Reprodutseeritud ravimite bioloogilise samaväärsuse hindamisel tehakse kindlaks. Farmatseutiline, bioloogiline ja terapeutiline samaväärsus. Nõuded ravimitele

Tsiteerimiseks: Meredith P.A. Originaalravimite asendamine geneeriliste ravimitega: amlodipiini erinevate soolade bioekvivalentsus ja terapeutiline samaväärsus // RMJ. 2009. nr 18. S. 1150

Määratluse kohaselt on geneeriline ravim ravim, mille toimeaine väljakirjutamine ei ole patendi ja/või ainuõigusega kaitstud. Uuendusliku kaubamärgi ja geneerilise toote asendatavuse kinnitamiseks on vaja kindlaks teha nende bioekvivalentsus. Farmaatsiaturul on geneerilised ravimid üsna konkurentsivõimelised. Kuid isegi nende bioekvivalentsust arvesse võttes võivad need ained registreeritud ravimitest erineda ja nende kasutamine on seotud mitme potentsiaalselt olulise aspektiga. Järgmises ülevaates esitatakse andmed hüpoteetiliste erinevuste kohta geneeriliste ja patenteeritud valemite vahel ning nende mõju kliinilisele praktikale. Näiteks vaadeldakse kaltsiumikanali antagonisti amlodipiini - ravimit südame-veresoonkonna haiguste, näiteks hüpertensiooni ja stenokardia raviks, mida kasutatakse kahe soola kujul: besilaadi (Norvasc, Istin ja Amlor *) ja maleaadi (mõned geneerilised ravimid).
meetodid
2008. aasta augustis teostati teadusandmete Med-line ja EMBASE otsing kirjanduse andmebaasides ilma avaldamiskuupäeva piiranguteta. Otsinguparameetriteks olid ingliskeelsed täistekstiartiklid, mis sisaldasid nii märksõnu (amlodipiin, biosaadavus, stabiilsus, toksilisus, geneerilised ravimid, terapeutiline ekvivalentsus) kui ka tekstist sõltumatuid termineid (amlodipiinbesülaat, amlodipiini maleaat, ekvivalentsus, juhised, soolad). Lisaks analüüsiti bibliograafiat vastavalt viidete loetelule. "Bioekvivalentsi" ja "terapeutilise samaväärsuse" otsingu tulemusi ei peetud süstemaatilise ülevaate aluseks. Sellegipoolest võib allolevat ülevaadet pidada süstemaatiliseks, kuna see sisaldab kõiki olemasolevaid teaduslikke andmeid amlodipiinmaleaadi kohta (antud piirangutega). Teavet antakse ka juhtivatelt Euroopa ja Ameerika veebisaitidelt, mis on pühendatud sellele küsimusele.
Mõistete terminoloogia
"võrdväärsus" ja "sarnasus"
Vaatamata mõningatele sõnastuse erinevustele määratlevad nii Euroopa Ravimiameti (EAMA) kui ka USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) eksperdid mõisted „farmatseutiline alternatiiv” ja „farmatseutiline ekvivalentsus” sarnaselt (tabel 1). Geneerilistel ravimitel – alternatiivsetel või samaväärsetel – on sama toimeainete koostis kui originaalravimil. Siiski võivad need sellest erineda kuju, suuruse, värvi, sälkude konfiguratsiooni (jälgede) tasasel pinnal, vabastamismehhanismi (kohe, modifitseeritud jne), abiainete (värvid, lõhnaained, säilitusained, sideained, täiteained, määrdeained, lagundavad ained jne), tootmismeetodi, säilivusaja, pakenditüübi ja mõningate piirangutega ka märgistuse poolest. Lubatud on mitmesugused abiainete koostised, mis peaksid olema inertsed, kuid geneerilistel ravimitel peaks olema sama aktiivsete ja abikomponentide suhe kui originaalravimil.
Definitsiooni kohaselt tähendab bioekvivalentsus oluliste erinevuste puudumist ravimite vahel imendumise kiiruse ja astme (st biosaadavuse) osas, kui neid kasutatakse samas molaarses doosis (tabel 1). Bioekvivalentseid ravimeid peetakse "oluliselt homogeenseteks", nagu tunnistab FDA. Neil on "sama kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis (see tähendab aktiivsete toimeainete sisaldus), ravimvorm ja bioekvivalentsed sedavõrd, et teaduslikud uuringud ei ole tõestanud, et retseptiravim erineks oma efektiivsuse ja ohutuse poolest originaalravimitest". Paradoksaalsel kombel on EALS-i juhistes (tabel 1) kaks terapeutilise ekvivalentsuse tõlgendust: farmatseutiliselt samaväärseid ravimeid peetakse terapeutiliselt samaväärseteks tõestatud bioekvivalentsuse olemasolul, kuid farmatseutiliselt alternatiivsete ravimite puhul võib vaja minna täiendavaid (pre)kliinilisi andmeid, mis võimaldaksid rääkida nende terapeutilisest samaväärsusest.
Kõik need terminid kajastuvad geneeriliste ravimite kasutamise seaduslikes nõuetes. Kui me räägime farmatseutiliselt samaväärsetest ravimitest, siis need kehtivad uute ravimite registreerimise vähendatud protseduurile (ANDA) . ANDA taotlemisel peab sponsor esitama tõendid farmatseutiliselt samaväärse geneerilise ja patenteeritud toote bioekvivalentsuse kohta (joonis 1), mis on määratletud terapeutiliselt samaväärsena. Erinevalt uuest ravimirakendusest (NDA), millel on kõrged kvaliteedinõuded, ei nõua ANDA kliinilise ohutuse ja efektiivsuse andmeid (joonis 1).
Hindamine ja kriteeriumid
bioekvivalentsus
Vaatamata sellele, et erinevates riikides kasutatakse erinevaid bioekvivalentsuse hindamise meetodeid, annavad Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) juhised üldise soovituse – kaasata läbilõikeuuringusse vähemalt 12 kliiniliselt tervet täiskasvanud vabatahtlikku vanuses 18-55 aastat ja normaalse kehakaaluga. Praktikas uuritakse bioekvivalentsust randomiseeritud kaheetapilistes ristuuringutes 18–24 kliiniliselt terve ja suhteliselt noore vabatahtliku rühmades. Tavaliselt võetakse geneerilise või originaalravimi ühekordne annus standardtingimustel (võttes arvesse toitumise iseloomu, tarbitud vedeliku kogust, kehalise aktiivsuse taset ja ravimi võtmise aega). Subjektidevahelise varieeruvuse minimeerimiseks moodustatakse standardvalmid ja kasutatakse standardiseeritud protokolle, mille tulemusena saab statistiliselt vastuvõetavast vahemikust väljuvaid kõrvalekaldeid seostada retseptide erinevusega, mitte katsealuste individuaalsete omadustega. Lisaks näitavad saadud andmed, et aktiivse komponendi süsteemse vabanemise hindamine on tundlikum, kui uuringud viiakse läbi ühe annusega, mitte mitme annusega. Kuna toidu ja suukaudsete ravimite samaaegne tarbimine võib mõjutada bioekvivalentsust, on soovitatav (pikaajalise toimega ravimite puhul) või isegi kohustuslik (ravimi ja toidu koostisosade koostoime korral) standardse toidukomplekti moodustavate koostisosade täiendav testimine.
Ravimite farmakokineetilisi toimeid hinnatakse ja analüüsitakse statistiliselt selliste parameetrite alusel nagu plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax). Need näitajad võimaldavad kõige täpsemini määrata ravimi imendumise astet ja kiirust (st biosaadavust) ja selle kokkupuudet, lõplikku poolväärtusaega (t 1/2), eliminatsioonikiiruse konstanti (λ Z) ja - teatud juhtudel - uriiniga eritumise kiirust (AC). Bioekvivalentsust võib kaaluda, kui geneerilise/originaalravimi suhte AUC ja Cmax 90% usaldusvahemik (CI) on vahemikus 0,80 kuni 1,25. Kuna andmeid võetakse võrdluseks logaritmiliselt, on olemas asümmeetria, mida nimetatakse -20%/+25% reegliks. Kriitilise annusega ravimite puhul, millel on kitsas terapeutiline indeks (st väike erinevus minimaalse efektiivse kontsentratsiooni ja minimaalse toksilise kontsentratsiooni vahel) - immunosupressandid, epilepsiavastased ravimid, südameglükosiidid (digoksiin), antikoagulandid (varfariin) - vähendatakse nende väärtuste piire. See on tingitud asjaolust, et isegi suhteliselt väikesed kõikumised selliste ravimite süsteemses tasemes võivad esile kutsuda märgatavaid muutusi farmakodünaamikas, nimelt nende efektiivsuses või kõrvaltoimete sageduses. Kõrge subjektisisese varieeruvuse (>30%) ja vähese toksilisusega ravimite puhul, kui Cmax on saavutatud, võimaldab EALS (kuid mitte FDA) pikendada 90% CI Cmax-i 0,75–1,33-ni. Vajadus hinnata tmax-i bioekvivalentsuse kindlakstegemiseks määratakse kindlaks kehtivate seadustega. See on osaliselt tingitud ühtsete statistiliste meetodite puudumisest tmax analüüsiks – väärtus, mis (erinevalt pidevatest muutujatest AUC ja Cmax) on diskreetne ja sõltub protokollis määratud proovivõtuplaanist. Seega, erinevalt FDA-st, nõuab EALS tmax määramist ainult siis, kui on kliiniliselt olulisi viiteid kiirele vabanemisele/toime algusele või kui ilmnevad kõrvaltoimete nähud.
Erinevused selles küsimuses
vahetatavus
EALS ei anna selgeid soovitusi bioekvivalentsete ravimite asendatavuse kohta. FDA andmetel ei ole USA-s umbes 20% geneerilistest ravimitest registreeritud kaubamärkide bioekvivalendid ja seetõttu ei saa neid ravimeid pidada omavahel asendatavateks. Kuid paradoksaalselt juhivad FDA eksperdid tähelepanu sellele, et puuduvad dokumenteeritud tõendid selle kohta, et konkreetne geneeriline ravim ei saaks asendada vastavat patenteeritud originaalravimit. Seega ei pea arstid muretsema, kui patsient keeldub algsest ravimist ja läheb üle geneerilisele (või vahetab ühelt geneeriliselt teisele).
Arvestades aga erinevusi bioekvivalentsuse terminoloogias ja selle hindamise lähenemisviisides, samuti terapeutilise samaväärsuse kriteeriumides (mis tõstatab küsimuse ravimi terapeutilise efektiivsuse kohta), näib olevat asjakohane kaaluda asendatavuse erinevaid aspekte.
Uurimistöö tõendid
bioekvivalentsus
Üldjuhul kasutavad tervishoiuorganisatsioonid regulatsioonide väljatöötamiseks bioekvivalentsusuuringute tulemusi, kuid neid avaldatakse väga harva. Tavaliselt on need andmed vastavatel veebisaitidel vabalt kättesaadavad või neid saab hankida teabevabaduse seaduse kaudu (kui tegemist on Ameerika uurimisandmetega), kuid osaliselt piiratud juurdepääs välistab siiski nende lihtsa analüüsi ja kontrolli üldise teadlaskonna poolt.
Järeldused teatud ravimite bioekvivalentsuse kohta põhinevad peamiselt suhteliselt väikeste fikseeritud annusega uuringute tulemustel, milles osalesid kliiniliselt terved vabatahtlikud. Seetõttu ei saavutata selliste uuringute käigus ravimite tasakaalukontsentratsiooni. Kuid enamiku krooniliste haiguste korral on terapeutilise toime saavutamiseks vaja mitte ainult sellist ravimi kontsentratsiooni saavutada, vaid ka seda pikka aega säilitada. Kui patsient on säilitusravis, on ravimi sisaldus tema veres tavaliselt kõrgem kui pärast ühekordse annuse (mõnikord mitu korda) võtmist. Seega kliiniliselt tervete vabatahtlikega tehtud uuringute käigus saadud andmed ei kajasta kliinilises praktikas täheldatud tegelikke olukordi. See võib põhjustada teatud raskusi, kuna on võimalik, et säilitusravi ajal muutub ravimi farmakokineetika hüpoteetiliselt inertsete abiainete (täiteainete) ja lisandite mõjul ja/või aktiivsete metaboliitide akumuleerumise tulemusena. Lisaks on kliiniliselt tervete vabatahtlike homogeense rühma ja patsientide valimi omadused tõenäoliselt erinevad (viimasel juhul on tegemist erinevate kaasuvate haigustega vanemate inimestega, kes võtavad mitmesuguseid hüpertensiooni ja/või südame isheemiatõve ravimeid) ning seetõttu ei saa andmeid ekstrapoleerida. Ravimi farmakokineetika võib muutuda ka füsioloogiliste vananemisprotsesside taustal, koostoimete tulemusena samaaegselt kasutatavate ravimitega ja/või kaasuvate haiguste esinemise tõttu. Seetõttu ei saa võrrelda raviaine mõju tervele inimesele ja sama ravimi toimet igapäevases kliinilises praktikas. Tüüpilised näited on prokaiinvesinikkloriid, mille imendumise määr kliiniliselt tervetel inimestel ja ägeda müokardiinfarktiga patsientidel on statistiliselt oluliselt erinev, ning geneeriline verapamiil, mis on originaalpreparaadiga bioekvivalentne ainult noortel ja kliiniliselt tervetel inimestel, kuid mitte eakatel patsientidel.
Lisaks kritiseeritakse ka ekvivalentväärtusi vahemikus 0,8 kuni 1,25, kuna teoreetiliselt võib võrreldavate ravimite imendumise kiirus ja/või aste tegelikult erineda 20% võrra (joonis 2). Registreeritud kaubanimega ravimite puhul on standardid palju rangemad (5%) ja kitsa terapeutilise indeksiga ravimite puhul on nõuded lihtsustatud. Väikesed erinevused biosaadavuses muutuvad oluliseks, kui ravim on vees halvasti lahustuv, sellel on mittelineaarne kineetika ja/või modifitseeritud vabanemisprofiil.
Põhimõttelisem probleem on seotud asjaoluga, et tõeliselt bioekvivalentsed ravimid avaldavad konkreetsele patsiendile sama mõju (st on terapeutiliselt samaväärsed). Kuid praktikas ei ole seda võimalik kindlaks teha, kuna bioekvivalentsusuuringud analüüsivad geneeriliste ja originaaltoodete keskmisi väärtusi, mis peegeldavad biosaadavuse keskmist samaväärsust. Sellest aga ei piisa, et hinnata, kui vahetatavad ravimid on. Usaldusväärsemaks võib pidada tulemusi, mis saadakse teiste lähenemisviiside – populatsiooni või indiviidi – abil: need võimaldavad hinnata mitte ainult keskmist bioekvivalentsi, vaid ka biosaadavuse jaotuse võrdsust subjektide sees ja nende vahel. Reguleerivad asutused aga ei luba alternatiivseid lähenemisviise ja nende rakendamine on lubatud ainult eriolukordades.
Mõiste regulatiivsed normid
"terapeutiline samaväärsus"
Rääkides terapeutilisest samaväärsusest, mis määratakse kindlaks bioekvivalentsusega, tuleb märkida, et abiainete identsus ei ole tingimata vajalik tingimus. Viimase koostisel on aga oluline roll toote stabiilsuse ja välimuse säilimise tagamisel ning seetõttu võivad abiainete sisalduse erinevused põhjustada lahknevuse ravitoime ja ohutuse/taluvuse profiili vahel. Lisaks sõltub ravimite tabletivormide säilivusaeg nende tootmisprotsessi omadustest (surve tase, pöörlevate või muude masinate kasutamine jne). Enamikus bioekvivalentsusuuringutes ei võeta neid aspekte tõenäoliselt arvesse.
On hästi teada, et kõik samasse raviklassi kuuluvad ravimid ei ole ravitulemuste osas omavahel asendatavad ja see võib olla tingitud mitmest tegurist. Üldised ja originaaltooted pole sel juhul erand. Seega on kõik antihüpertensiivsed ravimid registreeritud selle alusel, et need alandavad vererõhku (BP). Vererõhku teatud koguse võrra vähendades on neil ravimitel eeldatavalt sama mõju fikseeritud lõpp-punktidele, milleks on (mitte)surmaga lõppeva insuldi, müokardiinfarkti või südamepuudulikkuse riski vähendamine. Aga kui geneeriline ravim sisaldab näiteks mõnda teist toimeaine soola, siis see oletus ei pruugi tõele vastata. Seetõttu on ravimainete vahetatavuse kindlakstegemiseks otstarbekam neid pikema aja jooksul vahetult võrrelda, pidades esmaseks lõpp-punktiks teatud kliiniliste sündmuste esinemissagedust. Kuigi see ei kehti kõigi geneeriliste ravimite kohta, tuleb rõhutada, et need on palju sobivamad mitte tänapäevaste soovituste jaoks, vaid bioloogiliselt sarnaste ravimite (st bioloogiliste, geneeriliste ja biotehnoloogia abil toodetud meditsiinitoodete) regulatsioonide jaoks. Vastavalt EALS-i juhistele nende ainete kohta tuleb neid enne ravimiturul registreerimist (eel)kliiniliselt testida.
Toimeaine sool
võtmetegurina
EALA ja FDA peavad patenteeritud ravimite alternatiivseid sooli uuteks keemilisteks ühenditeks. Sellegipoolest on selliste ravimite registreerimisprotseduur oluliselt lihtsustatud tänu varasemale (kliinilisele) kogemusele teiste soolade kasutamisega. Kui on usaldusväärselt kindlaks tehtud, et erinevat tüüpi soola sisaldava ravimi toimeaine farmakokineetika, farmakodünaamika ja/või toksilisus ei muutu (ja need tegurid võivad mõjutada ravimi efektiivsust ja/või ohutust), siis kohaldatakse vormil 505b(2) esitatud lühendatud taotlusprotseduuri või hübriidset NDA-d.
Ligikaudu pooled terapeutiliseks kasutamiseks mõeldud ravimite toimeainetest on soolad (mitte vabad happed või alused). Alternatiivset tüüpi ravimite soolade süntees on meetod nende füüsikalis-keemiliste omaduste – nagu lahustuvus, hügroskoopsus, (termo)stabiilsus, lahustuvus, voolavus, lagunemismehhanism – optimeerimiseks ilma struktuuri muutmata. Kuid need samad omadused määravad kindlaks ravimi kehas püsimise ulatuse ja seetõttu võib soola vorm mõjutada selle bioloogilisi omadusi (st farmakokineetikat ja farmakodünaamikat), kliinilist efektiivsust. Praegu puuduvad usaldusväärsed meetodid, mis võimaldaksid täpselt ennustada, kuidas soola tüübi muutus mõjutab toimeaine olekut.
Selleks, et enne originaaltoote patendi kehtivusaja lõppu oleks võimalik taotleda bioekvivalentsuse kohta teavet sisaldavat ANDA-d ja saada ametlik registreerimine ravimiturul, kasutavad ravimifirmad geneeriliste ravimite tootmisel sageli teist tüüpi sooli. Selliseid geneerilisi ravimeid ei tohiks automaatselt käsitada originaaltoote farmatseutiliseks ekvivalendiks, pigem tuleks neid käsitleda farmatseutilise alternatiivina, s.t. toimeaine keemiline derivaat. Sellest järeldub loogiliselt, et selliste geneeriliste ravimite terapeutilist samaväärsust ei saa hinnata ainult bioekvivalentsusandmete põhjal ning nende laialdaseks praktikas kasutuselevõtuks on vaja täiendavaid prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid.
mõju imendumisele
tolerantsus ja ohutus
Teine tegur, mis mõjutab ravimi biosaadavust selle lahustuvuse muutuste tõttu, on tahke oleku polümorfism. Seda määratletakse kui aine võimet säilitada kristalses olekus molekulide rangelt korraldatud konformatsioon ja/või paigutus.
Soolad erinevad vees lahustuvuse ja lahustumiskiiruse poolest. Need omadused määravad ravimi in vivo imendumise astme ning seega ka selle farmakokineetika ja bioloogilised omadused. See viitab taaskord vajadusele bioekvivalentsusuuringute järele, kuigi ravimite talutavuse ja ohutuse küsimusi neis alati ei käsitleta. Näiteks võivad soola moodustavate ainete konjugeeritud katioonid või anioonid reageerida sooladega, põhjustades seeläbi toksilist toimet. Need andmed saadi prekliinilistest uuringutest pravadoliinmaleaadiga, mille nefrotoksilisus on tõestatult tingitud malehappe moodustumisest. Soola tüübi muutmisel võivad olla ka muud ettearvamatud tagajärjed. Seega on söögitoru testis katseloomadel avastatud seedetrakti häired mõnede al-pre-nolooli soolade kasutamise taustal seotud selle lahustuvuse suurenemisega. Lõpuks võib häirida ka ravimite koostoimeid: on leitud, et anesteetikum propoksüfeenvesinikkloriid destabiliseerib atsetüülsalitsüülhapet.
Mõju stabiilsusele
ja optimaalne õigekiri
Soola hügroskoopsus ja hüdrofoobsus määrab osaliselt ravimi toimeaine stabiilsuse, eriti kui see on kergesti hüdrolüüsitav. Soola madala sulamistemperatuuri korral toimub preparaadi plastiline deformatsioon, millele järgneb toimeaine tahkumine või agregatsioon. Selle tulemusena lakkab ravimi annus olemast universaalne ja tahke ravimvormi muud omadused halvenevad, mis mõjutab negatiivselt tööstuslikku tootmisprotsessi.
Bioloogiliselt aktiivsed lisandid
Keemilised lisandid, mis ilmnevad konkreetse ravimi sünteesi ajal või selle ebastabiilsuse tõttu, võivad selle kasutamisel esile kutsuda toksilisi mõjusid. Seetõttu ei tohiks lisandite sisaldus ületada inimestel kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvahelise konverentsi regulatiivdokumentides ette nähtud lubatud piirnorme.
Ravimi ebastabiilsust, mis on tingitud soola vormi muutumisest, saab demonstreerida amlodipiinmaleaadi näitega (joonis 3). Erinevalt besilaadist (joonis 3) toimub maleaat lagunemises, mille tulemusena tekivad keemilised lisandid. Üks selline reaktsioon on amlodipiini primaarse amiinirühma lisamine küllastumata maleiinhappele. See kõrvalreaktsioon toimub nii ravimi toimeaine soola sünteesi etapis kui ka valmistoodete valmistamise ja ladustamise ajal. Eksperimentaalsete farmakoloogiliste preparaatide stabiilsuse uurimisel leiti, et lisandite sisaldus võib ulatuda 2% -ni. Ei ole selge, kas sellel on kliiniline tähtsus, kuid on kindlalt teada, et nende lisandite bioloogiline aktiivsus ei vasta amlodipiini omadustele. Puhastatud (>99%) laguproduktide (100 nM) ligandi- ja ensüümanalüüsi tulemused näitavad laia valikut nende poolt vahendatud molekulaarseid ja koelisi toimeid, sealhulgas isoleeritud südamelihase kontraktiilsuse halvenemist.
Lisaks leiti amlodipiinmaleaadi koostises kõrgsurvevedelikkromatograafia läbiviimisel 6 tüüpi lisandeid koguses 0,43 kuni 1,42%. Amlodipiinmaleaadi (kuid mitte besülaadi) tablettides tuvastati kaks peamist lagunemissaadust, mis kinnitab veel kord hüpoteesi nende ravimühendite erineva stabiilsusprofiili kohta. Seega ei võimalda amlodipiini maleaadile omane ebastabiilsus, mis põhjustab lisandite ilmnemist valmis ravimvormis (st bioloogiliselt aktiivsed lagunemissaadused), rääkida amlodipiini maleiin- ja besülaatsoolade samaväärsusest.
Lisandid ja lagunemissaadused, mis tulenevad aktiivse komponendi soola vormi muutmisest, võivad avaldada genotoksilist toimet. Hiljuti on EALS-i kliiniliste ravimite komitee välja andnud eraldi juhendi genotoksiliste lisandite kohta. Selles esitatakse üldine skeem ja praktilised soovitused, kuidas neutraliseerida uute toimeainete alusel sünteesitud ravimites sisalduvate genotoksiliste lisandite mõju. USA-s, Kanadas ja Jaapanis selliseid juhiseid pole ning lahendust pole veel leitud.
Amlodipiinbesülaat ja amlodipiinmaleaat: lühike kokkuvõte
Kliinilised andmed amlodipiinbesaadi kohta
Dihüdropüridiini kaltsiumi antagonisti amlodipiini toimemehhanism on lõdvestada veresoonte seina silelihasrakke ja vähendada perifeerset vaskulaarset resistentsust, mille tulemuseks on süsteemse vererõhu langus. Tänu võimele põhjustada perifeersete ja koronaarsete veresoonte laienemist, peatab see stenokardiahoo, mis on osaliselt tingitud ka müokardi hapnikuvajaduse vähenemisest ja koronaarsoonte toonuse vähenemisest (st nende spasmi eemaldamisest). Kõik see kokku määrab koronaarse verevoolu taastumise.
1992. aastal tõi Pfizer turule amlodipiinbesülaadi tableti kujul, mida manustatakse üks kord päevas (annus 2,5-5-10 mg), registreerides selle kaubanimede all Norvasc (USA ja enamik Euroopa riike), True (Ühendkuningriik, Iirimaa) ja Amlor (Belgia, Prantsusmaa). Amlodipiini ravimite määramise näidustused on arteriaalne hüpertensioon, krooniline stabiilne stenokardia ja vasospastiline stenokardia (Prinzmetal või variant).
Amlodipiini kliinilist profiili on aktiivselt uuritud nii selle väljatöötamise staadiumis kui ka pärast registreerimist. Erilist tähelepanu pöörati selle farmakoloogilistele omadustele, samuti pikaajalisele ohutusele ja efektiivsusele (fikseeritud tulemusnäitajate analüüsiga). Peaaegu kõik andmed amlodipiini ohutuse ja efektiivsuse kohta on seotud selle mittesülaatsoolaga. Hiljuti lõpetatud metaanalüüsi tulemused viitavad sellele, et amlodipiinbesülaat on insuldi, südame-veresoonkonna haiguse ennetamise vahendina tõhusam kui teised antihüpertensiivsed ravimid ja platseebo (riskisuhe 0,81 p.<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipiinbesülaat ja amlodipiinmaleaat
Enamikus Euroopa riikides lõppes amlodipiini patent 2004. aastal, USA-s pikendati seda aastani 2007. Lisaks algsele patendiga kaitstud kaubamärgile ilmusid paljudes Euroopa riikides (Saksamaa, Rootsi, Suurbritannia jt), Koreas ja Lõuna-Aafrikas geneerilised preparaadid, mis sisaldavad toimeainena amlodipiinmaleaati. Alates 2007. aastast on maailmas saadaval ka amlodipiinbesülaadi geneerilised versioonid.
Amlodipiini toodeti algselt maleiinhappe soola abil, kuid hiljem loobuti sellest mitmel põhjusel, sealhulgas ravimi ebastabiilsus ja tablettide vormimisega seotud probleemid. Samuti on vaja arvesse võtta teavet maleiinhappe nefrotoksilise toime kohta närilistel. Seejärel kinnitati toksilise toime olemasolu nii maleiinhappes kui ka pravadoliinmaleaadis teistes uuringutes (vt eespool). Seega ei ole kahtlused amlodipiinmaleaadi kaubanduslike ravimvormide ohutuses inimestel alusetud, mistõttu viidi enne selle laialdast praktikas kasutuselevõttu läbi mitmeid kliinilisi uuringuid.
Amlodipiinmaleaadi bioekvivalentsuse võrdlev uuring viidi läbi vaid mõne uuringu käigus ja ainult ühe tulemused avaldati. Avalikult kättesaadavad andmed amlodipiinmaleaadi efektiivsuse ja ohutuse kohta essentsiaalse hüpertensiooni, kuid mitte stabiilse stenokardia korral.
Amlodipiinmaleaadi (Omicron Pharma) ühekordse annuse bioekvivalentsust Norvasc/amlodipiinbesülaadiga (Pfizer) uuriti 24 kliiniliselt tervest vabatahtlikust (vanuses 24–45 aastat) koosnevas rühmas avatud, randomiseeritud, kaheetapilises ristuuringus, milles osales 24 kliiniliselt tervet vabatahtlikku (vanus 24–45 aastat). Kuna nende ainete vahel ei leitud statistiliselt olulist erinevust AUC ja Cmax osas ning amlodipiinmaleaadi CI piirid (tabel 2) jäid EALS-i lubatud piiridesse (Cmax 0,75-1,33 puhul), järeldati, et need on bioekvivalentsed. Ilmselt on kliinilises praktikas mõlemad soolad omavahel asendatavad, kuna amlodipiinmaleaadi kineetika vereplasmas on määratud ainult molekuli enda omadustega. USA-s ei peeta neid ravimvorme aga omavahel asendatavateks, kuna nõuded suure varieeruvusega ravimitele on siin rangemad.
Arvestades asjaolu, et amlodipiini tasakaalukontsentratsioon veres peaks olema palju suurem ja hüpertensioon areneb sageli eakatel inimestel (on näidatud, et sellistel inimestel muutub amlodipiini farmakokineetika), on tugev argument selle poolt, et eakatel patsientidel on vaja hinnata bioekvivalentsust uuringutes, kus ravimeid määratakse mitmes annuses.
Amlodipiinbesülaadi ja amlodipiinmaleaadi efektiivsust ja ohutust analüüsiti kahes mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollitud uuringus. Esimene viidi läbi 8 nädalat Lõuna-Koreas (n=118), selle eesmärk oli võrrelda Norvasci (Pfizer) ja amlodipiinmaleaati (tootja teadmata). Teine uuring algas topeltpimedana (3 kuud) ja seejärel jätkus avatud uuringuna (6 kuud); Poola teadlased hindasid Norvaski (Pfizer) ja Tenoxi (Krka, Sloveenia) 250 inimesest koosnevas rühmas. Mõlemas uuringus osalesid 2.–3. staadiumi arteriaalse hüpertensiooniga patsiendid. Algselt tühistati kaheks nädalaks katsealuste varem võetud ravimid ja seejärel määrati amlodipiinbesülaat või amlodipiinmaleaat annuses 5-10 mg üks kord päevas. Korea uuringu tulemuste kohaselt ei ületanud amlodipiinmaleaadi efektiivsus eelnevalt määratletud kriteeriumi (diastoolse BP muutus 4 mmHg) kohaselt amlodipiinbesülaadi efektiivsust (joonis 4). Kuid selle väärtuse valik oli meelevaldne ja seda ei toetanud väljakujunenud regulatiivsed normid ning olemasolevad epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et sellised diastoolse BP kõikumised võivad mõjutada kardiovaskulaarseid tulemusi: kui me allutame 61 kohortuuringu ja 147 randomiseeritud uuringu tulemused metaanalüüsile, selgub, et diastoolse BP muutus 4 mm võrra. põhjustab südame isheemiatõve esinemissageduse erinevust 20% ja insuldi - 29% võrra. Lisaks õnnestus amlodipiinbesülaadiga ravi ajal vererõhku kontrolli all hoida veidi suurem arv patsiente, võrreldes amlodipiinmaleaadi kasutamisega (vastavalt 92 ja 86%). Mõlema ravimi võrreldavast efektiivsusest antihüpertensiivsete ravimitena sai rääkida pärast 3 kuud, mille jooksul viidi uuring läbi Poolas (joonis 4A). Kuigi viimase 6 kuu jooksul oli statistiliselt oluline vererõhu tõus 0,9 mm Hg. amlodipiinmaleaadi rühmas (lk<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Statistiliselt olulise erinevuse puudumine mõlema uuringu tulemustes viis nende autorite järeldusele, et amlodipiinmaleaati võib pidada amlodipiinbesülaadi alternatiiviks. Siiski ei tohiks teha rutakaid üldistusi ja väita, et need ravimid on omavahel asendatavad, sest nendes uuringutes ei ole selgelt määratletud kaasamise ja väljajätmise kriteeriume, valimi suurus on piiratud ja pikaajalisi tulemusi (> 3 kuud) pole. Et rääkida ravimite terapeutilisest samaväärsusest nende antihüpertensiivse toime osas, on vaja vähemalt 600 inimesest koosnevate kohortide uuringuid, mis kestavad vähemalt 6 kuud. Antihüpertensiivsete ravimitega ravi peamine eesmärk on mõjutada fikseeritud lõpp-punkte (st vähendada insuldi ja müokardiinfarkti esinemissagedust), seega on terapeutilise samaväärsuse uurimisel parim lahendus viia läbi ulatuslikud pikaajalised kliinilised uuringud koos toimete otsese võrdlusega. Ühel neist pikaajalistest (umbes 4,4 aastat) uuringutest oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud ülesehitus. Kuid avaldatud aruanne sisaldab andmeid ainult suurte kardiovaskulaarsete sündmuste kumulatiivse esinemissageduse kohta kõigis antihüpertensiivse ravi rühmades võrreldes platseeboga, mis välistab amlodipiinmaleaadi sõltumatu hindamise võimaluse. Samuti tuleb kindlaks teha, kas amlodipiinmaleaat on amlodipiinbesülaadi terapeutiline ekvivalent stenokardiavastase ainena.
Järeldus
Hoolimata asjaolust, et selliste mõistete nagu bioekvivalentsus ja terapeutiline samaväärsus terminoloogia määratleti mitu aastakümmet tagasi, on endiselt vaidlusi geneeriliste ravimite ja originaalravimite asendatavuse üle. Bioekvivalentsus, nagu Euroopa ja Ameerika eksperdid märgivad, tähendab, kuid ei garanteeri, terapeutilist samaväärsust. See võib olla tingitud mitmest põhjusest, sh. bioekvivalentsuse kõikumine on lubatud geneeriliste ravimite puhul ja nende ravimite valdav hindamine ainult lühiajaliste uuringute käigus, milles osales väike arv noori ja kliiniliselt terveid inimesi. Veelgi olulisem on see, et fikseeritud tulemusnäitajatega kliiniliste uuringute andmete puudumine, mis näitaksid geneeriliste ravimite tõhusust ja ohutust pikemas perspektiivis, seab kahtluse alla tänapäevaste kriteeriumide asjakohasuse üldiselt, kuna patsient on teatud ohus.
Kuigi geneerilised ja originaalravimid peavad sisaldama samu toimeaineid, sama kasutusviisi, sama tugevuse, kvaliteedi, puhastusastme ja farmakoloogilise kuuluvuse, võivad need erineda näiteks lisandite koostiselt, mis peaks olema inertne, kuid mitte tingimata. Lisaks, kuigi teistsugust soola sisaldava ravimitaotluse esitamist on võimalik lihtsustada, võib soola tüübi muutmine mõjutada ravimi profiili, mida tõendavad paljud tähelepanekud (näiteks amlodipiinbesülaadi ja geneerilise amlodipiinmaleaadi esialgne kaubamärk). Kuigi on näidatud, et mõlemad preparaadid on määratluse järgi bioekvivalentsed, ei ole neid tegelikus kliinilises keskkonnas pika aja jooksul veel otseselt võrreldud. Lisaks tuleks vältida amlodipiinmaleaadi preparaatide põhjendamatut väljakirjutamist maleiinhappe/maleaatide (potentsiaalse) nefrotoksilisuse tõttu loomadel ja/või ravimis sisalduvate bioloogiliselt aktiivsete lisandite tõttu, mis on tingitud toimeaine lagunemisest või muudest protsessidest. Amlodipiinbesülaadi ja maleiinsoolade terapeutilise asendatavuse kohta täieliku kindlusega rääkimiseks on vaja läbi viia mitmeid uuringuid.

* Norvask, Istin ja Amlor on registreeritud tehingud
Pfizeri uued kaubamärgid

Abstrakti koostas Ph.D. E.B. Tretjak
P.A. artikli põhjal. Meredith
"Võimalikud mured seoses geneerilise asendusega: bioekvivalentsus versus terapeutiline samaväärsus
erinevatest amlodipiini soola vormidest"
Praegune meditsiiniline uurimus ja arvamus 2009;
Vol. 25, nr 9: 2179-2189

Geneerilise ravimi (geneeriline) terapeutiline samaväärsus ja selle tõendamine.

N.P.Kutishenko1, S.Ju.Martsevitš1,2, I.V.Vašurina1
1FGU GNITs Venemaa tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeeriumi peaminister, Moskva
2Tõenduspõhise meditsiini osakond, I.M. I. M. Sechenov

Ravimikoopiate (geneerilised ravimid, geneerilised ravimid) tõhususe ja ohutuse probleem valmistab teadlastele, arstidele ja avalikkusele jätkuvalt muret. Seda käsitletakse pidevalt teaduskonverentsidel ja sümpoosionidel, meedias, sellele on pühendatud spetsiaalsed teaduslikud uuringud, milles mõnikord osalevad tuhanded patsiendid, näiteks ORIGINAL uuring (Indapamide Genericsilt Arifon retardile ülemineku efektiivsuse hindamine arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel). . Ja seda kõike hoolimata asjaolust, et selle probleemi teaduslik osa on paljudes uuringutes põhimõtteliselt juba ammu lahendatud ja selle praktiline osa kajastub paljudes regulatiivsetes dokumentides, mida arutatakse allpool. Iseloomulik on see, et originaalravimite ja geneeriliste ravimite võrdlevale hindamisele pühendatud publikatsioonid on välismaises teaduskirjanduses nüüdseks äärmiselt haruldased, kuigi viimasel ajal on selliseid väljaandeid ilmunud palju rohkem.

Teatud ebaselgused mõnede geneeriliste ravimite efektiivsuse ja ohutuse osas muidugi säilivad, kuid meie hinnangul peegeldavad need eelkõige probleeme nende vajalike tingimuste täitmisega, mis tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt tagavad geneerilise ravimi terapeutilise samaväärsuse.

Käesoleva väljaande eesmärk on justnimelt tuletada meelde geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse hindamise aluspõhimõtteid.

Mis on geneeriline ravim (geneeriline ravim)

Nii kummaline kui see ka ei tundu, pole terminil geneeriline ikka veel ühtset definitsiooni: WHO (Maailma Terviseorganisatsioon), FDA (Food and Drug Administration), EMEA (Euroopa Ravimiamet), erinevate riikide tervishoiuministeeriumid pakuvad geneerilisele ravimile oma definitsioonid, aga ka kriteeriumid, mille alusel võib geneerilise ravimi lugeda terapeutiliselt samaväärseks originaalravimiga. Üldjuhul on need kriteeriumid samad, samas on teatud erinevused terapeutilise samaväärsuse uuringute läbiviimise olulisuse ja vajalikkuse hindamisel, et tõestada geneerilise ravimi vastavust originaalravimile nii efektiivsuse kui ohutuse osas.

Kahtlemata on Ameerika Ühendriikides täna kõige selgem, läbimõeldum ja teaduslikult põhjendatud geneeriliste ravimite samaväärsuse hindamise süsteem, mis kajastub ka FDA dokumentides. FDA määratluse kohaselt määratakse terapeutiline samaväärsus farmatseutilise samaväärsuse ja bioekvivalentsuse uuringute kaudu. Kui samaväärsuses kahtlust ei ole, omistatakse ravimile vastav kood, mis algab tähega “A”, mis tähendab ühtlasi, et seda võib käsitleda võimaliku võrdlusravimina (s.o võrdlusravimina). Kui bioekvivalentsuse andmed ei välista võimalikke kahtlusi farmatseutiliselt samaväärsete ravimite terapeutilise samaväärsuse osas või bioekvivalentsuse uuringut ei ole läbi viidud (näiteks paikselt manustatavate ravimite puhul), siis algab raviekvivalentsuse hindamise kood tähega "B". Enamik selle kodeerimissüsteemiga kooskõlas olevaid geneerilisi ravimeid saab reeglina koodi "AB" - see tähendab, et erinevused ravimite vahel on potentsiaalselt võimalikud, kuid samaväärsust kinnitavad piisavalt läbi viidud in vitro ja / ja in vivo uuringute tulemused. Tuleb märkida, et spetsiaalseid kliinilisi uuringuid, mis kinnitavad originaalravimi ja geneerilise ravimi terapeutilist samaväärsust, ei oodata.

WHO määratleb originaalravimi ja geneerilise (mitmeallika farmaatsiatoode) terapeutilise samaväärsuse mõnevõrra erinevalt. WHO nõuete kohaselt loetakse kaks ravimit terapeutiliselt samaväärseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed (või farmatseutiliselt alternatiivsed) ning pärast sama molaarse annuse manustamist on nende toime efektiivsuse ja ohutuse seisukohalt täpselt sama sama manustamisviisi ja samade näidustuste korral. Seda tuleb tõendada asjakohaste bioekvivalentsusuuringutega, nagu farmakokineetilised, farmakodünaamilised, kliinilised või in vitro uuringud.

EMEA (Euroopa Ravimiameti) seisukohast on bioekvivalentsusuuringud vajalikud mitte ainult selleks, et tõestada geneerilise ja originaalravimi sarnasust põhiliste farmakokineetiliste parameetrite osas. Sellised uuringud annavad reaalse võimaluse kanda originaalravimi kohta saadud efektiivsuse ja ohutuse andmed geneerilistesse ravimitesse, samas kui terapeutilise samaväärsuse uuringuid ei eeldata (erandiks on bioloogilised ravimid).

Venemaa föderaalseadus "Ravimite ringluse kohta" tutvustab geneerilise ravimi mõistet, kuid see on teatud vastuolus teiste riikide dokumentidega. Vastavalt Vene Föderatsiooni 12. aprilli 2010. aasta föderaalseadusele N 61-FZ "geneeriliste ravimite (nende hulka kuuluvad lihtsalt geneerilised ravimid) uurimise läbiviimisel tuleb esitada ravimite kliiniliste uuringute käigus saadud teave ja avaldatud spetsialiseeritud trükiväljaannetes, samuti bioekvivalentsuse ja (või) terapeutilise samaväärsuse uuringu tulemusi sisaldavad dokumendid. Kui me räägime ravimite terapeutilise samaväärsuse uuringutest, siis see termin viitab kliinilise uuringu tüübile, mis viiakse läbi teatud ravimvormi ravimite samade omaduste tuvastamiseks, samuti ravimite samade ohutus- ja efektiivsusnäitajate olemasolu, samade kliiniliste mõjude olemasolu nende kasutamisel.

Terapeutilise samaväärsuse kinnitamise küsimuses on teatud vastuolusid FDA reeglitega, samuti puuduvad dokumendid, mis määratleksid selliste kliiniliste uuringute läbiviimise protseduuri ja kriteeriumid. Viidates FDA ajastutruud juhistele terapeutilise samaväärsuse määramiseks, peab olema täidetud viis tingimust: 1) ravimid peavad olema tõhusad ja ohutud, 2) need peavad olema farmatseutiliselt samaväärsed, sealhulgas toimeainete arv, nende puhtus, kvaliteet, identsus, 3) vastama bioekvivalentsusstandarditele ja toodetud vähemalt 24–36 märgistusega, uuringus osaleb vähemalt 24-36 vabatahtlikku, G, mitte vähem oluline G, vabatahtlik 4) od tootmistava) nõuded.

Terapeutilise samaväärsuse uuringute tähtsus

Vaatamata bioekvivalentsusnäitajate tähtsusele geneeriliste ravimite registreerimisel, säilitavad samaväärsust tõendavate kliiniliste uuringute tulemused siiski teatud tähtsuse. Suuremal määral puudutab see bioloogilist päritolu ravimite analooge (nn biosimilarid või biogeneerilised ravimid). Nende jaoks on terapeutilise samaväärsuse uuringud üks registreerimise tingimusi. Lähitulevikus ilmuvad sellised ravimid üha enam ravimiturule, kuna mitmete originaalsete bioloogiliste toodete (sealhulgas madala molekulmassiga heparaiinide) patentide kehtivusaeg on lõppemas. Sellega seoses on mõned geneeriliste ravimite tootjad asunud arendama biosimilaride tootmist, hoolimata asjaolust, et biosimilaride keemiline struktuur ja tootmise tehnoloogia on palju keerulisem kui traditsioonilised keemilised ravimid. Kuna biosimilaridel on keeruline kolmemõõtmeline ruumiline struktuur, on nende kvantitatiivset sisaldust bioloogilistes vedelikes üsna raske täpselt iseloomustada, mistõttu on üldtunnustatud seisukoht, et tavapärastest bioekvivalentsusuuringutest selliste ravimite puhul ilmselgelt ei piisa. See sunnib reguleerivaid asutusi nõudma biosimilaride tootjatelt nii prekliiniliste (toksikoloogiliste, farmakokineetika ja farmakodünaamiliste) kui ka kliiniliste uuringute (ravimi efektiivsuse ja ohutuse andmete täielik esitamine) ja ka immunogeensuse uuringu andmete esitamist. Bioloogilise päritoluga preparaatide hulka kuuluvad hormoonid, tsütokiinid, vere hüübimisfaktorid, monoklonaalsed antikehad, ensüümid, vaktsiinid ja rakkudel ja kudedel põhinevad preparaadid jne.

"Üldine asendus"

Tuleb märkida, et originaalravimite ja geneeriliste ravimite või erinevate geneeriliste ravimite terapeutilise toime erinevused on põhimõtteliselt lubatud mitmete rahvusvaheliste dokumentidega. Üsna kaua aega tagasi võeti kasutusele termin "geneeriline asendus", mille all mõistetakse ravimi vabastamist, mille kaubanduslik nimetus erineb arsti poolt ettekirjutatust ning toimeaine keemiline koostis ja annus on identsed. Maailma Meditsiiniassamblee dokumentides hoiatatakse, et ravimite väljastamisel, mis ei ole keemilise koostise, bioloogilise toime või terapeutilise efektiivsuse poolest täiesti identsed, võib patsiendil tekkida ebaadekvaatne toime, s.t. kõrvaltoimetega või ebapiisava terapeutilise efektiivsusega. Käesolevas dokumendis juhitakse erilist tähelepanu asjaolule, et riiklikud kontrolliteenistused peaksid teavitama arste ühe või erinevate tootjate toodetud ravimite keemilise, bioloogilise ja terapeutilise identiteedi astmest ning ravimitootmisettevõtetes tegutsevad kvaliteedikontrolli talitused on kohustatud jälgima valmistatud ravimite pidevat vastavust keemiliste ja bioloogiliste omaduste standarditele.

Tekib küsimus, miks, vaatamata väljakujunenud geneeriliste ravimite kontrollimeetoditele, satuvad turule sageli sellised geneerilised ravimid, mis selgelt ei vasta täielikult originaalravimitele ei efektiivsuse ega ohutuse ning mõnikord ka mõlema poolest. Selline olukord on meie riigile kahjuks üsna tüüpiline. Sellele küsimusele pole veel lõplikku vastust, kuid arvan, et peamine on geneeriliste ravimite prekliinilise hindamise põhimõtete rikkumine, millest oli eespool juttu. On hästi teada, et Venemaal ei järgita enamiku meie riigis toodetavate ravimite valmistamisel endiselt GMP standardit (arvatakse, et kõigi Venemaa ravimitootjate üleminek GMP kvaliteedistandardile peaks toimuma alles 2014. aasta jaanuariks) ja juba see annab kaaluka põhjuse ebasobiva kvaliteediga geneeriliste ravimite hankimiseks.

Millest peaks arst geneeriliste ravimite valikul juhinduma?

Tekib ka lihtsam küsimus: mida peaksid arstid ravimi valikul tegema, eriti juhtudel, kui see teraapia on pikaajaline ja mille kvaliteet võib mõjutada patsiendi saatust, näiteks kardiovaskulaarsete tüsistuste sekundaarsel ennetamisel kõrge riskiga südamepatsientidel. Ühest küljest sunnivad kõik regulatiivsed dokumendid ja ka majanduslik teostatavus arsti kasutama geneeriliste ravimite esmalt (kui see on registreeritud). Teisest küljest näitavad mitmed hästi läbimõeldud kliinilised uuringud (kontrollimata uuringud ei lähe arvesse), et mitte kõik geneerilised ravimid ei ole täieõiguslikud koopiad. Farmaatsiaettevõtted kasutavad neid fakte oskuslikult, väites, et kõik geneerilised ravimid on kehvemad ravimid ja neid kasutades määrab arst ilmselgelt vähem tõhusa ravi.

Enamik Venemaa spetsialiste, tunnistades ülaltoodud fakte, järeldavad, et on vaja läbi viia otsesed võrdlevad uuringud, et uurida terapeutilist samaväärsust nende geneeriliste ravimitega, mis on juba registreeritud ja kõige sagedamini välja kirjutatud kliinikus.

Seega ühest küljest pole põhjust kahelda, et geneerilise – originaalravimi täieliku koopia – loomine on täiesti võimalik. Teatud kõrvalekalded geneeriliste ravimite väljatöötamisel ja tootmisel võivad siiski mõjutada selle kvaliteeti. Ideaalis peaks need kõrvalekalded registreerima kogu prekliiniline kontrollisüsteem, kuid praktikas ei ole seda süsteemi ilmselt alati selgelt täheldatud, mis toob kaasa mittetäielikult samaväärsete geneeriliste ravimite ilmumise. Sellistel juhtudel on ainus viis geneeriliste ravimite kvaliteeti kinnitada metoodiliselt hästi kavandatud võrdlevate kliiniliste uuringute läbiviimine terapeutilise samaväärsuse uurimiseks. Selliste uuringute tulemused annavad ka täpsema vastuse sekkumise otstarbekuse küsimusele nii kuluefektiivsuse kui ka ligipääsetavuse seisukohalt.

Bibliograafia

1. Martševitš S. Yu. Narkootikumide koopiad, nagu koopiad kunstis, on erinevad. AIF. Tervis 2010; 4:2-3.
2. Martševitš S. Yu. Asendustabletid. Mis vahe on odavatel ja kallitel ravimitel? AIF. Tervis 2011, 8:35.
3. Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. jt Programmi ORIGINAL peamised tulemused. Kardioloogia 2011; 3:36-41.
4. Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Hüpertensiooni ravimite asendamise tõhusus, ohutus ja maksumus. Br J. Clin. Pharmacol. 70: 3; 320-334.
5. www.Juhis sarnaste bioloogiliste ravimite kohta (CHMP/437/04
6. Maailma Meditsiiniliidu avaldus geneeriliste ravimite asendamise kohta, vastu võetud 41. Maailma meditsiiniassambleel Hongkongis 1989. aasta septembris ja tühistatud WMA peaassambleel Santiagos 2005
7. VNOK soovitused "Südame-veresoonkonna haigustega patsientide ratsionaalne farmakoteraapia". Töörühma liikmed: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaja V.G., Kontsevaja A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E.V., Jakusevitš V.V. Südame-veresoonkonna profiil 2009; 6: lisa 4: 56 c.
8. Jakusevitš V.V. Kvaliteetne meditsiin: milline see peaks olema. Ratsionaalne farmakoteraapia kardioloogias 2006; 4:41-46.
9. Revelsky I.A. Ravimainete ja nendel põhinevate preparaatide võrdleva füsioloogilise hindamise meetod. Roszdravnadzori bülletään 2009; 4:48-51.
10. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Originaalravimid ja geneerilised ravimid kardioloogias. Kas vahetatavuse probleemi on võimalik lahendada. Roszdravnadzori bülletään 2009; 4:48-51.

Farmatseutiline ekvivalentsus

Ravimid on farmatseutiliselt samaväärsed, kui need sisaldavad samu toimeaineid samas koguses ja ravimvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele ning on toimeainete toime või kontsentratsiooni poolest identsed. Sageli, vaatamata samale toimeaine sisaldusele, erineb geneeriline ravim originaalist abiainete koostiselt.

Algse ravimi Vigamoxi ja geneerilise Moxicini koostis 5 ml lahuse osas

• Vigamox (28)
• Moksitsiin (29)

Toimeaine oksüfloksatsiinvesinikkloriid 0,02725 g moksifloksatsiinvesinikkloriid 0,02725 g

säilitusaine bensalkooniumkloriid

Teised abiained naatriumkloriid naatriumkloriid

boorhape

vesinikkloriidhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

süstevesi

Üldine moksifloksatsiinvesinikkloriid sisaldab säilitusainet, originaalravim Vigamox ei sisalda säilitusainet.

Bioekvivalentsus

Kaks ravimit loetakse bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja sama annuse manustamisel on need sarnased, et tagada piisav tõhusus ja ohutus. Biosaadavus viitab ravimi toimeaine või toimeaine imendumise kiirusele ja proportsioonile, mis hakkab toimima manustamishetkel.

Sisuliselt on bioekvivalentsus samades annustes originaal- ja geneerilise ravimi imendumise kiiruse ja astme samaväärsus kehavedelike ja kudede kontsentratsiooni osas. Võrdleva bioekvivalentsusuuringu tulemuste usaldusväärsus sõltub suuresti vastavusest (GMP – hea kliiniline tava) ja peaks olema sõltumatu, mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrollitud, pikaajaline.

Kui geneeriline ravim on heaks kiidetud kasutamiseks teistes riikides, registreeritakse see Vene Föderatsioonis lihtsustatud skeemi järgi (ilma bioekvivalentsust määramata). Seega usaldame välismaiste geneeriliste ravimite registreerimisel Venemaa Föderatsioonis suures osas ravimifirmade esitatud toimikuid. Selline "usklikkus" on mõnel juhul patsientidele kulukas, sest. geneerilised ravimid ei pruugi oma farmakokineetiliste omaduste poolest vastata originaalravimile. Generiliste ravimite bioekvivalentsuse kontrollkontrolli näitel algse klaritromütsiiniga, C.N. Nightingale jt võrdlesid USP standardeid kasutades originaalset 40-koopialist klaritromütsiini bioekvivalentsust. Uuring näitas, et 70% geneerilistest ravimitest lahustuvad palju aeglasemalt kui originaalravimid, mis on nende imendumise seisukohalt kriitilise tähtsusega. 80% geneerilistest ravimitest erinevad originaalist toimeaine koguse poolest toote ühes ühikus. Toimeainega mitteseotud lisandite hulk enamikus proovides on suurem kui originaalis. "Parimates" üldnimetustes oli neid 2%, "halvimas" - 32%. Kõrvaltoimete raskusaste määras lisandite olemasolu.

Silmaarstid seisavad silmitsi sarnase olukorraga. Congdon N.G. jt (2001) tegid randomiseeritud topeltpimeuuringu tulemuste põhjal kindlaks sidekesta ja sarvkesta ärrituse juhtude ülekaalu seoses geneerilise MSPVA - diklofenaki lokaalse kasutamisega võrreldes kaubamärgiga ravimit saanud patsientidega.

Uimastipoliitika lõppeesmärk igas maailma riigis on pakkuda elanikkonnale ohutuid, tõhusaid, kvaliteetseid ja taskukohaseid ravimeid. Üks selle poliitika põhipunkte on geneeriliste ravimite laialdane kasutamine.

Yu.S. Rudyk, L.T. nime saanud teraapiainstituut. Ukraina väike meditsiiniteaduste akadeemia, Harkov

Kõige sagedamini kasutatakse geneerilisi ravimeid kõrge levimusega sotsiaalselt oluliste haiguste korral (arteriaalne hüpertensioon, krooniline südamepuudulikkus, tuberkuloos, suhkurtõbi jne). Sellega seoses on ilmne, et soodsat mõju sotsiaalselt oluliste haiguste kulgemisele ja tulemustele saab saavutada ainult suhteliselt taskukohaste ja kvaliteetsete geneeriliste ravimite kasutamisel.

Maailma Terviseorganisatsiooni definitsiooni kohaselt mõistetakse geneerilise all ravimit, mida kasutatakse meditsiinipraktikas vaheldumisi uuendusliku (originaal)ravimiga, mis on reeglina toodetud ilma loojaettevõtte litsentsita ja müüakse pärast patendi või muude ainuõiguste kehtivuse lõppemist.

Üldine toode peab vastama järgmistele kriteeriumidele:

• sisaldama sama toimeainet kui originaalravim;
• neil on sarnane biosaadavus;
• välja antud samas ravimvormis;
• säilitada kvaliteeti, tõhusust ja ohutust;
• ei oma patendikaitset;
• algse ravimiga võrreldes madalam hind;
• vastama farmakopöa nõuetele, olema toodetud GMP (hea tootmistava) tingimustes;
• neil on samad näidustused ja ettevaatusabinõud.

Nagu näitab kliiniline praktika, võivad samades ravimvormides ja annustes samu toimeaineid sisaldavad, kuid erinevates ettevõtetes toodetud ravimid oluliselt erineda nii terapeutilise efektiivsuse kui ka nende meditsiinilise kasutamise juhendis sätestatud kõrvaltoimete esinemissageduse poolest.

Ka EL direktiiv 2001/83 määratleb sisuliselt sarnased preparaadid. Ravim on põhiolemuselt originaalpreparaadiga samasugune, kui see vastab toimeainete osas sama kvantitatiivse ja kvalitatiivse koostise kriteeriumidele, sama ravimvormi ja on bioekvivalentne, välja arvatud juhul, kui on teaduslikult ilmne, et see erineb ohutuse ja efektiivsuse poolest originaalravimist.

Üks peamisi probleeme nii arsti kui ka patsiendi jaoks on geneeriliste ja originaalravimite vahetatavuse probleem.

Rahvusvaheline üldsus ja riiklikud tervishoiuteenistused on huvitatud erinevate ettevõtete poolt toodetavate geneeriliste ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamise tõenduspõhiste kriteeriumide väljatöötamisest ja elluviimisest.

Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt põhineb geneerilise ja ravimibrändi vastavus kolmel olulisel komponendil, mida nimetatakse farmatseutiliseks, farmakokineetiliseks ja terapeutiliseks ekvivalentsuseks.

Euroopas peetakse ravimeid farmatseutiliselt samaväärne, kui need sisaldavad sarnaseid toimeaineid samas koguses ja samas ravimvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele.

Ameerika definitsiooni kohaselt sisaldavad farmatseutiliselt samaväärsed ravimid samu toimeaineid samas ravimvormis, on ette nähtud samale manustamisviisile ja on identsed toimeainete tugevuse või kontsentratsiooni poolest.

Kuid farmatseutiliselt samaväärsed ained ei pruugi olla terapeutiliselt samaväärsed, st. selline, mille sama molaarse doosi kasutamisel on efekt efektiivsuse ja ohutuse osas tegelikult sama. Seega põhjustas Vene Föderatsioonis registreeritud erütromütsiin suure sagedusega intravenoossel manustamisel tromboosi tüsistusi, samas kui Euroopas kasutatakse Abbott erütromütsiini laialdaselt intravenoosseks manustamiseks, samas kui seda peetakse kõige ohutumaks makroliidantibiootikumiks intravenoosseks infusiooniks.

Abiained mängivad olulist rolli ravimite kasutamise ohutuses. Geneeriliste ravimite loomisel tuleks nõuda abiainete esialgse koostise säilitamist, mis pole aga alati teada. Abiainete kasutamine geneerilistes ravimites on reguleeritud WHO soovituste alusel.

Hinnates farmakokineetiline ekvivalentsus (või bioekvivalentsus) võrreldakse ravimite imendumise ja jaotumise tunnuseid inimorganismis. Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse kohaselt loetakse kaks ravimit bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja sama annusega manustatuna tagavad need piisava efektiivsuse ja ohutuse.

Euroopa Liidu (EL) riikides ja USA-s kasutusele võetud määratlused on mõnevõrra erinevad.

Euroopa ravimvormi kohaselt on kaks ravimit bioekvivalentsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed või alternatiivsed ja kui nende biosaadavus (imendumiskiirus ja -määr) pärast sama molaarse doosi manustamist on samasugune, kuivõrd nende efektiivsus ja ohutus on sisuliselt samad.

Ameerika määratluse kohaselt on bioekvivalentsed ravimid farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed ravimid, mille biosaadavus on võrreldav, kui neid katsetatakse sarnastes katsetingimustes.

Bioekvivalentsuse uuring on sisuliselt (suukaudsete toodete puhul) võrdlev biosaadavuse test. Iga uuritava ravimi puhul tuleks määrata peamised farmakokineetilised parameetrid, mis iseloomustavad imendumise täielikkust: kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC), imendumise kiirus (C max , T max) ja toimeaine eritumise kiirus (K el , T 1/2). Järeldamaks, et nendes parameetrites pole erinevusi, rakendatakse dispersioonanalüüsi ja arvutatakse 90% usaldusvahemikud. Samaväärsuse kinnitamiseks on nõutav, et uuritava ravimi biosaadavuse parameetrite suhete 90% usaldusvahemikud ei ületaks -80 ja +125% võrdlusravimi väärtustest.

Samas on oluline märkida, et ravimite bioekvivalentsusest ei saa rääkida, kui pole kindlalt teada, kus ja kuidas ravim on toodetud. Kui puudub kindlus, et tootmiskoht, kus seda ravimit toodetakse, vastab GMP nõuetele, on mõttetu tegeleda bioekvivalentsusuuringutega ja ka muude kliiniliste uuringutega, sest ravimite kvaliteeti ei säilitata partiist partiidesse. Globaalses mõttes on GMP samm-sammult, süstemaatiline ja samm-sammult kvaliteedi "kinnitamine" ravimisse. Sellega seoses on bioekvivalentsuse testimine vaid osa üldisest ravimite kvaliteedi tagamise süsteemist.

Kõigi geneeriliste ravimite bioekvivalentsus peab olema tõestatud, kuna teoreetiliselt võib sarnane kliiniline efektiivsus ja ohutusprofiil olla ainult bioekvivalentsetel ravimitel.

1984. aastal kirjutas Ameerika Ühendriikide president alla seadusele, mille kohaselt peab FDA (Food and Drug Administration) tegema heakskiidetud retsepti- ja käsimüügiravimite nimekirja avalikult kättesaadavaks. Selle seadusega võeti esmakordselt kasutusele uus eeldus, et bioekvivalentsed ravimid on terapeutiliselt samaväärsed ja seega omavahel asendatavad. Väljaanne Heakskiidetud ravimtooted, millel on terapeutilise samaväärsuse hinnangud- nimekiri nimega "Apelsini raamat" (oranž raamat), – identifitseerib FDA poolt heaks kiidetud ravimid nende ohutuse ja tõhususe alusel. Apelsini raamatu staatusest rääkides tuleb märkida, et teavitades oma hinnangust ravimite terapeutilise samaväärsuse kohta nimekirja kasutades, pakub FDA üldsusele, spetsialistidele ja volitatud asutustele oma soovitusi ravimi valiku kohta. Sellist hinnangut ei tohiks võtta kui konkreetse ravimi kasutamise keelamist ega tõendit selle kohta, et üks neist on teisele eelistatum. Oranž raamat ei ole peamiselt mõeldud mitmest allikast pärinevate ravimite üksteisest eristamiseks, vaid annab teada, kas olemasolevad vahendid on lahendanud nende terapeutilise samaväärsuse tõendamise probleemi võrdlusravimiga või mitte. Terapeutiline samaväärsus on teaduslik hinnang, samas kui geneeriliste ravimite asendamise kulude kokkuhoid põhineb sotsiaalsetel ja majanduslikel kaalutlustel.

Apelsini raamat sündis seetõttu, et tervishoiusüsteemis raha säästmiseks on peaaegu igas USA osariigis jõustanud seadused ja/või eeskirjad, mis soodustavad geneeriliste ravimite asendamist. Nende seaduste rakendamine nõudis positiivse või negatiivse nimekirja koostamist ravimitest (need, mis võivad või ei saa asendada originaalravimit). FDA eksperdid on loonud ühtse ravimivalemi, milles ravimite terapeutilise samaväärsuse hinnang esitati tähtkoodi kujul. Terapeutilist samaväärsust kirjeldavate tähtkoodide süsteem võimaldab teil kiiresti kindlaks teha, kas teatud ravim on bioekvivalentseks võrdlusravimiga (esimene täht) ja saada lisateavet FDA hinnangu kohta (teine ​​täht). Kaks peamist kategooriat, millesse geneerilised ravimid võib liigitada, on märgistatud A ja B. A-kategooria hõlmab ravimeid, mis on terapeutiliselt samaväärsed teiste farmatseutiliselt samaväärsete toodetega, mille puhul:

• puuduvad teadaolevad või kahtlustatavad bioekvivalentsusprobleemid; need on olenevalt ravimvormist tähistatud tähtedega AA, AN, AO, AP või AT;
• tegelikke või potentsiaalseid bioekvivalentsusega seotud probleeme saab lahendada piisavate bioekvivalentsuse tõenditega; sellistel juhtudel kasutatakse tähistust AB.

Kood B tähistab ravimeid, mida FDA peab praegu terapeutiliselt mittevõrdväärseteks teiste farmatseutiliselt samaväärsete toodetega, st tegelikke või potentsiaalseid bioekvivalentsuse probleeme ei saa lahendada piisava bioekvivalentsuse määramisega. Sageli on probleem konkreetses ravimvormis, mitte toimeaines. Sellistel juhtudel kehtivad tähised BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX või B.

Omal ajal avaldas FDA juhendi kavandi ravimifirmade, aga ka ravimite turustajate (nn sponsorite) omanduses või mõjutatud ettevõtete tegevuse kohta. Eelnõu avalike arutelude ja arutelu vajadus tulenes sellest, et üksikisikud ja inimeste rühmad pöördusid osariikide seadusandjate, farmaatsiaorganisatsioonide ja ravimikontrollikomisjonide poole, väljendades muret osade ravimite, eelkõige piiratud terapeutilise indeksiga ravimite asendatavuse probleemi pärast. Eriti huvitas neid, kas selliste ravimite ohutus ja efektiivsus muutub, kui tuntud tootja ravimi asemel asendataks ravim, mida FDA tunnustab terapeutiliselt samaväärseks, kuid mis ei ole kaitstud registreeritud kaubamärgiga. 1998. aastal avaldati FDA tervisevoliniku Stuart L. Nightingale'i kiri selle probleemi selgitamiseks. Allpool on tema kokkuvõte: "Tuginedes ravimite terapeutilise samaväärsuse kindlaksmääramisele, on FDA välja andnud avalduse:

• tuntud kaubamärgi asendamisel registreerimata kaubamärgiga ei ole vaja täiendavaid kliinilisi teste;
• ravimi valemi või tootmisprotsessi muutmisel ei ole vaja võtta erilisi ettevaatusabinõusid, eeldusel, et FDA on need muudatused kooskõlas FDA seaduste ja määrustega heaks kiitnud;
• nagu on kirjas Orange Bookis, võib FDA andmetel terapeutiliselt samaväärseteks osutunud ravimitel eeldada samasugust kliinilist toimet, olenemata sellest, kas ravim on teada või uus;
• ei ole vaja ravida ühtegi ravimiklassi teisest klassist erinevalt, kui FDA on määranud kõnealuste ravimite terapeutilise samaväärsuse.

FDA andmetel terapeutiliselt samaväärne ravimid vastavad järgmistele üldnõuetele:

a) nende tõhusus ja ohutus on tõestatud;

b) need on farmatseutiliselt samaväärsed, nimelt:

• sisaldavad samas annustamisvormis samas koguses identseid toimeaineid ja on ette nähtud samale manustamisviisile;
• vastama tugevuse, kvaliteedi, puhtuse ja identsuse nõuetele;

c) on bioekvivalentsed, nimelt:

• puuduvad teadaolevad või potentsiaalsed bioekvivalentsusega seotud probleemid ja need vastavad in vitro standardile või
• kui olemasolevaid teadaolevaid või võimalikke probleeme on võimalik kõrvaldada bioekvivalentsusuuringute läbiviimisega;

d) piisavad juhised juhendis;

e) toodetud vastavalt hea tootmistava nõuetele.

WHO definitsiooni kohaselt loetakse kaks ravimit terapeutiliselt samaväärseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama ravimaine biosaadavus ja sama molaarse doosi manustamisel tagab nende toime sobiva efektiivsuse ja ohutuse.

Seega on terapeutiline samaväärsus ravimite vahetatavuse põhinõue.

Ravimite bioekvivalentsuse määramine on geneeriliste ravimite meditsiinilise ja bioloogilise kvaliteedikontrolli peamine kriteerium, mis on vastu võetud EL-i riikides, USA-s, Vene Föderatsioonis jne.

Arvatakse, et kui ravimite bioekvivalentsus on tõestatud, ei ole geneeriliste ravimite täiendavaid kliinilisi uuringuid vaja teha, kuna bioekvivalentsuse olemasolu näitab, et kõik uuritava ravimi efektiivsuse ja ohutuse näitajad on võrreldavad. Bioekvivalentsusuuringud on kliinilised uuringud tervetel vabatahtlikel või patsientidel, kes on näidustatud uuritava ravimi manustamiseks.

Geneeriliste ravimite bioekvivalentsuse hindamine on rangelt reguleeritud asjakohaste rahvusvaheliste ja riiklike standarditega. Praegu kasvab Ukrainas seoses ravimituru intensiivse laienemisega konkurents erinevat tüüpi ravimite analoogide vahel. Paljude nende bioekvivalentsus (eriti kodumaiste ravimite puhul) ei ole tõestatud. Nende ravimite piiratud programmiga läbiviidud kliinilised uuringud ei anna alati piisavalt objektiivset teavet nende tõhususe ja ohutuse kohta.

WHO juhistes erinevatest allikatest saadavate sarnaste ravimite (nn mitmest allikast pärinevate ravimite) vahetatavuse määramiseks märgitakse, et bioekvivalentsust kasutatakse kõige sagedamini terapeutilise samaväärsuse kinnitamiseks. Samas on ka võimalik muud lähenemisviisid, nimelt:

1. farmakodünaamiliste omaduste (nt pupillide laienemine, südame löögisageduse või vererõhu muutused) võrdlev määramine, kui farmakodünaamilist reaktsiooni on lihtsam mõõta või usaldusväärsem kui farmakokineetilised parameetrid, või paikselt manustatavate ravimite puhul;
2. piiratud ulatusega võrdlevad kliinilised uuringud, kui ei farmakokineetilised ega farmakodünaamilised uuringud ei anna veenvaid tõendeid;
3. in vitro testid, näiteks ravimvormi lahustuvuse määramine (lahustumise test), sealhulgas mitmes punktis kindlaks määratud lahustuvusprofiili vormis.

Lõpuks, mõnel juhul ei nõuta konkreetseid tõendeid terapeutilise samaväärsuse kohta, näiteks tingimusel, et kõik keemilised (nt lisandite profiil), farmatseutilised (nt stabiilsus) ja tootmisnäitajad (GMP) vastavad valitud võrdlusaluse näitajatele. Teisisõnu leitakse, et nendel juhtudel tagab tehniliste parameetrite vastavus iseenesest terapeutilise samaväärsuse. Kõikidel juhtudel räägime võrdlevatest uuringutest ravimitega, mille terapeutilist efektiivsust peetakse tõestatuks.

Eelneva põhjal on selge, et terapeutiline samaväärsus hõlmab farmatseutilist samaväärsust ja üht kriteeriumi:

• bioekvivalentsuse uurimine inimestel;
• farmakodünaamilised uuringud inimestel;
• Kliinilistes uuringutes;
• in vitro lahustumiskatse (mõnel juhul).

Üldine tootmine ja kvaliteedikontroll sõltuvad ka abiainetest. Nendele esitatavad nõuded peaksid olema samad, mis toimeainele. Mis tahes muutus abiainete või ravimi kesta koostises võib oluliselt muuta ravimi kvaliteeti, selle biosaadavust, põhjustada toksilisi või allergilisi nähtusi.

Terapeutilise ekvivalentsuse kontseptsioon kehtib ainult samu toimeaineid sisaldavate ravimite kohta ja ei kehti samades kliinilistes olukordades kasutatavate erinevate terapeutiliste toodete puhul (näiteks peavalu raviks määratud paratsetamool ja atsetüülsalitsüülhape).

Ravim, mis vastab ülaltoodud terapeutilise samaväärsuse kriteeriumidele, loetakse selliseks, isegi kui see erineb teatud omaduste poolest, nagu vorm, märgistus tabletil, pakend, abiained (sh värvained, säilitusained), kõlblikkusaeg ja minimaalsed erinevused juhistes (näiteks spetsiifilise farmakokineetika teabe olemasolu), samuti säilitustingimused. Kui sellised erinevused on konkreetse patsiendi ravimisel olulised, võib arst nõuda, et talle apteegist väljastatakse teatud kaubamärk. Lisaks sellele piirangule usub FDA, et terapeutiliselt samaväärseteks klassifitseeritud ravimeid saab asendada, tuginedes täielikult asendusele, et säilitada ettenähtud ravimi eeldatavad toimed ja ohutusprofiil.

Tuleb tunnistada, et nii ELis kui ka USA-s seavad paljud eksperdid kahtluse alla farmakokineetilise samaväärsuse kui ainsa võimaluse hinnata ravimite asendatavust. Mitmetes publikatsioonides tuuakse välja olulisi metodoloogilisi puudujääke ravimite bioekvivalentsuse uurimisel, mis võib viia selleni, et olemasolevaid erinevusi kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite vahel ei tuvastata. Vastavalt Euroopa nõuetele ja FDA määrustele võivad üksikud farmakokineetilised näitajad erineda kuni 20%. Arvatakse, et aktiivse komponendi kontsentratsiooni kõikumised vereplasmas vahemikus -20 kuni + 25% ei ole kliiniliselt olulised, kuid eakatel patsientidel või muudel haavatavatel patsiendirühmadel võivad isegi sellised väikesed muutused ravimi kontsentratsioonis suurendada kõrvaltoimete riski.

Eeldatakse näiteks, et teatud piirangud võivad olla seotud ravimite olemasoluga, mida iseloomustab ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide suhteliselt väike levik vereplasmas (mõned antidepressandid – paroksetiin, fluoksetiin, tsitalopraam) ja/või mittelineaarne farmakokineetika (normotiitikumid ja epilepsiavastased ravimid).

Sellises olukorras võivad isegi väikesed muutused selles parameetris, mis jäävad bioekvivalentsuse testi lubatud piiridesse (-20 kuni + 25%), olla kliinilise efektiivsuse ja/või talutavuse seisukohast olulised.

Seega kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite omadustes on võimalikud märkimisväärsed lahknevused. Näiteks kui bioekvivalentsuse väärtused on alla 100%, ei pruugi ravim olla efektiivne. Vastupidi, vaadeldava näitaja suurenemisega tuleks oodata kõrvaltoimete arvu suurenemist. Eriti murettekitavad on madala terapeutilise indeksiga ravimid (vahe ravimi minimaalse efektiivse annuse ja maksimaalse toksilise annuse vahel) - digoksiin, fenütoiin, karbamasepiin, tsüklosporiin, varfariin. Selline olukord nõuab farmakokineetiliste uuringute nõuete karmistamist ja laiendamist. Arutlusel on parameetrite erinevuste vähendamine 10-15%-ni, mis vähendab piiripealsete farmakokineetiliste parameetritega ravimite hulka.

Veel üks piirang seab bioekvivalentsustesti tulemuste kasutamisele ravimite (sertraliin, fluoksetiin, kloorpromasiin, klosapiin) olemasolu, mille farmakokineetilised parameetrid on olulisel määral varieeruvad, mis sõltub eelkõige ravimi metabolismi protsesside keerukusest (tsütokroomsüsteem, mitme eritumisviisi olemasolu jne). Selline varieeruvus võib olla oma olemuselt "indiviidisiseselt". Ühel juhul seostatakse seda näiteks tsütokroomide geneetilise polümorfismiga, mida täheldatakse erinevates populatsioonipopulatsioonides, teisel juhul nende ensüümide funktsionaalse seisundiga, mis muutub ühel ja samal inimesel erinevate välistegurite mõjul (näiteks greibimahla kasutamine). Seetõttu ei pruugi sarnast dieeti tarbinud vabatahtlike väikese rühmaga tehtud bioekvivalentsuse testi tulemused tegelike kliiniliste seisundite puhul kehtida.

Kriitiliselt tajutakse ka tendentsi kasutada bioekvivalentsusuuringute ajal ühekordset ööpäevast ravimiannust.

On teada, et paljusid ravimeid (amiodaroon, digitaalise preparaadid, psühhotroopsed ravimid) määratakse korduvalt teatud aja jooksul ning kliinilise efekti saavutamiseks on vaja saavutada ravimi stabiilne (terapeutiline) kontsentratsioon vereplasmas ja/või koes, mis võib olla oluliselt kõrgem kui tervetel vabatahtlikel bioekvivalentsusuuringute läbiviimisel.

Samuti tuleb meeles pidada, et reaalses kliinilises praktikas võtavad geneerilised ravimid pikka aega erineva vanuse, soo, kehakaaluga patsiendid, kes kannatavad sageli kaasuva (kaasnev) patoloogia all. Sellises olukorras võivad kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite farmakokineetilised omadused nende vahel isegi väikeste keemiliste erinevuste olemasolu tõttu oluliselt erineda. Seedetrakti patoloogia omandab teatud tähenduse. Sellise haigusega patsientidel on üsna keeruline ravimaine imendumise mehhanism kergesti häiritud. Samal ajal võivad isegi väikesed erinevused kaubamärgiga ja geneeriliste ravimite keemilises koostises põhjustada nende bioekvivalentsuse rikkumist.

Eelkõige võib tekkida olukord, kus geneerilistes ravimites kasutatavad inertsed preparaadid (täiteained) võivad ühekordse annusena välja kirjutatuna, ilma ravimite imendumist, jaotumist ja metabolismi mõjutamata, pikaajalisel kasutamisel mõjutada seedetrakti, maksa või neerude funktsionaalset seisundit selliselt, et ravimite farmakokineetiline ekvivalentsus on oluliselt häiritud.

Näitena võib tuua originaalsete ja üldiste nicergoliini preparaatide abiainete erinevad koostised, mida laialdaselt kasutavad erinevas vanuses patsiendid, sealhulgas eakad patsiendid, kes põevad sageli mitmesuguseid kaasuvaid siseorganite haigusi.

Samaaegse somaatilise patoloogia esinemine on seotud ka teise probleemiga, mis oluliselt raskendab bioekvivalentsustesti tulemuste kliinilist kasutamist. Erinevalt tervetest vabatahtlikest on kaasuvate haigustega patsiendid sageli sunnitud võtma erinevaid somatotroopseid ravimeid, eriti neid, mis suurendavad või vähendavad peristaltikat, mis mõjutavad ravimi hävimist soolestikus. Võimalik, et see mõju võib esialgsete ja geneeriliste ravimite keemilise koostise olemasolevate, ehkki minimaalsete erinevuste tõttu olla mitmetähenduslik. Sellest tulenevalt tekivad tingimused nende ravimite bioekvivalentsuse muutmiseks.

Käsitletud vastuväited ei ole pelgalt teoreetilised kaalutlused. Vastavates väljaannetes on palju teavet erinevate ravimite bioekvivalentsuse uuesti kontrollimise tulemuste kohta. Need andmed näitavad, et märkimisväärne osa geneeriliste ravimite testimisel ebaõnnestub. Niisiis, toimus Suurbritannias aastatel 1995-1996. 2427 geneerilise ravimi analüüs leidis 228 olulist erinevust. Mitte vähem rabavaid andmeid saadi Ameerika Ühendriikidest. FDA on leidnud, et kuni 20% riigis saadaolevatest kaubamärgi- ja geneerilistest ravimitest ei ole bioekvivalentsed ja seetõttu ei saa neid omavahel asendada.

Antakse näiteid enalapriili preparaatide kliinilisest mitteekvivalentsusest. Näidati, et 4 tuntud tootjate geneerilise enalapriili kliiniline efektiivsus vererõhu sihttaseme saavutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli madalam kui originaalravimil (Renitek, MSD). Uuritud geneerilised ravimid olid farmakokineetiliselt samaväärsed Reniteciga. Saadud tulemuste põhjal järeldasid autorid, et geneeriliste enalapriili preparaatide terapeutiline samaväärsus ei ole sama.

Algse indapamiidi (Arifon, Servier) ja selle geneeriliste ravimite terapeutilisest mitteekvivalentsusest arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on teatanud V.I. Petrov et al. , samas kui võrreldavate ravimite farmakokineetilised profiilid langesid kokku.

Eriti oluline on antimikroobsete ravimite geneeriliste ravimite samaväärsus, kuna madal antimikroobne aktiivsus võib põhjustada ravi kliinilise efektiivsuse vähenemist, mis on eriti oluline raskelt haigete patsientide ravis, ja mikroobide resistentsete vormide kiire leviku. Hiljutine algse flukonasooli (Diflucan, Pfizer) ja geneeriliste ravimite mükoloogilise aktiivsuse uuring näitas, et geneeriliste ravimite aktiivsus Candida perekonna eri tüüpi seente vastu on 2 korda madalam kui Diflucanil. Samal ajal olid geneerilised ravimid algse ravimiga bioekvivalentsed.

Üks väljaannetest sisaldab andmeid Abbotti toodetud originaalse klaritromütsiini ja selle 40 geneerilise ravimi kvaliteedi võrdleva analüüsi kohta 13 Aasia ja Ladina-Ameerika riigist. Selgus, et 8 preparaadi puhul ei vastanud toimeaine sisaldus arendajafirma normidele, 28 geneerilisel ravimil oli lahustumisel vabanenud toimeaine kogus oluliselt väiksem kui originaalil, kuigi neil kõigil oli vastav spetsifikatsioon. Kakskümmend neli toodet 40-st ületasid Abbotti soovitatud saasteainete 3% piiri.

4 reprodutseeritud tsefotaksiimi preparaadi tahkete osakeste kogust suurendati 10 korda võrreldes originaalravimiga (Klaforan, Hoechst). Need geneerilistes ravimites sisalduvad osakesed võivad häirida mikrotsirkulatsiooni isheemilistes kudedes ning aidata kaasa respiratoorse distressi sündroomi ja hulgiorgani puudulikkuse tekkele rasketel patsientidel.

Kirjanduses on esitatud kaubamärgiga ja geneerilise klosapiini (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals ja clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals) võrdluse tulemused. Uuringu käigus selgus, et nende psühhotroopsete ravimite farmakokineetiliste parameetrite lahknevust täheldatakse 40% skisofreenia all kannatavatest patsientidest.

Bioekvivalentsuses esines olulisi erinevusi kaubamärgiga ravimite amitriptüliinvesinikkloriidi, nortriptüliinvesinikkloriidi, desipramiini, trimipramiinmaleaadi ja nende geneeriliste ravimite vahel.

Fenütoiini, valproehappe preparaatide erinevate geneeriliste ravimite bioekvivalentsuse kohta on läbi viidud üle 100 uuringu, mille käigus leiti olulisi lahknevusi originaal- ja geneeriliste ravimite farmakokineetilistes parameetrites.

Terapeutilise samaväärsusest rääkides tuleks mainida R. Mofseni jt uuringut, mis kirjeldab 7 juhtumit, kus kaubamärgiga klosapiini asendamine geneerilise ravimiga ei õnnestunud stabiilse vaimse seisundiga patsientidel, kes õppisid neuropsühhiaatrilises internaatkoolis. Rõhutatakse, et täpsustatud teraapiamuudatus tehti apteegi poolt ootamatult ning sellest ei teadnud ei arstid ega asutuse meditsiinitöötajad. Nende jaoks oli täielik üllatus patsientide psühhootiliste häirete taastumine, mille tõsidus nõudis viiel juhul 7-st kiireloomulisi meetmeid patsientide psühhiaatriahaiglasse üleviimiseks. Sarnasest juhtumist on teatatud üleminekul kaubamärgilt paroksetiinilt (Paxil) selle üldisele versioonile.

Hiljutises uuringus, milles osales 301 USA-s töötavat neuroloogi, 204 (67,8%) neist koges krambihoogude kordumist ja 168 (55,8%) teatasid kõrvaltoimete suurenemisest, kui vahetati kaubamärgiga epilepsiaravimitelt geneeriliste ravimite vastu.

Kirjeldame 11 juhtumit, kus pärast kaubamärgiga lamotrigiini asendamist selle geneeriliste ravimitega kadus kontroll epilepsiahoogude üle.

Nende uuringute tulemusena on mitmed riigid, sealhulgas Norra, vastu võtnud otsuseid, mis piiravad patsientide üleminekut kaubamärgiga epilepsiaravimitelt geneerilistele ravimitele ja Saksamaal ei soovitata seda protseduuri üldse.

Mitmed kontrollitud uuringud on näidanud, et üleminekul kaubamärgiga karbamasepiinilt üldisele karbamasepiinile korduvad krambid ootamatult.

Teises artiklis, mis avaldati 2000. aasta mais ajakirjas American Journal of Cardiology, tsiteeritakse 64 elektrofüsioloogilise eksperdi, Põhja-Ameerika Elektrofüsioloogia Stimulatsiooni Seltsi liikmete arvamust, kes teatasid 32 korduva arütmia juhtumist (vatsakeste virvendus, ventrikulaarne tahhükardia, kodade virvendusarütmia ja antiatriaalne tahhükardia) ne, Sanofi-Synthelabo) selle geneeriliste ravimite jaoks.

Tuleb märkida, et on ka publikatsioone originaal- ja geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse kohta. Ühes randomiseeritud topeltpimedas uuringus uuriti kahte paralleelset kroonilise skisofreeniaga ambulatoorsete patsientide rühma, keda raviti kaubamärgiga flufenasiindekanoaadiga. Esimene rühm viidi üle selle geneerilisele, teine ​​​​rühm jäeti esialgsele ravimile. 12 nädala pärast ei toimunud mõlemas rühmas olulisi muutusi seisundis, mis määrati positiivse ja negatiivse sündroomi eriskaala järgi.

Kroonilistest haigustest rääkides tuleb märkida, et paljud neist kipuvad korduma. Seda silmas pidades näevad kaasaegsed soovitused ette pikaajalist säilitusravi koos ravi katkestamisega. Praktikas on sageli olukord, kus ravi lõpetamine, mida enamasti tehakse haiglas, viiakse läbi originaalravimiga. Tulevikus, pärast patsiendi väljakirjutamist, asendatakse see ravim "majanduslikel" kaalutlustel sageli selle geneerilise ravimiga. Eespool esitatud andmete valguses on ilmne, et kõnealune asendamine on võimalik ainult siis, kui usaldatakse originaalravimite ja geneeriliste ravimite farmatseutilist, farmakokineetikat ja terapeutilist samaväärsust.

On teateid, et geneeriliste ravimite toomine ravimiturule ei too alati kaasa otseseid tervishoiukulusid. Hiljutine Kanada uuring analüüsis, et geneerilise ja kaubamärgiga klosapiini retsidiivide esinemissageduse 11% erinevus tühistab geneerilise klosapiini kulueelise. Sarnased andmed saadi epilepsiavastaste ravimite kohta.

Ülaltoodud andmed, nagu paljud teised, vastavalt Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi kliinilise peafarmakoloogi professor Yu.B. Belousov, hajutage müüt geneeriliste ravimite odavuse kohta, kuna nende kasutamise kulud on palju kõrgemad kui originaalravimite kasutamisel. Vastupidiselt levinud arvamusele, et geneerilised ravimid vähendavad otseseid ravikulusid, soodustavad konkurentsi ja alandavad kaubamärgiga ravimite hindu ning on isegi üks viis kulutõhusate meditsiinitehnoloogiate kasutuselevõtuks kliinilises praktikas, näitavad mõned hiljutised uuringud vastupidist.

Teadlane usub, et üleminek odavatelt geneerilistelt ravimitelt originaalravimitele on kasulik nii patsientidele kui ka ühiskonnale tervikuna. Ta usub, et originaalravimite efektiivsus- ja ohutusandmete ülekandmine nende koopiatele on vastuvõetamatu. Geneerilise ravimi farmakomajanduslike eeliste otsimise teeb mõistlikuks üksnes täieliku teabe kättesaadavus GMP nõuete järgimise kohta geneerilise ravimi tootmisel, selle farmakokineetilise ja terapeutilise samaväärsuse kohta võrreldes originaalravimiga. Vastasel juhul võivad formaalselt soodsad hinnanäitajad muutuda tohututeks lisakuludeks, näiteks soovimatute kõrvalmõjude raviks. Vastavalt Yu.B. Belousova, Vene Föderatsioonis välja kujunenud praktika, mis lubab geneerilise ravimi meditsiinilist kasutamist ainult selle bioekvivalentsuse andmete põhjal, on vale. Terapeutilise samaväärsuse määramiseks on vaja läbi viia nii piiratud kui ka ulatuslikud kliinilised uuringud geneerilise ravimi efektiivsuse kohta konkreetse haiguse korral, originaal- ja geneeriliste ravimite võrdleva efektiivsuse uuring, kasutades selgeid tulemusnäitajaid. Terapeutiline samaväärsus tähendab ka geneeriliste ravimite ohutusprofiili uuringute korraldamist intensiivse monitooringuga 5 aasta jooksul pärast kõrvaltoimete registreerimist.

Ilmselgelt vastanduvad originaalravimid alati geneeriliste ravimitega, kuid nende konkurents ravimiturul peaks põhinema nii originaal- kui geneeriliste ravimite tootmise kvaliteedinõuete rangel järgimisel, bioekvivalentsusanalüüside tulemustel, aga ka kliiniliste uuringute andmetel. Seetõttu peaks geneeriliste ravimite laialdane kasutamine kliinilises praktikas põhinema praktikutele kättesaadavatel selgetel näidustustel nende farmatseutilise, farmakokineetilise ja eelkõige terapeutilise samaväärsuse kohta originaalravimitega.

Viidete loetelu on juhtkirjas

Raviainete manustamisviisid võimaldavad läheneda sellise asja nagu bioekvivalentsuse määratlusele. Seda on mõttekas määrata ainult süsteemse toimega ravimite puhul. Bioekvivalentsuse probleem on tihedalt seotud geneeriliste ravimite tekkega. Nagu paljude riikide ravimituru analüüs on näidanud, ei moodusta olulise osa käibest mitte originaaltooted, vaid nende odavamad koopiad või analoogid (nn geneerilised vormid ehk geneerilised ravimid). Ameerika Ühendriikides moodustavad geneerilised ravimid enam kui 12% ravimite müügist, Lääne-Euroopas on see näitaja 30–60%, Venemaal kuni 90%83.
Üheks esimeseks geneeriliste ravimite tootmist reguleerivaks seaduseks võib pidada 1938. aastal USA-s vastu võetud seadust53. Selle mõiste esimene kaasaegne definitsioon pakuti välja Prantsusmaal 1986. aastal. Geneeriliste ravimite all mõisteti „algravimi koopiaid, mille tootmine ja müük on võimalik pärast uuenduslikku ravimit kaitsva patendi kehtivusaja lõppemist”84. Hiljem lisati täpsustus: „Konkreetse tootja toode, mis on sisuliselt sarnane originaaltootega, mis on esitatud samas ravimvormis ja millel on sama kvalitatiivne ja kvantitatiivne toimeainete koostis ning bioekvivalentsus originaaltootega”85.
Siiski on ilmne, et need nõuded võivad mõnel juhul olla kahe ravimi terapeutilise samaväärsuse määramiseks ebapiisavad.
Mõiste "geneeriline" üks levinumaid määratlusi on see, et tegemist on mittetäieliku toimiku (registreerimisdokumentide komplekti) alusel registreeritud ravimiga. Teisisõnu, maailmapraktikas ei tehta geneerilisi ravimeid valdaval osal juhtudel kliinikus testimisest. Lähiminevikus tehti nende kasutamise luba eeldusel: "Kui reprodutseeritud ravimi koostis ja ravimvorm on väga lähedased originaalile, siis peaksid ka raviomadused olema sarnased." Aja jooksul on aga nõuded, mis on seotud geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse kinnitamisega nende uuenduslike analoogidega, muutunud karmimaks, s.t. ravimid, mida on kliiniliselt hinnatud. Samaväärsuse tüüpe on järgmised:

• Farmatseutiline - originaalravimi koostise ja ravimvormi täielik reprodutseerimine geneerilise ravimiga. Samal ajal võib ravimitel, millel on farmatseutiline samaväärsus, olla erinev biosaadavus, s.t. terapeutilised toimed.
• Farmakokineetiline (bioekvivalentsus) - farmakokineetiliste parameetrite sarnasus.

• Terapeutiline – originaalravimiga sarnane geneerilise ravimi efektiivsus ja ohutus farmakoteraapias.

• Tuntud ravimifirmade toodetud originaalravimid on toodetud heade meditsiinitavade (GMP) nõuete kohaselt; reeglina on nad läbinud ulatuslikud kliinilised uuringud. Geneerilistel ravimitel võib olla raske kindlaks teha vastavust hea tootmistava nõuetele ja nende ravimite kliinilisi uuringuid tehakse harva.
• Geneeriliste ravimite tooraine maksumus moodustab umbes 50% tootmiskuludest, mis võib julgustada hoolimatuid tootjaid otsima odavamat (ja madalama kvaliteediga) toorainet. Täiendavad materjalikulud geneeriliste ravimite tootmisel võivad olla seotud kvaliteetset toorainet tootvate ettevõtete geograafilise kaugusega.
• Geneeriliste ravimite loomisel tuleks nõuda abiainete esialgse koostise säilitamist, mis pole aga alati teada. Abiainete kasutamine geneerilistes ravimites on reguleeritud Maailma Terviseorganisatsiooni soovituste alusel87,88.

• kvaliteet;
• tõhusus;
• ohutus.

sõnastus ei ole piisav, kuna see ei võta arvesse maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega, ravimite eritumise kiirust. Rangema määratluse annab WHO: "Kaks farmatseutilist toodet on bioekvivalentsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed ja nende biosaadavuse parameetrid (saadavuse määr ja ulatus) pärast sama molaarse doosi manustamist on sarnased sel määral, et nende toime võib eeldatavasti olla põhimõtteliselt sama." Sarnased nõuded on kehtestanud FDA, samas kui bioekvivalentsust kontrollitakse mittemudelmeetodil otse farmakokineetiliste kõverate põhjal (joonis 1.31); arvesse võetakse järgmisi parameetreid95:

• AUC0-t - farmakokineetilise kõvera alune pindala farmakoloogilise ravimi manustamise hetkest kuni ajani t;
• AUC0-™ - farmakokineetilise kõvera alune pindala farmakoloogilise ravimi manustamise hetkest kuni ajani

• maksimaalse kontsentratsiooni väärtus St, ^ ja selle saavutamiseks kuluv aeg T ^ ^;
• biosaadavus, mis arvutatakse farmakokineetiliste kõverate aluste pindalade suhtena (vt joonis 1.9).

Riis. 1.31. Näited originaalravimi (1) ja geneerilise (2) bioekvivalentse (a) ja mittebioekvivalentse (b) farmakokineetiliste kõverate kohta
Nagu ülaltoodud nõuetest tuleneb, ei võeta arvesse mitte ainult sissevõtmist, vaid ka farmakoloogilise preparaadi eritumist.
FDA välja töötatud bioekvivalentsusjuhised panevad suurt rõhku uuringu kavandamisele. Disain viiakse läbi topeltpimeda ristlõike meetodil paarisvõrdluse AB/BA abil. Uuritakse nii ravimi ühekordse manustamise kui ka pikaajalise ravi mõju.
WHO juhistes erinevatest allikatest saadaolevate sarnaste ravimite (nn mitmest allikast pärinevate ravimite) vahetatavuse määramiseks märgitakse, et terapeutilise samaväärsuse kinnitamiseks kasutatakse kõige sagedamini bioekvivalentsust. Siiski on võimalikud ka muud lähenemisviisid.

dy. Eelkõige saame rääkida farmakodünaamiliste omaduste (st farmakoloogilised omadused, näiteks pupillide laienemine, südame löögisageduse või vererõhu muutused) võrdlevast määramisest, piiratud ulatusega võrdlevatest kliinilistest uuringutest, in vitro testidest, näiteks ravimvormi lahustuvuse määramisest (lahustumise test), sealhulgas mitmes punktis määratud lahustuvusprofiili kujul. In vitro ja in vivo saadud tulemuste järjepidevuse määrab aga vähemal määral ravimainete lahustuvus vees ja suuremal määral nende läbilaskvus läbi peensoole seina (tabel 1.22), seega on "kuldstandard" ainetel, mille läbilaskvust on hästi uuritud (tabel 1.23).
Tabel 1.22. Biofarmatseutiliste parameetrite korrelatsioon katsetes in vitro ja in vivo toimeaine vahetu vabanemisega ravimite puhul

Tabel 1.23. Lõpetamine

Läbilaskvus

Propanolool

sisestandard

Teofülliin

IV klass (tabel 1.22)

Kui kõik keemilised (nt lisandite profiil), farmatseutilised (nt stabiilsus) ja tootmisparameetrid on kooskõlas valitud võrdlusaluse parameetritega, ei ole vaja konkreetseid tõendeid terapeutilise samaväärsuse kohta. Teisisõnu leitakse, et tehniliste parameetrite vastavus iseenesest tagab terapeutilise samaväärsuse.
Pange tähele, et me räägime võrdlevatest uuringutest ravimitega, mille terapeutilist väärtust peetakse tõestatuks. Sellega seoses kerkib küsimus võrdlusravimi, muidu standardi või WHO terminoloogias "võrdlusravimi" valiku kohta. Üldiselt aktsepteeritakse, et geneerilise ravimi bioekvivalentsust tuleb võrrelda originaalravimiga. Probleem on aga selles, et pikka aega kasutusele võetud ravimite puhul võib olla raske kindlaks teha, milline konkreetne "bränd" esimesena maailmaturule sisenes. Mõnel juhul on uuenduslik ravim teada, kuid selle tootmine on lõpetatud ja seetõttu pole selle proovid võrdlevates uuringutes kasutamiseks praktiliselt saadaval. Sellel olukorral võib olla mitu põhjust: need on patentide müük või vahetamine, ravimiettevõtete ühinemine, ettevõtetevahelised mitteametlikud kokkulepped turusegmentide jaotamise kohta jne.
Seda silmas pidades kasutatakse laialdaselt alternatiivseid lähenemisviise standardite valikul. Sageli juhinduvad nad selle seeria ravimist, mis on esmalt registreeritud mis tahes riigis (ja mitte maailmas), või analoogist, mis on arstide ja patsientide seas kõige laiemalt tunnustatud (nn turuliider). On selge, et sellise lähenemise korral võib standardite valik erinevates riikides olla erinev. Lisaks võivad nii esimesena registreeritud ravim kui ka antud riigi turuliider ise olla geneerilised ravimid. Selline olukord on eriti iseloomulik endistele sotsialismimaadele. Sellistel juhtudel meenutab uute geneeriliste ravimite registreerimine koopiate paljundamist, mis teatavasti viib tekstide või joonisteni, mis näevad järjest vähem originaali moodi välja. Nendele kaalutlustele tuginedes on WHO-s palju tööd tehtud, et välja selgitada uuenduslikud tooted, mida saab kasutada bioekvivalentsuse määramisel kuldstandardina61, 96.
1999. aastal arutati WHO ekspertkomisjoni koosolekul esimest versiooni ligi 300 seisukohta sisaldavast võrdlusaluste nimekirjast, mis kiideti seal heaks ja lisati koos vajalike selgitustega.

niyami lõppdokumendi tekstis. Nimekiri on jagatud kaheks peaaegu võrdseks osaks. Esimene neist (loetelu A*) sisaldab tegelikke soovitatud võrdlusaineid. Teine osa (nimekiri B) on ülejäänud osa, mis sisaldab ravimeid, mille jaoks ei leitud viite "brändi", näiteks digoksiin, reserpiin, fenobarbitaali tabletid, samuti ravimid, mille puhul ei pruugi olla vaja erilisi samaväärsuse tõendeid (paratsetamool, klorokviin jne). Võrdlejate nimekiri (st nimekiri A) on avaldatud WHO bülletäänis68.
Nimekirja teine ​​osa (nimekiri B) ilmub ekspertkomisjoni aruande lisana. Tuleb rõhutada, et WHO soovituste kasutamise protsessis selles valdkonnas on loendi teisel osal (nimekiri B) mitte vähem oluline roll kui esimesel, nagu nähtub võrdlusravimi valimise otsustusskeemist.

Bioekvivalentsuse probleem on tihedalt seotud geneeriliste ravimite tekkega. Geneeriliste ravimite võrdlemiseks originaalravimitega uuritakse nende farmakokineetilist või bioekvivalentsust.
See uuring hõlmab mitme parameetri määramist, mis kajastavad võrreldavate ravimite imendumise, jaotumise ja organismist eritumise protsesse:

1. farmakokineetiliste kõverate all olevate alade väärtused;
2. nende suhe;
3. ravimi maksimaalse kontsentratsiooni väärtus ja selle saavutamiseks kuluv aeg.

• Sellel pole midagi pistmist mürgiste ja tugevatoimeliste ravimite apteekide nimekirjadega.