Uue ravimi loomise viisid. Uute ravimite otsimise ja loomise põhimõtted Uute ravimite väljatöötamise etapid

Tee individuaalse keemilise ühendi saamisest kuni ravimi kasutuselevõtuni meditsiinipraktikasse võtab kaua aega ja hõlmab järgmisi etappe:

1) peenorgaaniline, bioorgaaniline või mikrobioloogiline

ühendite süntees, identifitseerimine ja eraldamine. sõelumine (BAS-i valik) in vitro;

2) ravimvormi mudeli koostamine;

3) bioloogilise aktiivsuse testimine loomadel (in vivo);

4) optimaalse sünteesimeetodi leidmine, bioloogilise aktiivsuse testimine;

5) ravimvormi väljatöötamine;

6) ägeda ja kroonilise toksilisuse, mutageensuse, teratotoksilisuse, pürogeensuse uuring;

7) farmakokineetika ja farmakodünaamika uurimine (sh 3 H ja 14 C isotoopidega märgistatud ravimi süntees);

8) laboratoorsete tootmiseeskirjade väljatöötamine;

9) kliinilised uuringud;

10) piloottööstuseeskirjade, tootmiseeskirjade, VFS-i väljatöötamine, VFS-i kinnitamine;

11) farmaatsiakomitee luba, Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi korraldus ravimi kasutamiseks. Dokumentatsiooni koostamine tootmiseks.

Uue ravimi väljatöötamise kogumaksumus ulatub 400 miljoni USA dollarini.

Ravimiarenduse kulude vähendamiseks kasutatakse molekulaarbioloogia edusamme - suunatud süntees. Sellise sünteesi näide on nukleiinhapete metabolismi metaboliitide - 5-fluorouratsiili, 6-merkaptopuriini, fludarabiini - antagonistide loomine. Teine näide on vähivastane ravim melfalaan (ratsemaat – sarkolüsiin).

Kasvajavastaste ravimite väljatöötamise alguses kasutati embikviini - N- metüül- N- bis(b-kloroetüül)amiin.

Ravi selle ravimiga on selgelt kirjeldanud A.I. Solženitsõn romaanis “Vähipalat”. Ravim on väga mürgine, paranenud patsientide protsent oli väike (A. I. Solženitsõnil vedas). Meditsiiniteaduste akadeemia akadeemik L.F. Larionov tegi ettepaneku lisada asotipriidrühm metaboliiti fenüülalaniini. Nii sünteesiti sarkolüsiin, mis annab häid tulemusi munandivähi ravis. Praegu ei kasutata ratsemaati, vaid optiliselt individuaalset ravimit melfalaani. Suunatud sünteesi suurepärane näide on ravim kaptopriil, inaktiivse agiotensiin I aktiivseks agiotensiin II-ks muutumise inhibiitor. Agiotensiin I on dekapeptiid ja agiotensiin II on oktapeptiid. Karboksüpeptidaas A lõikab leutsiini ja histidiini järjestikku peptiidi karboksüotsast, kuid ei saa töötada, kui eelmine aminohape on proliin.

Ensüümi toimimise peenmehhanismi tundmine võimaldas sünteesida selle inhibiitorit. Angiotensiin II-l on väljendunud bioloogiline aktiivsus - see põhjustab arterioolide ahenemist, survet avaldav toime on 40 korda suurem kui norepinefriini toime. Kaptopriil inhibeerib karboksüpeptidaasi ja seda kasutatakse hüpertensiooni raviks. Sama põhimõtet kasutati ka ravimi enalapriili sünteesil. Kaalutud ravimid – metotreksaat, asometooniumbromiid, atenolool ja fenüülefriin – saadi sihipärase sünteesi tulemusena.

Teine bioloogiliselt aktiivsete ainete otsimise suund on massiline sõelumine– uute sünteesitud ühendite bioloogilise aktiivsuse testimine. Ensüümidel ja retseptoritel on ruumilises struktuuris "taskud", mis sisaldavad metaboliite või vahendajaid. Metaboliidi ja ensüümi interaktsioonis osalevad nii polaarsed kui ka hüdrofoobsed rühmad. Seetõttu on bioloogilise aktiivsuse uurimiseks uute ühendite valimisel vajalik, et molekulis oleks polaarsete ja hüdrofoobsete rühmade kombinatsioon. Hüdrofoobse osana - Alk, Alk(F) n, samuti tsüklilised ühendid. Kuid heterotsüklitel on lisaks hüdrofoobsele osale juba laeng. Kasutatakse järgmisi polaarseid rühmi: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polaarne hüdrofoobne – Cl, Br, J, F. Need rühmad on viidud hüdrofoobsesse molekuli , annavad ühendile sageli bioloogilise aktiivsuse ja neid nimetatakse farmakofoorrühmadeks.

Farmakofoorirühmade kasutuselevõtt ei tohiks olla valimatu. On soovitav, et hüdrofoobsed piirkonnad ja polaarsed rühmad paikneksid teatud kaugusel. Sel viisil saavad nad modelleerida kas metaboliiti või looduslikku ravimit. See sarnasuse põhimõte pandi paika lokaalanesteetikumide - anestesiini ja novokaiini sünteesil. Tugeva anesteetilise toimega looduslik toode on kokaiin. Kuid ravimi kasutamine pole kaugeltki ohutu. Sel juhul viis loodusliku toote struktuuri modelleerimine positiivsete tulemusteni. Ühenduste struktuurid on näidatud diagrammil:

Selliste ravimite otsimine kestis paarkümmend aastat.

Tagasi 80ndatel. XX sajand BAS-i valik viidi läbi loomadel, samas kui sünteetiliselt keemikult nõuti esialgseks testimiseks kümneid gramme ühendit tootma. Statistika näitab, et 100 000 vastsünteesitud aine hulgast võib “pimesünteesi” käigus leida ühe uue BAS-i. Kulude vähendamiseks hakati sõeluuringuid läbi viima isoleeritud elunditel ja seejärel rakkudel. Pealegi vähendati toodetava aine kogust sadadesse milligrammidesse. Ja loomulikult on uuritavate ainete arv suurenenud. Praegu uuritakse rakkudes uute ühendite kasvaja- ja viirusevastast toimet. Elusad ja tapetud rakud on värvimisel erinevat värvi. Mida rohkem inimese pahaloomulise kasvaja tüve surnud rakke leitakse uuritava aine mõjul, seda aktiivsem see on.USA Riikliku Terviseinstituudi vähiinstituudis tehakse uuringuid 55 inimese kasvajatüvega. kohandatud kasvama in vitro. Viirusevastase toime uurimisel lisatakse ravimi lahusele viirusega nakatunud rakud. Elusrakud loendatakse.

Äsja sünteesitud ühendite aktiivsuse uurimisel toimus tänu biotehnoloogia edule tõeline revolutsioon. Tahkele alusele paigutatud biomakromolekulide (ensüümid, retseptorvalgud, RNA jne) kättesaadavus võimaldab bioluminestsentsi mõõtmise teel määrata nende pärssimist või stimuleerimist uue aine mõjul. Bayer testib praegu in vitro 20 000 uut ühendit aastas. Samal ajal suureneb oluliselt sünteetiliste keemikute roll, kes peavad tagama uute ühendite ja ehitusplokkide massilise tootmise. Tekkis nn kombinatoorne keemia (kombinatoorse keemia põhimõtteid käsitletakse eraldi jaotises). Sellise sünteesi valiku aluseks on andmebaaside arvutianalüüs, sealhulgas farmakofoorrühmade olemasolu molekulide teatud positsioonides. Uute ühendite raamatukogu loomiseks kombinatoorse keemia meetodite abil on vaja teada keemiliste reaktsioonide mustreid. See on üks selle kursuse eesmärke.

Teine suund bioloogiliselt aktiivsete ainete otsimisel on juba tuntud ravimühendite modifitseerimine. Ravimi struktuuri muutmise eesmärk on vähendada ravimi kõrvaltoimeid, samuti suurendada selle aktiivsust - tõsta terapeutilist indeksit I t. Teatud rolli mängib kvantitatiivse struktuuri ja aktiivsuse seose uurimine. Üheks näiteks on Henchi meetodi kasutamine, mis põhineb ühendi lipofiilsuse määramisel või arvutamisel aditiivse skeemi abil. Lipofiilsuse mõõtmiseks kasutatakse aine jaotuskoefitsienti (P) oktanool-vesi süsteemis. Üldiselt saab Hanche'i võrrandit esitada järgmise avaldisega

log 1/c = a 0 + a 1 logP – a 2 (logP) 2 + a 3 s + a 4 E s

kus c on mis tahes katseväärtus, mis iseloomustab bioloogilist aktiivsust; a i – katseandmete töötlemisel saadud konstandid; P on oktanooli - vee jaotuskoefitsient (P = C oktanool / C vesi, C on aine kontsentratsioon igas faasis), parameetrid s, E s peegeldavad molekuli elektroonilisi ja steerilisi parameetreid.

Võrrandi analüüs näitab, et log 1/c = f logP, s.o. kõver läbib suurima aktiivsusega ainele vastava maksimumi. Võrrand kirjeldab ligikaudu kahte ravimi toime etappi:

1) transport tegevuspaika;

2) interaktsioon biomakromolekuliga.

Näitena võime tuua võrrandi, mis seostab P nitrosoalküüluureate kasvajavastase toimega:

lg 1/c = – 0,061 (lgP) 2 + 0,038 lgP + 1,31

Hiirtel uuritud barbituraatide rahustav toime on seotud lipofiilsusega järgmise võrrandi abil:

log 1/c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327 (logP) 2

Küülikutel uuritud aktiivsus annab veidi erineva suhte:

log 1/c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326 (logP) 2

Kuigi koefitsiendid nendes võrrandites on erinevad, jääb üldine suundumus samaks. Hanchi võrrand mängis rolli kaasaegsete arvutiprogrammide väljatöötamisel ainete valimiseks nende bioloogilise aktiivsuse uurimiseks. Sõeluuringu tulemusena leiti kõnealused ravimid tsimetidiin ja fentolamiin. Nende toimemehhanismi uurimine viis a-adrenergiliste retseptorite ja H 2 retseptorite avastamiseni.

Mitmete uute ainete sünteesi planeerimisel on soovitav püstitada teatud molekulaarbioloogiline hüpotees, s.t. liikuda lähemale sihipärasele sünteesile. Pärast ühendi in vitro aktiivsuse leidmist on hädavajalik kontrollida ühendi toimet in vivo. Järgmistes etappides kehtivad tulevase ravimi suhtes järgmised nõuded:

1) ravitoime kõrge efektiivsus;

2) I t maksimaalne väärtus, minimaalsed kõrvalmõjud;

3) pärast ravitoime andmist tuleb ravim inaktiveerida ja organismist eemaldada;

4) ravim ei tohiks põhjustada ebameeldivaid aistinguid (maitse, lõhn, välimus);

5) ravim peab olema stabiilne, ravimi minimaalne säilivusaeg peab olema vähemalt kaks aastat.

Tavaline nõue sünteetilisele uimastile, välja arvatud mõned erandid, on aine kõrge puhtusaste. Põhiaine sisaldus aines peab reeglina olema vähemalt 98 - 99%. Lisandite olemasolu reguleerib farmakopöa monograafia. Sünteesimeetodi muutmisel on vaja kontrollida ravimi bioekvivalentsust varem kasutatud ravimiga.

1.2.2. Sünteesiplaani koostamine

Iga ravimit saab sünteesida mitme alternatiivse meetodi abil, kasutades erinevat tüüpi lähteprodukte (tooraineid). Uut tüüpi vaheühendite, reaktsioonide ja tehnoloogiliste protsesside tekkimine võib dramaatiliselt muuta isegi tuntud ravimite saamise meetodit. Seetõttu on vaja arendada bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesiplaani koostamise praktikat, mis põhineb teadmistel orgaanilise sünteesi keemiliste protsesside teooriast, selle spetsiifilistest tingimustest ja tehnoloogilistest disaini iseärasustest.

Sünteesiplaani koostamisel on kaks peamist lähenemist – sünteetiline ja retrosünteetiline. Esimene hõlmab tavalist lähenemist: teadaolevate toorainetüüpide põhjal kirjeldage reaktsioonide jada. Teine meetod bioloogiliselt aktiivsete ainete tootmise alternatiivsete teede väljatöötamiseks on retrosünteetiline lähenemine sünteesi planeerimisele. Esiteks on selle valdamiseks vaja esitada terminoloogia:

1. See märk on Þ muutumine– vaimne operatsioon molekuli tükeldamiseks retrosünteetilise analüüsi käigus, vastupidine reaktsiooni märgile.

2. Pärast molekuli osadeks jagamist ilmuvad laetud fragmendid X + Y¯ - süntesaatorid.

3. Osakesed X + ja Y¯ peavad valima tõelise keemilise ühendi, millel on kas samad laengud või d +, d¯ - sünteetilised ekvivalendid. Sünteetiline ekvivalent on tõeline keemiline ühend, mis võimaldab sisestada süntooni molekuli selle ehitamise ajal.

4. BAS – sihtühend.

Lisaks on transformatsiooni käigus vaja paigutada süntoonide laengud nii, et negatiivne laeng oleks suurema elektronegatiivsusega aatomil ja positiivne laeng vähem elektronegatiivsel aatomil. Näiteks vaatleme paratsetamooli molekuli retrosünteetilist analüüsi.

Kui molekul muundub, katkestame C-N sideme. Negatiivne laeng jääb NH rühmale ja positiivne laeng atsetüülrühmale. Vastavalt sellele on sünteetilised ekvivalendid P-aminofenool ja atseetanhüdriid või atsetüülkloriid. Sünteesiplaani koostamise sünteetiline lähenemine on näidatud diagrammil. Tehniline P-aminofenool ei sobi paratsetamooli tootmiseks, kuna sisaldab kuni 5% oksüdatsiooniprodukte ja muid lisandeid ning puhastamine ei ole majanduslikult otstarbekas. Ravimi sünteesimiseks on vaja kasutada värskelt valmistatud toodet. Seda saab taastamisega P-nitrosofenool või P-nitrofenool. Kuigi tööstus kasutab taastumist P-nitrofenool (selle põhjuseid käsitletakse peatükis “Nitrosatsioonireaktsioonid”).

Omakorda P-nitrofenooli saab sünteesida fenooli nitreerimise või hüdrolüüsi teel P-nitroklorobenseen. Fenooli nitreerimisel tekivad tehnoloogilised raskused nitreerimisreaktsiooni hoogsa toimumise tõttu, millega kaasneb reaktsioonimassi mõningane tõrvamine. Lisaks on eraldamiseks suur energiakulu O- Ja P-isomeerid . Seega on kõige ratsionaalsem hankida P-nitrofenool nitroklorobenseeni hüdrolüüsil, mis on tööstuslikult toodetud toode. Isegi see lihtne näide näitab, et retrosünteetiline analüüs nõuab enesekindlaid teadmisi orgaanilistest reaktsioonidest, nende mehhanismidest, ettekujutust tooraine allikatest ja nende kättesaadavusest. Tootmistehnoloogia arendamise võimalused määravad ära reaktsioonide läbiviimise tingimused, protsesside instrumentaalne kavandamine, tooraine maksimaalse kasutamise küsimused, aga ka majandus- ja keskkonnaküsimused.

Pärast ravimi saamise alternatiivsete plaanide koostamist töötatakse välja optimaalne tööstusliku sünteesi meetod (OMPS). OMPS-i väljatöötamisel tuleb arvesse võtta järgmisi tegureid:

1) minimaalne etappide arv. Iga etapp maksab aega ja toorainet ning suurendab jäätmete hulka. Süntees peaks olema võimalikult lühike. Soovitav on kasutada reaktsioone, mis viiakse läbi ühes etapis või vähemalt ei nõua vaheproduktide eraldamist;

2) väljund igal etapil. Ideaalis peaks väljund olema kvantitatiivne (tegelikkuses on see väga haruldane), kuid vähemalt maksimaalne võimalik. Soovitav on, et toote isoleerimine oleks lihtne ja juurdepääsetav;

3) reaktsiooni kemoselektiivsus. Praktilisest seisukohast on erakordselt oluline viia reaktsioon läbi ühes mitmest lähteühendi reaktsioonitsentrist (regioselektiivsus) või saada üks võimalikest stereoisomeeridest (stereoselektiivsus). Selle nõude arvestamine aitab vältida vaevarikast tööd isomeeride eraldamisel ja vähendab tootmisjäätmete hulka;

4) reaktsioonitingimused. Muundamine peab toimuma kergesti saavutatavates tingimustes ja sellega ei tohi kaasneda väga tuleohtlike, plahvatusohtlike või mürgiste ainete kasutamine või eraldumine;

5) protsess ei tohiks mingil juhul põhjustada keskkonnakatastroofi;

6) protsessi kõrvalsaadused peaksid olema kergesti eemaldatavad ja ideaaljuhul kasutatavad või kergesti töödeldavad.

Reaalsetes tootmistingimustes seisneb raskus selles, et kõigi nende tegurite arvessevõtmine toob kaasa vastuolulised tulemused ja OMPS muutub mitmetähenduslikuks. Tehnoloog peab eelistama neid meetodeid, mis annavad maksimaalse majandusliku efekti, kuid ei kahjusta keskkonda.

1.3. tooraine baas

keemia- ja farmaatsiatööstus

Peamised tooted, mis saadakse peen-, aluselise, naftakeemilise sünteesi, puidukeemia, koksi ja mikrobioloogilise tootmise abil.

Konkreetse ravimi sünteesi ja protsesside tehnoloogilise kavandamise kavandamiseks on vaja kõigepealt pöörduda kirjanduse poole ja selgitada välja tööstuse arengu seis meie riigis ja välismaal. Teiseks etapiks on hinnata olemasolevaid või äsja väljatöötatud alternatiivseid ravimi saamise meetodeid, võttes arvesse iga meetodi erinevat tüüpi tooraine kasutamist, selle maksumust ja kättesaadavust. Näiteks: ravimi sünteesil on vaja kasutada P-nitroklorobenseen. Seda toodetakse Berezniki keemiatehases, Rubezhansky keemiatehases (Ukraina) ja Merkis (Saksamaa). 1 tonni toote maksumus on sama, kuid transpordikulud on väga erinevad. Lisaks on vaja hinnata tarnija usaldusväärsust. Kõige usaldusväärsem oleks muidugi oma tehases toota, aga suurtootmise omahind on loomulikult väiksem kui oma väikesel.

Peamised tööstusharud, mis tarnivad toorainet sünteetiliste ravimite tööstuslikuks tootmiseks keemia-farmaatsiatööstuses (CPI):

1) kivisöe, nafta, gaasi, puidu keemiline töötlemine;

2) toodete eraldamine taimset ja loomset päritolu toorainest;

3) mikrobioloogiline süntees.

Vaatame iga allikat lähemalt.

Saada oma head tööd teadmistebaasi on lihtne. Kasutage allolevat vormi

Üliõpilased, magistrandid, noored teadlased, kes kasutavad teadmistebaasi oma õpingutes ja töös, on teile väga tänulikud.

Postitatud aadressil http://www.allbest.ru/

KURSUSETÖÖ

teemal: "Narkootikumide loomine"

Sissejuhatus

1. Natuke ajalugu

2. Farmaatsiatoodete allikad

3. Ravimite loomine

4. Raviainete klassifikatsioon

5. Raviainete omadused

Järeldus

Bibliograafia

Sissejuhatus

Keemia on inimellu tunginud iidsetest aegadest peale ja pakub talle mitmekülgset abi ka praegu. Eriti oluline on orgaaniline keemia, kui arvestada orgaanilisi ühendeid – küllastunud, küllastumata tsüklilisi, aromaatseid ja heterotsüklilisi. Nii saadakse küllastumata ühendite baasil olulisi plastiliike, keemilisi kiude, sünteetilisi kummisid, madala molekulmassiga ühendeid - etüülalkoholi, äädikhapet, glütseriiini, atsetoon jt, millest paljusid kasutatakse meditsiinis.

Tänapäeval sünteesivad keemikud suurel hulgal ravimeid. Rahvusvahelise statistika kohaselt peavad keemikud sünteesima ja rangelt testima 5–10 tuhat keemilist ühendit, et valida välja üks ravim, mis on konkreetse haiguse vastu tõhus.

Isegi M.V. Lomonosov ütles, et "arst ei saa olla täiuslik ilma heade keemiateadmisteta." Ta kirjutas keemia tähtsusest meditsiinis: "Ainuüksi keemia võib parandada arstiteaduse puudujääke."

Raviaineid on tuntud juba väga iidsetest aegadest. Näiteks Vana-Venemaal kasutati ravimina isast sõnajalga, mooni ja muid taimi. Ja siiani on ravimitena kasutusel 25-30% erinevatest taime- ja loomorganismide keetmistest, tinktuuridest ja ekstraktidest.

Viimasel ajal kasutavad bioloogia, arstiteadus ja praktika üha enam kaasaegse keemia saavutusi. Keemikud tarnivad tohutul hulgal meditsiinilisi ühendeid ja viimastel aastatel on ravimikeemia valdkonnas tehtud uusi edusamme. Meditsiini rikastatakse üha suurema hulga uute ravimitega, kasutusele võetakse arenenumad nende analüüsimeetodid, mis võimaldavad täpselt määrata ravimite kvaliteeti (autentsust), nendes vastuvõetavate ja lubamatute lisandite sisaldust.

Igal riigil on ravimeid käsitlevad õigusaktid, mis on avaldatud eraldi raamatuna, mida nimetatakse farmakopöaks. Farmakopöa on riiklike standardite ja määruste kogum, mis reguleerib ravimite kvaliteeti. Ravimite, toorainete ja preparaatide farmakopöas sätestatud standardeid ja kohustuslikke norme kasutatakse ravimvormide valmistamisel ning need on kohustuslikud apteekrile, arstile, organisatsioonidele, asutustele, mis toodavad ja kasutavad ravimeid. Farmakopöa järgi analüüsitakse ravimeid nende kvaliteedi kontrollimiseks.

meditsiin farmaatsia ravim

1. Natuke ajalugu

Farmaatsiatööstus on suhteliselt noor tootmisharu. Veel 19. sajandi keskpaigas oli ravimite tootmine maailmas koondunud isoleeritud apteekidesse, kus apteekrid valmistasid ravimeid ainult neile teadaolevate, pärimise teel edasi antud retseptide järgi. Sel ajal mängis suurt rolli alternatiivmeditsiin.

Farmaatsiatootmine arenes ebaühtlaselt ja sõltus paljudest asjaoludest. Seega olid Louis Pasteuri tööd 19. sajandi 60ndatel aastatel vaktsiinide ja seerumite tootmise aluseks. Värvide tööstusliku sünteesi areng Saksamaal 19. sajandi viimasel veerandil viis ravimite fenatsetiini ja antipüriini tootmiseni.

1904. aastal märkas saksa arst Paul Ehrlich, et kui katseloomade kudedesse viidi teatud värvained, värvisid need värvained bakterirakke paremini kui loomarakud, milles need bakterid elasid. Järeldus pakkus ennast ise: on võimalik leida ainet, mis “värvib” bakteri nii palju üle, et see sureb, kuid samal ajal ei puuduta inimese kudesid. Ja Ehrlich leidis värvaine, mis oli sisestatud trüpanosoomidesse, mis põhjustavad inimestel unehäireid. Samal ajal hiirtele. mille peal katse läbi viidi, oli värvaine kahjutu. Ehrlich katsetas värvainet nakatunud hiirtel; nende haigus oli kergem, kuid siiski oli värvaine trüpanosoomidele nõrk mürk. Seejärel viis Ehrlich värvimolekuli arseeni, võimsa mürgi aatomeid. Ta lootis, et värvaine "lohib" kogu arseeni trüpanosoomi rakkudesse ja hiired saavad seda väga vähe. Ja nii see juhtuski. 1909. aastaks täiustas Ehrlich oma ravimit, sünteesides ainet, mis mõjutas selektiivselt trüpanosoome, kuid mille toksilisus soojaverelistele loomadele oli madal – 3,3"-diamino-4,4"-dihüdroksüarsenobenseeni. Selle molekulis on kaks arseeni aatomit. Nii sai alguse sünteetiliste uimastite keemia.

Kuni 20. sajandi 30. aastateni olid farmaatsiakeemias põhikohal ravimtaimed (ürdid). 20. sajandi 30. aastate keskel läks farmaatsiatööstus sihipärase orgaanilise sünteesi teele, mida soodustas 1932. aastal sünteesitud värvaine - prontosiili antibakteriaalne omadus, mille avastas saksa bioloog G. Domagk (19340). Alates 1936. aastast otsib selle ühendi põhjal nn sulfoonamiid-kokkidevastaseid ravimeid.

2. Farmaatsiatoodete allikad

Kõik ravimained võib jagada kahte suurde rühma: anorgaanilised ja orgaanilised. Mõlemad on saadud looduslikust toorainest ja sünteetiliselt.

Anorgaaniliste preparaatide tootmise tooraineks on kivimid, maagid, gaasid, järvede ja merede vesi ning keemilised jäätmed.

Orgaaniliste ravimite sünteesi tooraineks on maagaas, nafta, kivisüsi, põlevkivi ja puit. Nafta ja gaas on väärtuslik tooraine allikas süsivesinike sünteesiks, mis on orgaaniliste ainete ja ravimite tootmise vaheproduktid. Meditsiinipraktikas kasutatakse vaseliin, vaseliin ja naftast saadud parafiini.

3. Ravimite loomine

Ükskõik kui palju narkootikume on teada, ükskõik kui rikkalik on nende valik, on selles vallas veel palju teha. Kuidas luuakse tänapäeval uusi ravimeid?

Kõigepealt tuleb leida bioloogiliselt aktiivne ühend, millel on organismile üks või teine ​​kasulik mõju. Selliseks otsinguks on mitu põhimõtet.

Väga levinud on empiiriline lähenemine, mis ei nõua teadmisi ei aine ehitusest ega selle organismile mõjumise mehhanismist. Siin saab eristada kahte suunda. Esimene on juhuslikud avastused. Näiteks avastati juhuslikult fenoolftaleiini (purgen) lahtistav toime, samuti mõnede narkootiliste ainete hallutsinogeenne toime. Teine suund on nn sõelumismeetod, mille käigus testitakse teadlikult paljusid keemilisi ühendeid, et tuvastada uus bioloogiliselt aktiivne ravim.

Toimub ka raviainete nn suunatud süntees. Sel juhul opereerivad nad juba tuntud ravimainega ja seda veidi modifitseerides kontrollivad loomkatsetes, kuidas see asendus ühendi bioloogilist aktiivsust mõjutab. Mõnikord piisab selle bioloogilise aktiivsuse järsuks suurendamiseks või täielikuks eemaldamiseks aine struktuuri minimaalsetest muutustest. Näide: tugeva valuvaigistava toimega morfiini molekulis asendati ainult üks vesinikuaatom metüülrühmaga ja saadi teine ​​ravim - kodeiin. Kodeiini valuvaigistav toime on kümme korda väiksem kui morfiinil, kuid see osutus heaks köha mahasurujaks. Asendasime samas morfiinis kaks vesinikuaatomit metüüliga – saime thebaiini. See aine ei “tööta” enam üldse valuvaigistina ega aita köha vastu, vaid tekitab krampe.

Väga harvadel juhtudel õnnestub ravimite otsing, mis põhinevad üldistel teoreetilistel arusaamadel tervise ja haiguste biokeemiliste protsesside mehhanismist, nende protsesside analoogiast kehaväliste reaktsioonidega ja selliseid reaktsioone mõjutavatest teguritest.

Sageli võetakse ravimaine aluseks looduslik ühend ja molekuli struktuuris väikeste muudatuste tegemisel saadakse uus ravim. Täpselt nii saadi loodusliku penitsilliini keemilise modifitseerimise teel palju selle poolsünteetilisi analooge, näiteks oksatsilliin.

Pärast bioloogiliselt aktiivse ühendi valimist ning selle valemi ja struktuuri kindlaksmääramist tuleb uurida, kas see aine on mürgine või sellel on organismile mingeid kõrvalmõjusid. Bioloogid ja arstid uurivad. Ja siis on jälle keemikute kord – nad peavad pakkuma välja kõige optimaalseima viisi selle aine tööstuses tootmiseks. Mõnikord on uue ühendi süntees nii raske ja kulukas, et selle kasutamine ravimina pole praeguses etapis võimalik.

4. Raviainete klassifikatsioon

Raviained jagunevad kahte klassifikatsiooni: farmakoloogilised ja keemilised.

Esimene klassifikatsioon on meditsiinipraktika jaoks mugavam. Selle klassifikatsiooni järgi jaotatakse ravimained rühmadesse sõltuvalt nende mõjust süsteemidele ja organitele. Näiteks: unerohud ja rahustid (rahustid); kardiovaskulaarne; valuvaigistav (valuvaigisti), palavikuvastane ja põletikuvastane; antimikroobne (antibiootikumid, sulfoonamiidravimid jne); lokaalanesteetikumid; antiseptiline; diureetikum; hormoonid; vitamiinid jne.

Keemiline klassifitseerimine põhineb ainete keemilisel struktuuril ja omadustel ning iga keemiline rühm võib sisaldada erineva füsioloogilise toimega aineid. Selle klassifikatsiooni järgi jagunevad ravimained anorgaanilisteks ja orgaanilisteks. Anorgaanilisi aineid käsitletakse D. I. Mendelejevi perioodilisuse tabeli elementide rühmade ja anorgaaniliste ainete põhiklasside (oksiidid, happed, alused, soolad) järgi. Orgaanilised ühendid jagunevad alifaatsete, alitsükliliste, aromaatsete ja heterotsükliliste sarja derivaatideks. Keemiline klassifitseerimine on mugavam ravimainete sünteesi alal töötavatele keemikutele.

5. HarakRaviainete testimine

Kohalikud anesteetikumid

Kokaiini struktuuri lihtsustamisel saadud sünteetilised anesteetikumid (valuvaigistid) omavad suurt praktilist tähtsust. Nende hulka kuuluvad anestesiin, novokaiin, dikaiin. Kokaiin on Lõuna-Ameerikast pärit kokataime lehtedest saadud looduslik alkaloid. Kokaiinil on anesteetilised omadused, kuid see tekitab sõltuvust, mis muudab selle kasutamise raskeks. Kokaiini molekulis on anesteesiarühmaks bensoehappe metüülalküülaminopropüülester. Hiljem leiti, et para-aminobensoehappe estrid on parima toimega. Sellised ühendid hõlmavad anestesiini ja novokaiini. Need on vähem toksilised kui kokaiin ja ei põhjusta kõrvaltoimeid. Novokaiin on 10 korda vähem aktiivne kui kokaiin, kuid ligikaudu 10 korda vähem toksiline.

Sajandeid on valuvaigistite arsenalis domineeriv koht oopiumi peamisel aktiivsel komponendil morfiinil. Morfiini sisaldus oopiumis on keskmiselt 10%.

Morfiin lahustub kergesti söövitavates leelistes, halvemini aga ammoniaagis ja süsihappegaas. Siin on morfiini kõige üldtunnustatud valem.

Seda kasutati juba neil aegadel, millest pärinevad esimesed meieni jõudnud kirjalikud allikad.

Morfiini peamised puudused on valuliku sõltuvuse tekkimine sellest ja hingamisdepressioon. Tuntud morfiini derivaadid on kodeiin ja heroiin.

Unerohud

Und esilekutsuvad ained kuuluvad erinevatesse klassidesse, kuid kuulsaimad on barbituurhappe derivaadid (arvatakse, et selle ühendi saanud teadlane nimetas selle oma sõbra Barbara järgi). Barbituurhape tekib uurea ja maloonhappe reaktsioonil. Selle derivaate nimetatakse barbituraatideks, näiteks fenobarbitaal (Luminal), barbitaal (Veronal) jne.

Kõik barbituraadid pärsivad närvisüsteemi. Amytalil on lai valik rahustavaid toimeid. Mõnel patsiendil leevendab see ravim valulike, sügavalt maetud mälestustega seotud pärssimist. Mõnda aega usuti isegi, et seda saab kasutada tõeseerumina.

Inimkeha harjub barbituraatidega sagedase rahusti- ja uneabivahendina kasutamise kaudu, mistõttu barbituraate kasutavad inimesed leiavad, et nad vajavad üha suuremaid doose. Nende ravimitega iseravimine võib tervisele oluliselt kahjustada.

Barbituraatide ja alkoholi kombinatsioonil võivad olla traagilised tagajärjed. Nende koosmõju närvisüsteemile on palju tugevam kui eraldiseisva isegi suuremate annuste mõju.

Difenhüdramiini kasutatakse laialdaselt rahustava ja uinutina. See ei ole barbituraat, vaid kuulub eetrite hulka. Meditsiinitööstuse difenhüdramiini tootmise lähteproduktiks on bensaldehüüd, mis muudetakse Grignardi reaktsiooni käigus benshüdrooliks. Kui viimane reageerib eraldi saadud dimetüülaminoetüülkloriidvesinikkloriidiga, saadakse difenhüdramiin:

Difenhüdramiin on aktiivne antihistamiin. Sellel on lokaalanesteetiline toime, kuid seda kasutatakse peamiselt allergiliste haiguste ravis.

Psühhotroopsed ravimid

Kõik psühhotroopsed ained võib nende farmakoloogilise toime järgi jagada kahte rühma:

1) Rahustid on ained, millel on rahustav toime. Rahustid jagunevad omakorda kahte alarühma:

Peamised rahustid (neuroleptikumid). Nende hulka kuuluvad fenotiasiini derivaadid. Aminasiini kasutatakse psüühikahaigete ravis tõhusa vahendina, mis pärsib nende hirmu-, ärevus- ja hajameelsuse tundeid.

Väikesed rahustid (ataraktika). Nende hulka kuuluvad propaandiooli derivaadid (meprotaan, andaksiin), difenüülmetaani (ataraks, amisiil) ja erineva keemilise olemusega ained (diasepaam, elenium, fenasepaam, seduksiin jne). Seduxeni ja Eleniumi kasutatakse neurooside korral, ärevuse leevendamiseks. Kuigi nende toksilisus on madal, täheldatakse kõrvaltoimeid (unisus, peapööritus, uimastisõltuvus). Neid ei tohi kasutada ilma arsti retseptita.

2) Stimulandid - ained, millel on antidepressant (fluoroatsitsiin, indopaan, transamiin jne)

Valuvaigistid, palavikuvastased ja põletikuvastased ravimid

Suur rühm ravimeid on salitsüülhappe (ortohüdroksübensoehappe) derivaadid. Seda võib pidada bensoehappeks, mis sisaldab orto-asendis hüdroksüülrühma, või fenooliks, mis sisaldab orto-asendis karboksüülrühma.

Salitsüülhapet saadakse fenoolist, mis naatriumhüdroksiidi lahuse toimel muutub naatriumfenolaadiks. Pärast lahuse aurustamist juhitakse süsinikdioksiid rõhu ja kuumutamise all kuiva fenolaadi. Esiteks moodustub fenüülnaatriumkarbonaat, milles temperatuuri tõustes 135-140 °C? toimub intramolekulaarne liikumine ja moodustub naatriumsalitsülaat. Viimane laguneb väävelhappega ja tehniline salitsüülhape sadestub:

C Salitsüülhape on tugev desinfektsioonivahend. Selle naatriumsoola kasutatakse valuvaigistina, põletikuvastase, palavikualandajana ja reuma ravis.

Salitsüülhappe derivaatidest on kuulsaim selle ester - atsetüülsalitsüülhape ehk aspiriin. Aspiriin on kunstlikult loodud molekul ja seda looduses ei esine.

Organismi sattudes atsetüülsalitsüülhape maos ei muutu, kuid soolestikus leeliselise keskkonna mõjul laguneb, moodustades kahe happe - salitsüül- ja äädikhappe anioonid. Anioonid sisenevad verre ja transporditakse selle kaudu erinevatesse kudedesse. Aspiriini füsioloogilise toime eest vastutav toimeaine on salitsüülimine.

Atsetüülsalitsüülhappel on reumaatiline, põletikuvastane, palavikuvastane ja valuvaigistav toime. Samuti eemaldab see kehast kusihappe ja selle soolade ladestumine kudedesse (podagra) põhjustab tugevat valu. Aspiriini võtmisel võib tekkida seedetrakti verejooks ja mõnikord allergia.

Raviained saadi salitsüülhappe karboksüülrühma reageerimisel erinevate reagentidega. Näiteks kui ammoniaak mõjutab salitsüülhappe metüülestrit, asendatakse metüülalkoholi jääk aminorühmaga ja moodustub salitsüülhappe amiid - salitsüülamiid. Seda kasutatakse reumaatilise, põletikuvastase, palavikuvastase ainena. Erinevalt atsetüülsalitsüülhappest hüdrolüüsib salitsüülamiid organismis suurte raskustega.

Salool - salitsüülhappe ester fenooliga (fenüülsalitsülaat) on desinfitseerivate, antiseptiliste omadustega ja seda kasutatakse soolehaiguste korral.

Salitsüülhappe benseenitsükli ühe vesinikuaatomi asendamine aminorühmaga viib paraaminosalitsüülhappe (PAS) tekkeni, mida kasutatakse tuberkuloosivastase ravimina.

Levinud palavikuvastased ja valuvaigistid on fenüülmetüülpürasolooni derivaadid – amidopüriin ja analgiin. Analginil on madal toksilisus ja head raviomadused.

Antimikroobsed ained

20. sajandi 30. aastatel levisid laialt sulfoonamiidravimid (nimi tuleneb sulfaniilhappeamiidist). Esiteks on see para-aminobenseensulfamiid või lihtsalt sulfanilamiid (valge streptotsiid). See on üsna lihtne ühend - benseeni derivaat, millel on kaks asendajat - sulfamiidrühm ja aminorühm. Sellel on kõrge antimikroobne toime. Umbes 10 000 selle erinevat struktuurimuutust on sünteesitud, kuid ainult umbes 30 selle derivaati on leidnud praktilist kasutamist meditsiinis.

Valge streptotsiidi oluline puudus on selle vähene lahustuvus vees. Kuid selle naatriumsool saadi - vees lahustuv streptotsiid ja seda kasutati süstimiseks.

Sulgin on sulfoonamiid, milles üks sulfamiidrühma vesinikuaatom on asendatud guanidiinijäägiga. Seda kasutatakse soolestiku nakkushaiguste (düsenteeria) raviks.

Antibiootikumide tulekuga sulfoonamiidide keemia kiire areng rauges, kuid antibiootikumid ei suutnud sulfoonamiide ​​täielikult välja tõrjuda.

Sulfoonamiidide toimemehhanism on teada.

Paljude mikroorganismide elutegevuseks on para-aminobensoehape vajalik.

See on osa vitamiinist foolhappest, mis on bakterite kasvufaktor. Ilma foolhappeta ei saa bakterid paljuneda. Oma struktuurilt ja suuruselt on sulfoonamiid lähedane para-aminobensoehappele, mis võimaldab selle molekulil asuda foolhappes viimase asemele. Kui sisestame sulfaniilamiidi bakteritega nakatunud organismi, hakkavad bakterid "mõistmata" foolhapet sünteesima, kasutades aminobensoehappe asemel streptotsiidi. Selle tulemusena sünteesitakse "vale" foolhapet, mis ei saa töötada kasvufaktorina ja bakterite areng peatub. Nii petavad sulfoonamiidid mikroobe.

Antibiootikumid

Tavaliselt on antibiootikum aine, mida sünteesib üks mikroorganism ja mis on võimeline takistama teise mikroorganismi arengut. Sõna "antibiootikum" koosneb kahest sõnast: kreeka keelest. anti - vastu ja kreeka keel. bios - elu, see tähendab aine, mis toimib mikroobide elu vastu.

1929. aastal võimaldas õnnetus inglise bakterioloogil Alexander Flemingil esimest korda jälgida penitsilliini antimikroobset toimet. Toitekeskkonnas kasvatatud stafülokokikultuurid nakatati kogemata rohehallitusega. Fleming märkas, et hallituse kõrval leitud stafülokoki batsillid hävisid. Hiljem tehti kindlaks, et hallitus kuulus liiki Penicillium notatum.

1940. aastal õnnestus isoleerida seene tekitatud keemiline ühend. Seda nimetati penitsilliiniks. Enim uuritud penitsilliinidel on järgmine struktuur:

1941. aastal katsetati penitsilliini inimeste peal kui ravimit stafülokokkide, streptokokkide, pneumokokkide ja muude mikroorganismide põhjustatud haiguste raviks.

Praegu on kirjeldatud umbes 2000 antibiootikumi, kuid praktilist kasutust leiab neist vaid umbes 3%, ülejäänud osutusid mürgiseks. Antibiootikumidel on väga kõrge bioloogiline aktiivsus. Need kuuluvad erinevatesse väikese molekulmassiga ühendite klassidesse.

Antibiootikumid erinevad oma keemilise struktuuri ja kahjulike mikroorganismide toimemehhanismi poolest. Näiteks on teada, et penitsilliin ei lase bakteritel toota aineid, millest nad oma rakuseina ehitavad.

Kahjustatud või puuduv rakusein võib põhjustada bakteriraku rebenemise ja selle sisu ümbritsevasse piirkonda vabanemise. See võib võimaldada ka antikehadel tungida bakteritesse ja need hävitada. Penitsilliin on efektiivne ainult grampositiivsete bakterite vastu. Streptomütsiin on efektiivne nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete bakterite vastu. See takistab bakteritel spetsiaalseid valke sünteesimast, häirides seega nende elutsüklit. Streptomütsiin kiilub RNA asemel ribosoomi ja ajab teabe lugemise protsessi kogu aeg segamini mRNA-ga. Streptomütsiini oluline puudus on see, et bakterid harjuvad sellega ülikiiresti, lisaks põhjustab ravim kõrvaltoimeid: allergiat, peapööritust jne.

Kahjuks kohanevad bakterid antibiootikumidega järk-järgult ja seetõttu seisavad mikrobioloogid pidevalt silmitsi ülesandega luua uusi antibiootikume.

Alkaloidid

Šveitsi keemik A. Hoffmann uuris 1943. aastal erinevaid taimedest eraldatud põhiaineid – alkaloide (s.t. leelistega sarnaseid). Ühel päeval võttis keemik kogemata suhu väikese lüsergiinhappe dietüülamiidi (LSD) lahuse, mis oli eraldatud tungalterast, rukkil kasvavast seenest. Mõni minut hiljem ilmnesid uurijal skisofreenia tunnused – algasid hallutsinatsioonid, teadvus muutus häguseks ja kõne muutus segaseks. "Tundsin, nagu hõljusin kuskil väljaspool oma keha," kirjeldas keemik hiljem oma seisundit. "Nii ma otsustasin, et olen surnud." Nii mõistis Hoffmann, et ta oli avastanud võimsa narkootikumi, hallutsinogeeni. Selgus, et inimese ajju sisenemiseks piisab hallutsinatsioonide tekitamiseks 0,005 mg LSD-st. Paljud alkaloidid kuuluvad mürkide ja ravimite hulka. Alates 1806. aastast on tuntud moonipeade mahlast eraldatud morfiin. See on hea valuvaigisti, kuid morfiini pikaajalisel kasutamisel tekib inimesel sellest sõltuvus ja organism vajab üha suuremaid ravimiannuseid. Morfiini ja äädikhappe estril – heroiinil – on sama toime.

Alkaloidid on väga lai orgaaniliste ühendite klass, millel on inimkehale väga erinev toime. Nende hulgas on tugevaimad mürgid (strühniin, brutsiin, nikotiin) ja kasulikud ravimid (pilokarpiin - glaukoomi ravim, atropiin - pupillide laiendamise ravim, kiniin - malaariaravim). Alkaloidide hulka kuuluvad ka laialdaselt kasutatavad stimulandid – kofeiin, teobromiin, teofülliin. Kofeiini leidub kohviubades (0,7–2,5%) ja tees (1,3–3,5%). See määrab tee ja kohvi toniseeriva toime. Teobromiin ekstraheeritakse kakaoseemnete kestast, väikestes kogustes on see tees sisalduva kofeiiniga kaasas, teofülliini leidub teelehtedes ja kohviubades.

Huvitav on see, et mõned alkaloidid on nende kolleegide vastumürgid. Nii eraldati 1952. aastal India taimest alkaloid reserpiin, mis võimaldab ravida mitte ainult LSD-st või muudest hallutsinogeenidest mürgitatud inimesi, vaid ka skisofreeniat põdevaid patsiente.

Järeldus

Kaasaegne inimühiskond elab ja areneb edasi, kasutades aktiivselt teaduse ja tehnoloogia saavutusi ning on peaaegu mõeldamatu sellel teel peatuda või tagasi minna, keeldudes kasutamast inimkonnal juba olemasolevaid teadmisi ümbritseva maailma kohta.

Praegu on maailmas palju teaduskeskusi, mis viivad läbi erinevaid keemilisi ja bioloogilisi uuringuid. Selle valdkonna juhtivad riigid on USA, Euroopa riigid: Inglismaa, Prantsusmaa, Saksamaa, Rootsi, Taani, Venemaa jne Meie riigis on palju teaduskeskusi, mis asuvad Moskvas ja Moskva piirkonnas (Pushchino, Obninsk), St. Peterburi, Novosibirsk, Krasnojarsk , Vladivostok... Paljud Venemaa Teaduste Akadeemia, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia, Tervishoiu ja Meditsiinitööstuse Ministeeriumi uurimisinstituudid jätkavad teadusuuringuid.

Pidevalt uuritakse keemiliste ainete muundumismehhanisme organismides ning saadud teadmistele tuginedes otsitakse pidevalt ravimaineid. Suur hulk erinevaid raviaineid saadakse praegu kas biotehnoloogilisel teel (interferoon, insuliin, antibiootikumid, meditsiinilised vaktsiinid jne), kasutades mikroorganisme (millest paljud on geenitehnoloogia saadused) või keemilise sünteesi teel, mis on muutunud peaaegu traditsiooniliseks. , või kasutades füüsikat.looduslikust toorainest (taimede ja loomade osadest) eraldamise keemilised meetodid.

Erinevate proteeside valmistamiseks kasutatakse suurt hulka kemikaale. Lõualuude, hammaste, põlvepeade ja jäsemete liigeste proteesid toodetakse erinevatest keemilistest materjalidest, mida kasutatakse edukalt rekonstruktiivses kirurgias luude, ribide jms asendamiseks. Keemia üks bioloogilisi ülesandeid on uute materjalide otsimine, mis võiksid asendada elu. proteesimiseks vajalik kude. Keemia on andnud arstidele uute materjalide jaoks sadu erinevaid võimalusi.

Lisaks paljudele ravimitele puutuvad inimesed igapäevaelus kokku ka füüsikalise ja keemilise bioloogia saavutustega erinevates töövaldkondades ja igapäevaelus. Ilmuvad uued toiduained või täiustatakse juba tuntud toodete säilitamise tehnoloogiaid. Valmistatakse uusi kosmeetilisi preparaate, mis võimaldavad inimesel olla terve ja ilus, kaitstes teda keskkonna kahjulike mõjude eest. Tehnoloogias kasutatakse paljude orgaanilise sünteesi toodete jaoks erinevaid biolisandeid. Põllumajanduses kasutatakse aineid, mis võivad suurendada saaki (kasvustimulaatorid, herbitsiidid jne) või tõrjuda kahjureid (feromoonid, putukate hormoonid), ravida taimede ja loomade haigusi ja palju muud...

Kõik ülaltoodud õnnestumised saavutati kaasaegse keemia teadmisi ja meetodeid kasutades. Keemiatoodete kasutuselevõtt meditsiinis avab lõputud võimalused paljudest, eelkõige viirus- ja südame-veresoonkonna haigustest ülesaamiseks.

Kaasaegses bioloogias ja meditsiinis on keemial üks juhtivaid rolle ning keemiateaduse tähtsus ainult kasvab iga aastaga.

Nimekirilkirjandust

1. A.M. Radetzky. Orgaaniline keemia ja meditsiin.//Keemia koolis (1995)

2. K.A. Makarov. Keemia ja meditsiin. M.: Haridus, 1981

3. A.E. Braunstein. Keemia ja bioloogia ristumiskohas. M.: Nauka, 1987

4. Bioloogia ja meditsiin. //Laup. töötab M.: Nauka, 1985

5. M.D. Maškovski. Ravimid: teatmeteos. M.: Meditsiin, 1995

6. P.L. Senov. Farmatseutiline keemia. - Kirjastus "Meditsiin". Moskva, 1971.

Postitatud saidile Allbest.ru

Sarnased dokumendid

Ravimite allikate uurimine. Ravimite klassifikatsioon Mashkovsky järgi. Ravimite ja muude farmaatsiatoodete loomise, tootmise, farmaatsia ja tööstusliku tootmise ning turustamise süsteemide omadused.

esitlus, lisatud 04.02.2019


Valmis ravimvormide mikrofloora. Ravimite mikroobne saastumine. Valmisravimite mikroobse riknemise vältimise meetodid. Mikroobide normid mittesteriilsetes ravimvormides. Steriilsed ja aseptilised preparaadid.

esitlus, lisatud 06.10.2017


Farmakoloogia põhiülesanded: ravimite loomine; ravimite toimemehhanismide uurimine; ravimite farmakodünaamika ja farmakokineetika uurimine eksperimendis ja kliinilises praktikas. Sünaptotroopsete ravimite farmakoloogia.

esitlus, lisatud 08.04.2013


Seenevastased ravimid, nende roll kaasaegses farmakoteraapias ja klassifikatsioon. Seenevastaste ravimite piirkondliku turu analüüs. Fungitsiidsete, fungistaatiliste ja antibakteriaalsete ravimite omadused.

kursusetöö, lisatud 14.12.2014


Riiklik regulatsioon ravimite ringluse valdkonnas. Ravimite võltsimine on tänapäeva ravimiturul oluline probleem. Ravimite kvaliteedikontrolli olukorra analüüs praeguses etapis.

kursusetöö, lisatud 04.07.2016


Esimeste kaasaegsete psühhotroopsete ravimite loomine. Rahustite, neuroleptikumide ja antidepressantide lühikarakteristikud, ravitoime algus, tüsistused ja nende ravi. Ravimite ja õendusabi kõrvaltoimed.

abstraktne, lisatud 18.10.2010


Ateroskleroosi ravis kasutatavate ravimite omaduste, klassifikatsiooni ja retsepti uurimine. Uuring antisklerootiliste ravimite valiku ja selle rühma ravimite apteeki pöördumise dünaamika kohta.

kursusetöö, lisatud 14.01.2018


Farmaatsiatoodete ruumid ja ladustamistingimused. Ravimite kvaliteedikontrolli tunnused, hea hoiutava reeglid. Ravimite ja toodete kvaliteedi tagamine apteegiorganisatsioonides, nende valikuline kontroll.

abstraktne, lisatud 16.09.2010


Allergiate põhjused ja sümptomid. Antiallergiliste ravimite klassifikatsioon. Apteegi allergiavastaste ravimite sortimendi turundusuuring, sortimendi laiuse, täielikkuse ja sügavuse arvestus.

lõputöö, lisatud 22.02.2017


Kaasaegsete rasestumisvastaste ravimite uuring. Nende kasutamise meetodid. Koostoimete tagajärjed rasestumisvastaste vahendite kasutamisel koos teiste ravimitega. Mittehormonaalsete ja hormonaalsete ravimite toimemehhanism.

Uute ravimite loomise viisid I. Ravimite keemiline süntees, suunatud süntees; empiiriline tee. II. Ravimite hankimine ravimite toorainest ja üksikute ainete eraldamine: loomset päritolu; taimset päritolu; mineraalidest. III. Raviainete eraldamine, mis on mikroorganismide ja seente elutähtsa aktiivsuse saadused. Biotehnoloogia.

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Toitainete taastootmine Adrenaliin, norepinefriin, γ-aminovõihape, hormoonid, prostaglandiinid ja teised füsioloogiliselt aktiivsed ühendid. Antimetaboliitide loomine Looduslike metaboliitide struktuursete analoogide süntees, millel on vastupidine toime. Näiteks on antibakteriaalsed ained sulfoonamiidid oma struktuurilt sarnased mikroorganismide eluks vajaliku para-aminobensoehappega ja on selle antimetaboliidid:

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Teadaoleva toimega ühendite keemiline modifitseerimine Peamine ülesanne on luua uusi ravimeid, mis on soodsalt võrreldavad juba tuntud ravimitega (aktiivsemad, vähem toksilised). 1. Neerupealiste koore poolt toodetud hüdrokortisooni põhjal on sünteesitud palju palju aktiivsemaid glükokortikoide, millel on väiksem mõju vee-soola ainevahetusele. 2. Teada on sadu sünteesitud sulfoonamiide, millest meditsiinipraktikasse on kasutusele võetud vaid vähesed. Ühendite seeria uurimine on suunatud nende struktuuri, füüsikalis-keemiliste omaduste ja bioloogilise aktiivsuse vahelise seose selgitamisele. Selliste mustrite loomine võimaldab uute ravimite sihipärasemat sünteesi. Ühtlasi saab selgeks, millised keemilised rühmad ja struktuuritunnused määravad ainete peamised mõjud.

Teadaoleva toimega ühendite keemiline modifitseerimine: taimse päritoluga ainete modifitseerimine Tubokurariin (kuraremürk) ja selle sünteetilised analoogid Lõõgastavad skeletilihaseid. Oluline on kahe katioonkeskme vaheline kaugus (N+ - N+).

Ravimite keemiline süntees suunatud süntees Substraadi struktuuri uurimine, millega ravim interakteerub, aluseks ei ole mitte bioloogiliselt aktiivne aine, vaid substraat, millega see interakteerub: retseptor, ensüüm, nukleiinhape. Selle lähenemisviisi rakendamine põhineb andmetel ravimi sihtmärkideks olevate makromolekulide kolmemõõtmelise struktuuri kohta. Kaasaegne lähenemine arvutimodelleerimise abil; röntgendifraktsioonianalüüs; tuumamagnetresonantsil põhinev spektroskoopia; statistilised meetodid; geenitehnoloogia.

Ravimite keemiline süntees;suunatud süntees.Süntees, mis põhineb aine keemiliste muundumiste uurimisel organismis. Eelravimid. 1. Kompleksid “kandja – toimeaine” Tagab suunatud transpordi sihtrakkudesse ja toime selektiivsuse. Toimeaine vabaneb toimekohas ensüümide mõjul. Kandjate funktsiooni võivad täita valgud, peptiidid ja muud molekulid. Kandjad võivad hõlbustada bioloogiliste barjääride läbimist: ampitsilliin imendub soolestikus halvasti (~ 40%). Eelravim bakampitsilliin on inaktiivne, kuid imendub 9899%. Seerumis lõhustatakse esteraaside mõjul aktiivne ampitsilliin.

Ravimite keemiline süntees;suunatud süntees.Süntees, mis põhineb aine keemiliste muundumiste uurimisel organismis. Eelravimid. 2. Bioprekursorid Need on üksikud keemilised ained, mis on iseenesest mitteaktiivsed. Organismis moodustuvad neist muud ained - metaboliidid, millel on bioloogiline aktiivsus: prontosiil - L-DOPA sulfoonamiid - dopamiin

Ravimite keemiline süntees;suunatud süntees.Süntees, mis põhineb aine keemiliste muundumiste uurimisel organismis. Biotransformatsiooni mõjutavad ained. Tuginedes teadmistele ainete metabolismi tagavatest ensümaatilistest protsessidest, võimaldab see luua ravimeid, mis muudavad ensüümide aktiivsust. Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (prozeriin) suurendavad ja pikendavad loodusliku vahendaja atsetüülkoliini toimet. Keemiliste ühendite detoksikatsiooniprotsessides osalevate ensüümide sünteesi indutseerijad (fenobarbitaal).

Ravimite keemiline süntees empiiriline viis Juhuslikud leiud. Sulfoonamiidide kasutamisel leitud veresuhkru taseme langus tõi kaasa nende derivaatide, millel on selgelt väljendunud hüpoglükeemilised omadused (butamiid). Neid kasutatakse laialdaselt diabeedi korral. Teturami (antabuse) toime, mida kasutatakse kummi tootmisel, avastati juhuslikult. Kasutatakse alkoholismi ravis. Sõelumine. Keemiliste ühendite testimine igat tüüpi bioloogilise aktiivsuse jaoks. Töömahukas ja ebaefektiivne viis. See on aga vältimatu, kui uuritakse uut keemiliste ainete klassi, mille omadusi on struktuuri põhjal raske ennustada.

Preparaadid ja üksikained ravimite toorainest Kasutatakse erinevaid ekstrakte, tinktuure, enam-vähem puhastatud preparaate. Näiteks laudanum on toore oopiumi tinktuur.

Preparaadid ja üksikud ained ravimite toorainest Üksikud ained: Digoksiin - rebasheinast pärit südameglükosiid Atropiin - M-antikolinergiline aine belladonnast Salitsüülhape - paju põletikuvastane aine Kolhitsiin - krookuse alkaloid, kasutatakse podagra ravis.

Ravimi väljatöötamise etapid Ravimi valmistamine Testimine loomadel Looduslikud allikad Efektiivsus Selektiivsus Toimemehhanismid Ainevahetus Ohutuse hindamine ~ 2 aastat Ravimaine (toimeaine) Keemiline süntees ~ 2 aastat Kliinilised uuringud 1. faas on ravim ohutu? 2. faas: kas ravim on efektiivne? 3. faas: kas ravim on efektiivne topeltpimedates tingimustes? Ainevahetus Ohutuse hindamine ~ 4 aastat Turustamine RAVIMI TUTVUSTUS 1 aasta 4. faas turustamisjärgne järelevalve Geneetika välimus 17 aastat pärast kasutusloa saamist Patendi aegumiskuupäev

Iga ravim peab enne praktilises meditsiinis kasutama hakkamist läbima teatud uuringu- ja registreerimisprotseduuri, mis ühelt poolt tagaks ravimi efektiivsuse antud patoloogia ravis, teisalt aga selle ohutust.

Ravimi uurimine jaguneb kaheks etapiks: prekliiniline ja kliiniline.

Prekliinilises staadiumis luuakse ravimaine ja ravimit testitakse loomade peal, et määrata ravimi farmakoloogiline profiil, määrata äge ja krooniline toksilisus, teratogeenne (järglaste mittepärilikud defektid), mutageensed (pärilikud defektid järglastel). järglastele) ja kantserogeenset toimet (raku kasvaja transformatsioon). Kliinilised uuringud viiakse läbi vabatahtlikega ja need on jagatud kolme faasi. Esimene etapp viiakse läbi väikese arvu tervete inimestega ja selle eesmärk on määrata ravimi ohutus. Teine faas viiakse läbi piiratud arvul patsientidel (100-300 inimest). Määratakse kindlaks haige inimese terapeutiliste annuste taluvus ja eeldatavad kõrvaltoimed. Kolmas faas viiakse läbi suurele hulgale patsientidele (vähemalt 1000-5000 inimest). Määratakse kindlaks ravitoime raskusaste ja selgitatakse välja soovimatud toimed. Uuringus paralleelselt uuritavat ravimit kasutava rühmaga värvatakse rühm, kes saab standardset võrdlusravimit (positiivne kontroll) või mitteaktiivset ravimit, mis jäljendab pealiskaudselt uuritavat ravimit (platseebokontroll). See on vajalik selleks, et selle ravimiga ravimisel välistada enesesugestiooni element. Pealegi ei pruugi mitte ainult patsient ise, vaid ka arst ega isegi uuringu juht teada, kas patsient võtab kontrollravimit või uut ravimit. Paralleelselt uue ravimi müügi algusega korraldab farmaatsiakontsern kliiniliste uuringute neljandat etappi (turustamisjärgsed uuringud). Selle etapi eesmärk on tuvastada ravimi haruldased, kuid potentsiaalselt ohtlikud kõrvaltoimed. Selles etapis osalevad kõik arstid, kes ravimi välja kirjutavad, ja patsient, kes seda kasutab. Kui avastatakse tõsiseid puudusi, võib probleem ravimi tagasi kutsuda. Üldiselt võtab uue ravimi väljatöötamise protsess 5–15 aastat.

Kliiniliste uuringute käigus on suurenenud fundamentaal- ja kliinilise farmakoloogia, toksikoloogia, kliinilise meditsiini, geneetika, molekulaarbioloogia, keemia ja biotehnoloogia valdkonna spetsialistide suhtlus ja koostöö intensiivsus.

Farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi parameetreid hakati määrama nii prekliiniliste farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste uuringute kui ka kliiniliste uuringute etapis. Annuste valikul hakati lähtuma ravimite ja nende metaboliitide kontsentratsioonide hindamisest organismis. Toksikoloogia arsenali kuuluvad uuringud in vitro ja katseid transgeensete loomadega, mis võimaldas tuua haigusmudeleid lähemale inimeste tegelikele haigustele.

Kodumaised teadlased andsid suure panuse farmakoloogia arengusse. Ivan Petrovitš Pavlov (1849 - 1936) juhtis S. P. Botkini (1879 - 1890) kliiniku eksperimentaallaborit, Peterburi sõjaväemeditsiini akadeemia farmakoloogia osakonda (1890 -1895). Enne seda, 1890. aastal, valiti ta keiserliku Tomski ülikooli farmakoloogiaosakonna juhatajaks. I. P. Pavlovi tegevust farmakoloogina eristas laiaulatuslik teaduslik ulatus, suurepärane eksperimentide ülesehitus ja sügav füsioloogiline analüüs

farmakoloogilised andmed. I. P. Pavlovi loodud füsioloogilised meetodid võimaldasid uurida südameglükosiidide (maikelluke, adonise, hellebore) terapeutilist toimet südamele ja vereringele, välja selgitada antipüriini püriinivastase toime mehhanism, uurida selle mõju. alkaloidid (pilokarpiin, nikotiin, atropiin, morfiin), happed, leelised ja seedimisel kibedus.

I. P. Pavlovi teadusliku töö hiilgavaks kulminatsiooniks oli tema töö kõrgema närvitegevuse füsioloogia ja farmakoloogia alal. Konditsioneeritud reflekside meetodi abil avastati esimest korda etüülalkoholi, bromiidide ja kofeiini toimemehhanism kesknärvisüsteemile. 1904. aastal uuris I.P. Pavlovale anti Nobeli preemia.

Nikolai Pavlovitš Kravkov (1865 - 1924) on kodumaise farmakoloogia kaasaegse arenguetapi üldtunnustatud rajaja, suure teadusliku kooli looja, sõjaväemeditsiini akadeemia osakonna juhataja (1899 - 1924). Ta avas farmakoloogias uue eksperimentaalse patoloogilise suuna, tutvustas isoleeritud elundite meetodit eksperimentaalsesse praktikasse, pakkus välja ja viis koos kirurgi S. P. Fedoroviga kliinikus läbi intravenoosse anesteesia hedonaaliga. N. P. Kravkov on kodumaise tööstusliku toksikoloogia, evolutsioonilise ja võrdleva farmakoloogia rajaja ning esimene, kes uuris ravimite mõju endokriinsüsteemile. N. P. Kravkovi kaheköiteline juhend “Fundamentals of Farmakology” ilmus 14 korda. Silmapaistva teadlase mälestuseks asutati auhind ja medal tööde eest, mis andsid olulise panuse farmakoloogia arengusse.

N.P. Kravkovi õpilased Sergei Viktorovitš Anichkov (1892-1981) ja Vassili Vassiljevitš Zakusov (1903-1986) viisid läbi põhjalikud uuringud sünaptotroopsete ainete ja kesknärvisüsteemi funktsioone reguleerivate ravimite kohta.

Progressiivsed suunad farmakoloogias lõid M. P. Nikolajev (uuris ravimite toimet südame-veresoonkonna haiguste korral), V. I. Skvortsov (õppis sünaptotroopsete ja hüpnootiliste ravimite farmakoloogiat), N. V. Veršinin (soovitas Siberi ravimpreparaate meditsiinipraktika taimedele ja poolsünteetiline vasakule pöörav kamper), A. I. Cherkes (südameglükosiidide toksikoloogia ja biokeemilise farmakoloogia põhiteoste autor), N. V. Lazarev (ravimite mõju hindamiseks välja töötatud haigusmudelid, tööstusliku toksikoloogia valdkonna suurspetsialist), A. V. Waldman (tõhusate psühhotroopsete ravimite looja), M. D. Mashkovsky (originaalantidepressantide looja, populaarse farmakoteraapia juhendi autor arstidele), E. M. Dumenova (loonud tõhusad ravimid epilepsia raviks), A. S. Saratikov (soovitatud kliinikusse). , kamperpreparaadid, psühhostimulandid-adaptogeenid, hepatotroopsed ained, interferooni indutseerijad).

Uute ravimite väljatöötamisega tegelevad ühiselt paljud teadusharud, kusjuures põhiroll on keemia, farmakoloogia ja farmaatsia valdkonna spetsialistidel. Uue ravimi loomine koosneb järjestikustest etappidest, millest igaüks peab vastama teatud sätetele ja standarditele, mille on heaks kiitnud valitsusasutused - farmakopöakomitee, farmakoloogiakomitee, Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi juurutamise osakond. Uued ravimid.
Uute ravimite loomise protsess toimub vastavalt rahvusvahelistele standarditele - GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality)

tööstustava) ja GCP (Good Clinical Practice).
Märk uue väljatöötatava ravimi vastavusest nendele standarditele on edasiste uuringute protsessi ametlik heakskiitmine - IND (Uurimine Uus ravim).
Uue toimeaine (toimeaine või ainekompleksi) tootmine toimub kolmes põhisuunas.
Raviainete keemiline süntees

• Empiiriline tee: sõelumine, juhuslikud leiud;
• Suunatud süntees: endogeensete ainete struktuuri reprodutseerimine, teadaolevate molekulide keemiline muutmine;
• Suunatud süntees (keemilise ühendi ratsionaalne kavandamine), mis põhineb "keemilise struktuuri ja farmakoloogilise toime" seose mõistmisel.

1. kliinilise uuringu etapp viiakse läbi väikese arvu vabatahtlike osavõtul (4 kuni 24 inimest). Iga uuring viiakse läbi ühes keskuses ja see kestab mitu päeva kuni mitu nädalat.

• ühekordse ja mitmekordsete annuste farmakodünaamika ja farmakokineetika erinevatel manustamisviisidel;
• biosaadavus;
• toimeaine metabolism;
• vanuse, soo, toidu, maksa ja neerufunktsiooni mõju toimeaine farmakokineetikale ja farmakodünaamikale;
• toimeaine koostoime teiste ravimitega.

1. Kliinilise uuringu faas on mõeldud toimeaine (ravimi) efektiivsuse hindamiseks profiilihaigusega patsientidel, samuti ravimi kasutamisega seotud negatiivsete kõrvalmõjude tuvastamiseks. II faasi uuringud viiakse läbi väga range kontrolli ja jälgimise all patsientidel 100-200 inimesest koosnevas rühmas.
2. kliinilise uuringu faas on mitmekeskuseline laiendusuuring. Need viiakse läbi pärast esialgsete tulemuste saamist, mis näitavad ravimaine efektiivsust ning nende peamine ülesanne on saada lisateavet ravimi erinevate ravimvormide efektiivsuse ja ohutuse kohta, mis on vajalik kasulike ja riskide üldise tasakaalu hindamiseks. selle kasutamisest, samuti saada lisateavet meditsiinilise märgistuse koostamiseks. Seda võrreldakse selle rühma teiste ravimitega. Need uuringud hõlmavad tavaliselt mitusada kuni mitu tuhat inimest (keskmiselt 1000–3000). Viimasel ajal on esile kerkinud mõiste “megauuringud”, milles saab osaleda üle 10 000 patsiendi. III faasi käigus määratakse optimaalsed annused ja manustamisrežiimid, uuritakse levinumate kõrvaltoimete olemust, kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid, vanuse mõju, kaasuvaid seisundeid jne. Uurimistingimused on võimalikult lähedased ravimi tegelikele kasutustingimustele. Sellised uuringud viiakse esialgu läbi avatud meetodil (arst ja patsient teavad, millist ravimit kasutatakse – uut, kontroll- või platseebot). Edasised uuringud viiakse läbi ühepimemeetodil (patsient ei tea, millist ravimit kasutatakse – uut, kontroll- või platseebot), topeltpimedat (topeltpimedat) meetodit, mille puhul ei arst ega

patsient ei tea, millist ravimit kasutatakse – kas uut, kas kontroll- või platseebot ja kolmikpime meetod, kui arst, patsient ega korraldajad ja statistikud ei tea konkreetsele patsiendile määratud teraapiat. Seda etappi soovitatakse läbi viia spetsiaalsetes kliinilistes keskustes.
III faasi kliinilistes uuringutes saadud andmed on aluseks ravimi kasutusjuhiste koostamisel ning oluliseks teguriks ametlikul otsustamisel selle registreerimise ja meditsiinilise kasutamise võimalikkuse kohta.
Ravimite bioekvivalentsuse uuringud
Ravimite bioekvivalentsuse hindamine on reprodutseeritud (geneeriliste) ravimite - originaalravimiga samas annuses ja ravimvormis sama ravimainet sisaldavate ravimite - kvaliteedikontrolli põhiliik.
Kaks ravimit (samas ravimvormis) on bioekvivalentsed, kui need tagavad sama ravimaine biosaadavuse ja sama kiire aine maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise veres.
Bioekvivalentsusuuringud võimaldavad teha teadlikke järeldusi võrreldavate ravimite kvaliteedi kohta, kasutades suhteliselt väiksemat esmast teavet ja lühema aja jooksul kui kliiniliste uuringute käigus. Vene Föderatsioonis reguleerib bioekvivalentsusuuringuid "Metoodilised soovitused ravimite bioekvivalentsuse kvaliteetsete kliiniliste uuringute läbiviimiseks".
Ravimi registreerimine
Uuringu käigus saadud andmed vormistatakse asjakohaste dokumentidena, mis saadetakse valitsusasutustele, kes registreerivad ravimit ja annavad loa selle meditsiiniliseks kasutamiseks. Venemaa Föderatsioonis teostab ravimite registreerimist Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium.
Turustamisjärgne testimine
Ravimi registreerimine ei tähenda, et selle farmakoloogiliste omaduste uurimine on peatatud. On IV faasi kliinilised uuringud, mida nimetatakse "turustamisjärgseteks uuringuteks", st. IV faasi kliinilised uuringud viiakse läbi pärast ravimite müügi algust, et saada täpsemat teavet ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta erinevates ravimvormides ja annustes, pikaajalisel kasutamisel erinevatel patsiendirühmadel, mis võimaldab ravimi kasutamise strateegia täielikum hindamine ja pikaajaliste ravitulemuste väljaselgitamine. Uuringutes osaleb suur hulk patsiente, mis võimaldab tuvastada varem teadmata ja harva esinenud kõrvaltoimeid. IV faasi uuringud on samuti suunatud ravimi võrdleva efektiivsuse ja ohutuse hindamisele. Saadud andmed koostatakse aruande vormis, mis saadetakse ravimi vabastamiseks ja kasutamiseks loa andnud organisatsioonile.
Kui pärast ravimi registreerimist viiakse läbi kliinilised uuringud, mille eesmärk on uurida ravimite uusi, registreerimata omadusi, näidustusi, kasutamisviise või kombinatsioone, loetakse sellised kliinilised uuringud uue ravimi katseteks, st. loetakse varase faasi uuringuteks.