Tsefalosporiinid ja karbapeneemid. Uued antibiootikumid kliinilises praktikas Tablett karbapeneemid

Tagasi numbri juurde

Karbapeneemid kaasaegses kliinilises praktikas

Kokkuvõte

Bakterite resistentsus kujutab endast tõsist probleemi antibakteriaalses ravis ja sellel võivad olla tõsised sotsiaalsed tagajärjed. Reutersi andmetel suri USA-s 2004. aastal umbes 70 000 haiglanakkustega patsienti ja pooled neist olid põhjustatud selliste infektsioonide raviks tavaliselt kasutatavate antibiootikumide suhtes resistentsest taimestikust. On avaldatud andmed, mis näitavad resistentse taimestiku põhjustatud infektsioonidega patsientide suuremat suremust. On teateid haiglafloora resistentsusega seotud lisakuludest tervishoiusüsteemile, mis mõnede hinnangute kohaselt ulatuvad 100 miljonist 30 miljardi dollarini aastas.

Peamised mikroorganismide resistentsuse mehhanismid on antibiootikume inaktiveerivate ensüümide tootmine; nende retseptorite struktuuri katkemine või muutus, millega antibiootikumid peavad bakterite kasvu pärssimiseks kokku puutuma; antibiootikumide kontsentratsiooni vähenemine bakterite sees, mis on seotud nende sisenemise võimatusega bakterirakkudesse välismembraani läbilaskvuse halvenemise või spetsiaalsete pumpade abil aktiivse eemaldamise tõttu.

Antibiootikumiresistentsust täheldatakse kõikjal ja sellel on ebasoodne tõusutrend. Praeguseks on lisaks resistentsusele konkreetse ravimi või ravimirühma suhtes eraldatud ka multiresistentseid baktereid, s.t. resistentsed peamiste antibakteriaalsete ravimite rühmade suhtes (β-laktaamid, aminoglükosiidid, fluorokinoloonid) ja pan-resistentsed, mille vastu mikrobioloogiliste uuringute kohaselt puuduvad aktiivsed antibiootikumid.

Antibakteriaalsete ravimite loomise ajalugu oli otseselt seotud teatud kliiniliste probleemide lahendamisega: kõrge loodusliku aktiivsusega ravimite otsimine streptokokkide (penitsilliin, ampitsilliin), stafülokokkide (oksatsilliin), gramnegatiivse taimestiku (aminoglükosiidide) pärssimiseks; kõrvaltoimete ületamine (allergia looduslike penitsilliinide suhtes); antibiootikumide suurenenud tungimine kudedesse ja rakkudesse (makroliidid, fluorokinoloonid). Antibiootikumide kasutamine on aga kaasa toonud mikrofloora kaitseprotsesside aktiveerumise nende vastu. Seetõttu on praegu kliinikus laialdaselt kasutatavate ravimite väljatöötamisel muutunud kiireloomuliseks ülesanne ületada nosokomiaalse floora loomulik ja omandatud resistentsus. Selle suhteliselt uue põlvkonna ravimite silmapaistvamad esindajad on karbapeneemid.

Karbapeneemide areng ning nende struktuursed ja funktsionaalsed iseärasused

Nagu penitsilliinid ja tsefalosporiinid, on ka karbapeneemid looduslikult esinevad. Esimene karbapeneem, tienamütsiin, on Streptomyces cattleya toode. Tienamütsiini ja sellele järgnevate karbapeneemide, nagu ka penitsilliinide, põhistruktuur on viieliikmeline β-laktaamtsükkel. Karbapeneemide keemiline omadus, mis eristab neid penitsilliinidest, on süsiniku asendamine lämmastikuga 1. positsioonis ja kaksiksideme olemasolu 2–3 süsinikuaatomi vahel, 6. positsiooni β-laktaamtsükli kõrge vastupidavus hüdrolüüsile ja tiorühma olemasolu 2. positsiooni viieliikmelises ringis. Arvatakse, et viimane neist erinevustest on seotud karbapeneemide suurenenud antipseudomonaalse aktiivsusega.

Esimene karbapeneem, imipeneem, ilmus kliinilisse praktikasse 1986. aastal. Selle ravimi stabiilsuse suurendamiseks neerude dihüdropeptidaas-1 suhtes kombineeriti imipeneem selle ensüümi inhibiitori tsilastatiiniga, mis parandas oluliselt selle farmakokineetikat neerudes.

Meropeneem ilmus kliinilises praktikas 1996. aastal. Peamine keemiline erinevus imipeneemist oli transhüdroksüetüülrühma olemasolu 6. positsioonil, mis määras ravimi stabiilsuse erinevate β-laktamaaside toime suhtes ning ainulaadsed mikrobioloogilised ja farmakoloogilised omadused. Kõrvaldimetüülkarbamüülpürrolidintiorühma ilmumine viieliikmelise ringi 2. positsioonile suurendas järsult ravimi aktiivsust Pseudomonas aeruginosa ja teiste oluliste gramnegatiivsete bakterite vastu. Esimesel positsioonil olev metüülrühm lõi ravimi stabiilsuse neerude dihüdropeptidaas-1 toime suhtes, mis võimaldas ravimit kasutada ilma tsilastatiinita.

Ertapeneemist sai 2001. aastal karbapeneemide perekonna kolmas ravim. Sarnaselt meropeneemiga on see stabiilne neerude dihüdropeptidaas-1 ja erinevate β-laktamaaside suhtes. Selle ravimi keemiline erinevus seisnes metüülrühma asendamises bensoehappe jäägiga viieliikmelise ringi 2. positsioonis, mis suurendas järsult selle seondumist plasmavalkudega. See arv ulatub 95%, imipeneemi puhul - 20% ja meropeneemi puhul 2%. Selle tulemusena pikenes ravimi poolväärtusaeg plasmast ja sai võimalikuks manustada seda üks kord päevas. Keemilise struktuuri muutmisel oli negatiivne mõju selle aktiivsusele mittefermentatiivsete gramnegatiivsete bakterite, nagu Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii vastu. Psedomonas aeruginosa puhul tehakse ettepanek, et laengu oluline muutus, molekulmassi ja lipofiilsuse suurenemine kahjustas ertapeneemi tungimist läbi membraani poriinikanali (OprD), mis on karbapeneemide tungimise oluline portaal.

2010. aastal ilmus uus karbapeneem - doripeneem. Selle keemiline struktuur sarnaneb meropeneemile ja ertapeneemile, erineb sulfammonüülaminometüülpürrolidiinitiorühma olemasolust viieliikmelise ringi 2. positsioonis. Selle muutuse tulemusel suurenes aktiivsus Staphylococcus aureus'e vastu, samas kui aktiivsus grampositiivse taimestiku vastu ei muutunud meropeneemiga võrreldes oluliselt.

Penitsilliini siduvate valkude toimemehhanism ja tähtsus

Karbapeneemid, nagu ka teised β-laktaamantibiootikumid, on rakuseina sünteesi bakteritsiidsed inhibiitorid, kuna need seonduvad penitsilliini siduvate valkudega (PBP). PBP-d on tsütoplasmaatilised rakuseina valgud, mis viivad lõpule rakuseina skeleti peptidoglükaani sünteesi. Karbapeneemid seonduvad kõigi peamiste gramnegatiivsete bakterite PBP-dega. Peamine erinevus karbapeneemide ja teiste β-laktaamide seondumise vahel PBP-ga on Pseudomonas aeruginosa ja E. coli kõrge afiinsus PBP-1a ja -1b suhtes, mis põhjustab bakterite kiiret surma ja suurendab surnud bakterite arvu. Karbapeneemide hulgas on omakorda erinevusi afiinsuses PSB-2 ja -3 gramnegatiivsete bakterite suhtes. Imipeneemil on suurem afiinsus PSB-2 suhtes kui PSB-3. See põhjustab bakterite sfäärilise või ellipsoidse kuju omandamist enne lüüsi toimumist. Siiski on afiinsus Pseudomonas aeruginosa PSB-2 ja -3 suhtes sama. Meropeneemi ja ertapeneemi afiinsus PSB-2 ja -3 E. coli suhtes on oluliselt kõrgem kui imipeneemil. Sarnaselt on afiinsus Pseudomonas aeruginosa PSB-2 suhtes suurem meropeneemi kui imipeneemi suhtes, kuid PSB-3 puhul on see 3–10 korda suurem. Meropeneemil ja doripeneemil on sama afiinsus PSB-2, -3 suhtes. Samal ajal on mikroobitüvede vahel individuaalseid erinevusi PBP afiinsuses erinevate karbapeneemide suhtes.

Karbapeneemide farmakodünaamilised omadused

Need sõltuvad rohkem ravimi manustamise sagedusest kui kontsentratsioonist veres, mis eristab neid aminoglükosiididest ja fluorokinoloonidest, mille efektiivsus on otseselt seotud ravimi kontsentratsiooniga plasmas. Karbapeneemide maksimaalset bakteritsiidset toimet täheldatakse siis, kui plasmakontsentratsioonid ületavad minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (MIC) 4 korda. Erinevalt karbapeneemidest suureneb aminoglükosiidide ja fluorokinoloonide efektiivsus proportsionaalselt nende plasmakontsentratsiooniga ja seda saab piirata ainult ravimi maksimaalse lubatud ühekordse annusega.

Karbapeneemide kõige olulisem farmakodünaamiline näitaja on aja suhe, mil ravimi kontsentratsioon ületab MIC-i, ja ravimi manustamise vahelise aja suhe. Seda indikaatorit väljendatakse protsentides (T > MIC%). Teoreetiliselt oleks ideaalne säilitada karbapeneemi kontsentratsioon kogu 100% annustamisintervalli jooksul. See ei ole aga optimaalse kliinilise tulemuse saavutamiseks vajalik. Lisaks on see intervall erinevate β-laktaamantibiootikumide puhul erinev. Antibiootikumi bakteriostaatilise toime saavutamiseks on penitsilliinide ja tsefalosporiinide puhul vajalik näitaja 30-40% ning karbapeneemide puhul 20%. Maksimaalse bakteritsiidse toime saavutamiseks on vaja saavutada tsefalosporiinide puhul 60-70%, penitsilliinide puhul 50% ja karbapeneemide puhul 40%. Kuigi penitsilliinid, tsefalosporiinid ja karbapeneemid tapavad baktereid sama mehhanismi abil, peegeldavad erinevused T > MIC-des erinevusi tapmiskiiruses, mis on kõige aeglasem tsefalosporiinide ja kiireim karbapeneemide puhul. Tsefalosporiinide ja karbapeneemide vahelise protsessi erinevuse molekulaarsed põhjused võivad olla nende ravimite erinev afiinsus PBP-1a ja -1b suhtes.

Nende ravimite teine ​​oluline omadus on postantibiootilise toime (PAE) kestus. PAE on ravimi toime, mis jätkub pärast selle eemaldamist süsteemist. β-laktaamidest täheldatakse PAE-d kõige sagedamini karbapeneemides. Imipeneemi PAE mõnede mikroobide, sealhulgas P. aeruginosa vastu, kestab 1-4,6 tundi. Tuleb märkida, et see näitaja võib samasse perekonda kuuluvate tüvede puhul oluliselt erineda. Meropeneemil on imipeneemile sarnane PAE. Ertapeneemi PAE kestus grampositiivsete bakterite vastu on 1,4-2,6 tundi. Doripeneemi puhul täheldati PAE S.aureus, K.pneumoniae, E.coli ja P.aeruginosa vastu umbes 2 tundi ning ainult S.aureus ja P.aeruginosa tüvede vastu.

Toime spekter ja kliiniline efektiivsus

Karbapeneemidel on kõigist antibakteriaalsetest ravimitest kõige laiem toimespekter. Need on aktiivsed grampositiivsete ja gramnegatiivsete mikroobide, sealhulgas aeroobide ja anaeroobide vastu. MIC50 indikaator võimaldab hinnata nende loomulikku aktiivsust ja resistentsust, selle näitaja poolest on nad sarnased fluorokinoloonide ja aminoglükosiididega. Mõnedel bakteritel puudub loomulik tundlikkus karbapeneemide suhtes, nagu S. maltophila, B. cepacia, E. faecium ja metitsilliiniresistentsed stafülokokid. Karbapeneemide loomulikus aktiivsuses on teatud erinevusi, mis võivad olla tingitud ravimite halvenenud tungimisest läbi rakumembraani ja väljavoolupumpade aktiivsusest. Andmed kõigi nelja ravimi võrdleva toime kohta samade kliiniliste mikroobitüvede suhtes on väga piiratud. Siiski on eksperimentaalseid andmeid nende ravimite toime ülemaailmsetest võrdlevatest uuringutest, mis ei ole samuti ammendavad. Näiteks ühes neist puudub teatud MIC väärtuste võrdlev hinnang: doripeneemi ja meropeneemi minimaalne kontsentratsioon oli 0,008 μg/ml, ertapeneemil - 0,06 μg/ml ja imipeneemil - 0,5 μg/ml, seega 3023 tüve. E. coli MIC90 võrdlemine oli võimalik ainult ülaltoodud näitajatega. Siiski on olemas otsene doripeneemi, meropeneemi ja imipeneemi MIC-i võrdlus Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza ja Bordetella pertussise suhtes, mis näitavad nende sarnast loomulikku aktiivsust MIC50 osas, mis oli sarnane või erines ühe kuni kahekordse lahjenduse võrra. Ainult Proteus mirabilis'e vastu oli meropeneemi aktiivsus 4 korda kõrgem kui doripeneemil ja mõlemad ravimid osutusid oluliselt aktiivsemaks kui imipeneem; samad suundumused püsisid ka MIC90 suhtes. Kõik kolm ravimit olid võrdselt aktiivsed penitsilliinitundliku ja penitsilliiniresistentse S. pneumoniae vastu. Penitsilliini siduvate valkude modifitseerimisega seotud resistentsus mõjutas oluliselt karbapeneemide aktiivsust: penitsilliiniresistentsete tüvede MIC50 ja MIC90 olid 32–64 korda kõrgemad kui tundlikel tüvedel, samas kui MIC90 jäi alla 1 μg/ml. Doripeneemil oli sarnane toime imipeneemiga S. aureuse ja E. faecalis'e vastu. Tseftasidiimitundlike Enterobacteriaceae vastu, mis ei tooda laiendatud spektriga β-laktamaase (ESBL), oli ertapeneemi, meropeneemi ja doripeneemi aktiivsus võrdne või parem kui imipeneem. Siiski oli ertapeneemi aktiivsus mittekääriva gramnegatiivse taimestiku (P.aeruginosa, A.baumannii) suhtes oluliselt madalam. S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis ja E. faecalis vastu oli karbapeneemide, sealhulgas ertapeneemi, aktiivsus ligikaudu sama. Grampositiivsete ja gramnegatiivsete anaeroobide vastu oli karbapeneemide aktiivsus samuti sama, kui MIC50 oli 1 μg/ml ja madalam.

Karbapeneemid ja resistentsuse mehhanismid

Resistentsus β-laktaamide suhtes esineb gramnegatiivsetel ja grampositiivsetel mikroorganismidel. Grampositiivsetel bakteritel ei ole välismembraani omaduste muutustega seotud resistentsuse mehhanisme ega karbapeneeme hävitavaid ensüüme. Resistentsuse tekkimine grampositiivsetes bakterites on seotud muutustega penitsilliini siduvates valkudes (PBP), näiteks PBP-2a tekkega, millel on madal afiinsus kõigi β-laktaamide suhtes metitsilliiniresistentses S. aureuses (MRSA). Gramnegatiivsetel bakteritel põhjustas välismembraani ja erinevate β-laktamaaside olemasolu resistentsuse teket, mis on seotud inaktiveerivate ensüümide (β-laktamaaside) tootmisega, PBP struktuuri katkemise ja ravimi akumuleerumise vähenemisega periplastiline ruum välismembraani poriini valkude või väljavoolupumpade läbilaskvuse vähenemise tõttu, eemaldades mikroobirakkudest erinevad antibiootikumid. Neist on kõige olulisem β-laktamaaside tootmine ja rakkude läbilaskvuse vähenemine.

Laiendatud spektriga ja AmpC klassi beetalaktamaasid

β-laktamaaside tootmine on gramnegatiivsete bakterite kõige levinum resistentsuse mehhanism. Hüdroetüülrühma asukoht positsioonil 6 määrab karbapeneemide kõrge stabiilsuse võrreldes tsefalosporiinide ja penitsilliinidega β-laktamaaside, eriti tsefalosporinaaside (ESBL-id ja AmpC) poolt hüdrolüüsimisel. Seetõttu on karbapeneemide ja teiste β-laktaamantibiootikumide tegelik erinevus nende stabiilsus ESBL-de ja AmpC toime suhtes.

AmpC on laia toimespektriga tsefalosporinaas, mis hävitab penitsilliinid (kaasa arvatud kaitstud) ja enamiku tsefalosporiine. Antibiootikumide hävitamise vajalik tingimus on selle ensüümi kõrge tootmistase mikroobi poolt. P.aeruginosa ja paljude enterobakterite (E.coli, K.pneumoniae) kromosoomid sisaldavad teavet AmpC sünteesi kohta, kuid süntees algab teatud tingimustel - kokkupuutel antibiootikumiga. Sellist ensüümi moodustumise ja vabanemise olemust nimetatakse indutseeritavaks. Kui aga esineb kaasasündinud eelsoodumus ensüümi hüperproduktsiooniks, võib mutatsiooni tagajärjel tekkida selle depressioon. Tsefalosporinaase AmpC leidub mõne enterobakterite plasmiididel, kõige sagedamini leidub neid K. pneumoniae ja E. coli bakterites. Mõnel plasmiidipõhisel AmpC-l võib olla indutseeritav fenotüüp. Sõltumata sellest, kas AmpC on kromosomaalne või plasmiidne, põhjustab selle ületootmine Enterobacteriaceae ja P. aeruginosa puhul resistentsust peaaegu kõigi β-laktaamide suhtes. Kuid paljud Enterobacteriaceae - AmpC hüperprodutsendid jäävad tundlikuks tsefepiimi ja karbapeneemide suhtes ning enamik P.aeruginosa - AmpC hüpertootjaid on tundlikud imipeneemi, meropeneemi ja doripeneemi suhtes.

ESBL-i tootmine on β-laktaamiresistentsuse teine ​​mehhanism. Nende ensüümide tootmine põhjustab resistentsust penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes. Nende enterobakterite ensüümide allikaks osutus Kluyvera spp. . Tuleb märkida, et seda tüüpi β-laktamaase võivad β-laktamaasi inhibiitorid (sulbaktaam, tasobaktaam, klavulaanhape) alla suruda, seega võivad kaitstud penitsilliinid ja tsefalosporiinid säilitada oma aktiivsuse ESBL-i tootjate vastu. Siiski peetakse karbapeneeme ESBL-i tootvate Enterobacteriaceae põhjustatud infektsioonide raviks valitud ravimiteks. Näidati, et E. coli ja K. pneumoniae jäävad tundlikuks kõikide karbapeneemide suhtes, välja arvatud ertapeneem, ja MIC90 oluliselt ei muutu. Ertapeneemi MIC90 ESBL-i tootjatel on ligikaudu 4 korda kõrgem kui looduslike tüvede puhul.

Karbapenemaasid

Lisaks ESBL-dele ja AmpC-le on mõnel bakteril ensüüme (karbapenemaase), mille kohta on informatsioon kodeeritud kromosoomile või plasmiididele. Selliseid ensüüme võivad toota mõned enterobakterid, P.aeruginosa ja Acinetobacter spp. Karbapenemaasid kujutavad endast väljakutset raskete infektsioonide ravis karbapeneemidega, kuid otsest seost karbapenemaasi tootmise ja karbapeneemi resistentsuse vahel ei ole tuvastatud. Selle asjaolu üheks seletuseks on karbapenemaaside hüdrolüütilise aktiivsuse erinevus erinevate substraatide suhtes, milleks on erinevad karbapeneemipreparaadid. Teised põhjused võivad olla samaaegne läbitungimise vähenemine läbi bakteriseina (muutused poriini valkude struktuuris) või penitsilliini siduvate sihtvalkude kättesaamatus (karbapenemaaside olemasolu periplastilises ruumis). Kui kliinilistes olukordades esineb karbapenemaasi tootmine, ei tohi karbapeneeme kasutada selliste mikroobide põhjustatud infektsioonide raviks.

Poriiniga seotud resistentsus

Vähendatud tungimine bakterirakku on üks enterobakterite karbapeneemide suhtes resistentsuse mehhanisme. P.aeruginosa kõige paremini uuritud resistentsus on seotud muutustega poriin OprD struktuuris, mis püüab passiivselt aluselisi aminohappeid ja lühikesi peptiide, kuid toimib ka karbapeneemide kanalina. Just see resistentsuse mehhanism on iseloomulik karbapeneemidele ja ei mõjuta tundlikkust teiste β-laktaam-AB-de suhtes. P.aeruginosa puhul on see mehhanism seotud mitmete geneetiliste mehhanismidega ja põhjustab imipeneemi MIC tõusu 4–16 korda, meropeneemi 4–32 korda ja doripeneemi MIC tõusu 8–32 korda. Vaatamata imipeneemi näilisele kasulikkusele tõuseb selle MIC üle tundlikuks peetava taseme (4 μg/ml), samas kui doripeneemi ja meropeneemi MIC jäävad alla 4 μg/ml.

väljavooluga seotud P. aeruginosa resistentsus

Potentsiaalselt resistentse P.aeruginosa kromosoomis on geenid, mis kodeerivad teavet mitmete väljavoolupumba kohta, mis eemaldavad rakust erinevaid antibiootikume. Enim uuritud on Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN ja MexXY. Need pumbad on võimelised raku tsütoplasmast ja periplastilisest ruumist välja pumbama erinevaid ravimeid. Nende pumpade uurimise tulemusena on avanenud väljavaated uute antibakteriaalsete ravimite väljatöötamiseks, mis suudavad nende tööprotsessi kontrollida. Seda arvesse võttes selgus, et eraldi oli vaja käsitleda nende rolli P.aeruginosa resistentsuses imipeneemi, meropeneemi ja doripeneemi suhtes.

Imipeneemi eemaldavad pumbad pole täpselt paigaldatud. Siiski on näidatud, et kahe väljavoolupumba (MexCD-OprJ ja MexEF-OprN) kõrge ekspressiooni korral väheneb oluliselt P. aeruginosa tundlikkus imipeneemi suhtes. On näidatud, et see mehhanism ei hõlma AmpC ja OprD β-laktamaasi aktiivsuse kombinatsiooni. Samal ajal põhjustab MexCD-OprJ ja MexEF-OprN kõrge ekspressioon oluliselt tundlikkuse vähenemist imipeneemi suhtes OprD ekspressiooni vähenemise tõttu.

Erinevalt imipeneemist on meropeneem sobiv substraat väljavoolupumpade jaoks: on näidatud, et MexAB-OprM, MexCD-OprJ ja MexEF-OprN eemaldavad selle rakkudest. Teiste uuringute kohaselt määrab resistentsuse meropeneemi suhtes ainult MexAB-OprM ületootmine. Selle mehhanismi mõju selgitab erinevust resistentsuses imipeneemi ja meropeneemi suhtes P. aeruginosa tüvedel, millel on sellised pumbad. Oluline on märkida, et MexAB-OprM suurenenud tootmine ei põhjusta tingimata BMD suurenemist üle tundlikkuse taseme, kuid näitab selle mehhanismi tõenäolist koostoimet teistega (nt OprD-ga seotud resistentsus) ja on seetõttu oluline. kliiniline tähtsus. Seoses doripeneemiga on näidatud, et see on MexAB-OprM, MexCD-OprJ ja MexEF-OprN väljavoolupumpade substraat, täpsemat teavet kirjanduses ei ole. Seega põhjustab kliirensi, läbilaskvuse kahjustuse, β-laktamaasi aktiivsuse ja PBP kättesaadavusega seotud mehhanismide koostoime kliiniliselt olulise karbapeneemi resistentsuse.

Annustamine ja kliiniline farmakokineetika

Kõik karbapeneemid on vees lahustuvad ained ja neid manustatakse intravenoosselt või intramuskulaarselt, kuna nende imendumine seedetraktist on madal. Ravimite peamised annused on toodud tabelis. 1.

Valkudega seondumise hulk on ravimite farmakokineetika ja antibakteriaalse toime oluline näitaja. Antibakteriaalsete ravimite farmakodünaamiline analüüs nõuab valkudega seondumise arvessevõtmist ja "vaba" ravimi kineetika arutamist. Nagu tabelis näidatud. 1, imipeneemi (20%), doripeneemi (8%) ja meropeneemi (3%) seondumine valkudega varieerub oluliselt. Ertapeneemi struktuuri muutmine suurendas oluliselt annusest sõltuvat seondumist valkudega: kuni 95% plasmakontsentratsioonidel alla 100 mg/l ja 85% üle 300 mg/l. Kõrge valkudega seondumise tulemuseks on pikem eliminatsioon: ertapeneemi poolväärtusaeg on 4 tundi võrreldes teiste karbapeneemide 1 tunniga. "Tasuta" ravimi farmakokineetiline profiil pärast 500 mg annuse manustamist näitab selle samaväärsust imipeneemi, meropeneemi ja ertapeneemiga. Sel juhul täheldatakse imipeneemi, meropeneemi ja doripeneemi puhul peamiselt ravimi renaalset kliirensit.

Oma pika poolväärtusaja tõttu on ertapeneem ainus karbapeneem, mida manustatakse üks kord ööpäevas (500 mg või 1 g). Meropeneemi manustatakse annuses 500 mg või 1 g 8 tunni pärast ja imipeneemi annuses 500 mg või 1 g 6...8 tunni pärast. Neerukliirensi vähenemine nõuab ravimi annuse vähendamist, kuid ertapeneemi kasutamisel peab see kliirens olema alla 30 ml/min, meropeneemi kasutamisel alla 51 ml/min. Imipeneemi konvulsioonipotentsiaal nõuab erilist tähelepanu ravimi annuse valimisel, võttes arvesse neerufunktsiooni ja kehakaalu. Imipeneemi annuse vähendamist tuleb alustada pärast kliirensi vähenemist alla 70 ml/min ja patsientidel, kes kaaluvad alla 70 kg.

Nagu varem öeldud, sõltub karbapeneemide efektiivsus ravimi manustamisintervallide kestusest, kui selle kontsentratsioon on üle MIC. Farmakodünaamiliste parameetrite optimeerimine on saavutatav suurema annuse manustamisega, annuste vahelise perioodi lühendamisega ja ravimi infusiooni kestuse pikendamisega. Kõige atraktiivsem meetod on infusiooni kestuse pikendamine, sest... see võimaldab optimeerida farmakodünaamilisi parameetreid ilma majanduskulusid oluliselt suurendamata. Infusiooni kestust piirab aga ravimi stabiilsus lahuses: meropeneem ja imipeneem toatemperatuuril tuleb manustada 3 tunni jooksul; Doripeneemi stabiilsus ulatub 12 tunnini. Praegu võib meropeneemi ja doripeneemi puhul kaaluda karbapeneemide pidevat infusiooni. Meropeneemi maksimaalne lubatud annus on siiski 6 g ravimit päevas ja doripeneemi puhul 1,5 g päevas. Farmakodünaamiliste parameetrite optimeerimiseks on vaja kasutada ravimi maksimaalset annust ja pikaajalist infusiooni. Farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et meropeneemi kasutamine annuses 6 g päevas ja 3-tunnine infusioon loob tingimused taimestiku pärssimiseks, mida mikrobioloogilises testis tõlgendatakse kui resistentsust (kuni 64 μg/ml). Doripeneemi kasutamise võimalust sellistes olukordades piirab selle väike lubatud ööpäevane annus (1,5 g).

Karbapeneemid ja krambid

Kõik β-laktaamid võivad põhjustada krampe, eriti juhul, kui neid manustatakse valesti neerufunktsiooni kahjustuse või madala kehakaaluga, teatud krooniliste patoloogiate või krambihoogude suurenenud aktiivsusega tingimustes. Imipeneemi ja hiljem meropeneemi ja ertapeneemi III faasi kliinilises uuringus tuvastati krambihoogude aktiivsuse suurenemine. Erinevad mehhanismid võivad põhjustada krampe, kuid karbapeneemide puhul on peamiseks mehhanismiks GABAa retseptorite pärssimine. On näidatud, et karbapeneemide 5-liikmelise ringi positsioonis 2 olev külgahel on selle tüsistuse põhjustajaks. Veelgi enam, kõrgeimas kontsentratsioonis (10 mmol/l) pärsib imipeneem 95% GABA retseptoritest, mis seovad 3H-muskimooli, meropeneem 49% ja doripeneem 10%. See mehhanism seletab krampide esinemist 1,5–6% imipeneemi saavatest patsientidest. Retrospektiivses annuse-vastuse uuringus peeti krambihoogude riskiteguriteks väikest kehakaalu, neerufunktsiooni langust, krampe anamneesis, teiste kesknärvisüsteemi patoloogiate esinemist ja suuri imipeneemi/tsilastatiini annuseid. Imipeneemi/tsilastatiini liigne annus ületab soovitatavat ööpäevast annust 25% ja tavalist annust neerufunktsiooni kahjustusega või kaasuva kesknärvisüsteemi patoloogiaga patsientidel. Ravimi annuste hoolikas kontroll võimaldas vähendada krampide esinemissagedust tasemeni, mida täheldati meropeneemi ja ertapeneemi kasutamisel (~0,5%).

Järeldus

Karbapeneemid on praegu kõige usaldusväärsemad ravimid haiglanakkuste raviks rasketel patsientidel, eriti resistentse taimestiku põhjustatud infektsioonide korral. Võttes arvesse nosokomiaalse floora resistentsuse kasvu ja leviku praeguseid suundumusi, on karbapeneemid peamised ravimid resistentsete gramnegatiivsete mikroobide (enterobakterid, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) põhjustatud infektsioonide raviks. Lubatud ööpäevased annused ja pikaajalise infusiooni võimalus lubavad pidada meropeneemi ainsa ravimina, mille farmakodünaamikat saab optimeerida, et pärssida taimestikku, mis mikrobioloogilisest seisukohast on resistentne meropeneemi ja teiste karbapeneemide suhtes.

Bibliograafia

1. Chow J.W. et al. //Ann. Intern. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Nakata. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. Hoolitsemine. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. Nakata. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 2004. - 53 (lisa 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibioot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. et al. // ICAAC. — 2006 (Abstract C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther, 2005. - 53 (lisa 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagnoos. Microbiol. Nakata Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Nakata. Dis. - 1998. - 26. - 1.-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //Narkootikum. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. //Eur. J. Clin Microbiol. Nakata. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimikroobne. Agendid Chtma. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 1989. - 24 (lisa 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Ekspertarvamus. Uurige. Narkootikumid. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. - 2005. - 53 (lisa 1). - 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. - 1985. - 78 (lisa 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Arendus. Ind. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimikroobne. Keemiaravi. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Nakata. Dis. - 1994. - 13 (lisa 1). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Bradford P.A. et al. // Clin. Nakata. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. Microbiol. Nakata. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Ekspertarvamus. Uurige. Narkootikumid. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​Trias J., Nikaido H. // Antimikrob. Agensid Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Arstide lauaviide. - Tomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neurofarmakoloogia. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimikroobne. Agensid Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. //Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Cong. Clin. Microbiol. Nakata. Dis. — 2007. — Abstr. P834
65. Päev L.P. et al. // Toksikool. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toksikoloogia. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Töö M.I., Dretler R.H. //Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. //Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimikroobne. Keemiaravi. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Narkootikumid. - 2005. - 65. - 2151-2178.

Antibiootikumide tabletid on ained, mis pärsivad mikroorganismide kasvu ja selle tulemusena neid tapavad. Kasutatakse nakkuslike patoloogiate raviks. Võib olla 100% looduslik või poolsünteetiline. Niisiis, millised ravimid on antibiootikumid?

Universaalsete antibiootikumide väljakirjutamine

Kirjeldatud ravimite määramine on õigustatud järgmistel juhtudel:

1. Teraapia valitakse lähtuvalt kliinilistest sümptomitest, s.t. ilma patogeeni tuvastamata. See on oluline aktiivsete haiguste, näiteks meningiidi puhul - inimene võib surra vaid paari tunniga, seega pole aega keeruliste meetmete jaoks.
2. Nakkusel pole mitte üks, vaid mitu allikat.
3. Haigust põhjustav mikroorganism on resistentne kitsa toimespektriga antibiootikumide suhtes.
4. Pärast operatsiooni viiakse läbi ennetusmeetmete komplekt.

Universaalsete antibiootikumide klassifikatsioon

Kaalutavad ravimid võib jagada mitmeks rühmaks (nimedega):

• penitsilliinid - ampitsilliin, amoksitsilliin, tikartsilliin;
• tetratsükliinid - need hõlmavad samanimelist ravimit;
• fluorokinoloonid - tsiprofloksatsiin, levofloksatiin, moksifloksatsiin; Gatifloksatsiin;
• aminoglükosiidid - streptomütsiin;
• amfenikoolid - levomütsetiin;
• karbapeneemid - imipeneem, meropeneem, ertapeneem.

See on peamine loend.

Penitsilliinid

Bensüülpenitsilliini avastamisega jõudsid teadlased järeldusele, et mikroorganisme on võimalik tappa. Hoolimata asjaolust, et nagu öeldakse, "silla alt on juba palju vett lennanud", pole seda nõukogude antibiootikumi allahinnatud. Siiski loodi ka teisi penitsilliine:

• need, mis kaotavad oma omadused seedetrakti happe-aluse keskkonna läbimisel;
• need, mis ei kaota oma omadusi seedetrakti happe-aluse keskkonna läbimisel.

Ampitsilliin ja amoksitsilliin

Erilist tähelepanu tuleks pöörata antibiootikumidele nagu ampitsilliin ja amoksitsilliin. Tegevuse poolest nad praktiliselt ei erine üksteisest. Suudab toime tulla:

• grampositiivsed infektsioonid, eriti stafülokokid, streptokokid, enterokokid, listeria;
• gramnegatiivsed infektsioonid, eriti Escherichia coli ja Haemophilus influenzae, salmonella, shigella, läkaköha ja gonorröa patogeenid.

Kuid nende farmakoloogilised omadused on erinevad.

Ampitsilliini iseloomustab:

• biosaadavus - mitte rohkem kui pool;
• kehast eritumise periood on mitu tundi.

Päevane annus varieerub vahemikus 1000 kuni 2000 mg. Erinevalt amoksitsilliinist võib ampitsilliini manustada parenteraalselt. Sel juhul saab süstida nii intramuskulaarselt kui ka intravenoosselt.

Amoksitsilliini iseloomustavad omakorda:

• biosaadavus - 75 kuni 90%; ei sõltu toidutarbimisest;
• Poolväärtusaeg on mitu päeva.

Päevane annus varieerub vahemikus 500 kuni 1000 mg. Ravi kestus on viis kuni kümme päeva.

Parenteraalsed penitsilliinid

Parenteraalsetel penitsilliinidel on ampitsilliini ja amoksitsilliini ees üks oluline eelis – võime toime tulla Pseudomonas aeruginosaga. See viib mädaste haavade ja abstsesside tekkeni ning on ka põiepõletiku ja enteriidi – vastavalt põie- ja sooltepõletike – põhjus.

Kõige levinumate parenteraalsete penitsilliinide loend sisaldab tikartsilliin, karbenitsilliin, piperatsilliin.

Esimene on ette nähtud peritoniidi, sepsise, septitseemia korral. Tõhus günekoloogiliste, hingamisteede ja nahainfektsioonide ravis. Määratakse patsientidele, kelle immuunsüsteem on ebarahuldavas seisundis.

Teine on ette nähtud mikroorganismide juuresolekul urogenitaalsüsteemi ja luukoe kõhuõõnes. Manustatakse intramuskulaarselt ja rasketel juhtudel intravenoosselt tilguti kaudu

Kolmas on ette nähtud kõhuõõne, urogenitaalsüsteemi, luukoe, liigeste ja naha mädade korral.

Täiustatud penitsilliinid

Ampitsilliin ja amoksitsilliin muutuvad beetalaktamaaside juuresolekul kasutuks. Kuid inimkonna suured vaimud leidsid sellest olukorrast väljapääsu – nad sünteesisid täiustatud penitsilliinid. Lisaks peamisele toimeainele sisaldavad need beetalaktamaasi inhibiitoreid, need on:

1. Amoksitsilliin, millele on lisatud klavulaanhapet. Geneerilised ravimid - Amoxiclav, Flemoklav, Augmentin. Müüakse süstidena ja suukaudselt.
2. Amoksitsilliin koos sulbaktaami lisamisega. Apteekides nimetatakse seda Trifamoxiks. Müüakse tablettidena ja suukaudsel kujul.
3. Ampitsilliin koos sulbaktaami lisamisega. Apteekides nimetatakse seda Ampisidiks. Müüakse süstimise teel. Seda kasutatakse haiglates tavainimesel raskesti äratuntavate haiguste puhul.
4. Tikartsilliin, millele on lisatud klavulaanhapet. Apteekides nimetatakse seda Timentiniks. Müüakse suukaudseks manustamiseks mõeldud vormis.
5. Piperatsilliin koos tasobaktaamiga. Apteekides nimetatakse seda Tacilliniks. Tarnitakse infusiooni tilgutiga.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinid ei ole beetalaktamaaside suhtes tundlikud. Ja selles on nad ühe astme võrra kõrgemad kui penitsilliinid. Tetratsükliinid hävitavad:

• grampositiivsed mikroorganismid, eelkõige stafülokokid, streptokokid, listeriad, klostriidid, aktinomütseedid;
• gramnegatiivsed mikroorganismid, eriti Escherichia coli ja Hemophilus influenzae, salmonella, shigella, läkaköha, gonorröa ja süüfilise patogeenid.

Nende eripära on see, et nad läbivad rakumembraani, mis võimaldab neil tappa klamüüdia, mükoplasma ja ureaplasma. Neil pole aga juurdepääsu Pseudomonas aeruginosale ja Proteusele.

Tavaliselt leitakse tetratsükliini. Nimekirjas on ka doksütsükliin.

Tetratsükliin

Kahtlemata on tetratsükliin üks tõhusamaid antibiootikume. Kuid tal on nõrkusi. Esiteks ebapiisav aktiivsus suure tõenäosusega soole mikrofloora muutusteks. Sel põhjusel peaksite valima tetratsükliini mitte tableti, vaid salvi kujul.

Doksütsükliin

Doksütsükliin, võrreldes tetratsükliiniga, on üsna aktiivne, soolestiku mikrofloora muutuste tõenäosus on väike.

Fluorokinoloonid

Esimesi fluorokinoloone, nagu Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, ei saanud nimetada universaalseteks antibiootikumideks. Nad suutsid toime tulla ainult gramnegatiivsete bakteritega.

Kaasaegsed fluorokinoloonid, levofloksatsiin, moksifloksatsiin, gatifloksatsiin, on universaalsed antibiootikumid.

Fluorokinoloonide puuduseks on see, et nad häirivad peptidoglükaani, teatud tüüpi kõõluste ehitusmaterjali, sünteesi. Seetõttu ei ole need lubatud alla 18-aastastele isikutele.

Levofloksatsiin

Levofloksatsiin on ette nähtud mikroorganismide esinemise korral hingamisteedes, bronhiidi ja kopsupõletiku, ENT-organite infektsioonide, kõrvapõletiku ja sinusiidi, nahainfektsioonide, samuti seedetrakti ja kuseteede haiguste korral.

Ravi kestus on seitse, mõnikord kümme päeva. Annus - 500 mg korraga.

Apteekides müüakse Tavaniku nime all. Geneerikud on Levolet, Glevo, Flexil.

Moksifloksatsiin

Moksifloksatsiin on ette nähtud mikroorganismide esinemiseks hingamisteedes, ENT-organites, nahas ja ka profülaktikaks pärast operatsiooni.

Ravi kestus on seitse kuni kümme päeva. Annus - 400 mg korraga.

Seda müüakse apteekides nime all Avelox. Geneerikke on vähe. Peamine toimeaine sisaldub Vigamoxis - silmatilgad.

Gatifloksatsiin

Gatifloksatsiin on ette nähtud mikroorganismide esinemiseks hingamisteedes, ENT-organites, urogenitaaltraktis, samuti tõsiste silmahaiguste korral.

Annus - 200 või 400 mg üks kord.

Apteekides müüakse seda nime all Tabris, Gaflox, Gatispan.

Aminoglükosiidid

Aminoglükosiidide silmapaistev esindaja on streptomütsiin, ravim, millest iga inimene on vähemalt korra elus kuulnud. See on tuberkuloosi ravis asendamatu.

Aminoglükosiidid on võimelised toime tulema enamiku grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakteritega.

Streptomütsiin

See on tõhus. Tema abiga saate ravida mitte ainult tuberkuloosi, vaid ka selliseid haigusi nagu katk, brutselloos ja tulareemia. Mis puutub tuberkuloosi, siis streptomütsiini kasutamisel pole lokaliseerimine oluline. Müüakse süstidena.

Gentamütsiin

See on järk-järgult saamas minevikku, kuna see on väga-väga vastuoluline. Fakt on see, et tekkis kuulmiskahjustus kuni täieliku kurtuseni, mida arstid üldse ei oodanud. Sellisel juhul on toksiline toime pöördumatu, s.t. Kui te selle võtmise lõpetate, ei tagastata midagi.

Amikatsiin

Amikatsiin on ette nähtud peritoniidi, meningiidi, endokardiidi ja kopsupõletiku korral. Müüakse ampullides.

Amfenikoolid

Sellesse rühma kuuluvad Levomütsetiin. See on ette nähtud kõhutüüfuse ja paratüüfuse, tüüfuse, düsenteeria, brutselloosi, läkaköha ja sooleinfektsioonide korral. Müüakse süstide ja salvide kujul.

Karbapeneemid

Karbapeneemid on ette nähtud raskete infektsioonide raviks. Nad on võimelised toime tulema paljude bakteritega, sealhulgas kõigi eespool loetletud antibiootikumide suhtes resistentsete bakteritega.

Karbapeneem on:

• meropeneem;
• Ertapeneem;
• Imipeneem.

Karbapeneemid manustatakse spetsiaalse dosaatori abil.

Nüüd teate antibiootikumide nimetusi, millised ravimid on antibiootikumide tabletid ja millised mitte. Sellest hoolimata ei tohi mingil juhul ise ravida, vaid pöörduda abi saamiseks spetsialisti poole. Pidage meeles, et nende ravimite ebaõige võtmine võib teie tervist tõsiselt kahjustada. Ole tervislik!

Venemaal need kehtivad IMPENEM Ja PEROPENEM (MERONEM), Jaapanis - ka biapeneem ja panipeneem. Uuritakse suukaudseid karbapeneeme, sanfetrineemi ja faropeneemi.

Esimene karbopeneemide rühma ravim imipeneem ilmus kliinilises praktikas 1980. aastal. Seda toodavad mikroorganismid Streptomyces cattleya. Meropeneem on imipeneemi stabiilne derivaat. Praeguseks on teada rohkem kui 40 karbapeneemide looduslikku ja sünteetilist esindajat.

Neid iseloomustab kõrgem resistentsus bakteriaalsete b-laktamaaside toimele võrreldes penitsilliinide ja tsefalosporiinidega, neil on laiem toimespekter ja neid kasutatakse erineva asukohaga raskete infektsioonide korral. Sagedamini kasutatakse neid reservravimina, kuid eluohtlike infektsioonide puhul võib neid pidada esmatähtsaks empiiriliseks teraapiaks.

Imipeneem põhjustab valdavalt grampositiivsete bakterite likvideerimist, samas kui meropeneem pärsib suuresti gramnegatiivseid baktereid, sealhulgas Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, malleuse ja melioidoosi tekitajaid.

Karbapeneemidel, nagu ka teistel β-laktaamrühma antibiootikumidel, on bakteritsiidne toime, rikkudes mikroorganismide rakuseina sünteesi. Nad tungivad rakuseina poriinidesse kergemini kui teised β-laktaamid, kuna neil on molekulis positiivsed ja negatiivsed laengud, muutunud väävliaatomi asend ja hargnenud külgahel.

Karbopeneemide terapeutiline toime ei sõltu maksimaalsest kontsentratsioonist, vaid ajast, mil see hoitakse üle antud patogeeni minimaalse konstantse kontsentratsiooni (MCC). On vaja säilitada antibiootikumide konstantne kontsentratsioon veres tasemel, mis on 2–4 korda suurem kui MIC väärtus. Sellega seoses ei ole peamine tähtsus ühekordse annuse suurusel, vaid süstide sagedusel. Karbapeneemidel on tavaliselt pikaajaline antibiootikumijärgne toime gramnegatiivsete bakterite vastu. Need takistavad bakteriaalsete endotoksiinide vabanemist, mis põhjustavad nakkus-toksilist šokki ja muid hemodünaamilisi häireid.

Meropeneemi eeliseks on võime tungida makrofaagidesse ja tugevdada nende fagotsüütilist aktiivsust. Meropeneemi mõjul kiireneb fagotsütoositud mikroorganismide hävitamine.

Looduslik resistentsus karbapeneemide suhtes on iseloomulik flavobakteritele, omandatud resistentsus esineb harva (identifitseeritud ainult 7 Pseudomonas aeruginosa tüvel).

Tegevuse spekter. Karbapeneemid on aktiivsed grampositiivsete, gramnegatiivsete ja anaeroobsete mikroorganismide vastu.

Stafülokokid (v.a metitsilliiniresistentsed), streptokokid, gonokokid, meningokokid, pneumokokid on karbapeneemide suhtes tundlikud (karbapeneemid jäävad pneumokokkide vastase toime poolest vankomütsiinile alla).

Väga aktiivne enamiku gramnegatiivsete mikroorganismide (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella) vastu, sealhulgas III-IV põlvkonna tsefalosporiinide ja inhibiitoritega kaitstud penitsilliinide suhtes resistentsete tüvede vastu. Veidi madalam aktiivsus Proteuse ja hammaste vastu.

Karbapeneemid on väga aktiivsed eoseid moodustavate ja eoseid mittemoodustavate anaeroobide vastu.

Karbapeneemid aga inaktiveerivad karbapenemaasid. Karbapenemaase toodavad Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa ja teised bakterid. On teada karbapenemaase sekreteerivate gramnegatiivsete mikroorganismide põhjustatud haiglanakkuste puhanguid.

Mikroorganismide sekundaarne resistentsus karbapeneemide suhtes areneb harva. Resistentseid mikroorganisme iseloomustab ristresistentsus kõigi ravimite suhtes.

Kombineeritud ravim IMIPENEM/CILASTATIIN (TIE-NAM) süstitakse veeni tilgutiga, kuna booluse süstimisel tekivad iiveldus ja oksendamine.

Karbapeneemid seonduvad verevalkudega minimaalsel määral (2%) ja tungivad kõikidesse kudedesse ja kehakeskkondadesse, sealhulgas tserebrospinaalvedelikku ja nekrootilist pankrease kude. 70% nende annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Antibiootikumid eemaldatakse kehast hemodialüüsi teel.

Karbapeneemid on vajalikud multiresistentse mikrofloora poolt põhjustatud raskete kogukonnas ja haiglas omandatud infektsioonide empiiriliseks raviks. Enamikul juhtudel asendab monoteraapia karbapeneemidega 3 ravimi - kolmanda põlvkonna tsefalosporiini, aminoglükosiidi ja metronidasooli - kombineeritud kasutamist. Karbapeneemidega ravi efektiivsus on 70–90%.

Näidustused kasutamiseks on järgmised:

haiglas omandatud kopsupõletik (sh kunstliku ventilatsiooniga patsientidel);

Kopsu sepsis tsüstilise fibroosi korral;

Tüsistunud kuseteede infektsioonid;

Kogukonnas ja haiglas omandatud intraabdominaalsed infektsioonid (80% juhtudest on kõhuõõne organite destruktiivsed kahjustused, 20% kirurgilised sekkumised ja vigastused);

Günekoloogilised ja sünnitusabi infektsioonid;

Naha, pehmete kudede, luude ja liigeste infektsioonid;

Diabeetiline jalg;

Neutropeeniline palavik;

Endokardiit, sepsis;

Meningiit ja aju abstsess (määrake ainult meropeneem);

Anesteesia ja perioperatiivsete infektsioonide nakkuslike tüsistuste ennetamine.

20% patsientidest kaasnevad imipeneemi süstidega kõrvaltoimed - iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, allergilised reaktsioonid (50% juhtudest on need ristreaktsioonid teiste β-laktaamidega). Kesknärvisüsteemi haiguste ja neerupuudulikkuse korral on GABA-vastasusest tingitud värinate ja krampide oht. Meropeneem on palju paremini talutav – see ei põhjusta düspeptilisi häireid ega krampe.

Karbapeneemid on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral β-laktaamantibiootikumide suhtes, raseduse ja alla 3 kuu vanuste imikute korral. Raviperioodil välditakse rinnaga toitmist.

Karbapeneemid koosneb B-laktaamrõngast, mis on ühendatud 5-liikmelise süsinikku sisaldava peneemi ringiga. Pärast kahte esimest karbapeneemi, imipeneemi ja meropeneemi, võeti ertapeneem USA-s kasutusele 2002. aastal.
Karbapeneemid on beetalaktaamid, millel on bakteritsiidsed omadused bakteriraku seina sünteesi pärssimise tulemusena.

Kõigist saadaolevatest antibiootikumidest on neil kõige laiem toimespekter ja resistentsus enamiku B-de suhtes. Need on aktiivsed streptokokkide, stafülokokkide, Enterohacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophilus liikide ja anaeroobsete bakterite, sealhulgas B. fragilis vastu. Karbapeneemid toimivad ka paljudele Enterococcus faecalis'e tüvedele, kuid mitte teistele Enterococcus'e liikidele. Sarnaselt tsefalosporiinidele ei oma karbapeneemid L. monocytogenes'e ega metitsilliiniresistentsete stafülokokkide vastu toimet.

Imipeneem metaboliseerub neerudes inimese B-laktamaasi poolt, mida nimetatakse dehüdropeptidaas-1-ks, moodustades neurotoksilise metaboliidi – spetsiifilise neeru B-laktamaasi inhibiitori. Seda probleemi leevendab tsilastatiini (peptidaasi inhibiitor), mida manustatakse koos imipeneemiga teatud vahekorras.

Meropeneem ja ertapeneem ei lagune neerude dehüdropeptidaasi poolt, mistõttu ei ole tsilastatiini samaaegne kasutamine vajalik. Kõigist karbapeneemidest on ertapeneemil pikim T1/2; Ertapeneemi manustatakse üks kord päevas, imipeneemi manustatakse iga 6 tunni järel ja meropeneemi iga 8 tunni järel. Neerupuudulikkuse korral vähendatakse karbapeneemide annust, kuna need erituvad neerude kaudu.

Toksilisus karbapeneemid vastab teiste B-laktaamide omale. Karbapeneemid põhjustavad iiveldust, oksendamist ja ülitundlikkusreaktsioone, millega kaasneb ristreaktsioonide oht teiste B-laktaamidega. Imipeneem võib tundlikel patsientidel, eriti neerukahjustusega patsientidel, põhjustada krampe (esinemissagedus 0,9%). Meropeneemi (kuid mitte imipeneemi) võib kasutada bakteriaalse meningiidi raviks.

Karbapeneemid efektiivne kopsupõletiku, kõhusiseste infektsioonide, endokardiidi, baktereemia ja osteomüeliidi korral. Need on eriti kasulikud teiste antibiootikumide suhtes resistentsete bakterite põhjustatud infektsioonide ravis. Karbapeneemide äärmiselt lai toimespekter võimaldab neid kasutada polümikroobsete infektsioonide raviks kahe või enama teise antibiootikumi asemel.

Monobaktaamid - astreonaam

Mõiste " monobaktaam"kasutatakse B-laktaamrühma monotsüklilise antibiootikumi sümbolina. Monolaktaamid koosnevad ühest tsüklistruktuurist, B-laktaamtsüklist, mis on seotud sulfoonhappega.
Astreoonid- ainus kasutatud monobaktaam.

Astreoonid aktiivne ainult aeroobsete gramnegatiivsete bakterite, sealhulgas P. aeruginosa vastu. Erinevalt teistest B-laktaamidest ei mõjuta astreonaam grampositiivseid baktereid, see on anaeroobide suhtes inaktiivne. Aztreonaami võib manustada ainult parenteraalselt.

Astreonaami eriline omadus on see, et see ei ole oma olemuselt allergiat tekitav ja seda saab kasutada patsientidel, kes on allergilised penitsilliinide ja/või tsefalosporiinide suhtes.

Karbapeneemid (imipeneem ja meropeneem) on β-laktaamid. Võrreldes penitsilliinid Ja tsefalosporiinid, on need bakterite hüdrolüüsiva toime suhtes vastupidavamad β-laktamaas, kaasa arvatud ESBL ja neil on laiem tegevusspekter. Kasutatakse raskete infektsioonide korral erinevates kohtades, sealhulgas haiglane, sageli reservravimina, kuid eluohtlike infektsioonide puhul võib neid pidada esmatähtsaks empiiriliseks teraapiaks.

Toimemehhanism. Karbapeneemidel on bakteriraku seina moodustumise häirimise tõttu võimas bakteritsiidne toime. Võrreldes teiste β-laktaamidega, suudavad karbapeneemid kiiremini tungida läbi gramnegatiivsete bakterite välismembraani ja lisaks on neil nende vastu väljendunud PAE.

Tegevuse spekter. Karbapeneemid toimivad paljudele grampositiivsetele, gramnegatiivsetele ja anaeroobsetele mikroorganismidele.

Stafülokokid on karbapeneemide suhtes tundlikud (v.a MRSA), streptokokid, sealhulgas S. pneumoniae(karbapeneemidel on ARP-vastane toime nõrgem vankomütsiin), gonokokid, meningokokid. Imipeneem toimib E. faecalis.

Karbapeneemid on väga aktiivsed enamiku perekonna gramnegatiivsete bakterite vastu Enterobakterid(Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), sealhulgas resistentsed tüved tsefalosporiinid III-IV põlvkonna ja inhibiitoritega kaitstud penitsilliinid. Veidi madalam aktiivsus Proteuse, hammaste, H.influenzae. Enamik tüvesid P. aeruginosa algselt tundlik, kuid karbapeneemide kasutamise ajal täheldatakse resistentsuse suurenemist. Seega on Venemaal aastatel 1998-1999 läbi viidud multikeskuse epidemioloogilise uuringu kohaselt haiglatüvede resistentsus imipeneemi suhtes. P. aeruginosa intensiivraviosakonnas oli 18,8%.

Karbapeneemidel on suhteliselt nõrk toime B.cepacia, on stabiilne S. maltophilia.

Karbapeneemid on väga aktiivsed spoorimoodustajatele (v.a C.difficile) ja mitteeoseid moodustavaid (kaasa arvatud B. fragilis) anaeroobid.

Mikroorganismide sekundaarne resistentsus (v.a P. aeruginosa) areneb harva karbapeneemideks. Resistentsete patogeenide puhul (v.a P. aeruginosa) iseloomustab ristresistentsus imipeneemi ja meropeneemi suhtes.

Farmakokineetika. Karbapeneeme kasutatakse ainult parenteraalselt. Need on kehas hästi jaotunud, luues terapeutilise kontsentratsiooni paljudes kudedes ja sekretsioonides. Ajukelme põletiku ajal tungivad nad BBB-sse, luues CSF-s kontsentratsiooni, mis on võrdne 15-20% vereplasma tasemest. Karbapeneemid ei metaboliseeru ja erituvad peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul, mistõttu neerupuudulikkuse korral võib nende eliminatsioon oluliselt hilineda.

Kuna imipeneem inaktiveeritakse neerutuubulites ensüümi dehüdropeptidaas I toimel ja see ei tekita uriinis terapeutilisi kontsentratsioone, kasutatakse seda kombinatsioonis tsilastatiiniga, mis on dehüdropeptidaas I selektiivne inhibiitor.

Hemodialüüsi ajal eemaldatakse karbapeneemid ja tsilastatiin kiiresti verest.

Näidustused:

• 1. Rasked, peamiselt haiglanakkused, mis on põhjustatud multiresistentsest ja segamikrofloorast;
• 2. NPD infektsioonid(kopsupõletik, kopsuabstsess, pleura empüeem);
• 3. Keeruline UTI infektsioonid;
• 4. Kõhuõõnesisesed infektsioonid;
• 5. Vaagnaelundite infektsioonid;
• 6. Sepsis;
• 7. Naha ja pehmete kudede infektsioonid;
• 8. Ja luude ja liigeste infektsioonid(ainult imipeneem);
• 9. Endokardiit(ainult imipeneem);
• 10. Bakteriaalsed infektsioonid neutropeeniaga patsientidel;
• 11. Meningiit(ainult meropeneem).

Vastunäidustused. Allergiline reaktsioon karbapeneemidele. Imipeneem/tsilastatiini ei tohi kasutada ka siis, kui teil on tsilastatiini suhtes allergiline reaktsioon.