasutamise võimalikkuse kohta.
Ravimite bioekvivalentsuse uuringud
Ravimite bioekvivalentsuse hindamine on reprodutseeritud (geneeriliste) ravimite - originaalravimiga samas annuses ja ravimvormis sama ravimainet sisaldavate ravimite - kvaliteedikontrolli põhiliik.
Kaks (samas ravimvormis) ravimit on bioekvivalentsed, kui need tagavad sama ravimaine biosaadavuse ja sama kiire aine maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise veres.
Bioekvivalentsusuuringud võimaldavad teha mõistlikke järeldusi võrreldavate ravimite kvaliteedi kohta, tuginedes suhteliselt väiksemale hulgale esmasele teabele ja lühema ajaga kui kliinilistes uuringutes. Vene Föderatsioonis reguleerib bioekvivalentsusuuringuid Ravimite bioekvivalentsuse kvalitatiivsete kliiniliste uuringute läbiviimise juhend.
Ravimi registreerimine
Uuringute käigus saadud andmed vormistatakse asjakohaste dokumentide kujul, mis saadetakse riiklikele organisatsioonidele, kes registreerivad selle ravimi ja annavad loa selle meditsiiniliseks kasutamiseks. Venemaa Föderatsioonis teostab ravimite registreerimist Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium.
Turustamisjärgsed testid
Ravimi registreerimine ei tähenda, et selle farmakoloogiliste omaduste uuringud on katkestatud. Kliinilistes uuringutes on IV faas, mida nimetatakse "turustamisjärgseteks uuringuteks", s.o. Kliiniliste uuringute IV faas viiakse läbi pärast ravimi müügi algust, et saada üksikasjalikumat teavet ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta erinevates ravimvormides ja annustes, pikaajalisel kasutamisel erinevatel patsiendirühmadel, mis võimaldab täielikumalt hinnata ravimi kasutamise strateegiat ja tuvastada ravi pikaajalisi tulemusi. Uuringutes osaleb suur hulk patsiente, mis võimaldab tuvastada varem tundmatuid ja harva esinevaid kõrvaltoimeid. IV faasi uuringute eesmärk on hinnata ka ravimi efektiivsust ja ohutust. Saadud andmed koostatakse aruande vormis, mis saadetakse organisatsioonile, kes andis loa ravimi vabastamiseks ja kasutamiseks.
Juhul, kui pärast ravimi registreerimist viiakse läbi kliinilised uuringud, mille eesmärk on uurida uusi, registreerimata omadusi, näidustusi, manustamisviise või ravimainete kombinatsioone, loetakse sellised kliinilised uuringud ravimi uuringuteks. uus ravimpreparaat, s.o. loetakse varase faasi uuringuteks.

Ravimite allikad võivad olla:

• Keemilise sünteesi tooted. Praegu saadakse enamik ravimeid sel viisil. Keemilise sünteesi toodete hulgast on uimastite leidmiseks mitu võimalust:
• farmakoloogiline sõeluuring. juurdeekraan- sõeluda). Meetod teatud tüüpi farmakoloogilise toimega ainete otsimiseks mitmesuguste keemiliste ühendite hulgast, mida keemikud eritellimusel sünteesivad. Esimest korda kasutas farmakoloogilist sõeluuringut Saksa teadlane Domagk, kes töötas keemiakontsernis IG-FI ja otsis kanga värvimiseks sünteesitud ühendite hulgast antimikroobseid aineid. Ühel neist värvainetest, punasel streptotsiidil, leiti olevat antimikroobne toime. Nii avastati sulfa ravimid. Sõeluuring on äärmiselt aeganõudev ja kulukas protsess: ühe ravimi tuvastamiseks peab teadlane testima mitusada või tuhandet ühendit. Niisiis uuris Paul Ehrlich antisüüfiliste ravimite otsimisel umbes 1000 arseeni ja vismuti orgaanilist ühendit ning ainult 606. ravim salvarsaan osutus üsna tõhusaks. Praegu on sõeluuringuks vaja sünteesida vähemalt 10 000 lähteühendit, et suurema kindlusega uskuda, et nende hulgas on üks (!) potentsiaalselt efektiivne ravim.
• Ravimite molekulaarne disain. Skaneeriva tomograafia ja röntgendifraktsioonanalüüsi loomine, arvutitehnoloogiate areng võimaldas saada retseptorite ja ensüümide aktiivsetest keskustest kolmemõõtmelisi pilte ning valida nende jaoks molekulid, mille konfiguratsioon vastab täpselt nende kujule. Molekulaartehnoloogia ei nõua tuhandete ühendite sünteesi ja nende testimist. Teadlane loob kohe mitu molekuli, mis sobivad ideaalselt bioloogilise substraadiga. Kuid oma majandusliku maksumuse poolest ei jää see meetod halvemaks kui sõelumine. Neuraminidaasi inhibiitorid, uus viirusevastaste ravimite rühm, saadi molekulaarse disaini meetodil.
• Toitainete taastootmine. Nii saadi vahendaja ained - adrenaliin, norepinefriin, prostaglandiinid; hüpofüüsi hormoonide (oksütotsiin, vasopressiin), kilpnäärme, neerupealiste aktiivsusega ained.
• Juba teadaoleva aktiivsusega molekulide sihipärane modifitseerimine. Näiteks leiti, et fluori aatomite sisestamine ravimimolekulidesse suurendab reeglina nende aktiivsust. Kortisooli fluorimisega loodi võimsad glükokortikoidpreparaadid, kinoloonide fluorimisel saadi kõige aktiivsemad antimikroobsed ained fluorokinoloonid.
• Farmakoloogiliselt aktiivsete metaboliitide süntees. Rahusti diasepaami metabolismi uurides selgus, et maksas moodustub sellest rahustava toimega aine oksasepaam. Praegu sünteesitakse ja toodetakse oksasepaami eraldi ravimina.
• Juhuslikud leiud ("serendipity" meetod). Meetod sai oma nime Horace Walpole'i ​​jutu järgi "Serendi kolm printsessi". Need õed tegid sageli edukaid avastusi ja leidsid probleemidele lahendusi ise, tahtmatult. Ravimi hankimise "serendipsuse" näiteks on penitsilliini loomine, mis oli suuresti tingitud sellest, et A. Fleming juhtis kogemata tähelepanu tõsiasjale, et jõulude ajal termostaadi unustatud hallitanud tassis surid mikroorganismid. Mõnikord tehakse juhuslikud avastused eksituse tagajärjel. Näiteks ekslikult uskudes, et fenütoiini krambivastane toime tuleneb sellest, et tegemist on foolhappe antagonistiga, sünteesisid Glaxo Wellcome’i töötajad uut krambivastast ainet lamotrigiini. Selgus aga, et esiteks ei ole fenütoiini toime foolhappega seotud ja teiseks ei sega lamotrigiin ise folaadi metabolismi.
• Taimse tooraine komponendid. Paljud taimed sisaldavad kasulike farmakoloogiliste omadustega aineid ning üha uute ühendite avastamine jätkub tänaseni. Laialdaselt tuntud ravimtaimedest saadud ravimite näited on oopiumimagunast eraldatud morfiin ( Papaversomniferum), belladonnast saadud atropiin ( Atropabelladonna).
• Loomakoed. Mõned hormonaalsed preparaadid saadakse loomsetest kudedest - insuliin sigade kõhunäärme kudedest, östrogeenid täkkude uriinist, FSH naiste uriinist.
• Mikroorganismide elulise aktiivsuse saadused. Mitmed antibiootikumid, statiinide rühma kuuluvad ravimid ateroskleroosi raviks saadakse erinevate seente ja bakterite kultuurivedelikust.
• Mineraalsed toorained. Nafta rafineerimise kõrvalsaadustest saadakse vaseliin, mida kasutatakse salvi alusena.

Iga ravim peab enne praktilises meditsiinis kasutamist läbima teatud uurimis- ja registreerimisprotseduuri, mis tagaks ühelt poolt ravimi efektiivsuse selle patoloogia ravis ja teiselt poolt selle ohutuse. . Ravimite kasutuselevõtt on jagatud mitmeks etapiks (vt tabel 1).

Skeem 2 näitab ravimite liikumise peamisi etappe selle väljatöötamise ja uurimise protsessis. Pärast III faasi kliiniliste uuringute lõppu esitatakse dokumentatsioon uuesti farmakoloogiakomiteele (terviktoimiku maht võib olla kuni 1 miljon lehekülge) ja registreeritakse riiklikus ravimi- ja meditsiiniseadmete registris 1-2 aasta jooksul. . Alles pärast seda on farmakoloogilisel kontsernil õigus alustada ravimi tööstuslikku tootmist ja selle levitamist apteegivõrgu kaudu.
Tabel 1. Uute ravimite väljatöötamise peamiste etappide lühikirjeldus.

Skeem 2. Uurimise põhietapid ja ravimi kasutuselevõtt meditsiinipraktikas.
Paralleelselt ravimi müügiga korraldab farmaatsiakontsern aga IV faasi kliinilisi uuringuid (turustamisjärgseid uuringuid). Selle faasi eesmärk on tuvastada ravimi haruldased, kuid potentsiaalselt ohtlikud kõrvaltoimed. Selles etapis osalevad kõik arstid, kes ravimi välja kirjutavad, ja patsient, kes seda kasutab. Tõsiste puuduste avastamisel võib kontsern ravimi ära võtta. Näiteks pärast seda, kui uus kolmanda põlvkonna fluorokinoloon-grepafloksatsiin läbis testimise kõik etapid ja jõudis müügile, kutsus tootja ravimi tagasi vähem kui aastaga. Turustamisjärgsetes uuringutes on leitud, et grepafloksatsiin põhjustab surmaga lõppevaid arütmiaid.
Kliiniliste uuringute korraldamisel ja läbiviimisel peavad olema täidetud järgmised nõuded:

• Uuring peab olema kontrolli all – s.t. Paralleelselt uuritava ravimi rühmaga tuleks värvata rühm, mis saab standardset võrdlusravimit (positiivne kontroll) või mitteaktiivset ravimit, mis välimuselt jäljendab uuritavat ravimit (platseebokontroll). See on vajalik enesehüpnoosi elemendi kõrvaldamiseks selle ravimi ravis. Sõltuvalt kontrolli tüübist on olemas:
• Lihtne pimeuuring: patsient ei tea, kas ta võtab uut ravimit või kontrollravimit (platseebot).
• Topeltpime uuring: nii patsient kui ka arst, kes ravimeid väljastab ja nende toimet hindab, ei tea, kas patsient saab uut ravimit või kontrollravimit. See teave on ainult uuringu juhil.
• Kolmikpime uuring: ei patsient ega arst ega uuringu juht ei tea, millist rühma ravitakse uue ravimiga ja millist kontrollainetega. Teave selle kohta on sõltumatu vaatleja käes.
• Uuring peab olema randomiseeritud – s.t. homogeenne patsientide rühm tuleks juhuslikult jagada katse- ja kontrollrühmadeks.
• Õppetöö korraldamisel tuleb järgida kõiki Helsingi deklaratsioonis sätestatud eetikanorme ja põhimõtteid.