Everolimus - kasutusjuhend, annused, kõrvaltoimed, vastunäidustused, hind, kust osta - geotar ravimite teatmik. Everoliimus on uue põlvkonna kasvajavastane ravim.Farmakokineetika teatud patsientide rühmades.

Afinitor: kasutusjuhised ja ülevaated

Afinitor on kasvajavastane ravim, proteiin-türosiinkinaasi inhibiitor.

Väljalaske vorm ja koostis

Afinitor on saadaval järgmistes vormides:

dispergeeruvad tabletid: lamedad, ümmargused, valged kuni valged kollaka varjundiga, faasitud; ühel küljel on reljeef "D2", "D3" või "D5" (vastavalt 2 mg, 3 mg või 5 mg tablettide jaoks), teisel küljel - NVR (10 tk blisterpakendis, 3 blistrit papppakendis );
tabletid: piklikud, lamedad, valged kuni valged kollaka varjundiga, faasitud; ühel küljel on reljeef LCL, "5" või UHE (vastavalt 2,5 mg, 5 mg või 10 mg tablettide jaoks), teisel pool - NVR (2,5 mg tabletid - 10 tk blisterpakendis, 3 blistrit pappkarbis ); tabletid 5 mg ja 10 mg - 10 tk blisterpakendis, papppakendis 3, 6 või 9 blistrit).

1 dispergeeruva tableti koostis:

toimeaine: everoliimus - 2 mg, 3 mg või 5 mg;
abikomponendid: mannitool, kolloidne ränidioksiid, butüülhüdroksütolueen, mikrokristalne tselluloos, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, hüpromelloos, krospovidoon.

1 tableti koostis:

toimeaine: everoliimus - 2,5 mg, 5 mg või 10 mg;
abikomponendid: krospovidoon, laktoosmonohüdraat, butüülhüdroksütolueen, veevaba laktoos, magneesiumstearaat, hüpromelloos.

Farmakoloogilised omadused

Farmakodünaamika

Everoliimus pärsib proliferatiivset signaaliülekannet. See aine inhibeerib selektiivselt imetajate rapamütsiini sihtmärki, seriin-treoniini proteiinkinaasi mTOR, mõjutades spetsiifiliselt signaali transformeeriva mTOR kinaasi mTORC1 kompleksi ja reguleerivat raptorvalku. Kompleks mTORC1 reguleerib valgusünteesi PI3K7AKT-sõltuva kaskaadi distaalses osas, mille normaalne funktsioon on häiritud enamiku pahaloomuliste kasvajate tekkes. Ravimi Afinitor toimeainel on kõrge afiinsus interaktsioon rakusisese retseptorvalguga FKBP12. PKBP12-everoliimuse ja mTORC1 komplekside vahelise seose tõttu on viimase signaalifunktsioon pärsitud.

MTORC1 signaalimisvõime realiseerub distaalsete efektorite fosforüülimise moduleerimise kaudu: ribosomaalne proteiin S6 kinaas (S6K1), eukarüootse raku initsiatsioonifaktor ja 4E-siduv valk (4E-BP1). MTORC1 inhibeerimise tõttu on häiritud 4E-BP1 ja S6K1 valkude funktsioon ning vastavalt ka peamiste mRNA poolt kodeeritud ja rakutsüklit reguleerivate valkude translatsioon, glükolüüs ja rakkude kohanemine madala hapnikutasemega (hüpoksia). Selle tulemusena pärsitakse kasvaja kasvu ja hüpoksiaga indutseeritavate tegurite (nt transkriptsioonifaktor HIF-1) ekspressiooni, mis vähendab angiogeneesi võimendavate tegurite (näiteks veresoonte endoteeli kasvufaktori) ekspressiooni. uute veresoonte moodustumine kasvajas. Signalisatsiooni läbi mTORC1 reguleerivad kasvaja supressorgeenid - tuberkuloosi skleroosi geenid TSC1 ja TSC2. Mugulskleroosi, mis on geneetiliselt määratud haigus, esinemisel põhjustavad mõlema või ühe TSC1 ja TSC2 geenide inaktiveerivad mutatsioonid mitme erineva lokalisatsiooniga hamartoomi teket.

Everoliimus on aktiivne fibroblastide, kasvajate, veresoonte endoteeli ja silelihaskoe kasvu ja proliferatsiooni inhibiitor.

Tuberoosse skleroosiga seotud subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomide korral vähenes patsientidel pärast kuuekuulist everoliimusravi statistiliselt olulist kasvaja mahu vähenemist (75% patsientidest vähenes kasvaja maht vähemalt 30%, 32% patsientidest). vähemalt 50%). Ravimi võtmise tulemusena ei esinenud patsientidel uusi kahjustusi, hüdrotsefaalia ägenemist ega suurenenud koljusisese rõhu tunnuseid ega vajadust subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomide kirurgilise ravi järele. Everoliimuse püsiv efektiivsus kinnitati tuberoosskleroosiga seotud subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomidega patsientide pikaajalise jälgimise käigus.

Farmakokineetika

Imendumine

Pärast 5–70 mg ravimi suukaudset manustamist (tühja kõhuga või väikese koguse madala rasvasisaldusega toiduga) on maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) saavutamise aeg veres 1–2 tundi. C max varieerub Afinitori ööpäevase võtmise ajal proportsionaalselt manustatud annusega vahemikus 5–10 mg. Everoliimuse ühekordse annuse korral 20 mg või suuremas annuses suureneb selle maksimaalne kontsentratsioon vähemal määral, samal ajal kui farmakokineetilise kõvera alune pindala (AUC) suureneb 5-70 mg ravimi kogus suureneb proportsionaalselt annusega.

Kui everoliimust 10 mg manustati suukaudselt koos rasvarikka toiduga, vähenesid ravimi Cmax ja AUC vastavalt 54% ja 22%.

Manustamine koos madala rasvasisaldusega toiduga põhjustas Cmax ja AUC vähenemise vastavalt 42% ja 32%. Tervetel vabatahtlikel, kui ühekordne 9 mg everoliimuse annus (3 mg dispergeeruvate tablettidena) manustati koos madala rasvasisaldusega või rasvarikka toiduga, vähenes Cmax vastavalt 50,2% ja 59,8% ning AUC vähenes. vastavalt 29,5% ja 11,7%.

Ravimi eliminatsiooni kiirus 1 päeva jooksul ei olnud oluliselt seotud toidu tarbimisega.

Dispergeeruvate tablettide suhteline biosaadavus

Kui suukaudselt dispergeeruvaid veepõhiseid tablette ja everoliimuse toimeainet kiiresti vabastavaid tablette manustati suukaudselt, oli kontsentratsiooni-aja kõverate alune pindala samaväärne. Everoliimuse minimaalne kontsentratsioon, mis saavutati 1 päev pärast manustamist, oli mõlema ravimvormi puhul võrreldav. Dispergeeruvate tablettide kasutamisel oli everoliimuse Cmax veidi madalam (vahemikus 64–80% toimeainet kiiresti vabastavate tablettide võtmisel tüüpilistest väärtustest).

Levitamine

Vähihaigetel, kes võtsid everoliimust annuses 10 mg päevas, oli ravimi kontsentratsioon plasmas ligikaudu 20% selle kontsentratsioonist täisveres. Everoliimuse protsent veres selle sisaldusest vereplasmas oleneb ühendi sisaldusest vahemikus 5–5000 ng/ml ja varieerub vahemikus 17–73%. Nii tervetel vabatahtlikel kui ka mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel on ligikaudu 74% ravimist seotud plasmavalkudega.

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et everoliimuse intravenoosse manustamise tulemusena on selle hematoentsefaalbarjääri läbimise annusesõltuvus mittelineaarne. See asjaolu näitab hematoentsefaalbarjääri pumba oletatavat küllastumist, mis tagab toimeaine sisenemise ajukoesse. Läbi hematoentsefaalbarjääri läbitungimist näitavad ka suukaudselt everoliimust saanud loomadega tehtud uuringute andmed.

Ainevahetus

Everoliimus on P-glükoproteiini ja CYP3A4 isoensüümi substraat. Pärast Afinitori suukaudset manustamist ringleb everoliimus veres peamiselt muutumatul kujul. Everoliimusel on teada kuus peamist metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, fosfatidüülkoliini konjugaat ja kaks avatud tsükliga hüdrolüütilist toodet. Nende metaboliitide aktiivsus on ligikaudu 100 korda väiksem kui everoliimusel. On üldtunnustatud, et everoliimuse peamine üldine farmakoloogiline aktiivsus tuleneb muutumatul kujul oleva ühendi toimest.

Eemaldus

Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse ühekordset annust tuvastatakse 80% radioaktiivsusest väljaheites ja 5% eritub neerude kaudu. Everoliimust muutumatul kujul väljaheites ja uriinis ei tuvastatud.

Farmakokineetika püsiseisundis

Igapäevasel või nädalasel manustamisel on everoliimuse 0-τ AUC väärtused võrdelised annusega, mis on võetud vahemikus 5–10 mg päevas või 5–70 mg Afinitori nädalas. Igapäevasel manustamisel saavutatakse püsikontsentratsioon 2 nädala jooksul. Kui everoliimust kasutatakse annuses 5–10 mg päevas või nädalas, on Cmax proportsionaalne annusega. Kui everoliimust võetakse annuses 20 mg nädalas või rohkem, suureneb C max vähemal määral. Aeg Cmax saavutamiseni vereplasmas on 1 kuni 2 tundi. Everoliimuse igapäevasel manustamisel pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist on oluline korrelatsioon AUC 0-τ väärtuse ja everoliimuse sisalduse vahel veres enne ravimi järgmist annust. Poolväärtusaeg on ligikaudu 1,25 päeva.

Farmakokineetika valitud patsiendirühmades

Maksafunktsiooni häire korral suureneb Afinitori süsteemne ekspositsioon:

kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel (klass A Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi) - 1,6 korda;
mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel (B-klass Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi) - 3,3 korda;
raske maksafunktsiooni häirega patsientidel (C-klass Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi) - 3,6 korda.

Maksafunktsiooni häirete korral on vaja everoliimuse annust kohandada.

Transplantatsioonijärgse neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens 11–107 ml/min) patsientidel pärast elundisiirdamist everoliimuse farmakokineetika ei muutunud. Progresseeruvate soliidtuumorite korral everoliimuse kliirensi (CL/F) olulist sõltuvust kreatiniini kliirensist (kreatiniini kliirens 25–178 ml/min) ei tuvastatud.

Alla 18-aastastel subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomidega (SEGA) patsientidel oli everoliimuse individuaalne püsiseisundi minimaalne terapeutiline kontsentratsioon (C min) otseselt proportsionaalne ööpäevase annusega ja jäi vahemikku 1,35–14,4 mg/m2. SEGA-ga patsientidel, kes ei ole jõudnud 18-aastaseks, on geomeetriline keskmine C min väärtus, mis on normaliseeritud võetud annusele (mg/m2), oluliselt madalam võrreldes täiskasvanud patsientidega, mis võib viidata everoliimuse kliirensi suurenemisele lastel. .

Patsientidel vanuses 27–85 aastat pärast Afinitori suukaudset manustamist ei tuvastatud vanuse olulist mõju everoliimuse kliirensile (CL/F 4,8–54,7 l/h).

Rassi mõju

Pärast ravimi suukaudset manustamist ei erinenud everoliimuse kliirens (CL/F) sarnase maksafunktsiooniga mongoloidi ja kaukaasia indiviididel.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli pärast elundisiirdamist mustanahalistel rassi esindajatel everoliimuse (CL/F) kliirens (suukaudsel manustamisel) keskmiselt 20% suurem kui kaukaasia rassi isikutel.

Kokkupuute mõju tõhususele

Everoliimuse igapäevasel manustamisel annuses 5–10 mg registreeriti teatav korrelatsioon 4E-BP1 fosforüülimise vähenemise vahel kasvajakudedes ja C min veres püsiseisundis.

On täiendavaid tõendeid selle kohta, et S6 kinaasi fosforüülimise vähenemine on väga tundlik everoliimuse poolt põhjustatud seriin-treoniini proteiinkinaasi mTOR inhibeerimise suhtes. Afinitori võtmisel annuses 10 mg ööpäevas registreeriti translatsiooni initsiatsioonifaktori eIF-4G fosforüülimise täielik mahasurumine veres everoliimuse C min väärtuste kogu vahemikus.

Subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomidega patsientidel väheneb C min kahekordistumise korral kasvaja suurus 13%, samas kui kasvaja suuruse vähenemist 5% peetakse statistiliselt oluliseks.

Näidustused kasutamiseks

tuberoosskleroosiga (TS) seotud subependümaalsed hiidrakulised astrotsütoomid (SEGA) üle kolmeaastastel isikutel (kui kasvaja kirurgiline resektsioon ei ole võimalik);
kopsude, seedetrakti ja kõhunäärme metastaatilised ja/või laialt levinud neuroendokriinsed kasvajad;
tuberoosskleroosiga seotud neeru angiomüolipoom (kui kohest kirurgilist sekkumist pole vaja);
metastaatiline ja/või kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom (kui antiangiogeenne ravi on ebaefektiivne);
hormoonsõltuv kaugelearenenud rinnavähk naistel pärast menopausi pärast eelnevat endokriinset ravi (kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga).

Vastavalt juhistele kasutatakse Afinitori dispergeeruvate tablettide kujul ainult TS-ga seotud SEGA-ga patsientide raviks.

Vastunäidustused

Absoluutne:

maksafunktsiooni häired (Child-Pugh klass A, B ja C) 3–18-aastastel lastel ja noorukitel, kellel on SEGA;
maksa düsfunktsioon (Child-Pugh klass C) SEGA-ga täiskasvanud patsientidel;
kuni 3-aastased lapsed (SEGA-ga), kuni 18-aastased (muud näidustused);
raseduse ja imetamise periood;
samaaegne kasutamine tugevate P-glükoproteiini indutseerijatega või CYP3A4 isoensüümi indutseerijatega;
ülitundlikkus ravimi mis tahes komponendi või teiste rapamütsiini derivaatide suhtes.

Suhteline (Afinitorit kasutatakse ettevaatusega):

harvaesinevad pärilikud häired, mis on seotud galaktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või raske laktaasipuudulikkusega;
kirurgilised sekkumised (kuna ravim võib aeglustada haavade paranemise protsessi);
samaaegne kasutamine mõõdukate P-glükoproteiini inhibiitorite või CYP3A4 inhibiitoritega.

Afinitori kasutusjuhised: meetod ja annustamine

Afinitori võetakse suu kaudu üks kord päevas samal ajal (eelistatavalt hommikul). Tablette võetakse tühja kõhuga või pärast kerget suupistet, mis ei sisalda rasva.

Afinitori dispergeeruvad tabletid on ette nähtud suspensiooni valmistamiseks ja neid ei tohi närida, purustada ega tervelt alla neelata. Suspensioon valmistatakse väikeses klaasis või spetsiaalses süstlas suspensioonide jaoks, kasutades lahjendamiseks vett, ja võetakse kohe pärast valmistamist.

Afinitori tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasitäie veega. Kui patsient ei saa tervislikel põhjustel tabletti tervelt alla neelata, on soovitatav see vahetult enne kasutamist lahustada 30 ml vees, juua saadud lahus, seejärel loputada klaas uuesti 30 ml veega ja lahus juua (see tagab kogu annuse sissevõtmise).

Ravi jätkatakse seni, kuni Afinitori kliiniline toime säilib ja talumatu toksilisuse nähud puuduvad.

SEGA-ga patsientide raviks on Afinitori algannus 4,5 mg/m2 kehapinna kohta, ümardatuna lähima saadaoleva ravimiannuseni. Soovitud annuse saamiseks võite kombineerida erineva annusega tablette.

Ligikaudu 2 nädalat pärast SEGA-ravi alustamist või pärast mis tahes muutusi maksafunktsioonis tuleb hinnata everoliimuse kontsentratsiooni veres. Optimaalse terapeutilise toime saavutamiseks võib osutuda vajalikuks annuse tiitrimine, kuna hästi talutavad ja efektiivsed annused on iga patsiendi puhul erinevad.

SEGA kasvaja mahtu tuleb hinnata iga kolme kuu järel pärast ravi alustamist.

Afinitori määramisel muude näidustuste jaoks (välja arvatud SEGA) on soovitatav annus 10 mg ööpäevas üks kord.

Kui tekivad rasked ja/või raskesti ravitavad kõrvaltoimed, tuleb Afinitori annust vähendada 50% või ravi ajutiselt katkestada. Patsiendid, kes saavad everoliimust annuses 2,5 mg päevas, võib üle minna ravimi võtmisele ülepäeviti.

Mõõdukate P-glükoproteiini inhibiitorite või CYP3A4 inhibiitoritega koosmanustamisel vähendage Afinitori annust 5 mg-ni päevas. Raskete ja/või raskesti talutavate kõrvaltoimete tekkimisel võetakse ravimit 5 mg ööpäevas ülepäeviti.

Kui everoliimust manustatakse koos tugevate P-glükoproteiini indutseerijatega või CYP3A4 isoensüümi indutseerijatega, võib everoliimuse annust järk-järgult suurendada 10 mg-lt 20 mg-le päevas (annuse suurendamine on 5 mg).

Neerufunktsiooni kahjustuse korral ja 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni häirete korral kohandatakse annust järgmiselt:

SEGA üle 18-aastastel kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel - 75% kehapinna järgi arvutatud standardannusest;
SEGA üle 18-aastastel mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel - 25% kehapinna järgi arvutatud standardannusest;
SEGA üle 18-aastastel raske maksafunktsiooni häirega patsientidel – Afinitor on vastunäidustatud;
muud näidustused (va SEGA) kerge maksafunktsiooni häire korral – 7,5 mg ööpäevas;
muud näidustused (va SEGA) mõõduka maksafunktsiooni häire korral - 2,5 mg päevas;
muud näidustused (va SEGA) raske maksafunktsiooni häire korral – Afinitor on vastunäidustatud.

Kõrvalmõjud

seedesüsteem: väga sageli - stomatiit, maitsetundlikkuse muutused, anoreksia, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus; sageli - düspepsia, düsfaagia, kõhuvalu, suukuivus;
kardiovaskulaarsüsteem: sageli - vererõhu tõus; mõnikord - kongestiivne südamepuudulikkus;
närvisüsteem ja meeleelundid: väga sageli - peavalu; sageli - unehäired (unetus), silmalaugude turse, konjunktiviit; mõnikord - maitse kaotus;
hingamissüsteem: väga sageli - kopsupõletik, õhupuudus, köha, ninaverejooks; sageli - hemoptüüs;
hematopoeetiline süsteem: väga sageli - aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia, trombotsütopeenia;
endokriinsüsteem: sageli - suhkurtõve ägenemine; mõnikord - esmakordselt diagnoositud suhkurtõbi;
kuseteede süsteem: sageli - suurenenud urineerimine päevasel ajal;
nahk ja nahaalune kude: väga sageli - kuiv nahk, sügelus ja lööve; sageli - erüteem, käe-jala sündroom;
ainevahetus: väga sageli - glükoosi, kolesterooli, kreatiniini, triglütseriidide kontsentratsiooni tõus, fosfori kontsentratsiooni langus veres, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; sageli - bilirubiini taseme tõus veres;
üldised reaktsioonid: väga sageli - asteenia, sekundaarsed infektsioonid, suurenenud väsimus, perifeerne turse; sageli - valu rinnus, dehüdratsioon; mõnikord - kehakaalu langus, temperatuuri tõus, haavade aeglane paranemine.

Afinitoriga ravi ajal täheldati üksikjuhtudel ka järgmisi kõrvaltoimeid: esimese raskusastmega erineva lokaliseerimisega verejooks, ülitundlikkus, mis väljendub näo punetusena, õhupuudus, valu rinnus, angioödeem või anafülaktilised reaktsioonid.

Kliinilistes uuringutes täheldati viirusliku B-hepatiidi ägenemist (sh surmaga lõppenud) ja hüperglükeemia teket.

Üleannustamine

Narkootikumide üleannustamise juhtumeid ei ole registreeritud. Afinitori ühekordse suukaudse annusega kuni 70 mg annuses oli taluvus rahuldav.

Afinitori üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja rakendada asjakohast sümptomaatilist ravi.

erijuhised

Ravi Afinitoriga viiakse läbi kasvajavastaste ravimitega töötamise kogemusega spetsialisti järelevalve all.

Ravi ajal ja vähemalt kahe kuu jooksul pärast everoliimuse kasutamise lõpetamist on soovitatav kasutada usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Enne ravi alustamist ja perioodiliselt Afinitori kasutamise ajal tuleb jälgida neerufunktsiooni, glükoosisisaldust ja ravimi kontsentratsiooni veres, teha kliiniline vereanalüüs, jälgida vererakkude sisaldust ning triglütseriidide ja kolesterooli kontsentratsiooni.

Kui ilmnevad mitteinfektsioosse pneumoniidi sümptomid, võib osutuda vajalikuks everoliimuse annust vähendada või Afinitor’i kasutamine täielikult katkestada.

Afinitor-ravi ajal suureneb viirus-, bakteriaalsete, algloomsete ja seennakkuste tekkerisk, seetõttu peate mõne haiguse nähtude ilmnemisel teavitama oma arsti, kes määrab sobiva ravi.

Invasiivse süsteemse seeninfektsiooni korral tuleb Afinitori kasutamine katkestada ja alustada sobivat seenevastast ravi.

Stomatiidi, suu limaskesta põletike ja haavandite korral on soovitatav kohalik ravi, kuid suu loputamiseks ei tohi kasutada vesinikperoksiidi, tüümiani derivaate, joodi ja alkoholi sisaldavaid tooteid, kuna nende kasutamine võib patsiendi seisundit halvendada.

Afinitori määramisel tuleb lapsi ja alla 18-aastaseid noorukeid esmalt vaktsineerida viirusevastaste vaktsiinidega vastavalt kohalikule vaktsineerimiskavale.

Ravi ajal tuleb olla ettevaatlik auto juhtimisel ja muude potentsiaalselt ohtlike tegevustega (dispetšeri, operaatori vms töö).

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Afinitor on vastunäidustatud kasutamiseks raseduse ja imetamise ajal. Afinitor-ravi ajal ja vähemalt 2 kuud pärast ravi lõppu on soovitatav kasutada usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Kasutamine lapsepõlves

Afinitori ei soovitata kasutada alla 1-aastastel patsientidel. Subependüümsete hiidrakuliste astrotsütoomidega laste ravimisel soovitatakse kasutada täiskasvanud patsientidel kasutatavaid annuseid (välja arvatud maksafunktsiooni kahjustuse korral).

A-, B- ja C-klassi maksafunktsiooni kahjustuse korral vastavalt Child-Pugh' klassifikatsioonile on Afinitor vastunäidustatud alla 18-aastastel patsientidel tuberoosskleroosiga seotud subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide raviks.

Neerufunktsiooni kahjustuse korral

Neerufunktsiooni kahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksa talitlushäirete korral

Ravim on vastunäidustatud subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomidega patsientide raviks, kellel on raske maksafunktsiooni häire (C klass Child-Pugh klassifikatsiooni järgi). Raske maksapuudulikkuse korral ei soovitata ravimit kasutada (välja arvatud juhtudel, kui potentsiaalne risk on väiksem kui oodatav kasu).

Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häire korral (Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi A- ja B-klassid) on vaja annust kohandada.

A-, B-, C-klassi maksafunktsiooni häirete korral Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi on Afinitor'i kasutamine alla 18-aastastel patsientidel keelatud tuberoosskleroosiga seotud subependümaalsete hiidrakuliste astrotsütoomide raviks.

Kasutamine vanemas eas

Eakate patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Ravimite koostoimed

P-glükoproteiini inhibiitorid võivad suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. Afinitor võib suurendada CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitorite poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni.

Everoliimuse biosaadavus suureneb, kui seda manustatakse koos erütromütsiini, verapamiili ja tsüklosporiiniga.

Everoliimuse kontsentratsioon veres võib suureneda, kui seda kasutatakse samaaegselt järgmiste ravimitega: makroliidantibiootikumid (erütromütsiin jne), seenevastased ained (flukonasool), proteaasi inhibiitorid (indinaviir, nelfinaviir, amprenaviir), kaltsiumikanali blokaatorid (diltiaseem, nikardipiin, verapamiil). ).

Everoliimuse kontsentratsioon veres võib väheneda, kui seda kasutatakse samaaegselt järgmiste ravimitega: rifampitsiin, krambivastased ained (fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin), naistepuna, HIV-ravi ravimid (nevirapiin, efavirens).

Kui seda kasutatakse koos glükokortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ravimitega, suureneb Pneumocystis'e kopsupõletiku tekke tõenäosus; AKE inhibiitoritega – suureneb angioödeemi tekkerisk.

Immunosupressandid võivad mõjutada vastust vaktsineerimisele, mistõttu võib vaktsineerimine everoliimusega ravi ajal olla vähem efektiivne. Soovitatav on vältida elusvaktsiinide kasutamist.

Analoogid

Afinitori analoogid on: Gleevec, Votrien, Certican, Nexavar, Everolimus.

Ladustamise tingimused

Hoida kuivas, pimedas kohas temperatuuril mitte üle 30 °C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Kõlblikkusaeg - 3 aastat.

Struktuurivalem

Vene nimi

Aine ladinakeelne nimetus on Everolimus

Everolimusum ( perekond. Everolimusi)

Keemiline nimetus

Dihüdroksü-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hüdroksüetoksü)-3-metoksütsükloheksüül]propaan-2-üül]-19,30-dimetoksü-15,17,21 ,23,29,35-heksametüül-11,36-dioksa-4-asatritsükloheksatriakonta-16,24,26,28-tetraeen-2,3,10,14,20-pentoon

Bruto valem

C53H83NO14

Aine Everoliimuse farmakoloogiline rühm

CAS-kood

159351-69-6

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Tüüpiline kliiniline ja farmakoloogiline artikkel 1

Farmatseutiline toime. Immunosupressiivne aine, proliferatiivse signaali inhibiitor. Sellel on immunosupressiivne toime, pärssides antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni, T-rakkude interleukiinide (interleukiin-2, interleukiin-15) põhjustatud kloonide laienemist. Inhibeerib intratsellulaarset signaalirada, mis tavaliselt viib rakkude proliferatsioonini, mille käivitab T-raku kasvufaktorite seondumine vastavate retseptoritega. Signaali blokaad viib rakkude jagunemise peatumiseni rakutsükli etapis G 1. Molekulaarsel tasemel moodustab see kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12. Kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6 kinaasi fosforüülimine on inhibeeritud. P70 S6 kinaasi fosforüülimine on FRAP kontrolli all, st. everoliimus-FCBP-12 kompleks seondub FRAP-iga. FRAP on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude metabolismi, kasvu ja proliferatsiooni; selle funktsioonide katkemine seletab everoliimuse põhjustatud rakutsükli seiskumist. Everoliimusel on tsüklosporiinist erinev toimemehhanism. Everoliimuse kombineerimine tsüklosporiiniga on tõhusam kui siis, kui kumbagi neist kasutatakse eraldi. Everoliimus pärsib hematopoeetiliste ja mittehematopoeetiliste rakkude (silelihasrakkude) proliferatsiooni. Veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, mille käivitab endoteelirakkude kahjustus, põhjustab neointima moodustumist, mis mängib kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis võtmerolli.

Farmakokineetika. Dispergeeruvate tablettide biosaadavus (võrreldes tavalise tabletiga) on 0,9. TC max - 1-2 tundi TC ss - 4. päeval. Kui seda kasutatakse annustes 0,75 mg ja 1,5 mg 2 korda päevas, on Cmax vastavalt 6,5-15,7 ja 12,3-28,3 ng/ml; AUC - vastavalt 44-106 ja 72-160 ng x h/ml. Kui seda kasutatakse annustes 0,5 mg ja 1,5 mg 2 korda päevas, on baaskontsentratsioon veres (määratud hommikul enne järgmise annuse võtmist) vastavalt 2,0-6,2 ja 2,5-11,7 ng/ml. Baaskontsentratsioon korreleerus AUC-ga (korrelatsioonikoefitsient 0,86-0,94). Kontsentratsioon veres on võrdeline võetud annusega (annuste vahemikus 0,5-15 mg). Kontsentratsiooni suhe veres ja plasmakontsentratsioon on 17-73% (sõltuvalt kontsentratsiooni väärtustest vahemikus 5-5000 ng/ml). Kui tablette võetakse koos väga rasvase toiduga, vähenevad Cmax ja AUC vastavalt 60% ja 16%. Seondumine valkudega - 74%. Jaotusmaht - 235-449 l; jaotusruumala (püsiseisundis) - 110 l (hälve 36%). Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Peamised metaboolsed rajad on monohüdroksüülimine ja O-dealküülimine. Kaks peamist metaboliiti moodustuvad tsüklilise laktooni hüdrolüüsil ja neil puudub märkimisväärne immunosupressiivne toime. Üldine kliirens - 8, l/h (hälve - 27%). T1/2 - 21-35 tundi.Eritub soolte (80%) ja neerude kaudu (5%). Maksapuudulikkusega patsientidel (klass B Child-Pugi skaalal) suureneb AUC 2 korda. AUC korreleerub positiivselt bilirubiini kontsentratsiooni ja pikenenud protrombiini ajaga ning negatiivselt seerumi albumiini kontsentratsiooniga. 1-aastastel kuni 16-aastastel lastel suureneb kliirens lineaarselt sõltuvalt vanusest, kehapinnast (0,49-1,92 ruutmeetrit), kehakaalust (11-77 kg); tasakaalus on kliirens 7,2-12,2 l/h/sq.m; T1/2 - 19-41 tundi 1-16-aastastel lastel, kes saavad everoliimust dispergeeruvate tablettidena annuses 0,8 mg/m (maksimaalselt 1,5 mg) 2 korda päevas koos tsüklosporiiniga (mikroemulsioon), AUC - 60 -114 ng x h/ml, mis vastab täiskasvanutele, kes saavad ravimit annuses 0,75 mg 2 korda päevas. Põhikontsentratsioon püsiseisundis on 2,7-6,1 ng/ml. Patsientidel vanuses 16...70 aastat täheldati kliirensi vähenemist 0,3% aastas. Negroidi rassi patsientide kogukliirens on 20% kõrgem. Everoliimuse baaskontsentratsioon, ägeda äratõukereaktsiooni ja trombotsütopeenia esinemissagedus on omavahel seotud (neeru- ja südametransplantaadi retsipientidel 6 kuu jooksul pärast siirdamist). Everoliimuse ekspositsioon püsib stabiilsena kogu esimese aasta jooksul pärast siirdamist. Farmakokineetika neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad everoliimust 2 korda päevas samaaegselt tsüklosporiiniga (mikroemulsiooni kujul), on võrreldavad.

Näidustused. Transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja keskmise immunoloogilise riskiga täiskasvanud neeru- ja südamesiirdamise retsipientidel, kes saavad immunosupressiivset põhiravi tsüklosporiini (mikroemulsiooni kujul) ja kortikosteroididega.

Vastunäidustused.Ülitundlikkus, lapsepõlv.

Hoolikalt. Maksapuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus, rasedus. Laktoosi sisaldavate ravimvormide puhul (lisaks): pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Doseerimine. Suukaudselt, ainult koos toiduga või ilma (minimaalse varieeruvuse tagamiseks), kohe pärast siirdamist, samaaegselt tsüklosporiiniga (mikroemulsioon); Tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasi veega (või dispergeeruvate tablettidena) 0,5 mg 2 korda päevas. 4-5 päeva pärast kohandatakse annustamisskeemi (everoliimuse baaskontsentratsiooni alusel).

Maksapuudulikkuse korral (klass A või B Child-Pugi skaalal) vähendatakse annust 2 korda (võrreldes keskmise annusega), kui on kombinatsioon kahest näitajast: bilirubiin üle 34 µmol. /l, albumiin alla 35 g/l, protrombiiniaeg INR järgi üle 1,3 (tõus üle 4 s). Annust tiitritakse terapeutilise jälgimise alusel.

Mustanahalised (piiratud teabe põhjal) võivad vajada suuremat annust, et saavutada sama efekt kui teistel patsientidel, kes saavad ravimit täiskasvanutele soovitatud annustes.

Kõrvalmõju. Esinemissagedus: väga sage (rohkem kui 1/10), sage (rohkem kui 1/100 ja vähem kui 1/10), aeg-ajalt (rohkem kui 1/1000 ja vähem kui 1/100), harv (rohkem kui 1/10 000 ja vähem kui 1/1000), väga harv (vähem kui 1/10000).

Vereloomeorganitest: väga sageli - leukopeenia (annusest sõltuv, sagedamini annuses 3 mg / päevas); sageli - trombotsütopeenia (annusest sõltuv, sagedamini annuses 3 mg / päevas), aneemia (annusest sõltuv, sagedamini annuses 3 mg / päevas), koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur / hemolüütiliselt ureemiline sündroom; harva - hemolüüs.

Ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; sageli - hüpertriglütserideemia.

Kardiovaskulaarsüsteemist: sageli - vererõhu tõus, lümfotseel (neeru siirdamise ajal), flebotromboos.

Hingamissüsteemist: sageli - kopsupõletik; harva - kopsupõletik.

Seedesüsteemist: sageli - kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.

Nahast: sageli - angioödeem (AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel), akne, kirurgilise haava tüsistused; harva - lööve.

Lihas-skeleti süsteemist: harva - müalgia.

Urogenitaalsüsteemist: sageli - kuseteede infektsioonid; harva - neerutuubulite nekroos, püelonefriit, hüpogonadism meestel (testosterooni kontsentratsiooni langus, LH kontsentratsiooni tõus).

Muu: sageli - viiruslikud, bakteriaalsed, seeninfektsioonid, sepsis, turse, valu; aeg-ajalt - haavainfektsioon, hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, ALAT, ASAT, GGT tõus.

Võimalik (vähemalt 1 aasta jooksul täheldatud patsientidel) lümfoomide või lümfoproliferatiivsete haiguste esinemine (1,4% patsientidest, kes saavad everoliimust 1,5 mg või 3 mg päevas koos teiste immunosupressantidega); pahaloomulised nahakasvajad (1,3% patsientidest), muud tüüpi pahaloomulised kasvajad (1,2% patsientidest).

Üleannustamine. Ravi: sümptomaatiline.

Interaktsioon. Metaboliseerub CYP3A4 isoensüümi osalusel, see on P-glükoproteiini kandjavalgu substraat; seetõttu ei ole soovitatav kasutada koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega.

P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada selle kontsentratsiooni seerumis.

Everoliimus oli CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6, mis võib suurendada nende ensüümide osalusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsiooni. Ettevaatlik tuleb olla everoliimuse manustamisel koos CYP3A4 substraatide ja CYP2D6, millel on kitsas terapeutiline indeks.

Everoliimuse biosaadavus suureneb oluliselt tsüklosporiini (CYP3A4/P-glükoproteiini inhibiitori) samaaegsel kasutamisel.

Tsüklosporiin mikroemulsiooni kujul suurendab everoliimuse AUC-d 168% (46-365%) ja Cmax-i 82% (25-158%) võrreldes ainult everoliimuse kasutamisega. Kui tsüklosporiini annust muudetakse, võib osutuda vajalikuks everoliimuse annuse kohandamine.

Everoliimuse toime kliiniline tähtsus tsüklosporiini farmakokineetikale on neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad tsüklosporiini mikroemulsiooni, minimaalne.

Everoliimuse kasutamine pärast rifampitsiini (CYP3A4 indutseerija) korduvat annust suurendab everoliimuse kliirensit 3 korda, vähendab Cmax 58% ja AUC 63%.

Everoliimuse kombineeritud kasutamine rifampitsiiniga ei ole soovitatav.

Everoliimuse ühekordse annuse võtmine koos atorvastatiini (CYP3A4 substraat) või pravastatiiniga (P-glükoproteiini substraat) ei mõjuta kliinilist toimet atorvastatiini, pravastatiini, everoliimuse farmakokineetikale ega HMG-CoA reduktaasi üldisele bioreaktiivsusele plasmas. Need tulemused ei võta aga arvesse teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite toimet. Patsiente, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, tuleb jälgida rabdomüolüüsi ja muude kõrvaltoimete tekke suhtes.

Mõõdukad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid (flukonasool, erütromütsiin, verapamiil, nikardipiin, diltiaseem, nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir) võivad suurendada everoliimuse kontsentratsiooni veres.

CYP3A4 indutseerijad (naistepuna, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada selle kontsentratsiooni veres.

Greibimahl mõjutab tsütokroom P450 ja P-glükoproteiini aktiivsust, seetõttu tuleks vältida selle samaaegset kasutamist everoliimusega.

Everoliimus-ravi ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Vältida tuleks elusvaktsiinide kasutamist.

Erijuhised. Ravi tohivad läbi viia ainult arst, kellel on pärast elundisiirdamist immunosupressiivse ravi kogemus ja võime jälgida everoliimuse kontsentratsiooni täisveres.

Patsientidel, kelle põhikontsentratsioon on 3 ng/ml või rohkem, on ägeda äratõukereaktsiooni (neeru- ja südame-) esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kelle põhikontsentratsioon on alla 3 ng/ml.

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb CYP3A4 tugevate indutseerijate ja inhibiitorite kasutamisel, teisele ravimile üleminekul ja/või tsüklosporiini annuse olulisel vähendamisel jälgida everoliimuse kontsentratsiooni veres.

Everoliimuse kontsentratsioon dispergeeruvate tablettide puhul on veidi madalam kui tavaliste tablettide puhul.

Kuna tsüklosporiin interakteerub everoliimusega, on tsüklosporiini kontsentratsiooni olulisel vähendamisel võimalik viimase kontsentratsiooni langus (baaskontsentratsioon alla 50 ng/ml).

Everoliimust ei tohi pikaajaliselt kasutada koos tsüklosporiini täisannusega. Tsüklosporiini annuse vähendamine algab 1 kuu pärast neerusiirdamist, mis viib neerufunktsiooni paranemiseni.

Tsüklosporiini soovitatav kontsentratsioon (2 tundi pärast manustamist): 0-4 nädalat - 1000-1400 ng/ml; 5-8 nädalat - 700-900 ng / ml; 9-12 nädalat - 550-650 ng / ml; 13-52 nädalat - 350-450 ng / ml. Sel juhul peaks tsüklosporiini baaskontsentratsioon olema (ng/ml): 1. kuu - 125-353; 3. kuu - 46-216; 6. kuu - 22-142; 12. kuu - 33-89.

Ebaõnnestumise riski minimeerimiseks on väga oluline (varasel perioodil pärast siirdamist), et everoliimuse ja tsüklosporiini kontsentratsioonid ei langeks alla terapeutilise vahemiku. Enne tsüklosporiini annuse vähendamist tuleb selgitada, et everoliimuse püsikontsentratsioon on 3 ng/ml või rohkem.

Everoliimuse kasutamise kohta on vähe andmeid, kui tsüklosporiini põhikontsentratsioon on alla 50 ng/ml või tsüklosporiini säilituskontsentratsioon on alla 350 ng/ml.

Kui patsient ei talu tsüklosporiini annuse vähendamist, tuleb everoliimuse edasine kasutamine uuesti läbi mõelda.

Patsientidel pärast südame siirdamist tuleb neerufunktsiooni parandamiseks säilitusfaasis tsüklosporiini annust vähendada.

Kui neerufunktsioon halveneb või kui CC on alla 60 ml/min, on vajalik raviskeemi kohandamine. Tsüklosporiini annus määratakse selle baaskontsentratsiooni alusel.

Südame siirdamise korral on vähe andmeid everoliimuse kasutamise kohta, kui tsüklosporiini baaskontsentratsioon on esimese 3 kuu jooksul väiksem kui 175 ng/ml; alla 135 ng/ml - 6. kuul; alla 100 ng/ml – 6 kuu pärast.

Everoliimust kasutatakse samaaegselt tsüklosporiiniga mikroemulsiooni, basiliksimabi ja GCS-i kujul.

Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir) ja indutseerijatega (rifampitsiin, rifabutiin) ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski.

Everoliimuse kontsentratsiooni veres tuleb jälgida, kui seda kasutatakse samaaegselt CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega ja pärast nende kasutamise lõpetamist.

Ravi ajal tuleb patsiente jälgida, et tuvastada naha neoplasmid; On vaja minimeerida kokkupuudet UV-kiirguse ja päikesevalgusega ning kasutada sobivaid päikesekaitsetooteid. Naha kasvajate oht on pigem seotud immunosupressiooni kestuse ja intensiivsusega, mitte konkreetse ravimi kasutamisega. Liigne immunosupressioon soodustab infektsioonide, eriti oportunistlike infektsioonide teket. On teateid surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest.

Everoliimuse samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga (mikroemulsioon) suurendab seerumi kolesterooli ja TG taset, mis võib vajada sobivat ravi. Patsiente tuleb jälgida hüperlipideemia tuvastamiseks, vajadusel ravida lipiidide taset alandavate ravimitega ja määrata sobiv dieet.

Kui immunosupressiivsete ravimite määramisel avastatakse hüperlipideemia, on vaja hinnata riski ja kasu suhet.

Raske refraktaarse hüperlipideemiaga patsientidel tuleb hinnata everoliimusravi jätkamise riski/kasu suhet. Patsiente, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid ja/või fibraate, tuleb jälgida ülalnimetatud ravimitest põhjustatud kõrvaltoimete suhtes.

Ettevaatlik tuleb olla teiste ravimite samaaegsel kasutamisel, millel on negatiivne mõju neerufunktsioonile. Andmed everoliimuse kasutamise kohta neerutransplantaadi retsipientidel on piiratud.

Maksakahjustusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse baaskontsentratsiooni täisveres.

Riiklik ravimite register. Ametlik väljaanne: 2 köites - M.: Arstinõukogu, 2009. - 2. köide, 1. osa - 568 lk; 2. osa – 560 s.

Certican.

Koostis ja vabastamisvorm

Everoliimus. Dispergeeruvad tabletid, ümmargused, lamedad (100 mcg, 250 mcg); tabletid on ümmargused, lamedad (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

farmakoloogiline toime

Immunosupressiivne ravim. Ravimi toimeaine everoliimus on proliferatiivse signaali inhibiitor. Everoliimus avaldab oma immunosupressiivset toimet, pärssides antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni ja sellest tulenevalt spetsiifiliste T-rakkude interleukiinide, nagu interleukiin-2 ja interleukiin-15, põhjustatud kloonide laienemist.

Everoliimus inhibeerib intratsellulaarset signaaliülekande rada, mis tavaliselt viib rakkude proliferatsioonini, mille käivitab nende T-raku kasvufaktorite seondumine nende vastavate retseptoritega. Selle signaali blokeerimine everoliimuse poolt peatab rakkude jagunemise rakutsükli G1 staadiumis.

Molekulaarsel tasemel moodustab everoliimus kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12. Everoliimuse juuresolekul on kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6 kinaasi fosforüülimine inhibeeritud. Kuna p70 S6 kinaasi fosforüülimine on FRAP-i (nn m-TOR) kontrolli all, viitavad need andmed, et everoliimus-PKBP-12 kompleks seondub FRAP-iga. FRAP on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude ainevahetust, kasvu ja proliferatsiooni; FRAP funktsiooni häire seletab seega everoliimuse poolt esile kutsutud rakutsükli seiskumist.

Seetõttu on everoliimusel erinev toimemehhanism. Prekliinilistes allotransplantatsioonimudelites on everoliimuse ja tsüklosporiini kombinatsioon osutunud tõhusamaks kui kumbki eraldi. Everoliimuse toime ei piirdu selle toimega T-rakkudele. See pärsib nii hematopoeetiliste kui ka mittehematopoeetiliste rakkude (nt silelihasrakkude) kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsiooni.

Kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis mängib võtmerolli veresoonte silelihasrakkude kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsioon, mille vallandab endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima moodustumiseni.

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse Cmax 1...2 tunni jooksul.Siirdamisega patsientidel on everoliimuse kontsentratsioon veres proportsionaalne annusega vahemikus 0,25–15 mg. Dispergeeruvate tablettide biosaadavus võrreldes tablettidega on 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

Ravimi võtmisel koos väga rasvase toiduga vähenes everoliimuse Cmax AUC vastavalt 60% ja 16%. Muutuse minimeerimiseks tuleb everoliimust võtta kas koos toiduga või ilma. Seondumine plasmavalkudega - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 on 28±7 tundi.

Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Metaboliididel puudub märkimisväärne immunosupressiivne toime. Everoliimust leidub peamiselt süsteemses vereringes. Tasakaaluseisund saavutati 4. päeval, kuhjudes veres kontsentratsioonides, mis olid 2-3 korda kõrgemad kui kontsentratsioon veres pärast esimest annust.

Pärast ravimi võtmist on Cmax 1-2 tundi.See eritub metaboliitide kujul väljaheitega (80%) ja uriiniga (5%). Everoliimuse ekspositsioon püsib stabiilsena kogu esimese aasta jooksul pärast siirdamist.

Näidustused

Neeru- ja südametransplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja keskmise immunoloogilise riskiga täiskasvanud retsipientidel, kes saavad põhilist immunosupressiivset ravi tsüklosporiiniga mikroemulsiooni ja GCS-i kujul.

Rakendus

Ravimi päevane annus jagatakse alati 2 annuseks; ravimit võetakse kas alati koos toiduga või alati ilma selleta, samal ajal tsüklosporiiniga mikroemulsiooni kujul. Annustamisskeemi kohandamine võib osutuda vajalikuks, võttes arvesse saavutatud plasmakontsentratsioone, taluvust, individuaalset ravivastust, muutusi samaaegses ravimteraapias ja kliinilist olukorda. Annustamisrežiimi saab korrigeerida 4-5-päevaste intervallidega.

Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli mustanahalistel teistega võrreldes suurem.

Olemasoleva piiratud teabe põhjal võivad mustanahalised vajada suuremat ravimiannust, et saavutada sama toime kui teised patsiendid, kes saavad ravimit täiskasvanutele soovitatud annustes. Praegu kättesaadavad efektiivsus- ja ohutusandmed ei ole piisavad, et anda konkreetseid soovitusi everoliimuse kasutamiseks mustanahalistel.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse baaskontsentratsiooni täisveres. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A või B) tuleb annust vähendada ligikaudu 2 korda keskmisest annusest juhul, kui esineb kombinatsioon kahest järgmisest: bilirubiin üle 34 µmol/l. (üle 2 mg/dl), albumiin alla 35 g/l (alla 3,5 g/dl), protrombiiniaeg üle 1,3 MHO (pikenemine üle 4 sekundi). Edasine annuse tiitrimine toimub terapeutilise jälgimise andmete põhjal. Everoliimust ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel.

Kõrvalmõju

KS-i poolelt: väga sageli - leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hemolüütiline ureemiline sündroom; mõnikord - hemolüüs.
ES poolelt: hüpogonadism meestel (vähenenud testosterooni tase, suurenenud LH tase).
Ainevahetuse poolelt: HCS, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia.
Kardiovaskulaarsüsteemist: perikardi efusioon, vererõhu tõus, lümfotseel, venoosne tromboos.
DS-i poolelt: pleuraefusioon, kopsupõletik; mõnikord - kopsupõletik.
PS kohta: kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, AST, GGT.
Nahast ja nahaalusest koest: angioödeem, akne, kirurgilise haava tüsistused; mõnikord - lööve.
Hingamissüsteemi küljelt: müalgia.
SM: kuseteede infektsioonid; mõnikord - neerutuubulite nekroos, püelonefriit.
Muu: turse, valu, viirus-, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis; mõnikord - haavainfektsioon.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus everoliimuse, siroliimuse või teiste ravimi komponentide suhtes.

Rasedus ja imetamine

Ravimit ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui ravi eeldatav kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele. Ravimi võtmise ajal peate lõpetama rinnaga toitmise.

Koostoimed teiste ravimitega

Everoliimus metaboliseerub peamiselt maksas ja osaliselt ka sooleseinas CYP3A4 isoensüümi osalusel. Everoliimus on ka P-glükoproteiini transportervalgu substraat. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või P-glükoproteiiniga interakteeruvad ravimid mõjutada süsteemselt imendunud everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni.

Ravimi samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada eroliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. In vitro oli everoliimus CYP3A4 ja CVP2D6 konkureeriv inhibiitor, mis võib suurendada nende ensüümide poolt elimineeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb ravimi samaaegsel kasutamisel CYP3A4 ja CYP2D6 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, olla ettevaatlik.

Kõik in vivo koostoimeuuringud viidi läbi ilma tsüklosporiini samaaegse kasutamiseta.
Everoliimuse biosaadavus suurenes oluliselt tsüklosporiini (CYPZA4/P-glükoproteiini inhibiitor) samaaegsel kasutamisel. Kui tsüklosporiini annust muudetakse, võib osutuda vajalikuks everoliimuse annustamisskeemi kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada selle kontsentratsiooni veres (nt naistepuna, krambivastased ained (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin); HIV-ravi ravimid (efavirens, nevirapiin).

Greip ja greibimahl mõjutavad tsütokroom P450 ja P-glükoproteiini aktiivsust, mistõttu tuleks nende kasutamist ravimi võtmise ajal vältida. Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimisvastust; Ravimiga ravimise ajal võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Vältida tuleks elusvaktsiinide kasutamist.

Immunosupressant, proliferatiivse signaaliülekande inhibiitor. Immunosupressiivne toime tuleneb antigeeniga aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni pärssimisest ja vastavalt spetsiifiliste T-rakkude interleukiinide, näiteks interleukiin-2 ja interleukiin-15, põhjustatud kloonide laienemisest. Everoliimus inhibeerib intratsellulaarset signaaliülekande rada, mis tavaliselt viib rakkude proliferatsioonini, mille käivitab nende T-raku kasvufaktorite seondumine nende vastavate retseptoritega. Selle signaali blokeerimine everoliimuse poolt peatab rakkude jagunemise rakutsükli G 1 etapis.

Molekulaarsel tasemel moodustab everoliimus kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12. Everoliimuse juuresolekul on kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6 kinaasi fosforüülimine inhibeeritud. Kuna p70 S6 kinaasi fosforüülimine on FRAP-i (nn m-TOR) kontrolli all, viitavad need andmed, et everoliimus-PKBP-12 kompleks seondub FRAP-iga. FRAP on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude metabolismi, kasvu ja proliferatsiooni; FRAP funktsiooni häire seletab seega everoliimuse poolt esile kutsutud rakutsükli seiskumist. Seega on everoliimusel tsüklosporiinist erinev toimemehhanism. Prekliinilistes allotransplantatsioonimudelites on everoliimuse ja tsüklosporiini kombinatsioon osutunud tõhusamaks kui kumbki eraldi.

Lisaks toimele T-rakkudele pärsib everoliimus nii hematopoeetiliste kui ka mittehematopoeetiliste rakkude (nt silelihasrakkude) kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsiooni. Kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesis mängib võtmerolli veresoonte silelihasrakkude kasvufaktori poolt stimuleeritud proliferatsioon, mille vallandab endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima moodustumiseni.

Everoliimus on aktiivne kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroblastide ja veresoonte silelihasrakkude kasvu ja proliferatsiooni inhibiitor.

Kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kes progresseerusid pärast eelnevat ravi türosiinkinaasi inhibiitorite ja/või tsütokiinidega, vähendas everoliimus haiguse progresseerumise ja surma riski oluliselt 67%. Everoliimuse kasutamisel oli haiguse progresseerumiseta patsientide elulemus 4,9 kuud. Kuue kuu jooksul ei täheldatud haiguse progresseerumist 36%-l everoliimust saanud patsientidest. Arvatakse, et everoliimuse kasutamine võib oluliselt parandada patsientide elukvaliteeti (hinnati haiguse sümptomite mõju patsiendi erinevatele eluvaldkondadele).

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist saavutatakse Cmax 1...2 tunni jooksul.Siirdamisega patsientidel on everoliimuse kontsentratsioon veres proportsionaalne annusega vahemikus 0,25–15 mg.

Everoliimuse verekontsentratsiooni ja plasmakontsentratsiooni suhe on vahemikus 17% kuni 73% ja sõltub kontsentratsiooni väärtustest vahemikus 5 kuni 5000 ng/ml. Tervetel vabatahtlikel ja mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Säilitusravi saavatel neerusiirdamise järgsetel patsientidel on lõppfaasis V d 342 ± 107 l.

Everoliimus on CYP3A4 ja P-glükoproteiini substraat. Peamised inimestel tuvastatud metaboolsed rajad olid monohüdroksüülimine ja O-dealküülimine. Tsüklilise laktooni hüdrolüüsil moodustuvad kaks peamist metaboliiti. Ühelgi neist ei ole märkimisväärset immunosupressiivset toimet. Everoliimust leidub peamiselt süsteemses vereringes.

Pärast radioaktiivselt märgistatud everoliimuse ühekordse annuse manustamist siirdatud patsientidele, kes said tsüklosporiini, avastati suurem osa (80%) radioaktiivsusest väljaheites ja väike kogus (5%) eritus uriiniga. Muutumatul kujul ainet ei tuvastatud ei uriinis ega väljaheites.

Mõõduka raske maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh klass B) patsientidel suurenes everoliimuse AUC. AUC oli positiivses korrelatsioonis seerumi bilirubiini kontsentratsiooni ja protrombiiniaja pikenemisega ning negatiivses korrelatsioonis seerumi albumiini kontsentratsiooniga. Kui bilirubiini kontsentratsioon oli > 34 µmol/l, oli protrombiiniaeg > 1,3 INR (pikenemine > 4 sek) ja/või albumiini kontsentratsioon oli< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Everoliimuse kliirens suurenes lineaarselt patsiendi vanuse (1–16 aastat), kehapinna (0,49–1,92 m2) ja kehakaalu (11–77 kg) suurenedes. Püsiseisundis oli kliirens 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 tundi.

Neeru- ja südameretsipientidel leiti 6 kuu jooksul pärast siirdamist seos everoliimuse basaalkontsentratsioonide ning biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni ja trombotsütopeenia esinemissageduse vahel.

Näidustused kasutamiseks

Neeru- ja südametransplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja keskmise immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad immunosupressiivset põhiravi (tsüklosporiin ja kortikosteroidid).

Kaugelearenenud ja/või metastaatiline neerurakk-kartsinoom (kui antiangiogeenne ravi on ebaefektiivne).

Annustamisskeem

Suukaudselt manustatud.

Transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamise vahendina on soovitatav algannus neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanutele 750 mikrogrammi 2 korda päevas. Manustamist tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast siirdamist. Võetakse samaaegselt tsüklosporiiniga spetsiaalses ravimvormis. Everoliimuse annustamisskeemi võib osutuda vajalikuks kohandada vastavalt saavutatud plasmakontsentratsioonile, taluvusele, individuaalsele ravivastusele, muutustele samaaegses ravimteraapias ja kliinilises olukorras. Annustamisrežiimi saab korrigeerida 4-5-päevaste intervallidega.

Kasvajavastase ainena kasutatakse seda annuses 10 mg 1 kord päevas. Ravi jätkatakse seni, kuni püsib kliiniline toime. Kui tekivad rasked ja/või raskesti ravitavad kõrvaltoimed, tuleb annust vähendada 5 mg-ni ööpäevas ja/või ravi ajutiselt katkestada. Kui seda kasutatakse koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite ja P-glükoproteiini inhibiitoritega, tuleb everoliimuse annust vähendada 5 mg-ni ööpäevas. Kui patsientidel, kes saavad ravimit samaaegselt mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite ja P-glükoproteiini inhibiitoritega, tekivad rasked ja/või raskesti ravitavad kõrvaltoimed, tuleb everoliimuse annust vähendada 5 mg-ni ööpäevas igal teisel päeval. Kui everoliimust kasutatakse samaaegselt tugevate CYP3A4 indutseerijatega või P-glükoproteiini indutseerijatega, võib annust järk-järgult suurendada 10 mg-lt 20 mg-ni päevas (annuse järkjärguline suurendamine on 5 mg). Kui lõpetate ravi tugevate CYP3A4 indutseerijatega või P-gp indutseerijatega, tuleb everoliimust kasutada annuses, mida kasutati enne ravi alustamist CYP3A4 indutseerijate või P-gp indutseerijatega.

Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidel tuleb annust vähendada 5 mg-ni ööpäevas.

Kõrvalmõju

Hematopoeetilisest ja lümfisüsteemist: väga sageli - leukopeenia; sageli - trombotsütopeenia, aneemia, koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur / hemolüütiline ureemiline sündroom; mõnikord - hemolüüs.

Endokriinsüsteemist: mõnikord - hüpogonadism meestel (testosterooni taseme langus, LH taseme tõus).

Ainevahetuse poolelt: väga sageli - hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; sageli - hüpertriglütserideemia.

Kardiovaskulaarsüsteemist: sageli - vererõhu tõus, lümfotseel, venoosne tromboos.

Hingamissüsteemist: sageli - kopsupõletik; mõnikord - kopsupõletik.

Seedesüsteemist: sageli - kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine; mõnikord - hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, suurenenud ALAT, ASAT, GGT.

Nahast ja nahaalusest koest: sageli - angioödeem, akne, kirurgilise haava tüsistused; mõnikord - lööve.

Lihas-skeleti süsteemist: mõnikord - müalgia.

Kuseteede süsteemist: sageli - kuseteede infektsioonid; mõnikord - neerutuubulite nekroos, püelonefriit.

Muud: sageli - turse, valu, viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis; mõnikord - haavainfektsioon.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta, teatati lümfoomide või lümfoproliferatiivse haiguse esinemisest 1,4% juhtudest, kui everoliimust kasutati koos teiste immunosupressantidega; naha pahaloomulised kasvajad (1,3%); muud tüüpi pahaloomulised kasvajad (1,2%).

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Puuduvad andmed kasutamise kohta raseduse ajal. Everoliimust ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimestel rinnapiima. Kui everoliimust on vaja imetamise ajal kasutada, tuleb otsustada imetamise lõpetamise küsimus.

IN eksperimentaalsed uuringud on näidatud toksiliste mõjude olemasolu reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisus ja fetotoksilisus. Ei ole teada, kas see kujutab endast potentsiaalset ohtu inimestele. Näidati, et everoliimus ja/või selle metaboliidid tungisid imetavate rottide piima kiiresti.

Kasutamine maksafunktsiooni häirete korral

U maksafunktsiooni häiretega patsiendid mõõdukas kraad (B-klass Child-Pugh' klassifikatsiooni järgi) annust tuleb vähendada 5 mg-ni päevas. Everoliimust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida everoliimuse plasmakontsentratsiooni.

Kasutada neerukahjustuse korral

erijuhised

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida neerufunktsiooni. Kui seerumi kreatiniinisisaldus tõuseb, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi kohandamist, eriti tsüklosporiini annuse vähendamist. Ettevaatlik tuleb olla, kui samaaegselt kasutatakse teisi ravimeid, mis võivad kahjustada neerufunktsiooni.

Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir) ja indutseerijatega (nt rifampitsiin, rifabutiin) ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui sellisest ravist oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Soovitatav on jälgida everoliimuse kontsentratsiooni täisveres samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega ja pärast nende kasutamise lõpetamist.

Everoliimust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida everoliimuse plasmakontsentratsiooni.

Ravi ajal tuleb patsiente jälgida, et tuvastada naha kasvajaid. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida nahakahjustuste suhtes, soovitatav minimeerida kokkupuudet ultraviolettkiirguse ja päikesevalgusega ning kasutada sobivaid päikesekaitsetooteid.

Hüperlipideemiaga patsientidel kasutada ettevaatusega. Ravi ajal tuleb jälgida kolesterooli ja triglütseriidide taset veres. Raske refraktaarse hüperlipideemiaga patsientidel tuleb hinnata everoliimusravi jätkamise riski/kasu suhet. Patsiente, kes saavad HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid ja/või fibraate, tuleb jälgida nende ravimite kasutamisest põhjustatud kõrvaltoimete suhtes.

Liigne immunosupressioon soodustab infektsioonide (sh oportunistlike) arengut. On teateid surmaga lõppenud infektsioonidest ja sepsisest.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid saavad patsiendid vajavad kliinilist jälgimist, et tagada rabdomüolüüsi õigeaegne avastamine.

Everoliimus-ravi ajal ei tohi kasutada elusvaktsiine.

Ravimite koostoimed

Everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni võivad mõjutada ravimid, millel on koostoime CYP3A4 ja/või P-glükoproteiiniga. Everoliimuse kombineeritud kasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole soovitatav. P-glükoproteiini inhibiitorid võivad vähendada everoliimuse vabanemist soolerakkudest ja suurendada everoliimuse kontsentratsiooni seerumis. In vitro oli everoliimus CYP3A4 ja CYP2D6 konkureeriv inhibiitor, mis võib suurendada nende ensüümide poolt elimineeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni.

Everoliimuse biosaadavus suurenes oluliselt tsüklosporiini (CYP3A4/P-glükoproteiini inhibiitor) samaaegsel kasutamisel.

Uurides ravimite koostoimeid tervetel vabatahtlikel, kes said eelnevat ravi rifampitsiini (CYP3A4 indutseerija) mitme annusega, millele järgnes everoliimuse ühekordne kasutamine, täheldati everoliimuse kliirensi peaaegu 3-kordset suurenemist ja C max vähenemist. 58% ja AUC 63% (seda kombinatsiooni ei soovitata).

Mõõdukad CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibiitorid võivad tõsta everoliimuse kontsentratsiooni veres, sh. seenevastased ained: flukonasool; makroliidantibiootikumid (erütromütsiin); kaltsiumikanali blokaatorid (verapamiil, nikardipiin, diltiaseem); proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir).

CYP3A4 indutseerijad võivad kiirendada everoliimuse metabolismi ja vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, sh. naistepuna, krambivastased ained (karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin); HIV-ravi ravimid (efavirens, nevirapiin).

Greip ja greibimahl mõjutavad CYP isoensüümide ja P-glükoproteiini aktiivsust, seetõttu tuleb everoliimuse võtmise ajal nende mahlade tarbimist vältida.

Kuna immunosupressiivsed ravimid võivad mõjutada vastust vaktsineerimisele, võib vaktsineerimine everoliimusega ravi ajal olla vähem efektiivne.

Farmakoterapeutiline rühm L04AA18 - selektiivsed immunosupressandid.

Peamine farmakoloogiline toime: T-rakkude aktivatsiooni inhibiitor, hoiab ära allotransplantaadi äratõukereaktsiooni näriliste ja ahviliste allotransplantatsiooni mudelites; omab immunosupressiivset toimet, inhibeerides a/g (antigeeni) poolt aktiveeritud T-rakkude proliferatsiooni ja sellest tulenevalt spetsiifiliste T-rakkude interleukiinide poolt juhitavat kloonide laienemist; inhibeerib intratsellulaarset signaaliülekannet, mis tavaliselt viib rakkude proliferatsioonini, kui need T-rakkude kasvufaktorid seonduvad nende retseptoritega; selle signaali blokeerimine everoliimusega põhjustab rakkude inhibeerimist rakutsükli G1 staadiumis, molekulaarsel tasemel moodustab ravim kompleksi tsütoplasmaatilise valguga FKBP-12; everoliimuse juuresolekul pärsitakse kasvufaktori poolt stimuleeritud p70 S6-kinaasi fosforüülimist; ravim pärsib täielikult kasvufaktorite poolt stimuleeritud vereloomerakkude ja mittehematopoeetiliste rakkude, näiteks siledate jalakate veresoonte rakkude proliferatsiooni; Kasvufaktori poolt stimuleeritud veresoonte silelihasrakkude vohamise tõttu kahjustuvad endoteelirakud, mis viib neointima moodustumiseni, millel on suur roll kroonilise haiguse patogeneesis. (Krooniline) tagasilükkamine.

NÄIDUSTUSED: transplantaadi äratõukereaktsiooni ennetamine madala ja mõõduka immunoloogilise riskiga täiskasvanud patsientidel pärast allogeenset neerusiirdamist BNF (ravimite kasutamise soovitus Briti riiklikus vormis, väljaanne 60) või süda.

Kasutusjuhised ja annustamine: täiskasvanud - algannus 0,75 mg 2 korda päevas (kordade arv päevas), mis on soovitatav neeru- ja südamesiirdamise läbinud patsientidele, tuleb kasutada võimalikult kiiresti pärast siirdamist; päevane annus tuleb manustada suukaudselt 2 korda päevas (kordade arv päevas) Patsientide jaoks võib osutuda vajalikuks annuste kohandamine, sõltuvalt saavutatud veretasemest, talutavusest, individuaalsest ravivastusest, samaaegse ravi muutustest ja kliinilisest pildist; Annust saab kohandada 4-5-päevaste intervallidega; kasutamine laste ja noorukite raviks - puuduvad piisavad andmed, kuid teave neerusiirdamise kohta lastel on piiratud.

Kõrvaltoimed ravimite kasutamisel: viiruslikud, bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, sepsis, haavainfektsioon, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, koagulopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur / hemolüütiline ureemiline sündroom (sündroom); hemolüüs; hüpogonadism meestel (madal testosterooni tase, suurenenud LH) hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia; hüpertriglütserideemia; AH (arteriaalne hüpertensioon), lümfotseel, venoosne trombemboolia, kopsupõletik, kopsupõletik; kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hepatiit, maksafunktsiooni häired, kollatõbi, maksafunktsiooni analüüside muutused, akne, haava kirurgilised tüsistused, lööve, müalgia, kuseteede infektsioonid, neerutuubulite nekroos, püelonefriit, tursed, valu.

Ravimite kasutamise vastunäidustused:ülitundlikkus ravimi suhtes.

Ravimi vabastamise vormid: laud (tabletid) dispergeeritud 0,1 mg, 0,25 mg tablett. (tabletid) 0,25, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg.

Visamodia koos teiste ravimitega

Everoliimuse biosaadavus suurenes tsüklosporiiniga. Kombinatsioon rifampitsiiniga ei ole soovitatav. Tõsta everoliimuse taset veres: seenevastased ained: flukonasool, makroliid a/b: erütromütsiin, kaltsiumikanali blokaatorid: verapamiil, nikardipiin, diltiaseem; proteaasi inhibiitorid: nelfinaviir, indinaviir, amprenaviir. Suurendada everoliimuse metabolismi ja vähendada everoliimuse sisaldust veres: naistepuna, krambivastased ained: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, HIV-vastased ravimid: efavirens, nevirapiin. Vältida tuleks greipi ja greibimahla. Ravi ajal tehtud vaktsineerimised võivad olla vähem tõhusad. Vältida tuleks elusvaktsiinide kasutamist.

Kasutamise tunnused naistel raseduse ja imetamise ajal

Rasedus Ei tohi välja kirjutada, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.
Imetamine: Lõpetage rinnaga toitmine ravi ajal.

Siseorganite puudulikkuse kasutamise tunnused

Tserebrovaskulaarsüsteemi talitlushäired: Erisoovitusi pole
Maksa talitlushäired: Vähendage ja tiitrige annust, kui see on ebapiisav.
Neerufunktsiooni häired Jälgige funktsiooni, olge ettevaatlik, kui seda manustatakse koos teiste ravimitega.
Hingamisteede düsfunktsioon: Erisoovitusi pole

Kasutamise omadused lastel ja eakatel

alla 12-aastased lapsed: Rakenduse andmed pole saadaval
Eakad ja seniilsed inimesed: Võrreldes nooremate patsientidega on erinevusi.

Rakendusmeetmed

Teave arstile: Suurendab lümfoomide või muude uute pahaloomuliste kasvajate tekke riski. Immuunsüsteemi liigne allasurumine muudab patsiendid vastuvõtlikuks infektsioonidele, eriti neile, mida põhjustavad oportunistlikud mikroorganismid. Kaaluge ravi jätkamise eeliseid ja riske raske püsiva hüperlipideemiaga patsientidel. Soovitatav on regulaarselt jälgida neerufunktsiooni. Vastunäidustatud patsientidele, kellel on pärilik galaktoositalumatus, raske laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.
Patsiendi teave: Fertiilses eas naised kasutavad rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 8 nädalat pärast ravi lõpetamist. Patsiente tuleb kontrollida nahakahjustuste suhtes, piirata kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutada sobivat päikesekaitsekreemi.