Rakkude proliferatsiooni ja regeneratsiooni reguleerimine. Rakutsükkel ja selle reguleerimine CDK regulatsioonirajad

Pahaloomulised kasvajad on enamikus tööstusriikides üks peamisi surmapõhjuseid. Vähihaigestumuse ja -suremuse probleemi globaalset ulatust saab hinnata Rahvusvahelise Vähiuuringute Agentuuri eksperthinnangute põhjal. Seega hinnati 2000. aastal uute vähijuhtude arvu maailmas enam kui 10 miljonile inimesele ja surmajuhtumite arvule 6,2 miljonit. Ennustatakse, et 2020. aastaks kasvab pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus 15 miljonini, suremus aga 9 miljonini aastas. Vähivastase võitluse õnnestumise kõige olulisem tingimus on pahaloomulise kasvu patogeneesi mehhanismide tundmine, mis on vajalik adekvaatse ravistrateegia kujundamiseks. Kaasaegne arusaam vähktõve etioloogiast ja mehhanismidest, mis on saavutatud fundamentaalmeditsiini ja bioloogia edusammude kaudu, annab aimu paljudest pahaloomuliste kasvajate põhiomadustest. Kasvaja kasvu peamised parameetrid on suurenenud võime prolifereeruda, diferentseerumisvõime kadumine ja apoptootiline surm, invasiivne kasv ja metastaasid. Nende omaduste tõttu on kasvajarakkudel samadel tingimustel kasvu ja ellujäämise ajal eelis normaalsete kudede rakkude ees. Vaatamata kogu maailmas tehtud tohututele jõupingutustele ja vähiuuringute vallas saavutatud edule jääb pahaloomuliste kasvajate etiopatogeneesi probleem üldiselt lahendamata.

Kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimise rakuliste ja molekulaarsete mehhanismide uurimine on kaasaegse onkoloogia ja patoloogilise füsioloogia üks prioriteetseid valdkondi. Tervetes kudedes tekib tasakaal rakkude proliferatsiooni ja rakusurma protsesside vahel. Seevastu pahaloomuline kasv põhineb kasvajakoe moodustavate rakkude autonoomsel ja piiramatul proliferatsioonil. Samal ajal ilmneb transformeeritud rakkudes resistentsus apoptoosi indutseerimise suhtes, mis on ka nende ellujäämise üks võtmemehhanisme. Rakulised apoptoosi käivitamise ja aktiveerimise mehhanismid on geneetiliste mutatsioonide tagajärjel häiritud, mis viib transformeerunud rakkude võime vähenemiseni rakusurma programmi aktiveerimises ja määrab kasvajaprotsessi progresseerumise ning võib olla ka üheks põhjuseks multiresistentsus. Kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimise mehhanismide uurimine on oluline mitte ainult kasvajate arengu ja funktsioneerimise patogeneetiliste tunnuste mõistmise seisukohast, vaid võimaldab tuvastada ka uusi pahaloomuliste kasvajate ravivaldkondi. /

Viimasel ajal on tehtud märkimisväärseid edusamme erinevate klasside molekulide rolli uurimisel rakkude kasvu reguleerimisel. Reguleerivad molekulid, peamiselt hormoonid ja kasvufaktorid, interakteeruvad rakustruktuuridega; kasvu moduleerivad tegurid hõlmavad ka sündmusi, mis toimuvad rakkudes signaali edastamise ajal vahendajasüsteemide osalusel. Rakkude paljunemist kontrollivate mehhanismide mõistmisel mängib olulist rolli rakusiseste signaalide olemuse väljaselgitamine, mis vastutab proliferatsiooni ja puhkeseisundi muutumisel ainevahetuse uuele tasemele ülemineku eest.

Aktiveeritud hapniku metaboliidid (AKM), nagu superoksiidi anioonradikaal, hüdroksüül-, alkoksü- ja peroksiidradikaal, lämmastikoksiid (NO) jne, on rakkude normaalse funktsioneerimise olulised komponendid. Nad mängivad olulist rolli ensüümi aktiivsuse reguleerimisel, membraani stabiilsuse säilitamisel, mõnede geenide transkriptsioonil, on olulised elemendid mitmete vahendajasüsteemide toimimiseks ja toimivad vahendajatena rakulise vastuse kujunemisel. See tekitab suurt huvi vabade radikaalide rolli uurimise vastu kasvajarakkude proliferatsiooni reguleerimisel.

Kirjanduses akumuleeruvad andmed erinevate vabade radikaalide molekulide molekulaarsete toimemehhanismide kohta viitavad nende osalemisele rakkude kasvu ja diferentseerumise reguleerimises. Superoksiidradikaal ja vesinikperoksiid väikestes kontsentratsioonides stimuleerivad teadaolevalt rakkude jagunemist. Lämmastikoksiid osaleb ka erinevate rakkude, sealhulgas kasvajarakkude proliferatsiooni reguleerimises.

Antioksüdantsed ensüümid (AOF), kontrollides radikaalide kontsentratsiooni, võivad toimida proliferatsiooni regulaatoritena. Seda oletust kinnitab pöördvõrdeline korrelatsioon hepatoomi kasvukiiruse ja selles sisalduva Cu, ba-superoksiiddismutaasi sisalduse vahel. Seega ei ole AOF-i kõrge aktiivsus mitte ainult kasvajate resistentsuse tegur vabade radikaalide mõjude suhtes, vaid võib pärssida ka kasvajarakkude piiramatut jagunemist.

Onkoloogiliste haiguste patogeneesis on programmeeritud rakusurma (apoptoosi) rikkumine erakordse tähtsusega. Paljude uuringute andmed näitavad, et AKM võib oma kõrge keemilise aktiivsuse tõttu kahjustada rakusiseseid struktuure ning olla apoptoosi indutseerija ja vahendaja. Keemilise ja füüsikalise iseloomuga tegurid, mis rakkudele toimides põhjustavad oksüdatiivset stressi, kutsuvad esile ka apoptoosi. Nende tegurite hulka kuuluvad ioniseeriv kiirgus ja mõned vähivastased ravimid (näiteks antratsükliini antibiootikumid ja tsisplatiin), mis rakku sisenedes põhjustavad vabade radikaalide moodustumist. Eeldatakse, et AKM-i toime olemus rakkudele on seotud nende intra- ja ekstratsellulaarse tasemega, kuid spetsiifilisi mustreid pole tuvastatud, mistõttu on asjakohane uurida hapnikuradikaalide mõju kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosile. sõltuvalt kontsentratsioonist.

Lämmastikoksiid, olles rakusiseste ja rakkudevaheliste protsesside regulaator, on otseselt seotud apoptootilise programmi elluviimisega. Arvatakse, et lämmastikoksiid võib suurendada vabade radikaalide tsütotoksilisust ning NO-d tekitavad ühendid, sattudes vabade radikaalide oksüdatsioonireaktsiooni, võivad moodustada veelgi mürgisema ühendi – peroksünitriti, mis kahjustab DNA-d ja põhjustab rakus valkude kovalentseid modifikatsioone. , käivitades seeläbi apoptoosi. Paljudes uuringutes peetakse NO-d aga pigem antioksüdandiks, mis pärsib radikaalsete oksüdatiivsete reaktsioonide teket. Samas ei ole üheselt vastust küsimusele, kas NO on apoptoosi aktivaator või inhibiitor.

Uurimata on jäänud mitmed põhiprobleemid, mis on olulised vabade radikaalide molekulide ja kasvajarakkude vahelise interaktsiooni mustrite ja kasvajarakkude proliferatsiooni reguleerivate mehhanismide mõistmiseks. Need hõlmavad eelkõige selgitamist, millised sündmused on kasvajarakkude ja orgaaniliste hüdroperoksiidide koostoimes esialgsed ja määravad. Praegu on vaid vähesed uuringud võtnud arvesse raku jagunemise regulatsiooni eri etappide aktiveeritud hapniku metaboliitide poolt moduleerimise võimalust ja tähtsust: ligandi ja retseptori interaktsioonid, "teise sõnumitoojate" süsteemi toimimine, rakkude aktiveerimine ja/või inhibeerimine. efektorrakkude molekulid. AKM-i mõju mehhanisme kasvajarakkude rakusisese signaalisüsteemi võtmekomponentidele ei ole piisavalt uuritud. Küsimus hapnikuradikaalide ja NO ühisest mõjust kasvajarakkude proliferatsioonipotentsiaalile jääb uurimata. Nende probleemide lahendamine võiks olla aluseks neoblastomageneesi patogeneetiliste mehhanismide mõistmisele ja see omakorda võib välja töötada tõhusamaid lähenemisviise pahaloomuliste kasvajate keerukale patogeneetilisele ravile.

Uuringu eesmärk ja eesmärgid.

Selle uuringu eesmärk oli uurida vabade radikaalide, lämmastikoksiidi ja antioksüdantsete ensüümide rolli kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimise mehhanismides.

Eesmärgi saavutamiseks püstitati järgmised ülesanded:

4. Uurida arahhidoonhappe rolli kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimise mehhanismides. Hinnata vabade radikaalide mõju arahhidoonhappe vabanemisele kasvajaraku membraani fosfolipiididest ja näidata fosfolipiidide metabolismi ensüümide rolli selles protsessis.

Teaduslik uudsus

Esmakordselt viidi läbi põhjalik uuring laias kontsentratsioonivahemikus vabu radikaale ja lämmastikoksiidi doonoreid tekitavate ainete mõjust eksperimentaalsete kasvajaliinide rakkude proliferatsiooniprotsesside aktiivsusele ja apoptoosi esilekutsumisele neis. Leiti, et uuritavate ühendite toimesuund varieerub olenevalt kontsentratsioonist, nimelt annuse vähenemisega väheneb proliferatsiooni ja apoptoosi esilekutsumise pärssiv toime ning kui kontsentratsioon jõuab 10-6 M või alla selle, täheldatakse rakkude paljunemise stimuleerimist.

Esmakordselt uuriti orgaaniliste peroksiidide interaktsiooni kineetikat kasvajarakkudega ning leiti glutatioonperoksidaasi ja antiradikaalse toimega madala molekulmassiga komponentide rakuväline tootmine.

Esmakordselt näidati vabade radikaalide mõju kontsentratsioonist sõltuvust arahhidoonhappe vabanemisele membraani fosfolipiididest ning selle protsessi seost kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosiga. On kindlaks tehtud, et AKM kõrgete kontsentratsioonide toimel, mis inhibeerivad proliferatiivseid protsesse ja indutseerivad apoptoosi, toimub arahhidoonhappe märkimisväärne vabanemine membraani fosfolipiididest ja selle inkorporeerimine neisse. Seevastu põhjustab AKM madalate proliferatsiooni stimuleerivate annuste korral vähem väljendunud rasvhapete vabanemist, säilitades samal ajal fosfolipiidide paranemise. Näidati, et arahhidoonhappe vabanemist membraani fosfolipiididest vahendab fosfolipaas A aktiveerimine. Lämmastikoksiidi mõju nendele protsessidele oli sarnane, kuid vähem väljendunud.

On saadud uusi andmeid antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse sõltuvuse kohta proliferatiivsete protsesside tõsidusest eksperimentaalse kasvaja, inimese rinnanäärme hea- ja pahaloomuliste kasvajate rakkudes. Kiiresti kasvavaid kasvajaid iseloomustab antioksüdantsete ensüümide madal aktiivsus, samas kui proliferatiivsete protsesside raskuse vähenemisega suureneb antioksüdantsete ensüümide aktiivsus.

Esimest korda näidati lämmastikoksiidi doonorite (naatriumnitrit, naatriumnitroprussiid ja L-arginiin) võimet kaitsta kasvajarakke peroksüradikaalide ja doksorubitsiini toksiliste mõjude eest. NO doonori nitrosoguanidiini kasutamise võimalus doksorubitsiini kasvajavastase toime suurendamiseks on eksperimentaalselt tõestatud.

Teoreetiline ja praktiline tähendus

Uuringu tulemused laiendavad oluliselt fundamentaalset arusaama kasvajarakkude proliferatiivse aktiivsuse ja apoptootilise surma reguleerimise mehhanismidest. On näidatud, et ained, mis tekitavad vabu radikaale ja lämmastikoksiidi doonoreid, võivad olenevalt kontsentratsioonist aktiveerida nii kasvajarakkude proliferatiivset aktiivsust kui ka apoptoosi, mis kinnitab nende protsesside jaoks ühise rakusisese regulatsioonisüsteemi olemasolu, millest osa moodustab hapnik. ja lämmastiku radikaalid.

Saadud tulemused kujundavad uusi ideid kasvajarakkude ja aktiveeritud hapniku metaboliitide interaktsiooni biokeemiliste mustrite kohta, mis tõestavad vabade radikaalide oksüdatsiooni taseme rakuvälise reguleerimise võimalust ja peroksiidide interaktsiooni rakusisese signaalisüsteemiga.

Andmed antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse ja proliferatiivsete protsesside intensiivsuse vahelise seose kohta võivad olla aluseks täiendavate informatiivsete kriteeriumide valimisel kasvajate bioloogiliste omaduste, eriti nende proliferatiivse aktiivsuse hindamisel, mida saab omakorda kasutada prognostilised tegurid. Saadud andmed näitavad, et lämmastikoksiidi doonorid võivad kaitsta kasvajarakke vabade radikaalide kahjustuste eest ja toimida ravimite resistentsuse tekke teguritena. Kõik see peaks aitama kaasa nende ravimite hoolikamale valikule, mis võivad keemiaravi määramisel stimuleerida lämmastikoksiidi ja peroksiidide teket pahaloomuliste haigustega patsientide organismis. Lisaks põhjendab töö eksperimentaalselt võimalust kasutada lämmastikoksiidi doonoreid, et suurendada antratsükliini antibiootikumide kasvajavastast efektiivsust.

Kaitstavad ettepanekud 1. Superoksiidi radikaal, orgaanilised peroksiidid ja lämmastikoksiidi doonorid võivad olenevalt kontsentratsioonist avaldada nii tsütotoksilist toimet kasvajarakkude vastu kui ka indutseerida nende apoptoosi ja stimuleerida nende proliferatsiooni.

2. Peroksiidide ja lämmastikoksiidi doonorite mõju proliferatsioonile ja apoptoosile on vahendatud interaktsioonist lipiidide signaali edastava süsteemiga, sealhulgas arahhidoonhappega.

3. Antioksüdantsete ensüümide aktiivsus väheneb eksperimentaalsete kasvajate kiire logaritmilise kasvu faasis võrreldes aeglase statsionaarse kasvu faasiga ja kõrgeima mitootilise indeksiga piimanäärme pahaloomuliste kasvajate korral.

4. Lämmastikoksiidi doonorid (naatriumnitrit, naatriumnitroprussiid ja L-arginiin) vähendavad peroksüradikaalide pärssivat toimet kasvajarakkude proliferatsioonile ja inhibeerivad apoptoosi esilekutsumist in vitro.

Töö aprobeerimine

Töö peamistest tulemustest teatati SRÜ riikide sümpoosionil "Rakusignalisatsiooni kliinilised ja eksperimentaalsed aspektid" (Moskva, 28.-29. september 1993), V ülevenemaalisel rakupatoloogia konverentsil (Moskva, 29. november). -30, 1993), VI lipiidide biokeemia sümpoosionil (Peterburg, 3.-6. oktoober 1994), teisel rahvusvahelisel kliinilise kemoluminestsentsi konverentsil (Berliin, Saksamaa, 27.-30. aprill 1996), II. Venemaa Teaduste Akadeemia Biokeemia Seltsi kongress (Moskva, 19.-32. mai 1997) rahvusvahelisel konverentsil "Bioloogiliste protsesside reguleerimine vabade radikaalide poolt: antioksüdantide, vabade radikaalide püüdjate ja kelaatorite roll" (Moskva-Jaroslavl) , 10.-13. mai 1998), piirkondlikul teaduskonverentsil "Kardioloogia aktuaalsed küsimused" (Tomsk, 14.-15. september 2000), 7. ESACP kongressil (Caen, Prantsusmaa, 1.-5. aprill 2001), 7. rahvusvaheline konverents "Eicosanoids & other bioactive lipids in cancer, põletikud ja nendega seotud haigused" (Nashville, USA, 14.-17.10.2001), VI rahvusvahelisel konverentsil "Bioantioxidant" (Moskva, 16.-19.04.2002), kl. SRÜ riikide 3. onkoloogide ja radioloogide kongress (Minsk, 25.-28. mai 2004).

Väljaanded

Lõputöö struktuur ja maht

Doktoritöö koosneb sissejuhatusest, 3 peatükist, järeldusest, järeldustest ja viidatud kirjanduse loetelust. Töö on esitatud 248 leheküljel ning illustreeritud 29 joonise ja 19 tabeliga. Bibliograafias on 410 kirjandusallikat, millest 58 on kodumaised ja 352 välismaised.

1. Vabade radikaalide mõju kasvajarakkude proliferatsioonile on annusest sõltuv. Hapnikuradikaalid (superoksiidradikaal, orgaanilised peroksiidid) ja lämmastikoksiidi doonorid

35 kontsentratsioonid (10"-10" M) inhibeerivad proliferatsiooni ja madalatel kontsentratsioonidel (10"b-10"9 M) avaldavad nad kasvu stimuleerivat toimet astsiidi kasvajarakkude vastu. Erandiks on nitrosoguanidiin, mis ei aktiveeri kasvajarakkudes proliferatiivseid protsesse uuritud kontsentratsioonide vahemikus.

2. Kasvajarakkude apoptoosi indutseerimise määr orgaaniliste peroksiidide ja lämmastikoksiidi doonorite poolt on kasutatavate ühendite kontsentratsiooni suurenemisega rohkem väljendunud. Suurenenud programmeeritud rakusurmaga kaasneb nende proliferatiivse aktiivsuse pärssimine.

3. Eksogeensete peroksiidide interaktsiooni kineetikat astsiidi kasvajarakkudega iseloomustab aeglasem lagunemine võrreldes normaalsete rakkudega (lümfotsüüdid ja erütrotsüüdid).

4. Kasvajarakud sekreteerivad ekstratsellulaarselt glutatioonperoksidaasi ja madala molekulmassiga mittevalgulisi ühendeid, millel on antiradikaalne toime.

5. Transformeerunud rakkude proliferatiivse aktiivsuse seisundit iseloomustab fosfolipiidide metabolismi suurenemine, mis väljendub arahhidoonhappe inkorporeerimises membraani fosfolipiididesse, peamiselt fosfatidüülkoliiniks ja kardiolipiiniks, võrreldes puhkerakkudega.

6. Vabade radikaalide toimel kontsentratsioonides, mis stimuleerivad proliferatsiooni, täheldatakse arahhidoonhappe vabanemise kolmekordset suurenemist kasvajarakkude fosfolipiididest, säilitades samal ajal reparatiivsed protsessid membraanides, ja toksiliste annuste toimel seitsmekordne suurenemine. , millega kaasneb membraani parandamise protsesside täielik pärssimine. Lämmastikoksiidi doonorite mõju on sama, kuid vähem väljendunud. Peamist rolli arahhidoonhappe vabanemisel membraani fosfolipiididest mängib fosfolipaas A2.

7. Astsiidi ja Ehrlichi kartsinoomi soliidtuumorite puhul täheldatakse kiire logaritmilise kasvu faasis antioksüdantsete ensüümide (superoksiiddismutaas, glutatioonperoksüdaas ja glutatioontransferaas) aktiivsuse langust võrreldes aeglase statsionaarse kasvu faasiga.

8. Rindade fibroadenoomide korral suureneb antioksüdantsete ensüümide aktiivsus koos kasvaja mitootilise indeksi tõusuga. Seevastu rinnavähi kudedes täheldatakse mitootilise indeksi kõrgeimate väärtuste korral antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse vähenemist.

9. Lämmastikoksiidi doonorid (naatriumnitroprussiid, naatriumnitrit, L-arginiin) vähendavad kasvajarakkude proliferatsiooni pärssimise astet, mis on põhjustatud peroksüradikaale tekitavate ja vabade radikaalide poolt indutseeritud apoptoosi pärssivate ainete poolt.

10. Lämmastikoksiidi doonorite (naatriumnitroprussiid, naatriumnitrit, L-arginiin) kombinatsioon kontsentratsioonis 10-4-10 "5 m ja doksorubitsiini

5 7 viib antibiootikumi kasvaja toksilisuse vähenemiseni (10" - 10" M). Naatriumnitroprussiid, naatriumnitrit kontsentratsioonis 10-3 M ja nitrosoguanidiin kontsentratsioonis 10-4 M suurendavad doksorubitsiini tuumoritoksilist toimet.

11. Nitrosoguanidiin suurendab katses doksorubitsiini terapeutilist efektiivsust, vähendades Ehrlichi kartsinoomi suurust 3 korda ja suurendades kasvajarakkude apoptoosi ja nekroosi esilekutsumise taset.

KOKKUVÕTE

Pahaloomulise kasvu aluseks on geneetiliselt ebastabiilse rakumassi progresseeruv ja autonoomne suurenemine, millesse valitakse pidevalt kõige agressiivsema potentsiaaliga rakke. Kasvajate rakkude arvu reguleerimise häired on proliferatsiooni- ja apoptoosiprotsesside tasakaalustamatuse tagajärg. Nende protsesside aluseks olevate molekulaarsete mehhanismide uurimine on viimastel aastatel muutunud tänapäevase onkoloogia ja patoloogilise füsioloogia üheks pakilisemaks probleemiks. Selle probleemi lahendamise olulisuse määrab seos rakkude paljunemis- ja surmaprotsesside regulatsiooni häirete ning pahaloomuliste kasvajate tekke ja arengu vahel, mis on vajalik vähi patogeneesi mõistmiseks, aga ka uute suundade otsimiseks vähi patogeneesis. pahaloomuliste kasvajate ravi.

Praegu ei ole vabade radikaalide poolt kasvajarakkude proliferatiivse aktiivsuse ja apoptoosi reguleerimise mehhanismid hästi teada. Oluline ülesanne on tuvastada juhtivad mehhanismid, mis vastutavad selle molekulide klassi lõplike bioloogiliste mõjude eest. Kirjanduse andmetel on vabade radikaalide proliferatiivse aktiivsuse ja apoptoosi reguleerimine multifaktoriaalne protsess, mis toimub nende interaktsiooni kaudu spetsiifiliste signaali edastavate süsteemidega. Oluline roll kasvajarakkude kasvu ja nende surma reguleerimisel on vabal radikaalil NO", mis on kõige olulisem bioloogiline efektor. Kuid ainult vähesed uuringud võtavad arvesse vabade radikaalide poolt moduleerimise võimalust ja tähtsust. rakkude elutegevuse regulatsiooni erinevad etapid, sh muutused ensüümide aktiivsuses, geeniekspressioonis jne. Seni ei ole antioksüdantsete ensüümide võimalikku rolli proliferatiivsete protsesside reguleerimisel oksüdatiivse metabolismi taseme muutmise kaudu käsitletud. rakkudes.

Vabade radikaalide väikeste annuste mõju membraanikomponentidele - fosfolipiididele ja nende metabolismi ensüümidele on endiselt üks vähem uuritud. Lämmastikoksiidi ja selle kombinatsiooni teiste vabade radikaalide molekulidega rolli proliferatiivsete või apoptootiliste mehhanismide rakendamisel ei ole piisavalt avalikustatud. Ilmselgelt on NO-l märkimisväärne, kuigi veel ebapiisavalt välja selgitatud toime kasvajavastasele ravile. Ei ole uuritud võimalust kasutada lämmastikoksiidi tootvaid ühendeid selliste kasvajavastaste raviviiside efektiivsuse suurendamiseks, mille toimemehhanism põhineb pahaloomuliste kudede vabade radikaalide kahjustusel, näiteks keemiaravi antratsükliinantibiootikumidega.

Need asjaolud olid lähtepunktiks eesmärgi püstitamisel, milleks oli vabade radikaalide, lämmastikoksiidi ja antioksüdantsete ensüümide rolli uurimine kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimisel. See eeldas:

1. Uurida aktiveeritud hapniku metaboliitide, orgaaniliste peroksiidide ja lämmastikoksiidi doonorite mõju kasvajarakkude proliferatiivsele aktiivsusele.

2. Uurida aktiveeritud hapniku metaboliitide ja lämmastikoksiidi mõju apoptoosi esilekutsumisele kasvajarakkudes.

3. Uurida eksogeensete peroksiidide interaktsiooni kineetikat kasvajarakkudega ning selgitada välja ensümaatiliste ja mitteensümaatiliste antioksüdantide roll selles protsessis.

4. Uurida arahhidoonhappe rolli kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimise mehhanismides. Hinnake vabade radikaalide mõju arahhidoonhappe vabanemisele kasvajarakumembraanide fosfolipiididest ja näidake selles protsessis fosfolipiidide metabolismi ensüüme.

5. Uurida katses antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse sõltuvust kasvajate proliferatsiooni kiirusest ja struktuursest organiseeritusest.

6. Hinnake seost antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse ning hea- ja pahaloomuliste rinnakasvajarakkude proliferatsiooni vahel.

7. Uurida vabade radikaalide ja NO-d tekitavate ühendite ühist mõju kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosile.

8. Uurida lämmastikoksiidi doonorite mõju doksorubitsiini kasvaja toksilisele toimele in vitro.

9. Hinnake lämmastikoksiidi doonorite kasutamise võimalust antratsükliini antibiootikumide terapeutilise efektiivsuse suurendamiseks.

Vabade radikaalide ja lämmastikoksiidi doonorite mõju uurimine kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosile viidi läbi P-815 mastotsütoomi ja Ehrlichi astsiidikartsinoomi eksperimentaalsete mudelitega.

Uuringute tulemusena selgus, et erinevate hapnikuradikaalide ja lämmastikoksiidi doonorite mõju P-815 mastotsütoomi ja Ehrlichi kartsinoomi kasvajarakkude proliferatiivsele aktiivsusele sõltus kasutatud ühendite kontsentratsioonist ja keemilisest struktuurist. Nende kasvajarakkudele avalduva mõju üldine suundumus seisnes kõrgete tc kontsentratsioonide (10"–10" M) väljendunud tsütotoksilises toimes, mis väljendus DNA sünteesi taseme languses ja vastavalt ka proliferatiivses aktiivsuses. Kontsentratsiooni langusega (1 (U6 M ja alla selle)) vähenes tsütotoksiline toime, mis muutus otseselt kasvajarakkude proliferatsiooni stimuleerimiseks. See muster ilmnes superoksiidi radikaali, 2,2 "aso- bis (2-amidinopropaan) (ABAP), mis toodab peroksüradikaale, tertsiaarset butüülvesinikperoksiidi, linoleenhappe peroksiidi ja lämmastikoksiidi doonoreid, välja arvatud nitrosoguanidiin, millel ei olnud uuritud kontsentratsioonivahemikus DNA sünteesi stimuleerivat toimet. nitroarginiini metüülester praktiliselt ei muutnud DNA sünteesi kiirust P-815 mastotsütoomi kasvajarakkudes ja Ehrlichi kartsinoomi rakkudes viis see selle protsessi vähenemiseni peaaegu 50%. Need andmed näitavad NO-s moodustunud NO erinevat panust. süntaasi reaktsioon kasvu reguleerivatele protsessidele erinevat tüüpi kasvajarakkudes. Sarnane sõltuvus kontsentratsioonist ilmnes ka doksorubitsiini toimel DNA sünteesile n kasvajarakkudes. Leiti, et antibiootikumide kontsentratsioonid (10" M ja alla selle) stimuleerivad kasvajate proliferatsiooniprotsesse. Tuleb märkida, et kõigil vabu radikaale tekitavatel ühenditel, sealhulgas doksorubitsiinil, on ühine kontsentratsioonide vahemik.

10"–10" M), milles neil on kasvu soodustavad omadused. Kõigist uuritud ACM-idest oli kõige vähem toksiline superoksiidi anioonradikaal, mis stimuleeris rakkude proliferatsiooni alates kontsentratsioonist 6><10"6 М.

Selles töös saadud andmed on kooskõlas Golob, W. jt uuringu tulemustega. kes näitas ka kasvajarakkude proliferatiivse aktiivsuse sõltuvust AKM-i kontsentratsioonist.

On kindlaks tehtud, et lipiidide hüdroperoksiidid kontsentratsioonis 1 (G6 M ja alla selle) stimuleerivad käärsoolevähi rakkude jagunemist.Autorite arvates on selle protsessi võimalikuks mehhanismiks tsükliini ja tsükliinist sõltuva kinaasi 4 ekspressiooni suurenemine. , retinoblastoomi valgu fosforüülimine, mis soodustab rakkude üleminekut O0 ja O faasidest faasis 8, mille käigus toimub DNA süntees Lipiidperoksiidide kontsentratsiooni ja kokkupuuteaja tõus tõi kaasa DNA oksüdatiivse kahjustuse ja mitoosi seiskumise O0 /Ob faas, mis aitas kaasa rakupopulatsiooni kasvu peatumisele.Need andmed ja ka käesolevas töös saadud tulemused annavad tunnistust hapnikuradikaalide osalemisest kasvajarakkude proliferatiivse aktiivsuse reguleerimises.

Praegu on raske midagi öelda aja kohta, mis kulub kasvajarakkude jagunemise esilekutsumiseks vabade radikaalide toimel. Bakteritüvede ja hepatotsüütide proliferatsiooni esilekutsumise aja määramise katsed näitasid, et superoksiidradikaal hakkab proliferatiivset vastust esile kutsuma 20 minuti möödudes inkubeerimise algusest. Selle parameetri määramiseks kasvajarakkude ja -kudede kultuurides on vaja täiendavaid uuringuid.

Seega võib järeldada, et oksüdatiivse stressi intensiivsuse tase määrab selle lõpliku bioloogilise toime vahemikus alates hävitavast tsütotoksilisest toimest oksüdeerivate ainete kõrge kontsentratsiooni korral kuni rakkude funktsionaalse seisundi reguleerimiseni füsioloogilistel kontsentratsioonidel. Vabade radikaalide paljudes erinevates füsioloogilistes funktsioonides on oluline roll võimel mõjutada rakkude proliferatiivset aktiivsust.

Tasakaal proliferatsiooni ja apoptoosi vahel on normaalsete kudede arenguks hädavajalik. Nendevahelise tasakaalustamatuse tagajärg on pahaloomuliste kasvajate piiramatu kasv. Seetõttu on soovitav uurida vabade radikaalide mõju kasvajarakkude proliferatsioonile koos nende mõju hindamisega apoptoosile. Uuring peroksiidide mõju kohta Ehrlichi kartsinoomi rakkude programmeeritud rakusurmale näitas, et kõige silmatorkavamad tulemused saadi tertsiaarse butüülhüdroperoksiidi kasutamisel, mis kutsus esile apoptoosi mikromolaarsetes kontsentratsioonides, samas kui ABAP nõudis efektiivsete annuste suurendamist kuni 10 " Peroksüradikaalide kontsentratsiooni vähenemine inkubatsioonikeskkonnas viis apoptoosiprotsessi pärssimiseni Võimalikuks mehhanismiks apoptoosi esilekutsumiseks prooksüdantide poolt on tõenäoliselt valkude SH-rühmade oksüdatsioon või redutseerimine – programmeeritud rakusurma vahendajad, nt. transkriptsioonifaktorid c-Bob, c-Dt, AP-1 jne.

Erinevalt peroksüradikaalidest oli doksorubitsiini toime apoptoosi esilekutsumisele lainetav ja kontsentratsiooni suurenemisel ei täheldatud kasvajarakkude programmeeritud surma suurenemist. See viitab sellele, et suurte kontsentratsioonide korral on antibiootikumi kasvajavastase toime peamiseks vormiks kasvajarakkude nekroosi esilekutsumine. Tuleb märkida, et koos apoptootilise surma suurenemisega doksorubitsiini toimel madalatel kontsentratsioonidel suurenes ka kasvajarakkude proliferatiivne aktiivsus. Tõenäoliselt on see tingitud universaalsete signaaliradade olemasolust, mis on seotud mõlema protsessi reguleerimisega. O

Lämmastikoksiidi doonorite kasutamine kontsentratsioonis põhjustas apoptoosi indutseerimise olulise aktiveerimise võrreldes kontrolltasemega. Uuritud doonorite kontsentratsiooni langus 10-5 M-ni põhjustas apoptootilise programmi alguse pärssimise.L-arginiini toimel täheldati apoptootiliselt surnud rakkude arvu 1,5 korda suuremat arvu suurenemist kui kontroll.

Seega märkisime oma andmete analüüsimisel vabu radikaale tekitavate ainete, sealhulgas lämmastikoksiidi doonorite mõju kontsentratsioonist sõltuvust kasvajarakkude proliferatiivsele aktiivsusele ja apoptoosi esilekutsumisele. Nende ühendite kõrged kontsentratsioonid inhibeerisid kasvajarakkude proliferatiivset aktiivsust ja kutsusid esile apoptoosi. Toimeainete kontsentratsiooni vähenemine inkubatsioonikeskkonnas tõi kaasa kasvajarakkude proliferatsiooni suurenemise ja programmeeritud rakusurma vallandamise protsessi vähenemise. Üldiselt võib redokspotentsiaal olla oluline kasvaja kasvu kineetikat mõjutav tegur, mille määrab rakkude mitootiline ja apoptootiline aktiivsus.

Kasvajarakkude proliferatsiooni stimuleerimise ja pärssimise nähtused vastavalt madala ja kõrge kontsentratsiooniga peroksiidradikaalide, doksorubitsiini ja ME-d tekitavate ühendite toimel pakuvad huvi teoreetilisest ja praktilisest vaatepunktist. Saadud tulemused on teoreetilisest küljest hästi kooskõlas G. Selye kontseptsiooni ja olemasolevate arvukatel kirjandusandmetel põhinevate ideedega, et toksiliste ainete väikestel annustel (nõrk keemiline stress) on ergutav toime ning nende suured doosid on ergutava toimega. vastavalt kahjustav toime kuni rakusurmani. Lisaks näitavad saadud andmed, et lämmastikoksiidi ja reaktiivsete hapniku liikide sünteesi reguleerimise süsteemi rikkumine ei pruugi olla kasvajarakkude proliferatiivse aktiivsuse suhtes kaugeltki ükskõikne. Praktilisest vaatenurgast pakuvad saadud tulemused huvi, kuna vähipatsientide kehas on tegelikud kasvajarakkude populatsioonid heterogeensed ja varieeruvad paljude fenotüüpsete tunnuste poolest. Sellega seoses on võimatu välistada rakukloonide olemasolu ühes kasvajasõlmes, millel on erinev kiirgustundlikkuse lävi ja kemoterapeutiline toime. Selle tulemusena võib spetsiifiline kasvajavastane ravi viia märkimisväärse hulga kasvajarakkude surmani, kuid samal ajal avaldada stimuleerivat toimet üksikute väga resistentsete rakkude proliferatsioonile, mille tulemuseks on kasvajaprotsessi üldistamine.

Kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimine on keeruline mitmeetapiline protsess, mis hõlmab algstaadiumis regulatoorse molekuli interaktsiooni spetsiifiliste retseptoritega. Kuna vabade radikaalide molekulide (välja arvatud lämmastikoksiid) retseptori aparaati pole veel iseloomustatud, tundus olevat vajalik uurida nende ainete parameetreid, et selgitada välja mehhanismi, mille kaudu need ained võivad mõjutada keerulist intratsellulaarset regulatsioonisüsteemi. peroksüradikaalide interaktsioon plasmamembraaniga ja nende mõju membraanide peamiste lipiidkomponentide - fosfolipiidide - metabolismile.

Tertsiaarse butüülhüdroperoksiidi interaktsiooni tulemus kasvajarakkude plasmamembraanidega oli selle lagunemine koos peroksiidradikaalide moodustumisega, mis võib põhjustada lipiidide, valkude ja DNA oksüdatsiooniahelat. GPTB lagunemise kineetika uurimine P-815 mastotsütoomi, EL-4 lümfoomi ja Ehrlichi kartsinoomi rakususpensioonis näitas, et kasvajarakkudes kulgeb see protsess palju aeglasemalt kui tavalistes rakkudes. Lisaks ilmnes glutatioonperoksidaasi aktiivsusega valkude ekstratsellulaarne tootmine ja väljendunud antiradikaalse toimega madala molekulmassiga ühendid. See näitab kasvajarakkude rakuvälise kaitsetaseme olemasolu oksüdatiivse stressi eest, mida kinnitavad SapMhoti andmed, mis näitasid inimese leukeemiarakkude võimet toota ekstratsellulaarselt katalaasi.

Vabade radikaalide ja membraanide koostoime teine ​​aspekt on mõju fosfolipiidide, sealhulgas arahhidoonhappe metabolismile. See on olulise füsioloogiliselt aktiivsete ühendite klassi - eikosanoidide - eelkäija, mida paljud teadlased peavad lokaalseteks hormoonideks ja mis mõjutavad rakusiseseid protsesse, sealhulgas proliferatsiooni. Selles töös näidati, et transformeeritud fibroblastide proliferatsiooni aktiveerimisel täheldatakse arahhidoonhappe metabolismi suurenemist, mis väljendub selle fosfolipiididesse, peamiselt fosfatidüülkoliini ja kardiolipiinidesse, liitumise suurenemises.

Vabade radikaalide mõju uurimine arahhidoonhappe vabanemisele ja kaasamisele kasvajarakkude membraanidesse näitas, et tertsiaarne butüülhüdroperoksiid madalates kontsentratsioonides, aktiveerides kasvajarakkude proliferatsiooni, suurendas arahhidoonhappe vabanemist fosfolipiididest 3 korda ilma mis mõjutavad selle neisse lisamise protsessi. GPTB toksiliste annuste toimel leiti, et peroksiid stimuleeris oluliselt (7 korda) rasvhapete vabanemist rakulistest fosfolipiididest ja pärsib reparatiivseid protsesse, mis võib olla oluline tegur membraanide struktuurse ja funktsionaalse seisundi häirimisel. . α-arahhidoonhappe vabanemist seostati PLA aktiveerumisega, samas kui lüsofosfolipiidlipaasi, atsüülCoA: lüsofosfatidüülkoliini atsüültransferaasi ja atsüülCoA süntetaasi aktiivsus HPTB toimel ei muutunud.

Lämmastikoksiidi doonoritel oli sarnane, kuid vähem väljendunud toime. P-815 mastotsütoomi kasvajarakkude inkubeerimine NaCl-i sisaldavas söötmes erinevates kontsentratsioonides suurendas α-arahhidoonhappe vabanemist fosfolipiidide membraanidest 36% võrreldes kontrolltasemega. Samal ajal ei avaldanud L-arginiin aktiveerivat toimet arahhidoonhappe vabanemisele kasvajarakumembraanide fosfolipiididest. Arahhidoonhappe inkorporeerimise kasvajarakumembraanide fosfolipiididesse uuring näitas, et NaNO2 (10" M) kõrge kontsentratsiooni lisamine P-815 mastotsütoomi kasvajarakkude inkubatsioonikeskkonnale põhjustas selle protsessi pärssimise.

Seega väljendub GPTB ja lämmastikoksiidi doonorite mõju proliferatsiooni stimuleerivatel kontsentratsioonidel rasvhapete saagise suurenemises, mida saab hiljem kasutada substraadina bioloogiliselt aktiivsete eikosanoidide sünteesil. Arahhidoonhappe metaboliidid osalevad proliferatiivse signaali edastamises ja selle sisalduse suurenemine vabade radikaalide toimel võib olla üks põhjusi, mis põhjustab kasvajarakkude suurenenud proliferatsiooni. Teisest küljest põhjustab rakkude sees vaba arahhidoonhappe taseme liigne tõus, mida täheldati HPTB ja lämmastikoksiidi doonori toimel suurtes annustes, millel on toksiline toime, kasvajarakkude apoptootilise surma. Vaba arahhidoonhappe osalemist apoptoosi indutseerimisel toetavad uuringud, mis näitavad selle olulist rolli kaspaaside aktiveerimisel.

96, 160] ja mitokondriaalsete membraanide läbilaskvuse suurenemine tsütokroom C ja AP7 jaoks.

Paralleelselt vaba arahhidoonhappe kontsentratsiooni suurenemisega peroksiidi toksiliste annuste toimel täheldati fosfolipaasi hüdrolüüsi produkti lüsofosfatidüülkoliini akumuleerumist. Tsütotoksiliseks tooteks peetakse ka lüsofosfatidüülkoliini, mis on detergent, mis hävitab lipiidi b ja kihi stabiilsust. Kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumine võib olla nii vaba arahhidoonhappe kui ka lüsofosfolipiidide sisalduse suurenemise tagajärg vabade radikaalide kõrge kontsentratsiooni toimel.

Seega leidsime, et nii kasvajarakkude proliferatiivse aktiivsuse kui ka apoptoosi indutseerimise reguleerimist saavad läbi viia vabad radikaalid, mõjutades vaba arahhidoonhappe taset, mis on tõenäoliselt universaalse rakusisese signaali üks komponente. transduktsiooni rada. Signaali realiseerimise konkreetse raja ümberlülitamine ja määramine sõltub toimeaine kontsentratsioonist.

Vabade radikaalide statsionaarse taseme säilitamiseks ja ahelreaktsioonide blokeerimiseks ekspresseeritakse rakkudes antioksüdantseid ensüüme, mis võivad oluliselt mõjutada kõiki füsioloogilisi protsesse, mida need väga aktiivsed molekulid reguleerivad. Seega leiti käesolevas töös seos superoksiidi radikaalide metabolismi võtmeensüümide, orgaaniliste peroksiidide aktiivsuse ja kasvajarakkude proliferatsiooniprotsesside raskusastme vahel nii Ehrlichi kartsinoomi astsiidi ja tahke kasvu mudelite katses kui ka inimesel. kasvajad. Märkimisväärset (mitu korda) SOD aktiivsuse suurenemist täheldati Ehrlichi kartsinoomirakkude üleminekul logaritmilisest faasist, mida iseloomustab suurem kasvukiirus, statsionaarsesse faasi. Superoksiidradikaali teket katalüüsiva ensüümi ksantiinoksüdaasi uuring näitas selle maksimaalset aktiivsust kasvaja kasvu logaritmilises faasis, samas kui statsionaarses faasis toimus selle ensüümi aktiivsuse oluline langus.

Seega annavad ühelt poolt ksantiinoksüdaasi aktiivsuse suurenemine logaritmilises kasvufaasis ja teisest küljest SOD aktiivsuse vähenemine põhjust arvata, et superoksiidi radikaalide tootmise protsess kulgeb aktiivselt kasvaja suure kasvukiirusega. , samas kui selle eliminatsioon on pärsitud. Käesolevas artiklis esitatud tulemused näitavad tihedat seost superoksiidi radikaalide metabolismi võtmeensüümide ja kasvajarakkude proliferatiivsete protsesside aktiivsuse vahel. Proliferatsioonikiiruse pärssimine kasvaja kasvu statsionaarses faasis võib meie arvates olla seotud superoksiidi dismutaasi aktiivsuse olulise suurenemisega selles faasis. Võib järeldada, et SOD, kontrollides Or kontsentratsiooni, on ilmselt üks proliferatiivse aktiivsuse regulaatoreid. Astsiidi ja tahke vormi ensüümide aktiivsuse oluline erinevus on seletatav asjaoluga, et astsiidi kasvajat iseloomustab rakkude kõrge proliferatsiooni kiirus.

Samuti on tõestatud tihe seos glutatioonist sõltuvate ensüümide aktiivsuse ning Ehrlichi kartsinoomi kasvufaasi ja vormi vahel. Glutatioonist sõltuvate ensüümide - GP ja GT aktiivsus astsiidi kasvajarakkudes logaritmilises kasvufaasis oli oluliselt madalam võrreldes teiste kasvufaaside ja ensüümi aktiivsusega soliidtuumoris. Kasvu statsionaarses faasis täheldati mõlema ensüümi aktiivsuse olulist tõusu nii tahkel kui ka astsiitsel kujul. Kuna need ensüümid reguleerivad orgaaniliste peroksiidide rakusisest kogumit, on viimaste osalemine kasvajarakkude vohamist reguleerivates protsessides üsna tõenäoline.

Inimese piimanäärme pahaloomuliste ja healoomuliste kasvajate näidetel viidi läbi antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse võrdlev hindamine sõltuvalt uuritud kasvajate mitootilisest indeksist. Need uuringud näitasid samu suundumusi AOF aktiivsuse vähenemise suunas koos jagunevate rakkude arvu suurenemisega, mida demonstreeriti eksperimentaalsetes mudelites.

On kindlaks tehtud, et ensümaatilise aktiivsuse sõltuvusel hea- ja pahaloomuliste kasvajate proliferatsiooniprotsesside tõsidusest on põhimõttelised erinevused.

Seega oleme näidanud, et piimanäärme fibroadenoomide puhul, mille mitootiline indeks suurenes (kuni 7-12°/00), täheldati peaaegu kõigi uuritud ensüümide aktiivsuse tõusu ja kõige märgatavam tõus oli registreeritud katalaasi ja glutatioontransferaasi jaoks. Glutatioonperoksidaasi aktiivsuse muutus oli kõige vähem oluline. Madala proliferatsioonikiirusega healoomuliste kasvajate kudedes täheldati superoksiidi radikaali tootva ksantiinoksüdaasi aktiivsuse madalaid väärtusi. Sellised tulemused viitavad tõenäoliselt AOF aktiivsuse füsioloogilisele suurenemisele vastuseks aktiveeritud hapniku metaboliitide tootmise suurenemisele rakkude jagunemise ajal, nende õigeaegsele detoksikatsioonile ja redoks-tasakaalu säilitamisele healoomulistes kasvajarakkudes.

Seevastu rinnavähi kudedes on AOF-i aktiivsuse sõltuvus mitootilisest indeksist erinev. Kõrgeima mitootilise indeksiga (>35°/oo) kasvajates registreeriti SOD, GT, HP, GT madalaim aktiivsus. Ainus erand oli katalaasi kõrge aktiivsus. GP ja GR aktiivsuse vähenemine koos kasvajate mitooside arvu suurenemisega oli lineaarne, samas kui SOD ja HT muutused väljendusid keerulisema seosega. Esitatud tulemused näitavad, et AKM-i eliminatsioon ei toimu kasvajarakkudes vajalikul määral. Pahaloomuliste kasvajate mitootilise aktiivsuse suurenemisega võib kaasneda superoksiidi radikaali tootmise suurenemine. Seda oletust kinnitab ksantiinoksüdaasi aktiivsuse suurenemine, mis katalüüsib endogeense superoksiidi radikaali moodustumist paljudes aktiivselt vohavates kasvajates, nagu on näidatud meie katsetes. Olemasolevad katseandmed kinnitavad oletust, et selle kontsentratsioon kasvab aktiivselt vohavates rakkudes füsioloogilistes piirides. Mitmed tööd on näidanud vesinikperoksiidi kõrget konstitutiivset taset kasvajarakkudes. On tõenäoline, et need radikaalid osalevad veelgi DNA oksüdatiivses modifikatsioonis, põhjustavad genotoksilist toimet ja soodustavad kasvaja progresseerumist, säilitades selle pahaloomulise seisundi, invasiivsuse ja metastaatilise potentsiaali.

Hoolimata asjaolust, et lõplike järelduste tegemiseks AOF rolli kohta kasvajarakkude proliferatsiooni reguleerimisel on vaja täiendavaid uuringuid, on nüüdseks tehtud esimesed uuringud nende ensüümide kasutamise kohta kasvajateraapias. Andmed SOD võime kohta inhibeerida rakkude proliferatsiooni koos ensüümi suurenenud ekspressiooniga olid aluseks esimestele katsetele SOD ja SOD mimeetikumide kasutamise kohta kasvajavastaste ainetena. Katse näitas kasvajakultuuride regressiooni Mn-SOD ensüümi cDNA transfekteerimisel neisse. Seega avab kasvajarakkude proliferatsiooni pärssimise võimalus antioksüdantsete ensüümide abil väljavaateid nende kasutamiseks kasvajavastaste ainetena.

Selles töös esitatud andmed tõestavad võimalust reguleerida vabade radikaalidega selliseid olulisi funktsionaalseid seisundeid nagu kasvajarakkude proliferatsioon ja apoptoos. Nende protsesside mehhanismis mängib olulist rolli hapniku- ja lämmastikuradikaalide interaktsioon rakusiseste signaaliülekandesüsteemidega ning nende lõppmõju sõltub kontsentratsioonist. Kuid rakus võib korraga tekkida mitut tüüpi vabade radikaalide molekule, mis võivad üksteisega suhelda. Selle interaktsiooni mõju kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosi esilekutsumisele neis ei ole veel piisavalt uuritud. Seetõttu tundus oluline uurida peroksüradikaale tekitavate ainete ja lämmastikoksiidi doonoreid tekitavate ainete kombinatsiooni mõju kasvajarakkude proliferatiivsele aktiivsusele ja apoptoosile. Sedalaadi uuringud võivad huvi pakkuda ka seetõttu, et paljud kliinilises praktikas kasutatavad klassikalised onkoloogiliste haiguste ravimeetodid (kemo-, kiiritus- ja fotodünaamiline ravi) põhinevad vabade radikaalide mehhanismil. Seetõttu on oluline hinnata võimalust kasutada lämmastikoksiidi doonoreid farmakoloogilistel eesmärkidel kasvajate kompleksravis.

Järgmine katseseeria oli pühendatud vabade radikaalide ja NO koosmõju uurimisele kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosile in vitro mudelsüsteemis.

Esialgsed uuringud on näidanud peroksiidide mõju kontsentratsioonist sõltuvust Ehrlichi kartsinoomirakkude proliferatiivsele aktiivsusele, mis väljendus DNA sünteesi inhibeerimises kõrgetel kontsentratsioonidel ja selle protsessi stimuleerimises, mis ületab kontrollväärtusi kasutatud ühendite väikeste annuste korral.

Uurides lämmastikoksiidi ja vabade radikaalide koosmõju kasvajarakkude proliferatsioonile, selgus, et NO doonorid mittetoksilistes kontsentratsioonides kombinatsioonis subtoksiliste kontsentratsioonidega peroksiididega suurendasid -tümidiini inkorporeerimist DNA-sse võrreldes kontrollpopulatsiooniga. kasvajarakke inkubeeriti ainult peroksiidradikaalide allikatega või ei avaldanud sellele mingit mõju. G)-doonorite kombinatsioon samades kontsentratsioonides tsütotoksiliste GPTB ja ABAP annustega, mis inhibeeris DNA sünteesi enam kui 80%, viis vabade radikaalide antiproliferatiivse toime vähenemiseni. Saadud andmeid analüüsides võib järeldada, et lämmastikoksiid vähendab peroksüradikaalide toksilist toimet kasvajarakkudele ja suurendab nende kasvu stimuleerivat toimet, kui seda kasutatakse mittetoksilistes kontsentratsioonides, mis üldiselt viitab NO kaitsvatele omadustele pahaloomulistes rakukultuurides. See toime võib olla tingitud lämmastikoksiidi antioksüdantsetest omadustest, mis tõenäoliselt määrab selle tsütoprotektiivse toime. NO võime siduda orgaanilisi peroksiide peroksünitritite moodustumisega, mis muundatakse nitraatideks, kinnitab selle antioksüdantseid omadusi. Lisaks on teada, et NO seob membraani ja intratsellulaarseid rauakomplekse, mis takistab peroksiidide lagunemist koos radikaalide tekkega ja vabade radikaalide oksüdatsiooni ahelreaktsioonide teket.

Lämmastikoksiidi ja vabade radikaalide koosmõju uurimine apoptoosi indutseerimisel Ehrlichi kartsinoomi kasvajarakkudes näitas selle protsessi aktiveerumist NaNCb (10"5 M) ja ABAP (OD mM), L-arginiini kombineeritud kasutamisega. (5x10"3 M) ja ABAP (0,1 mM), L-arginiin ja HPTB (0,1 mM). Muudel juhtudel täheldati apoptootilise rakusurma vähenemist. Saadud tulemuste põhjal võib eeldada, et lämmastikoksiidi doonorite ja vabade radikaalide ainete kombineeritud kasutamine madalatel kontsentratsioonidel võib viia proliferatsiooni suurenemiseni koos samaaegse apoptoosi esilekutsumisega.

Üks vabade radikaalide mõju kasvajarakkudele erijuhtudest on keemiaravi ravimitega, eriti antratsükliini antibiootikumidega. Doksorubitsiini kombinatsiooni kasutamine lämmastikoksiidi doonoritega tõi kaasa DNA sünteesiprotsesside olulise suurenemise Ehrlichi kartsinoomi kasvajarakkudes, välja arvatud doksorubitsiini (10 "M) kasvaja toksilise toime suurenemine, mida täheldati lämmastikoksiidi kasutamisel. oksiididoonoreid NaNO2 ja SNP lisati kontsentratsioonides 10" M. L-arginiinil kombinatsioonis doksorubitsiiniga oli väljendunud tsütoprotektiivne toime. Samal ajal leiti ühend, mis suurendas oluliselt doksorubitsiini tsütotoksilist toimet. Nii nitrosoguanidiini kontsentratsioonis

10-4M suurendas doksorubitsiini pärssivat toimet DNA sünteesile 3 korda.

Seega näitavad saadud tulemused, et doksorubitsiini kasutamine kombinatsioonis lämmastikoksiidi doonoritega in vitro näitas kompleksse mustri olemasolu antibiootikumide annuste ja lämmastikoksiidi doonorite erinevate kombinatsioonide mõjus kasvajarakkude proliferatiivsele aktiivsusele. Lämmastikoksiidi doonoritel on kahemõtteline mõju doksorubitsiini kasvajatoksilisele toimele, mis sõltub kasutatavate ühendite keemilisest struktuurist ja kontsentratsioonist. Doksorubitsiini antiproliferatiivse toime vähenemine ja kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumine NO doonorite poolt viitab sellele, et lämmastikoksiid võib olla üks tegureid, mis soodustavad doksorubitsiini suhtes resistentsete suurenenud proliferatiivse aktiivsusega kasvajarakkude kloonide teket.

Käesolevas töös saadud andmeid hinnates võime järeldada, et NO on tõenäoliselt tegur, mis kaitseb kasvajarakkude DNA-d doksorubitsiini kahjustava toime eest ning aitab kaasa kasvaja resistentsuse tekkele antratsükliini antibiootikumide suhtes. Siiski tuleb märkida, et mõnel juhul tugevnes doksorubitsiini kahjustav toime. Selle tulemusena sõltub lämmastikoksiidi ja vabade radikaalide koosmõju lõpptulemus paljudest teguritest: toimeainete kontsentratsioonist, rakkude tüübist, katsete seadistamise tingimustest. Arvestades mõnede kasvajavastaste ravimite võimet suurendada NO teket, on meie arvates vaja täiendavalt uurida keemiaravis kasutatavate ravimite kombinatsiooni kasvajavastast toimet.

Meie hinnangul on nitrosoühendid kõigist uuritud lämmastikoksiidi doonoritest kõige perspektiivsemad kliiniliseks kasutamiseks, mida kinnitab terapeutilist rakendust leidnud nitrosouurea klassi kasvajavastaste ravimite olemasolu. Nitrosoguanidiini võime moduleerida doksorubitsiini kasvajavastast toimet täielikumaks hindamiseks viidi läbi in vivo uuring. On näidatud, et MNNG võib tugevdada doksorubitsiini terapeutilist toimet, mis väljendus kasvaja suuruse olulises vähenemises, samuti Ehrlichi kartsinoomirakkude apoptoosi ja nekroosi indutseerimise suurenemises võrreldes ühe keemiaravi ravimi toimega. . Varem näidati, et tsüklofosfamiidi kasvajavastane efektiivsus suurenes, kui seda kombineeriti NO doonoriga P-388 leukeemiarakkude vastu. Neid fakte võrreldes võime järeldada, et kliinikus kasutatavate kemoterapeutikumide efektiivsuse tõstmiseks on otstarbekas kasutada lämmastikoksiidi doonoreid. Lõpliku järelduse tegemiseks NO doonorite kasutamise kohta kasvaja keemiaravis on aga vaja täiendavaid uuringuid kasvajavastase toime sõltuvuse annusest, ühendite keemilisest struktuurist ja kasvajaprotsessi staadiumist.

Esitatud tulemusi kokku võttes võib öelda, et imetajate rakud on välja töötanud mitte ainult mehhanismid, mis võimaldavad neil kohaneda kooseksisteerimisega agressiivsete vabade radikaalidega, vaid ka viise, kuidas neid üliaktiivseid molekule kasutada elutähtsate funktsioonide reguleerimiseks. Vabad radikaalid mängivad organismi elus olulist füsioloogilist rolli ning nende bioloogiliste mõjude hulka kuulub proliferatsiooni ja apoptootilise rakusurma reguleerimine. Pahaloomulise transformatsiooni ajal kohandatakse neid mehhanisme, et tagada kasvajarakkude maksimaalne ellujäämis- ja kasvuvõime. Kui normaalsetes rakkudes vallandub piiratud arvu jagunemiste ja diferentseerumisse sisenemise ning seejärel apoptoosi programm, siis kasvajarakkudes on vabad radikaalid üheks vahendiks nende kontrollimatu kasvu, mutageneesi ja kasvaja progresseerumise tagamiseks.

Lisaks kasvajarakkude üldtunnustatud molekulaarsetele biokeemilistele omadustele, mis hõlmavad mutatsioonide olemasolu geenides, mille produktid kontrollivad proliferatsiooni ja apoptoosi, autokriinset tüüpi kasvuregulatsiooni ja rakusiseste signaaliradade aktiveerimist, oleme avastanud uusi kasvaja kasvu tunnuseid. . Meie andmete põhjal tuleb märkida, et pahaloomulisi rakke eristavad normaalsetest sellised omadused nagu

Ensümaatiliste ja mitteensümaatiliste antioksüdantide rakuväline tootmine

Eksogeensete peroksiidide lagunemise aeglustumine

Lipiidide signaalmolekulide moodustumisel osalevate ensüümide kiire aktiveerimine ja kõrge indutseeritavus

Redoks-homöostaasi düsregulatsioon kasvajarakkudes, antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse pärssimine kiiresti kasvavates kasvajates

Lämmastikoksiidi kasutamine tegurina, mis kaitseb kasvajarakke oksüdatiivse stressi eest.

Selle uuringu tulemuste ja kirjanduse andmete põhjal on võimalik tuvastada mitmeid peamisi vabade radikaalide mõju mehhanisme kasvajarakkude proliferatsioonile ja apoptoosile (joonis 29). Tuleb rõhutada vabade radikaalide mõju kontsentratsioonist sõltuvust raku füsioloogilistele mõjudele ja metaboolsetele protsessidele. Kõrgetes kontsentratsioonides on neil kasvajarakkudele kahjulik mõju, mis väljendub DNA sünteesi pärssimises, rakumembraani paranemisprotsesside häirimises. Selle toime tulemuseks on kasvajarakkude proliferatsiooni pärssimine ja apoptoosi esilekutsumine neis.

Riis. 29. Kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi reguleerimise võimalikud mehhanismid vabade radikaalide poolt.

Seevastu madalad vabade radikaalide kontsentratsioonid suurendavad kasvu stimuleerivate signaalide edastamist, sealhulgas arahhidoonhappe vabanemise kaudu, aktiveerivad DNA sünteesi, mis viib kasvajarakkudes proliferatiivsete protsesside aktiveerumiseni.

NO doonoritel võib olla ka mitmetähenduslik mõju kasvajarakkude proliferatsiooni ja apoptoosi protsessidele. Lämmastikoksiid osaleb tänu oma multipotentsetele omadustele, mille määravad nii radikaali tsütotoksilisus kui ka kommunikatiivne aktiivsus, kasvaja kasvu säilitamises.

Praeguses staadiumis on raske leida seost kõigi lämmastikoksiidi doonorite ravitoimet määravate tegurite vahel, kuid võib väita, et NO-d tekitavate ühendite kontsentratsioonil ja keemilisel struktuuril on nende tekkes määrav tähtsus. füsioloogilised reaktsioonid. Selles töös saime tulemusi, mis näitavad põhimõttelist võimalust töötada välja lämmastikoksiidi doonorite kasutamise suund doksorubitsiini terapeutilise efektiivsuse suurendamiseks. Lämmastikoksiidi doonorite onkoloogias kasutamise suuna väljatöötamiseks on kõige lootustandvam kõikehõlmavate uuringute läbiviimine, mis ühendavad nende kantserogeense, kasvajavastase, antimetastaatilise ja immunomoduleeriva toime uurimise, mis võib lõpuks viia nende laialdase kliinilise kasutamiseni.

Kokkuvõtteks tuleb märkida, et redoks-homöostaasi häire mängib vähibioloogias olulist rolli, mis ei seisne mitte ainult kantserogeneesi käivitamises, vaid ka kasvaja kasvu säilitamises; seetõttu on võimalik kindlaks teha vabade radikaalide protsesside reguleeriva mõju võimalus. pahaloomulised rakud võivad olla viljakas eeltingimus uutele vähivastaste ravimite loomise viisidele. Vabade radikaalide reaktsioonide intensiivsuse kontrollimine võib olla ennetusmeetmete ja kasvajavastase ravi tõhususe parandamiseks hädavajalik.

1. Abbasova S.G. Fas-FasL süsteem normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes. / S.G. Abbasova, V.M. Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Vopr. Biol. Kallis. Pharm. Keemia. - 1999. - nr 3. - S. 3-17.

2. Avdeeva O.S. EPR-uuring kiirguse ja metüülnitrosouurea toime molekulaarsetest mehhanismidest tervete loomade ja kasvajaid kandvate loomade kudedes. / O.S. Avdeeva // Lõputöö kokkuvõte. diss. cand. füüsika ja matemaatika Teadused - Moskva. 1980.- 20 lk.

3. Amosov I.S. Erinevat tüüpi kasvajate hapnikuseisund ja angioarhitektoonika ning nende muutused kiiritusravi ajal / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobioloogia. 1984. - nr 24. - S. 630635.

4. Askarova E.L. Superoksiidradikaali teke ja Acholeplasma Laidlawii membraanilipiidide voolavus rakukultuuri vananemise ajal / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatištšev // Biofüüsika. 1987. - T. XXX11, väljaanne. 1. - S. 95-99.

5. Afanasjev I.B. Vähivastase antibiootikumi adriamütsiini ja O2 radikaali aniooni vahelise koostoime mehhanismi uurimine./ I.B. Afanasjev, N.I. Polozova // Antibiootikumid ja mesi. biotehnoloogia. 1986.- T. 31.- nr 4.- S.261-264.

6. Beluškina H.H. Apoptoosi molekulaarne alus./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Vopr. Biol. Kallis. Pharm. Keemia. -1998. -Nr 4.-S. 15-24.

7. Blokhin H.H. Kasvajahaiguste keemiaravi. / H.H. Blokhin, N.I. Tõlkija// M.: Meditsiin, 1984. 304 lk.

8. Vanin A.F. Lämmastikoksiid biomeditsiinilistes uuringutes. / A.F. Vanin // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään - 2000. - nr 4. Koos. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. Uuring SOD aktiivsuse määramiseks loomsetes kudedes tetranitrotetrasoolsinisega / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevitš // Mee küsimused. keemia. 1982. - nr 5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Superoksiidi radikaalide moodustumine taastuva maksa subtsellulaarsete organellide membraanides / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevitš, I.S. Sokolova // Biokeemia. 1992. - V. 57, 5. väljaanne. - S. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Lämmastikoksiidi ja teiste vabade radikaalide roll isheemilises ajupatoloogias. / I.V. Viktorov // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresenski O.N. Antioksüdantide süsteem, ontogenees ja vananemine / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Mee küsimused. Keemia-1994-nr 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Kasvajavastaste antibiootikumide molekulaarsete toimemehhanismide ja kasutamise uurimine. / G.F. Gause, Yu.V. Angelica // Antibiootikumid. 1982, - T. 27. - nr 2. - S. 9-18.

14. Grigorjev M.Yu. Apoptoos normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes./ M.Yu. Grigorjev, E.H. Imjanitov, K.P. Hanson // Med. akad. ajakiri.- 2003.- T.Z.- Nr 3.-S. 3-11.

15. Djatlovitskaja E. V. Lipiidid kui bioefektorid. / E. V. Djatlovitskaja, V.V. Bezuglov//Biokeemia.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferatiivne aktiivsus Ehrlichi astsiidikartsinoomi korral / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Onkoloogia probleemid. - 1979. - nr 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Membraani lipiidide kiirgusbiokeemia. / I.K. Kolomiytseva Moskva: Nauka.- 1989.- 181 lk.

18. Pahaloomuliste kasvajatega patsientide kombineeritud ja kompleksravi. // toim. VE. Chissova M.: Meditsiin, - 1989. - 560 lk.

19. Konovalova N.P. Lämmastikoksiidi doonor suurendab tsütostaatilise ravi efektiivsust ja lükkab edasi ravimiresistentsuse teket. / N.P. Konovalova // Vopr. Onkoloogia.-2003.-T.49.-Nr.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. Lämmastikoksiidi doonori mõju tsütostaatikumide terapeutilisele efektiivsusele ja DNA sünteesile.// N.P. Konovalova, JI.M. Volkova, L. Yu. Jakušenko ja teised // Vene bioteraapia ajakiri, - 2003, - nr 2. 52-55.

21. Kopnin B.P. Onkogeenide ja kasvaja supressorite toimemehhanismid. / B. P. Kopnin // Biokeemia. 2000.- T.65. - nr 1. - S. 2-77.

22. Kudrin A.B. Mikroelemendid ja lämmastikoksiid on polüfunktsionaalsed ligandid. /A.B. Kudrin // Vopr. Biol. Kallis. Pharm. Keemia. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudrjavtsev Yu.I. Tuumori nekroosifaktori poolt indutseeritud apoptootiliste sündmuste dünaamika U-937 leukeemilistes rakkudes. / Yu.I. Kudrjavtsev, A.A. Filtšenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polištšuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkoloogia.- 1996.-T.18.- S. 353-356.

24. Kutsy M.P. Proteaaside osalemine apoptoosis. / M.P. Kutsiy., E.A. Kuznetsova, A.I. Gaziev // Biokeemia.-1999.- v.64.-Kd.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. Lipiidide peroksüdatsiooni ensümaatiline reguleerimine biomembraanides: fosfolipaasi A2 ja glutatioon-S-transferaasi roll /V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN NSVL. 1985. - T. 282. - S. 204-207.

26. Levina V.I. Vähivastane ravim hüdroksüuurea on lämmastikoksiidi doonor. / SISSE JA. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev ja teised // Vopr. biol., med. ja talu. keemia. 2001. - nr 1. - S. 47-49.

27. Liechtenstein A. V. Kasvaja kasv: koed, rakud, molekulid. / A.V.Lichtenstein, B.C. Chapot. // Patol. füsiool. ja katsetada. teraapia. -1998.-№3.- S. 25-44.

28. Lobõševa I.I. Dinitrosüültiooli sisaldavate rauakomplekside interaktsioon peroksünitriti ja vesinikperoksiidiga in vitro./ I.I. Lobõševa, V.A. Sereženkov, A.F. Vanin // Biokeemia. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. Antratsükliini antibiootikumide kasvajavastase toime molekulaarsed mehhanismid. /C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Vopr. biol.med. ja talu. Keemia.-2001.- Nr 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Rakusurm (apoptoos). / E.F. Lušnikov, A. Yu. Abrosimov // M. Meditsiin. 2001. - 192 lk.

31. Manukhina E.B. Lämmastikoksiid kardiovaskulaarsüsteemis: roll adaptiivses kaitses. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malõšev, Yu.V. Archipenko. // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään. 2000.- №4. lk 16-21.

32. Menõtsikova E.B. Oksüdatiivse stressi biokeemia. Oksüdandid ja antioksüdandid. / Menõtsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 lk.

33. Metelitsa D.I. Hapniku aktiveerimine ensüümsüsteemide abil / D.I. Metelitsa-Moskva: Nauka, 1982. 256 lk.

34. Napalkov N.P. Vähk ja demograafiline üleminek. / N.P. Napalkov // Onkoloogia probleemid. 2004. - T. 50. - nr 2. - S. 127-144.

35. Orlov eKr. Antratsükliini antibiootikumide kasvajavastase toime elektrooniline struktuur ja vabade radikaalide mehhanismid. / Orlov V.S., Lužkov V.B., Bogdanov G.N. // Tegelik probleemide ekspert. kasvaja keemiaravi. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberyozkina N.B. Superoksiiddismutaasi bioloogiline roll / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaja. // Ukraina biokeemiline ajakiri. 1989. - V. 61, nr 2. - Alates 14.-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Lämmastikoksiid neoplastilises protsessis. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. jt // Onkoloogia probleemid. 2001. - T.47. - N3. - S. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Apoptoosi reguleerimine ja ilmingud füsioloogilistes tingimustes ja kasvajates. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Onkoloogia küsimused. -2002. -T48. nr 2. lk 159-171.

39. Reutov V.P. Lämmastikoksiidi ja superoksiidi anoiini radikaalide tsüklite meditsiinilis-bioloogilised aspektid. / Reutov V.P. // Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia bülletään. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. Lämmastikoksiidi tsüklilised muundumised imetajate kehas. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moskva, Nauka. -1998.- 159 lk.

41. Rjabov G.A. Lämmastikoksiidi roll rakuprotsesside regulaatorina hulgiorgani puudulikkuse tekkes / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anestesioloogia ja elustamine. 2001 – V.1. - S. 812.

42. Saprin A.C. Oksüdatiivne stress ja selle roll apoptoosi mehhanismides ja patoloogiliste protsesside arengus. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Bioloogilise keemia edusammud. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas / CD95-onocpeflyeMbifi apoptoos lümfoidsete neoplasmide patogeneesis. / S.P. Sidorenko // Eksperimentaalne onkoloogia. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulatšev V.P. Hapnik ja programmeeritud surma nähtused. / Skulatšev V.P. Moskva, 2000. - 48 lk.

45. Sukhanov V.A. Kasvajarakkude kasvu hormonaalse reguleerimise mehhanismid. / V.A. Sukhanov // Bioloogilise keemia edusammud. - 1995.- T.35. - KOOS. 97-134.

46. ​​Filtšenkov A.A. Kaasaegsed ideed apoptoosi rollist kasvaja kasvus ja selle tähtsusest kasvajavastases ravis. / A.A. Filtšenkov // Eksp. Onkoloogia.- 1998.- T. 20. S.259-269.

47. Filtšenkov A.A. apoptoos ja vähk. / A.A.Filtšenkov, R.S. Rack // - Kiiev: Morion, 1999.- 184 lk.

48. Shapot B.C. Kasvaja kasvu biokeemilised aspektid / V.C. Chapot. Moskva: Nauka, 1975. -304 lk.

49. Shvemberger I.N. Apoptoos: roll normaalses ontogeneesis ja patoloogias. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Onkoloogia küsimused. -2002. T.48, - S. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. ENSV Teaduste Akadeemia.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptoos. Nähtuse olemus ja roll kogu organismis. / A.A. Yarilin // Pat fiziol ja eksperimentaalne ravi. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Suur mitogeen – aktiveeritud proteiinkinaas 1 (BMK1) on redoks-tundlik kinaas. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitš R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-lk. 16586-16590.

53. Adams J.M. Bcl-2 valgu perekond: rakkude ellujäämise otsustajad. / Adams J.M, Cory S. // Teadus. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksüdatiivne stress ja geeniregulatsioon. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksüdandid ja antioksüdandid rinnavähi korral. / Ambrosone C.B. // Antioksüdandi redokssignaal. 2000. - Vol. 2, nr 4. Lk 903-917.

56. Ambs S. Lämmastikoksiidi ja kasvaja supressorgeeni p53 interaktiivne mõju kantserogeneesile ja kasvaja progresseerumisele. / Ambs S., Hussain S.P. ja Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Kd 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. C-fos induktsiooni mehhanism aktiivse hapnikuga / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - nr 52. - Lk 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 osaleb oksüdeerijatest põhjustatud rakusurma ennetamises ja hapnikuradikaalide tootmise vähendamises / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - Lk.351-362.

59. Anderson K.M. 5-lipoksigenaasi inhibiitorid vähendavad PC-3 rakkude proliferatsiooni ja kutsuvad esile mittekrootilise rakusurma. / Anderson K.M., Seed T., Vos M. jt. // eesnääre. 1998.- V. 37.- P. 161-173.

60. Andreas N. K. Põletik, immunoregulatsioon ja indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. Lk 171-178.

61. Arai T. 8-hüdroksüguaniini oksüdatiivse DNA kahjustuse kõrge kogunemine Mmh/ogg 1 defitsiidiga hiirtel kroonilise oksüdatiivse stressi tõttu./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O. et al. // Kantserogenees.- 2002. V. 23.- Lk 2005-2010.

62. Arany I. iNOS-i mRNA indutseerimine interferoon-gamma poolt epiteelirakkudes on seotud kasvu peatumise ja diferentseerumisega. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H. jt. // Vähi kirjad. 1996.- VI10.- Lk 93-96.

63. Archer S. Lämmastikoksiidi mõõtmine bioloogilistes mudelites. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- Lk 349-360.

64. Aust A.E. DNA oksüdatsiooni mehhanismid. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Viirustega transformeeritud inimrakkude sünergistlik tapmine interferooni ja N-metüül-N"-nitro-N-nitrosoguanidiiniga. / Babich M.A., Day R.S. // Kartsinogenees. 1989. - V. 10. - P. 265-268.

66. Bachur N.R. Kinooni vähivastaste ainete NADFH tsütokroom P450 reduktaasi aktiveerimine vabadele radikaalidele. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Acad. sci. USA. 1979. - Vol. 76.-N2. - Lk 954-957.

67. Bae Y.S. Epidermaalse kasvufaktori (EGF) poolt indutseeritud vesinikperoksiidi teke. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C. jt. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- Lk 217-221.

68. Balakirev M.Y. Mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku moduleerimine lämmastikoksiidiga / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspaas-3: selle potentsiaalne osalus Cr(III)-indutseeritud lümfotsüütide apoptoosis / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - P.43-51.

70. Bannai S. Glutatiooni eksport inimese diploidsetest rakkudest kultuuris / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - Lk 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 kutsub hiire fibroblastides esile ajutise mitmefaasilise rakutsükli seiskumise, moduleerides tsüklilist D ja P21 ekspressiooni. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Superoksiiddismutaasi oletatav roll kasvaja kasvu kontrollimisel / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radicals and the scavenger sistems. 1983. – Elsevier Science Publishing. - Lk 179-184.

73. Õlled R.F. Spektrofotomeetriline meetod vesinikperoksiidi lagunemise mõõtmiseks katalaasi toimel. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Kd. 195.-lk. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Doksorubitsiini poolt indutseeritud lipiidide peroksüdatsioon ja glutatioonperoksidaasi aktiivsus kasvajarakkudes, mis on valitud doksorubitsiini suhtes resistentsuse järgi. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-lk. 141-146.

75. Bhatnagar A. Oksüdatiivne stress muudab spetsiifilisi membraanivoolusid isoleeritud südame müotsüütides. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- Lk 535 - 549.

76. Borowits S.M. Fosfolipaas A2 roll t-butüülhüdroperoksiidiga indutseeritud mikrosomaalsete lipiidide peroksüdatsioonis. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. kommuun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras onkogeenid inimese vähis: ülevaade./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- Lk 4682-4689.

78. Bouroudian M. Ränihappe mikrokolonni kasutamine atsüül-CoA: lüsofosfatidüülkoliini atsüültransferaasi testimiseks. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biophys. acta. 1988.- V. 960.- Lk 253-256.

79. Bouroudian M. Dokosoheksaeenhappe phpsfotidüülkoliini sisseviimise in vitro staadium roti südame ensüümide poolt. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. kamber. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arashidoonhape kui bioaktiivne molekul. /A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-lk. 1339-1345.

81. Breuer W. Äsja tarnitud transferiini raud ja oksüdatiivne rakukahjustus. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82 Briehl M.M. Antioksüdantide kaitse moduleerimine apoptoosi ajal. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- P. 281-285.

83. Brox L. Anoksia mõju antratsükliinist põhjustatud DNA kahjustusele inimese lümfoblastoidrakuliinis RPMI 6410. Brox L., Gowans B., To R. et al. // Saab. J. Biochem.-1982.-60. kd. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeensed reaktiivsed hapniku vaheühendid aktiveerivad türosiinkinaase inimese neutrofiilides. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B. et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptootiline rakusurm ja lämmastikoksiid: aktiveerivad ja antagonistlikud transdutseerimisrajad. / B. Briine, K. Sandau ja A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Kommun.- 1997.-V.229. Lk 396-401.

86. Buga G.M. NG-hüdroksü-L-arginiin ja lämmastikoksiid inhibeerivad Caco-2 kasvajarakkude proliferatsiooni erineva mehhanismi abil. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. // Olen. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Superoksiidi radikaalide tootmine stimuleerib retrookulaarset fibroblastide proliferatsiooni Gravesi oftalmopaatia korral. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. Rakkude proliferatsioon ja oksüdatiivne stress / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Comm. 1989. - nr 7. - Lk 149-159.

89. Burdon R.H. Vabad radikaalid ja imetajate rakkude proliferatsiooni reguleerimine / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Vaba Radik. Res. Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Oksüdatiivne stress ja kasvajarakkude proliferatsioon / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Vaba Radik. Res. Comm. 1990. - nr 11. - Lk 65-76.

91. Burdon R.H. Rakuliselt genereeritud aktiivsed hapniku liigid ja HeLa rakkude proliferatsioon / R.H. Burdon, V. Gill. // Vaba Radik. Res. Comm. 1993. -Nr 19.-P. 203-213.

92. Burdon R. H. Superoksiid ja vesinikperoksiid seoses imetajate rakkude proliferatsiooniga / R.H. Burdon. // Vabade radikaalide bioloogia ja meditsiin. 1995. - Vol. 18, nr 4. - lk. 775-794.

93. Cabelof D. DNA polimaraasi induktsioon |3-st sõltuv aluse ekstsisiooni parandamine vastuseks oksüdatiivsele stressile in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S. jt. // Kantserogenees.- 2002.- V. 23.- Lk 1419-1425.

94. Cao Y. Intratsellulaarne esterdamata arahhidoonhape signaalib apoptoosi. / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. Lk 11280-11285.

95. Capranico G. Järjestuse-selektiivne topoisomeer II inhibeerimine antratsükliini derivaatide poolt SV40 DNA-s: seos DNA afiinsuse ja tsütotoksilisusega. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biokeemia.- 1990.- V.29.- Lk 562-569.

96. Cha M.S. Endogeenne lämmastikoksiidi tootmine veresoonte endoteeli kasvufaktori poolt reguleerib kooriokartsinoomi rakkude proliferatsiooni alla. / Cha M.S., Lee M.J., Je G.H. et all. // Onkogeen.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Lämmastikoksiidi ja raua osalemine DNA oksüdatsioonis asbestiga töödeldud inimese kopsuepiteelirakkudes. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Arch. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- Lk 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Lämmastikoksiid hoiab ära y-kiirguse poolt indutseeritud rakutsükli seiskumise, kahjustades p53 funktsiooni MCF-7 rakkudes. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P. jt. // Biochem. Biophys. Res. kommuun. 2001.-V. 281.-lk. 766-771.

99. Chen D-L. Seleeni lisamise kaitsev toime 5-fluorouratsiili poolt põhjustatud peensoole lipiidide peroksüdatiivse kahjustuse minimeerimisel. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M. jt. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 kirik D.F. Sigaretisuitsu vabade radikaalide keemia ja selle toksikoloogilised tagajärjed. / Kirik D.F., Pryor W.A. // keskkond. Tervise perspektiiv. 1985.-V. 64.- Lk 111-126.

101. Cohen I. HTV-1 poolt kodeeritud glutatioonperoksidaasi homoloogi antiapootiline toime. / Cohen I., Zhao L., Metivier D. jt. // Apoptoos. -2004.-V.9.-P. 2004. aasta.

102. Cohen J.J. Programmeeritud rakusurm immuunsüsteemis / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- P.55-85.

103 Collins J.A. Suur DNA killustumine on apoptoosi hiline sündmus./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- Lk 923-934.

104 Comhair S.A. Ekstratsellulaarne glutatioonperoksidaasi indutseerimine astmaatilistes kopsudes: tõendid ekspressiooni redoksregulatsiooni kohta inimese hingamisteede epiteelirakkudes. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C. jt. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oxidant stress induces the protooncogenes c-fos and c-myc in mouse epidermal cells / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Onkogeen. 1989. - nr 3. - Lk 27-32.

106. Rist J.V. Oksüdatiivne stress inhibeerib MEKK1 kohaspetsiifilise glutationüülimise teel ATP-d siduvas domeenis. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Hiire makrofaagide aktiveerimine kutsub kasvajarakkudes esile apoptoosi lämmastikoksiidist sõltuvate või sõltumatute mehhanismide kaudu. / Cui S., Reichner J., Mateo R. jt. // Cancer Res. 1994, V. 54.- Lk 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Inimese leukeemiarakkude antratsükliinist põhjustatud surma võrdlus: progpameeritud rakusurm versus nekroos. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S. et al. // Apoptoos. 2002, - V.7. - Lk 537-548.

109. Datta R. Reaktiivsete hapniku vaheühendite osalemine ioniseeriva kiirguse poolt põhjustatud c-jun geeni transkriptsiooni indutseerimisel. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokeemia. -1992.-№31.-P. 8300-8306.

110. Dekaan R.T. Mõned kriitilised membraanisündmused imetajate rakusurma ajal. / Dekaan R.T. // Perspektiiv imetajate rakusurma kohta. Oxford, New York, Tokyo. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. Surmadomeeni retseptori poolt indutseeritud apoptootiline ja nekrootiline rakusurm. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. elu sci. 2001.- V.58. - Lk 356-370.

112. De Wolf F. A. Doksorubitsiini võrreldav interaktsioon erinevate happeliste fosfolipiididega põhjustab muutusi lipiidide järjestuses ja dünaamikas. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten. jt. // Biochim. Biophys. acta. -1990.-V. 1096.-lk. 67-80.

113. Dodd F. L-arginiin inhibeerib apoptoosi NO-sõltuva mehhanismi suhtes Nb2 lümfoomirakkudes. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T. jt. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- P. 642-634.

114. Doi K. Liigne lämmastikoksiidi tootmine roti tahke kasvaja korral ja selle mõju kasvaja kiirele kasvule. / Doi K., Akaike T., Horie H. jt // Vähk.- 1996.- V.77.- Lk 1598-1604.

115. Dong M. Pöördvõrdeline seos fosfolipaasi A2 ja COX-2 ekspressiooni vahel hiire käärsoole tuumorigeneesi ajal. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Kantserogenees.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Pöördkorrelatsioon indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi aktiivsuse ekspressiooni ja metastaaside tekke vahel hiire K1735 melanoomirakkudes. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X. jt. // Cancer Res. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. Vabad radikaalid rakkude funktsioneerimise füsioloogilises kontrollis. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. lk 47-95.

118. Dybdahl M. DNA adukti moodustumine ja oksüdatiivne stress Big Blue rottide käärsooles ja maksas pärast toiduga kokkupuudet diisli osakestega. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Kantserogenees 2003.-V. 24.-Nr. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Teekond saavutuste signaalini. / S.E.Egan, R.A. Weinberg. // Loodus. 1993. - Vol. 365. - Lk 781-783.

120. Egner P. A. Superoksiiddismutaasi mõju täielikule ja mitmeastmelisele kantserogeneesile hiire nahas. /P.A. Egner, T.W. Kensler. // Kantserogenees. 1985. - nr 6. - Lk 1167-1172.

121. Eling E.T. Rakkude proliferatsioon ja lipiidide metabolism: lipoksügenaasi tähtsus epidermise kasvufaktorist sõltuva mitogeneesi moduleerimisel. / E.T. Elling, C.W. Glasgow. // Vähi ja metastaaside ülevaated. 1994.-V.13. - Lk 397-410.

122. Elliott N.A. Oxrl-valkude stressi esilekutsumine ja mitokondriaalne lokaliseerimine pärmis ja inimestel. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - Lk.3180-3187.

123. Esterbauer H. Lipiidide oksüdatsiooniproduktide tsütotoksilisus ja genotoksilisus./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Lipiidide peroksüdatsiooniproduktid ning vitamiinide ja mikroelementide staatus vähihaigetel enne ja pärast keemiaravi. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P. l 17123.

125. Faktor V.M. Redoks-homöostaasi katkestamine transformeerivas kasvufaktoris-alfa/c-myc Kiirendatud hepatokartsinogeneesi transgeense hiire mudel. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et al. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Kroonilise gastriidi ja soole metaplaasia tekke määravad tegurid maos. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // EUR. J. Cancer Eel.- 1995.- V.4.- Lk 181-186.

127. Fattman C.L. Ekstratsellulaarne superoksiiddismutaas bioloogias ja meditsiinis. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-lk. 236-256.

128. Feger F. Raua roll kasvajarakkude kaitses lämmastikoksiidi pro-apoptootilise toime eest. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. jt. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. Saarerakkude DNA on lämmastikoksiidi põletikulise rünnaku sihtmärk. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S. jt. // Diabeet. 1993.- V. 42.- Lk 496-500.

130. Filep J.G. Lämmastikoksiidi osalus sihtrakkude lüüsis ja hiire looduslike tapjarakkude poolt indutseeritud DNA fragmentatsioonis. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Veri.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktiivne hapnik naha kantserogeneesi kasvaja soodustamise etapis. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // lipiidid. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. 8-hüdrohüguaniini roll kantserogeneesis. / Floyd R.A. // Vähktõve teke.- 1990.- V.l 1.- Lk 1447-1450.

133. Floyd R.A. Hapniku vabade radikaalide roll kantserogeneesis ja ajuisheemias. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- Lk 2587-2597.

134. Folch J. Lihtne meetod üldlipiidide eraldamiseks ja puhastamiseks loomsetest kudedest. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Lämmastikoksiidi süntaaside biokeemia ja molekulaarbioloogia. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- Lk 402-407.

136. Fridovitš I. Hapnikuradikaalide bioloogia. Superoksiidradikaal on hapnikutoksilisuse tekitaja; superoksiidi dismutaas on oluline kaitse. / I. Fridovitš // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - Lk 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Adriamütsiini tõhustatud toime kombinatsioonis uue ribonukleotiidreduktaasi inhibiitoriga, trimidoksiga, hiire leukeemia korral. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - Lk 545-552.

138. Gaiter D. Glutatioondisulfiidi eristavad mõjud tuuma transkriptsioonifaktoritele kappaB ja aktivaatorvalgule-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - Lk 639-648.

139. Gamberini M. 1,2-dimetüülhüdrasiini autooksüdatsiooniga indutseeritud hiire fibroblastide proliferatsioon: raua ja vabade radikaalide roll. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. kommuun. 1997.-V. 234.- Lk 44-47.

140. Gansauge S. Apoptoosi esilekutsumine prolifereeruvates inimese fibroblastides hapnikuradikaali poolt on seotud p53 ja p21 induktsiooniga. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H. jt. // FEBS Letters. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Eksogeenne, kuid mitte endogeenne lämmastikoksiid suurendab vananevate inimese fibroblastide proliferatsiooni. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK jt. // FEBS Letters. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik C. M. Oksüdatiivne stress inimestel: DNA kahjustuse biomarkerite valideerimine. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. at al. // Kantserogenees.- 2002.- V. 23.- Lk 1441-1446.

143. Gerber M. Kasvaja progresseerumine ja oksüdeeriv antioksüdant / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. DNA kahjustus, geeniekspressioon, kasvu peatamine ja rakusurm. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Antratsükliini antibiootikumide adtiamütsiini ja daunomütsiini kasvajavastase toime jaoks kavandatud toimemehhanismide kriitiline hinnang. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-lk. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Arahhidoonhape stimuleerib eesnäärmevähi rakkude kasvu: 5-lipoksügenaasi kriitiline roll. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Rakusurma programmi aktiveerimine lämmastikoksiidiga hõlmab proteasoomi inhibeerimist. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-lk. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Naha kasvufaktori retseptori türosiinkinaasi aktiivsus on vajalik fosfolipaasi A2 aktiveerimiseks. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. jt // Biochem J. 1990.- V. 267.- Lk 461-465.

149. Goldman R. Reaktiivsed pxigeeni liigid osalevad rakulise fosfolipaasi A2 aktiveerimises. / FEBS. 1992. - V. 309. - Lk 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca ja proteiinkinaasi C fosfolipiidist sõltumatu aktiveerimine reguleeriva domeeni selektiivse oksüdatiivse modifikatsiooniga / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Acad. sci. USA. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Peroksiidi ja superoksiidi aniooni roll kasvajarakkude apoptoosi ajal. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // FEBS Letters. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Lipiidperoksiidi poolt indutseeritud redokside tasakaalustamatus vahendab erinevalt CaCo-2 rakkude proliferatsiooni ja kasvu peatumist. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R. jt. // Lahtri profiil. 2002.- V. 35.- Lk 221-235.

153. Roheline P.S. Mitokondriaalne düsfunktsioon on doksorubitsiini poolt indutseeritud apoptoosi varajane näitaja. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. acta. 2002.-V. 1588.-lk. 94-101.

154Gregson N.A. Lüsolipiidid ja membraanikahjustused: lüsoletsitiin ja selle koostoime müeliiniga. / Gregson N.A. // Biochem. soc. tehing. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 Grindling K.K. Veresoonte silelihaste proliferatsiooni redokskontroll. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. Konserveerunud Cys redutseerimine on Myb DNA-ga seondumise jaoks hädavajalik. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol. 20. - Lk 2279-2286.

157. Gustafson C. Vesinikperoksiid stimuleerib fosfolipaas A2-vahendatud arahhidoonhappe vabanemist kultiveeritud soole epiteelirakkudes. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26.- Lk 237-247.

158. Guyton K.Z. Mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi aktiveerimine H202 poolt. Roll rakkude ellujäämises pärast oksüdeerivat vigastust. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M. jt. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Apoptoosi signaaliradade redoks- ja oksüdeerija poolt vahendatud regulatsioon: oksüdatiivse piiramise immuno-farmako-redokskontseptsioon versus rakusurma kohustus. / Haddad J.J. // Int. Immunopharmacol. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. p53 konformatsiooni redoksmodulatsioon ja järjestusspetsiifiline DNA-sidumine in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Vol. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Vabad radikaalid, reaktiivsed hapnikuliigid ja inimeste haigused: kriitiline hinnang, pöörates erilist tähelepanu ateroskleroosile. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, nr 6. - P.737-757.

162. Halliwell B. Bioloogiliselt oluline metalliioonidest sõltuv hüdroksüülradikaali teke. uuendus. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Kd. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Reaktiivsete hapnikuliikide poolt indutseeritud rakkude proliferatsiooni vahendab mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas hiina hamstri kopsufibroblasti (V79) rakkudes. / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O. jt. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. Lk 94-101.

164. Harris S.R. Oksüdatiivne stress aitab kaasa flavoonäädikhappe proliferatsioonivastasele toimele endoteelirakkudele. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Vähivastane Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Antioksüdantide kaitse kopsustrateegiad / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. Rev. Hingake. Dis. 1989. - Vol. 140 - lk 531-554.

166. Hofseth L. Lämmastikoksiidist põhjustatud rakuline stress ja p53 aktivatsioon kroonilise põletiku korral. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P. jt. //Proc. Natl. Acad. sci. USA. -2003, - V. 100. Lk 143-148.

167 Howard S. Bcl-2 üleekspressiooni neuroprotektiivne toime hipokampuse kultuurides: interaktsioonid oksüdatiivse kahjustuse radadega. / Howard S., Bottino C., Brooke S. jt. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu.

169. WB-F344 maksa epiteelirakud. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Kantserogenees. 1995.-V. 16. - nr 8.-P. 1815-1824.

170 Hussain S.P. Lämmastikoksiidi ja kasvaja supressorgeeni p53 interaktiivne toime kantserogeenides ja kasvaja progresseerumisel. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - Lk 443-448.

171 Hussain S.P. p53-indutseeritud MnSOD ja GPx ülesreguleerimine, kuid mitte katalaas, suurendab oksüdatiivset stressi ja apoptoosi. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. jt. // Cancer Res. 2004. - V.64. - Lk 2350-2356.

172. Iizuka S. Ensüümiga seotud immunosorbentanalüüs inimese mangaani sisaldava superoksiidi dismutaasi ja selle sisalduse kohta kopsuvähi korral. / Iizuka S., Taniguchi N.ja Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksiidi anioon suurendab rakusisest pH-d, rakusisest vaba kaltsiumi ja arahhidonaadi vabanemist inimese amnionirakkudes. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Hiire lümfoomi LI210 rakkude kasvu soodustamise mehhanism in vitro toitekihtide või 2-merkaptoetanooli abil. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. füsiool. 1981. - V. 104. - Lk 215-223.

175. Jain M.K. Fosfolipaas A2 lipiidide / vee liidestega seondumise kineetika ja selle seos liidese aktiveerimisega. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // Biochim. Piophys. acta. -1988. V.940. - Lk 51-62.

176. Jaiswal M. Lämmastikoksiid seedetrakti epiteelirakkude kantserogeneesis: põletiku sidumine onkogeneesiga. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. seedetrakt. Maks. füsiool. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Erinevad lämmastikoksiidi doonorid kaitsevad tibude embrüonaalseid neuroneid tsüaniidist põhjustatud apoptoosi eest. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. sci. 2000.- V. 58.- Lk 127-134.

178. Jessup J.M. Maksa isheemia-reperfusiooni käigus moodustunud reaktiivsed lämmastiku- ja hapnikuradikaalid tapavad nõrgalt metastaatilised kolorektaalvähirakud. / Jessup J.M., Battle P., Waller H. jt. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Lämmastikoksiidi rollid kirurgilise infektsiooni ja sepsise korral. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // Maailm J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Käimasolevad uuringud rinnakartsinoomi keskkonnariskitegurite tuvastamiseks. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Vähk. 2000. - V. 88.- Lk 1224-1229.

181. Juckett M.B. Lämmastikoksiidi doonorid moduleerivad ferritiini ja kaitsevad endoteeli oksüdatiivsete vigastuste eest. / Juckett MB, Weber M, Balla J jt. // FreeRad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubitsiin pärsib lämmastikoksiidi tootmist kolorektaalse vähirakkude poolt. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Arch. PharmRes. -2002.-V.25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitokondrid kui subtsellulaarsed sihtmärgid kliiniliselt kasulikele antratsükliinidele. / Jung K., Reszka R. // Adv. narkootikumide tarnimine. Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Ekstratsellulaarne superoksiidi dismutaas on lämmastikoksiidi biosaadavuse peamine määraja: in vivo ja ex vivo tõendid ecSOD-puudulikelt hiirtelt. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H. jt. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-lk. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipaasid bioloogias ja meditsiinis. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- Lk 349-370.

186. Khaletskiy A. Inimese rinnavähirakkudes reguleeritud geenid, mis üleekspresseerivad mangaani sisaldavat superoksiidi dismutaasi. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001.-V. 30, nr 3. - Lk 260-267.

187. Kanner J. Lämmastikoksiid kui antioksüdant. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Biokeemia ja byofüüsika arhiiv. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oksüdatiivne stress on mitokondrite Ca(2+)-indutseeritud läbilaskvuse ülemineku mehhanismi aluseks. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. jt. // Free Radical Res. 2004. - V.l. - P.27-35.

189. Kass G. E. N. Activation of protein kinase C by redox-cycling kinones / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Keen J.H. Glutatioon-S-transferaasi mitmete tegevuste mehhanismid / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-lk. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Vabad radikaalid kui koekahjustuse ja surma vahendajad. / Kehrer J.P. // Kriitiline. Rev. Toksikool. -1993.- V. 32.- P. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoos: bioloogiline põhinähtus, millel on laiaulatuslik mõju koe kineetikale. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Vähk. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. Reaktiivsete hapniku metaboliitide kõrge tase käärsoolevähi koes: analüüs kemoluminestsentssondiga. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. vähk. 1992.- V. 17.- P. 243249.

194. Khurana G. Kaltsiumivoolude lämmastikoksiidi ja arahhidoonhappe moduleerimine lindude kultiveeritud tsiliaarsete ganglionide postganglionilistes neuronites. / Khurana G., Bennett M.R. // Briti J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- P. 480485.

195. Kim Y.M. Valgu sünteesi pärssimine lämmastikoksiidi poolt korreleerub tsütostaatilise aktiivsusega: lämmastikoksiid kutsub esile initsiatsioonifaktori eIF-2 alfa fosforilatsiooni. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J. et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196.Kuningas K.L. Rakutsükkel ja apoptoos: ühised teed elule ja surmale. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- Lk 175-180.

197. Kluck R.M. Tsütokroom C vabanemine mitokondritest: peamine koht aboptoosi bcl-2 reguleerimiseks. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Teadus.- 1997.- V. 275.- Lk 1132-1136.

198. Kolb J.P. NO pro- ja anti-apoptootilise rolliga seotud mehhanismid inimese leukeemias. / Kolb J.P. // Leukeemia.-2000. V. 14. - P. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksünitrit, lämmastikoksiidist ja superoksiidist moodustunud varjatud oksüdeerija. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toksikool. 1992.- V.5. - Lk 834-842.

200. Korystov Yu. N., Šapošnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudrjavtsev A.A. Arahhidoonhappe metabolismi inhibiitorite mõju kasvajarakkude proliferatsioonile ja surmale. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- Lk 224-226.

201. Kristensen S.R. Raku energiataseme tähtsus otsesest membraanikahjustusest põhjustatud ensüümide vabanemisel. / Christensen S.R. // ensüüm. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. Kõigis Ret/kappaB valkudes konserveeritud RRC motiiv on oluline v-Rel onkoproteiini DNA-sidumise aktiivsuse ja redoksregulatsiooni jaoks / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. kamber. Biol. -1992.-nr 12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. Lämmastikoksiid vahendab kupfferi rakkude poolt indutseeritud mitokondriaalse energia vähenemist hepatoomirakkudes: võrdlus oksüdatiivse purskega. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Mitteheemne raud üksikutes erütrotsüütide membraanides: seos fosfolipiididega ja potentsiaalne roll lipiidide peroksüdatsioonis. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Veri. 1988. - V. 72. - Lk 1278-1285.

205. Larsson R. Proteiinkinaasi C fosfotransferaasi aktiivsuse translokatsioon ja suurendamine pärast hiire epidermise rakkude kokkupuudet oksüdeerijatega. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Vastupidised arseniidi poolt indutseeritud signaalirajad soodustavad rakkude proliferatsiooni või apoptoosi kultiveeritud kopsurakkudes. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Kantserogenees. 2004. - V. 25. - P. 21-28.

207. Lee K.H. Apoptoosi esilekutsumine p53-puudulikus inimese hepatoomi rakuliinis metsiktüüpi p53 geeniülekandega: inhibeerimine antioksüdandiga. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Rakud.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Endoteeli apoptoosi esilekutsumine 4-hüdroksüheksenaaliga. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. jt. // EUR. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. NO doonorite ja NO tootvate rakkude erinev tsütostaatiline toime. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C. jt. // FreeRad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Ribonukleotiidreduktaasi aktiivsuse muutused pärast nitritite tekkeraja esilekutsumist adenokartsinoomirakkudes. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A. jt. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143–14149.

211. Leung S. Y. Fosfolipaas A2 rühma IIA ekspressioon mao adenokartsinoomi korral on seotud pikema elulemuse ja harvema metastaasidega. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10. detsember 2002; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksüdatiivne DNA kahjustus ja 8-hüdroksü-2-desoksüguanosiini DNA glükosülaas/apuriinlüaas inimese rinnavähi korral. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Kantserogeen.- 2001.- V. 31.- Lk 214-223.

213. Li J. Intratsellulaarne superoksiid indutseerib VSMC-des apoptoosi: mitokondriaalse membraani potentsiaali poolus, tsütokroom C ja kaspaasid. / Li J., Li P.F., Dietz R. jt. // Apoptoos. 2002.-V.7. - Lk 511-517.

214. Li N. Inhibition of cell growth in NIH/3t3 fibroblasts by overexpression of manganese superoxide mismutase: mechaninistic studies / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, nr 3, - lk 359-369.

215. Li S. Rakulise glutatioonperoksidaasi redoksregulatsiooni roll kasvajarakkude kasvu pärssimisel mangaani superoksiidi dismutaasiga / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000.-V. 60, nr 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Inimese rinnavähirakkudes reguleeritud geenid, mis üleekspresseerivad mangaani sisaldavat superoksiidi dismutaasi / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33, - nr 3. -P. 260-267.

217. Lind D.S. Lämmastikoksiid aitab kaasa adriamütsiini kasvajavastasele toimele. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. 2,2-aso-bis-(2-amidinopropaan) termolüüsi poolt indutseeritud luminooli luminestsents. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Vaba Rad. Res. Komras.- 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Intratsellulaarne GSH-peroksidaas lipiidperoksiidi substraadiga / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Hapniku vabad radikaalid vahendavad TNF-alfa mangaani superoksiidi dismutaasi geeni ekspeditsiooni. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Vol. 28, nr 8. – P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Reaktiivsete hapnikuliikide kaasamine tsütokiinidesse ja kasvufaktori c-fos ekspressiooni indutseerimine kondrotsüütides. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reacriive hapniku liigid vahendavad c-Jun NH2-terminaalsete kinaaside tsütokiinide aktiveerimist. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-lk. 15703-15707.

223. Loborek M. Rasvhapete vahendatud mõju glutatiooni redokstsüklile kultiveeritud endoteelirakkudes. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, nr 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Tavaline erbB-2 produkt on atipükaalse retseptoritaoline türosiinkinaas, millel on ligandi puudumisel konstitutiivne aktiivsus. / Lonardo

225. F., Di Marco E., kuningas C. R. // Uus Biol. 1990.- V. 2.- P. 992-1003.

226. Longoni B. Bcl-2 valgu ekspressiooni reguleerimine oksüdatiivse stressi ajal neuronaalsetes ja endoteelirakkudes. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Kommun.- 1999.- V.260.- Lk 522-526.

228. Loughlin K.R. Vesinikperoksiidi kasutamine doksorubitsiinvesinikkloriidi efektiivsuse suurendamiseks hiire põie kasvaja rakuliinis. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D. jt. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- Lk 1300-1308.

229 Lowry O.H. Valgu mõõtmine Folini fenoolreagendiga. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-lk. 265-275.

230. Lundberg A.S. Rakutsükli ja apoptoosi kontroll. / Lundberg A.S. ja Weinberg R.A. // Euroopa Vähiajakiri. 1999.-V. 35.- nr 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Lämmastikoksiidi süntaasi inhibeerimine antineoplastiliste antratsükliinide poolt. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11.-P. 2111-2112.

232. Maccarone M. Lämmastikoksiidi doonorühendid inhibeerivad lipoksügenaasi aktiivsust. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Inimese rinnavähi progresseerumine metastaatilise seisundini on seotud hüdroksüülradikaalide poolt indutseeritud DNA kahjustusega. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- Lk 25572563.

234. Mannervik B. Glutatioontransferaasi isoensüümid. / B. Mannervik // Ensümoloogia ja sellega seotud molekulaarbioloogia valdkondade edusammud. 1985.-V. 57.-lk. 357-417.

235. Mannick J. B. Mitokondriaalsete kaspaaside S-nitrosüülimine. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN. jt. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- Lk 1111-1116.

236. Maragos C.M. Lämmastikoksiidi/nukleofüüli kompleksid pärsivad A3 75 melanoomirakkude in vitro proliferatsiooni lämmastikoksiidi vabanemise kaudu. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. et al. // Tühista. Res. 1993.- V. 53.- P. 564568.

237. Marietta M.A. Lämmastikoksiidi süntaasi struktuur ja mehhanism. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238Mates J.M. Reaktiivse hapniku tüübi roll apoptoosis: vähiravi väärtused. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Lämmastikoksiidi vahendatud kemosensitiivsuse reguleerimine vähirakkudes. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Vähi Inst.-2001.-V. 93.-lk. 1879-1885.

240. McCord J.M. Superoksiid ja superoksüdeeritud dismutaas / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. päev, L.J. Rizsolo // Toim. Michelson A.M. 1977. - Lk 128-132.

241. McCormick M.L. Superoksiidi dismutaasi ja katalaasi tase neerukasvajates ja nende autonoomsetes variantides Süüria hamstril / McCormick M.L. // Kantserogenees. 1991.-V. 12. - Lk 977-983.

242 Menconi M J. Kultiveeritud sooleepiteeli monokihtide lämmastikoksiidi doonori poolt põhjustatud hüperpermeaablus: superoksiidi radikaali, hüdroksüülradikaali ja peroksünitriti roll. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M. jt. // Šokk. 1996. - V.6. - Lk 19-24.

243. Meneghini R. Raua homöostaas, oksüdatiivne stress ja DNA kahjustus. / Meneghini R. // Vaba Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202 ja antioksüdandid avaldavad NF-kB ja AP-1 aktiveerimisele tervetes rakkudes vastupidist mõju: AP-1 kui sekundaarne antioksüdantide vastusefaktor. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitikondrid ja apoptoos. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // EUR. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Apoptootilise membraani muljumist reguleerib müosiini valguse chan fosforüülimine. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Mitme ravimiresistentsuse transporter ABCG2 (rinnavähi resistentsusvalk) väljutab Hoechst 33342 ja on vereloome tüvirakkudes üleekspresseeritud. / Min K., Turnquist H., Jackson J. jt. // Kliinilised vähiuuringud.-2002.-V. 8. Lk.22-28.

248. Miura T. Adriamütsiin-Fe-indutseeritud ensüümide inaktiveerimine erütrotsüütide membraanides lipiidide peroksüdatsiooni ajal. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. kommuun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. In vivo elektronide paramagnetilise resonantsi uuringud röntgenikiirgusest põhjustatud oksüdatiivse stressi kohta tervetel hiirtel. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Vabade radikaalide bioloogia ja meditsiin.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. N-hüdroksüül-L-arginiini oksüdeerimine lämmastikoksiidiks, mida vahendab hingamisteede lööve: alternatiivne tee NO sünteesiks. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. Endogeenselt moodustunud lämmastikoksiid moduleerib rakkude kasvu põievähi rakuliinides. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J. jt. // Uroloogia. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Üheahelaline süstikfagemiid mutageneesiuuringuteks imetajate rakkudes: 8-oksoguaniin DNA induses on suunatud GC TA transversioonidele ahvide neerurakkudes. / Moriya M. // Proc. Natl. Acad. sci. USA.- 1993. V. 90. - Lk 1122-1126.

253. Mozart M. Lämmastikoksiid kutsub esile apoptoosi NALM-6 leukeemia rakuliinis, mille tsükliin E valgu tase on madal. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Uue redoks-tundliku geeni Id3 tuvastamine, mis vahendab angiotensiin II poolt indutseeritud rakkude kasvu. / Mueller C., Baudler S., Welzel H. jt. // Tiraaž. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Alkoholi poolt stimuleeritud kasvajate soodustamine seedetraktis. / Mufti S.I. // Vähi avastamine. Eelmine -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Fibroblastide proliferatsiooni moduleerimine hapniku vabade radikaalide poolt. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J.-1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. 8-hüdroksüguanosiini prognostiline ja etioloogiline tähtsus inimese rinnakartserogeneesis./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Vähk.- 1996.- V. 32A.- Lk 1209-1214.

258Musch M.W. Antigeeni poolt stimuleeritud arahhidoonhappe vabanemine, lipoksügenaasi aktiivsus ja histamiini vabanemine kloonitud hiire nuumrakkudes. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. kommuun. 1985.-V. 126.-lk. 517-525.

259. Nakano T. Mangaani superoksiidi dismutaasi ekspressioon korreleerub kiiritusraviga ravitud emakakaela kartsinoomi p53 staatuse ja lokaalse retsidiiviga / T. Nakano, K. Oka ja N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. P53 fosforüülimise spetsiifiline muster lämmastikoksiidist põhjustatud rakutsükli peatamise ajal. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Onkogeen.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaas Kultiveeritud roti vatsakeste müotsüütide aktiivsust mõjutab rakuliste polüküllastumata rasvhapete olemus. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​jt. // lipiidid. 1990.- V. 25.- P. 301-306.

262. Neidle S. Daunomitsiini ja adriamütsiini koostoime nukleiinhapetega. / Neidle S., Sanderson M.R. // Anricanceri ravimi toime molekulaarsed aspektid. Toim. Neidle S., Warring M.J. - London, - 1983.- Lk 35-55.

263. Nindl G. Vesinikperoksiidi mõju Jurkat T-rakkude proliferatsioonile, apoptoosile ja interleukiin-2 tootmisele. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - Lk 123-128.

264 Nishiyama M. Kas antratsükliinide tsütotoksiline aktiivsus võib olla seotud DNA kahjustusega? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z. jt. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1.- Lk 135-139.

265. Nojima H. ​​Rakutsükli kontrollpunktid, kromosoomide stabiilsus ja vähi progresseerumine. / Nojima H.// Hum cell.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nina K. Varajase reaktsiooni geenide transkriptsioonilised aktiivsused hiire osteoblastilises rakuliinis. / Nina K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - Lk 99-106.

267. Nussler K. A. Põletik, immunoregulatsioon ja indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksiidi dismutaas. 1982- (Oberley, L. W. toim.) -V. 2, 127 lk.

269. Oberley T.D. Antioksüdantsete ensüümide immunohistcchemica lokaliseerimine täiskasvanud Süüria hamstri kudedes ja neerude arengu ajal / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. ja Elwell J.H. // Olen. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Antioksüdantse ensüümi roll rakkude immortaliseerimisel ja transformatsioonil / Oberley L.W ja Oberley T.D. // Mol. kamber. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. Antioksüdantsete ensüümide tasemete in vitro moduleerimine normaalses hamstri neerus ja östrogeenist indutseeritud hamstri neerukasvajas / Oberley T.D., Schultz J.L. ja Oberley L.W. // Vaba Radik. Biol. Med. 1994. - V. 16, -P. 741-751.

272. Oberley T.D. Inimese neerurakulise kartsinoomi antioksüdantsete ensüümide immunokuldanalüüs. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. ja Oberley L.W. // Virchowsi arhiiv. -1994.-V. 424.-lk. 155-164.

273. Oberley T. Antioksüdantsete ensüümide tase rakukultuuri kasvuoleku funktsioonina. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Vabade radikaalide bioloogia ja meditsiin. 1995.-V. 19, nr 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Vähivastane ravi superoksiidi dismutaasi üleekspressiooniga. / Oberley L.W. // Antioxid Redox Signal. 2001. - V. 3. - Lk 461-72.

275. Okada S. Raua poolt põhjustatud koekahjustused ja vähk: reaktiivsete hapnikuliikide vabade radikaalide roll. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- P. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptoos veresoonte silelihasrakkudes: rakkude kahanemise roll. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // Biochem. Biophys. Res. kommuun. 1996. V. 221. Lk 708-715.

277. Padmaja S. Lämmastikoksiidi reaktsioon orgaaniliste peroksüülradikaalidega. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Antratsükliini aktiivsuse moduleerimine koerte rinnanäärme kasvajarakkudes in vitro medroksüprogesteroonatsetaadiga. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P jt. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. Lk 255-62.

279. Pandey S. Oksüdatiivne stress ja proteasoomi proteaasi aktiveerimine seerumipuudusest põhjustatud apoptoosi ajal roti hepatoomirakkudes; rakusurma pärssimine melatoniini poolt. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptoos. -2003.-V.8.-P. 497-508.

280. Park K.G.M. Tõendid inimese kasvaja kasvu stimuleerimise kohta aminohappe L-arginiini abil. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. jt. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A-145A.

281. Park K.G.M. L-arginiin stimuleerib inimese lümfotsüütide loomulikku tsütotoksilisust. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Ülemaailmne vähistatistika 2000. aastal. / Parkin D.M. // Lanceti onkoloogia. 2001. - V. 2.- Lk 533-543.

283. Patel R. P. Cu(II) redutseerimine lipiidide hüdroperoksiididega: mõju madala tihedusega lipoproteiini vasest sõltuvale oksüdatsioonile. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T. jt. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Inimese rinnavähi rakuliini lämmastikoksiidist põhjustatud tsütostaas ja rakutsükli seiskumine (MDA-MB-231): tsükliin Dl potentsiaalne roll. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. sci. USA 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Beeta-adrenoretseptoreid blokeerivate ravimite mõju arahhidoonhappe vabanemisele fosfolipiididest stimuleeritud roti nuumrakkudes. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent ja tegevus. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. Peroksinitriti lagunemise ühe elektroni oksüdatsioonirada inimese vereplasmas: tõendid valgu trüptofaanikesksete radikaalide moodustumise kohta. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- Lk 743-750.

287. Pignatti C. Lämmastikoksiid vahendab kardiomiotsüütides kas proliferatsiooni või rakusurma. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Aminohapped. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak L.A. Fosfolipaas A2 aktiivse saidiga seotud mitsellaarse fosfolipiidi konformatsioon. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokeemia. 1995 - V. 34. - Lk 4943-4951.

289. Polyak K. p53-indutseeritud apoptoosi mudel. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Loodus.- 1997.- V.389.- Lk 237-238.

290. Potter A.J. Kiirguse, vesinikperoksiidi ja doksorubitsiini poolt indutseeritud DNA kahjustuse rakutsükli faasi spetsiifilisuse voolutsütomktriline analüüs. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J. jt. // Kantserogenees.- 2002.-V.23.- Lk 389-401.

291. Pryor W.A. Vabade radikaalide reaktsioonid bioloogias: lipiidide autooksüdatsiooni initsiatsioonid osooni ja lämmastikdioksiidi poolt.// Pryor W.A. // keskkond. Tervise perspektiiv.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Sulfhüdrillide peroksinitriitoksüdatsioon. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Inimese kolorektaalsed adenokartsinoomirakud: diferentsiaalne lämmastikoksiidi süntees määrab nende võime trombotsüütide agregeerimiseks. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Lämmastikoksiidi ja teiste rauda sisaldavate metaboliitide tootmine nitroprussiidi redutseeriva metabolismi käigus mikrosoomide ja tioolide poolt. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321.- Lk 363-371.

295. Ray L. E. Glutatioonreduktaasi eraldamine ja mõned omadused küüliku erütrotsüütidest. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. Fosfolipiidide metabolismi topoloogiline asümmeetria roti erütrotsüütide membraanides. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A. jt. //Eur. J Biochem. 1976.- V. 61.- P. 53-58.

297. Rice-Evance C. Vabade radikaalide ja lipiidide koostoimed ja nende patoloogilised tagajärjed. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- Lk 71-110.

298. Riley P.A. Vabad radikaalid bioloogias: oksüdatiivne stress ja ioniseeriva kiirguse mõju. / Riley P.A. // Int. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- Lk 2733.

299. Risom L. Oksüdatiivne DNA kahjustus ja kaitsegeenide ekspressioon hiire kopsudes pärast lühiajalist väljastamist diislikütuse heitgaasiosakestesse sissehingamisel. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Kantserogenees. - 2003.-V. 24.-lk. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Apoptoosi indutseerimine arashidoonhappe poolt kroonilise müeloidse leukeemia rakkudes. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Rakutsükli püsiv seiskumine asünkroonselt prolifereeruvates normaalsetes inimese fibroblastides, mida on töödeldud doksorubitsiini või etoposiidiga, kuid mitte kamptotetsiiniga. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- Lk 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 ja Mig tootmine glomerulaarrakkude poolt inimese proliferatiivse glomerulonefriidi korral ja reguleerimine lämmastikoksiidiga. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C jt. // J. Am. soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Rasvhapete ja eikosanoidide sünteesi inhibiitorite mõju inimese rinnavähi rakuliini kasvule kultuuris. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- Lk 7139-7144.

304. Rossi M.A. Glutatiooni deprndet ensüümi aktiivsuse analüüs kahes erinevas roti hepatoomis ja normaalses maksas seoses nende rolliga resistentsuses oksüdatiivse stressi suhtes. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Kd. 74.-lk. 617-621.

305. Sacai T. NO süntaasi induktsiooni inhibeerimine vähivastase ravimi 4"-epi-doksorubitsiini poolt rottidel. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol.8 - lk 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Lämmastikoksiid aktiveerib tsüklooksigenaasi ensüüme./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.- Lk 7240-7244.

307 Salvemini D. prostaglandiinide tootmise reguleerimine lämmastikoksiidiga; in vivo analüüs. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- Lk 1171-1178.

308. Sandler S. Uudsed eksperimentaalsed strateegiad I tüüpi suhkurtõve tekke vältimiseks. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A jt. // Ups. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Ekstratsellulaarse katalaasi autokriinne tootmine takistab inimese CEM T-rakuliini apoptoosi tserumvabas söötmes. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Tioredoksiini ja antioksüdantide selge toime transkriptsioonifaktorite NF-kB ja AP-1 aktiveerimisele. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W. et al. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktiivsed hapniku vaheühendid kui ilmselt laialdaselt kasutatavad sõnumitoojad NF-kappa B transkriptsioonifaktori ja HIV-1 aktiveerimisel. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - nr 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. P53-sõltuva apoptoosi mehhanismid.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. Arahhidoonhape põhjustab rakusurma mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku kaudu. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Keemia- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Askorbaadi ja valgu tioolide roll lämmastikoksiidi vabanemisel S-nitrosoalbumiinist ja S-nitrosoglutatioonist inimese plasmas. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Vaba Rad. Biol. Med. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. Lüsofosfatidüülkoliini mõju kultiveeritud südamerakkudele: omastamise kiiruse ja akumulatsiooni ulatuse korrelatsioon rakukahjustusega. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-lk. 745-754.

316. Sen C.K. Geeni transkriptsiooni antioksüdandid ja redoksregulatsioon. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- Lk 709-720.

317 Seril D.N. Oksüdatiivne stress ja haavandilise koliidiga seotud kantserogenees: uuringud inimestel ja loommudelitel. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Kantserogenees.- 2003.- V.24. Lk.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Fosfolipaas A2 ja glutatioonperoksidaasi mõju membraani lipiidperoksiidide eliminatsioonile // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - Lk 441-452.

319. Shen J. Trimetüülarsiinoksiidi maksa tuumorigeensus isastel Fischer 344 rottidel – seos oksüdatiivse DNA kahjustuse ja rakkude suurenenud proliferatsiooniga. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Kantserogenees. -2003.-V. 24.-lk. 1827-1835.

320. Shi Q. Lämmastikoksiidi süntaasi II geeni katkemise mõju kasvaja kasvule ja metastaasidele. // Shi Q, Xiong Q, Wang B jne. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. DNA replikatsiooni indutseerimine ja protoonkogeenide c-myc ja c-fos ekspressioon vaikses Balb/3T3 rakkudes ksantiin-ksantiinoksüdaasi toimel. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nina // Onkogeen. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. DNA sünteesi pädevuse perekonna geeniekspressiooni ja spetsiifilise valgu fosforüülimise stimuleerimine vaikses Balb/3T3 rakkudes vesinikperoksiidiga. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nina // Onkogeen. 1990. - V. 3. - Lk 27-32.

323. ShinouraN. Bcl-2 ekspressioonitase määrab anti- või proapoptootilise funktsiooni. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- Lk 4119-4128.

324. Siegert A. Inimese kolorektaalse adenokartsinoomi rakuliinide lämmastikoksiid soodustab kasvajarakkude invasiooni. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D. jt. //Br. J. Vähk.-2002.-V.86.-N.8. Lk 1310-1315.

325. Sies H. // Oksüdatiivne stress: oksüdeerijad ja antioksüdandid. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 lk.

326. Singh S. Niüüroksiid, kümnendi bioloogiline vahendaja: fakt või väljamõeldis. / Singh S., Evans T.V. //Eur.Respir. J. -1997, - V.10. - Lk 699-707.

327. Smalowski W. E. Lämmastikoksiidi kokkupuude pärsib lümfokiiniga aktiveeritud tapjarakkude esilekutsumist, kutsudes esile prekursor-apoptoosi. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Lämmastikoksiid: bioloogia ja keemia. 1998.- V. 2.- Lk 45-56.

329. Smith T.R. DNA kahjustus ja rinnavähi risk. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Kantserogenees. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Lumi E.T. Metalli kantserogenees: mehanistlikud tagajärjed. / Lumi E.T. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- Lk 31-65.

331.St. Claire O.K. Täiendav DNA, mis kodeerib käärsoolevähi mangaani superoksiidi dismutaasi ja selle geeni ekspressiooni inimese rakkudes. /St. Claire O.K. ja Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Lämmastikoksiidi osalus mikroveresoonte silelihasrakkude proliferatsiooni IFN-gamma-vahendatud vähenemises. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333 Stirpe F. Šveitsi 3T3 fibroblastide ja inimese lümfotsüütide stimuleerimine ksantiinoksüdaasi poolt. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Eksp. Cell Res. 1999.-V. 192.-lk. 635-638.

334. Sun Y. Vabad radikaalid, antioksüdantsed ensüümid ja kantserogenees. / Y. Päike // Vaba Radik. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Vähenenud antioksüdantsete ensüümide sisaldus spontaanselt transformeerunud embrüonaalsetes hiire maksarakkudes kultuuris. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. ja Sierra-Rivera E. // Kantserogenees. 1993. - V. 14. - Lk 1457-1463.

336. Takei Y. Tõendid tsüklooksügenaas-2 osalemise kohta kahe seedetrakti vähi rakuliini proliferatsioonis. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K. jt. // Prostagland. Leukotrieenid ja Essent. Rasvhapped. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitroso-N-atsetüülpenitsillamiin ja nitroprussiid kutsuvad esile apoptoosi neuronaalses rakuliinis, tekitades erinevaid reaktiivseid molekule. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B jt. // EUR. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-P.19-33.

338. Tham D.M. Ekstratsellulaarse glutatsiooniperoksidaasi suurenenud ekspressioon dekstraannaatriumsulfaadist põhjustatud eksperimentaalse koliidiga hiirtel. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - Lk 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-sõltuv ja - sõltumatu reaktiivsete hapnikuliikide reguleerimine mitogeensete kasvufaktorite ja TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Hapnikust pärinevate vabade radikaalide ja lämmastikoksiidi roll tsütokiinide poolt indutseeritud pankrease vähirakkude proliferatsioonivastases toimes. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A. jt. // Neurofarmakoloogia.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Glutatiooni roll apoptoosi ning c-fos ja c-jun mRNA-de esilekutsumisel kasvajarakkude oksüdatiivse stressi poolt / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J. et all. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Tõendid tsüklooksügenaas-2 osalemise kohta kahe seedetrakti vähi rakuliini proliferatsioonis. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ja Essent. Rasvhapped. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344. Hm H.D. Fas vahendab apoptoosi inimese monotsüütides reaktiivse hapniku vahesõltuva raja kaudu. / Hm H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- Lk 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktiveeritud endoteelirakud kutsuvad esile lümfoomirakkudes apoptoosi: lämmastikoksiidi roll. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V. jt. /int. J. Oncol. 1997.- V. 10.- Lk 465-471.

346. Van der Woude C.J. Krooniline põletik, apoptoos ja pahaloomulised kahjustused seedetraktis. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptoos.- 2004.- V.9.- Lk 123-130.

347. Vaskovski V.E. Universaalne reaktiiv fosfolipiidide analüüsiks. / Vaskovski V.E., Kostetski E., Vasendin I.A. // J. Kromatograafia/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovski V.E. Modifitseeritud Junguikkeli reaktiiv fosfolipiidide ja muude fosforiühendite tuvastamiseks õhukese kihi kromatogrammidel / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Võimalik mehhanism lämmastikoksiidi tootmiseks N-hüdroksü-L-arginiinist või hüdroksüülamiinist superoksiidiooniga. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. kamber. Biol. 1996.- V28.- Lk 1311-1318.

350. Wang H. Rakulise oksüdatiivse stressi kvantifitseerimine diklorofluorestseiini testiga, kasutades mikroplaadilugejat. / Wang H., Joseph J. A. // Vaba Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- Lk 612-616.

351. Wasylyk C. Ets-i onkogeenne muundamine mõjutab redoksregulatsiooni in vivo ja in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. Vol. 21.-lk. 523-529.

352. Weinberg R.A. Kasvaja supressorgeenid. / Weinberg R.A. // Teadus.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroksinitriti moodustumine ja vasaku vatsakese düsfunktsioon pärast doksorubitsiinravi hiirtel. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294.- P. 396401.

354. Whitin J.C. Ekstratsellulaarset glutatsiooniperoksidaasi sekreteerivad basolateraalselt inimese neeru proksimaalsed tuubulite rakud. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. füsiool. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Orgaanilised peroksüvabad radikaalid kui lõplikud hapnikutoksilisuse tegurid. / Willson R.L. // Oksüdatiivne stress. L., Acad. Vajutage. - 1985.- Lk 41-72.

356. Talvine M.L. Vabade radikaalide poolt indutseeritud karbonüülisisaldus östrogeeniga töödeldud hamstrite valgus, mida on testitud naatriumboor(3H)hüdriidi redutseerimisega / Winter M.L. ja Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, nr 2. - Lk 14446-14450.

357. Xu Q. Raku kaitse H202-indutseeritud apoptoosi vastu MAP kinaasi-MKP-1 raja kaudu. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. jt. // Vaba Radik. Biol. Med. 2004. - V.36. - Lk 985-993.

358. Xu W. Lämmastikoksiid reguleerib üles DNA-PKcs ekspressiooni, et kaitsta rakke DNA-d kahjustavate kasvajavastaste ainete eest. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. kamber. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Kasvaja soodustamine ja arahhidoonhappe kaskaad. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Lämmastikoksiidi doonorid. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225.- P. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogeenne signaalimine superoksiidi ja tuletatud reaktiivsete hapnikuliikide kaudu. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Vähivastane Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. Antioksüdantsete ensüümide in vitro moduleerimine normaalses ja pahaloomulises neeruepiteelis. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Schmid, K.B. Cummings. // In vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, nr 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Lämmastikoksiidi modulatsioon kutsus esile apoptoosi p53-allavoolu sihtmärgi p21 (WAF1/CIP1) poolt. / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Raku kaitsemehhanismid reaktiivsete hapnikuliikide kahjustuste vastu. / B. P. Yu. // Physiol. arvustus. 1994. - V. 74, nr 1. - Lk 139-162.

366 Zhang R. Tioredoksiin-2 pärsib mitokondrites paiknevat ASK 1-vahendatud apoptoosi JNK-st sõltumatul viisil. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. jt. // Circ Res. 2004. - V.94 - Lk 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastaatilised melanoomirakud pääsevad immuunseire alt läbi uudse lämmastikoksiidi vabastamise mehhanismi, et kutsuda esile immunotsüütide düsfunktsioon. / X.M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V.167. - N. 7, - Lk 484-489.