Ravimite biotransformatsioon organismis. Raviainete biotransformatsioon. Ravimite mõju ensüümidele, mis osalevad ksenobiootikumide neutraliseerimises. Maksa läbimine
Biotransformatsioon on ravimite füüsikalis-keemiliste ja biokeemiliste muundumiste kompleks, mille käigus tekivad metaboliidid (veeslahustuvad ained), mis organismist kergesti erituvad. Ainevahetust on kahte tüüpi: mittesünteetiline ja sünteetiline. Ravimi metabolismi mittesünteetilised reaktsioonid jagunevad reaktsioonideks, mida katalüüsivad ensüümid (mikrosomaalsed) ja muu lokaliseerimisega (mitte-mikrosomaalsed) ensüümide poolt katalüüsitavateks reaktsioonideks.
Mittesünteetilised reaktsioonid on oksüdatsioon, redutseerimine ja hüdrolüüs. Sünteetilised reaktsioonid põhinevad ravimite konjugeerimisel endogeensete substraatidega (nagu glütsiin, sulfaadid, vesi jne). Kõik suukaudselt manustatavad ravimid läbivad maksa, kus need muundatakse edasi. Biotransformatsiooni mõjutavad toitumise iseloom, maksahaigused, soolised iseärasused, vanus ja mitmed muud tegurid ning maksakahjustusega suureneb paljude ravimite toksiline toime kesknärvisüsteemile ja entsefalopaatiasse haigestumine järsult. Eristatakse mikrosomaalset ja mittemikrosomaalset biotransformatsiooni. Rasvlahustuvad ained läbivad kõige kergemini mikrosomaalset transformatsiooni. Mittemikrosomaalne biotransformatsioon toimub peamiselt maksas. Eristama
ravimite ja nende metaboliitide organismist eritumise mitmel viisil. Peamised on eritumine väljaheidete ja uriiniga, väljahingatav õhk, higi, pisara- ja piimanäärmed.
Need erituvad uriiniga glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel ning oluline on nende reabsorptsioon neerutuubulites. Neerupuudulikkuse korral väheneb glomerulaarfiltratsioon, mis toob kaasa erinevate ravimite kontsentratsiooni suurenemise veres, mistõttu tuleb ravimi annust vähendada.
Ravimid väljuvad maksast metaboliitide kujul või, muutumata, sisenevad sapi ja erituvad väljaheitega. Seedetrakti ensüümide ja bakteriaalse mikrofloora mõjul võivad ravimid muutuda muudeks ühenditeks, mis jälle toimetatakse maksa, kus toimub uus tsükkel.
Maksahaiguste ja sapiteede põletikuliste haiguste all kannatavate patsientide ravimisel tuleb arvestada ravimite eliminatsiooni astet. Kliinilised vaatlused on näidanud, et samade ravimite efektiivsus ja talutavus on erinevatel patsientidel erinev.
Farmakogeneetika on inimkeha ravimite tundlikkuse geneetilise aluse uurimine.
Pärilikud tegurid, mis määravad ebatavalisi reaktsioone ravimitele, on peamiselt biokeemilised ja avalduvad enamasti ensüümi puudulikkuses.
Ravimite biotransformatsioon inimkehas toimub spetsiifiliste valkude (ensüümide) mõjul.
Ensüümide süntees on range geneetilise kontrolli all. Vastavate geenide muteerumisel tekivad pärilikud häired ensüümide struktuuris ja omadustes – fermentopaatia.
Biotransformatsioon (ainevahetus)- muutused ravimainete keemilises struktuuris ja nende füüsikalis-keemilistes omadustes kehaensüümide mõjul. Ainult väga hüdrofiilsed ioniseeritud ühendid vabanevad muutumatul kujul. Lipofiilsetest ainetest on erandiks inhalatsioonianesteesia, millest põhiosa ei astu organismis keemilistesse reaktsioonidesse. Need erituvad kopsude kaudu samal kujul, nagu need sisestati.
Raviainete biotransformatsioonis osalevad paljud ensüümid, millest kõige olulisem roll on maksa mikrosomaalsetel ensüümidel. Nad metaboliseerivad kehale võõraid lipofiilseid ühendeid, muutes need hüdrofiilsemateks. Neil puudub substraadi spetsiifilisus. Olulised on ka erineva lokaliseerimisega mittemikrosomaalsed ensüümid, eriti hüdrofiilsete ainete biotransformatsiooni korral.
Ravimite muundamisel on kaks peamist viisi: metaboolne transformatsioon ja konjugatsioon. Metaboolne muundamine on ainete muundamine oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi teel. Kodeiin, fenatsetiin, kloorpromasiin ja histamiin alluvad oksüdatsioonile. Oksüdatsioon toimub segatud toimega mikrosomaalsete oksüdaaside tõttu NADP, hapniku ja tsütokroom P-450 osalusel.
Levomütsetiin, kloraalhüdraat ja nitrasepaam kuuluvad taastamisele. See toimub nitro- ja azidoreduktaasi süsteemide mõjul. Estrid (atropiin, atsetüülsalitsüülhape, novokaiin) ja amiidid (novokaiinamiid) hüdrolüüsitakse esteraaside, amülaaside, fosfataaside jne osalusel.
Konjugatsioon on biosünteetiline protsess, millega kaasneb mitmete endogeensete ühendite keemiliste rühmade või molekulide lisamine ravimainele või selle metaboliitidele. Nii toimub ainete metüleerimine (histamiin, katehhoolamiinid), nende atsetüülimine (sulfoonamiidid), koostoime glükuroonhappega (morfiin), sulfaatidega (klooramfenikool, fenool), glutatiooniga (paratsetamool).
Konjugatsiooniprotsessides osalevad paljud ensüümid: glükuranüültransferaas, sulfo-, metüül-, glutationüül-s-transferaas jne.
Konjugatsioon võib olla ainus viis ainete muundamiseks või metaboolse transformatsiooni järgimiseks.
Biotransformatsiooni käigus muutuvad ained polaarsemateks ja paremini lahustuvateks metaboliitideks ja konjugaatideks. See soodustab nende edasisi keemilisi muundumisi ja soodustab ka nende eemaldamist kehast. On teada, et hüdrofiilsed ühendid erituvad neerude kaudu, lipofiilsed ühendid aga suures osas tagasiimenduvad neerutuubulites. Biotransformatsiooni tulemusena kaotavad ravimained oma bioloogilise aktiivsuse. Seega piiravad need protsessid ainete toimet ajas. Maksapatoloogia korral, millega kaasneb mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse vähenemine, pikeneb mitmete ainete toimeaeg.
Mõnel juhul võivad ravimainete keemilised muundumised organismis põhjustada tekkivate ühendite (imisin) aktiivsuse suurenemist< дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).
Mõned ravimid hävivad organismis täielikult, kuid enamik eritub erinevate ühendite kujul või looduslikul kujul. . Ainete vabanemine viiakse läbi elundite abil, millel on üht või teist tüüpi eksokriinne aktiivsus. Ainete kontsentratsioon eritumisel võib eritumisel olla oluliselt suurem kui vereplasmas. Sellel võib olla terapeutiline või toksiline toime eritusorganitele. Mida tugevamalt aine kudedes adsorbeerub, seda aeglasemalt see organismist eritub. Valdav osa raviainetest vabaneb esimese 3-5 tunni jooksul, kuid mõne päeva pärast on võimalik tuvastada ka jälgi.
Elund, mis mängib ravimite eritumisel peamist rolli, on neerud. Uriiniga erituvad nii lahustuvad kui ka lahustumatud ained: erinevad soolad, raskmetallipreparaadid, rasv- ja aromaatsed ühendid, enamik alkaloide ja glükosiide, terpeene, kamprit ja eeterlikke õlisid. Mõned neist (heksametüleentetramiin, kamper, ammoniaak jne) võivad vabanemisel avaldada neerudele tervendavat toimet. Teise koha ainete vabastamise protsessis hõivab seedetrakt. Süljenäärmed eritavad jodiide, bromiide ja paljusid raskmetalle. Seedetrakti kanal eritab raskmetallide ühendeid, arseenipreparaate, aromaatseid ühendeid, kaltsiumi, magneesiumi, mõningaid glükosiide ja alkaloide.
Enamik lenduvaid, gaasilisi ja aurulisi aineid (eeter, kloroform, eeterlikud õlid, ammooniumkloriid jne) eraldub kopsualveoolide pinnalt läbi hingamiselundite. Tänu kopsualveoolide suurele pindalale, nendes olulisele vereringele ja õhu liikumisele läbi kopsude vabanevad ained kiiresti.
Higinäärmed ja nahk eritavad väikeses koguses halogeene, raskmetalle, arseeni, salitsülaate, fenooli jne. Imetamise ajal võib paljude raviainete (insektitsiidide, antibiootikumide, arseeni ja raskmetallide) sekretsioon piimanäärmete poolt mõningast praktilist tähtsust
5. Biosaadavus(tähistatud tähega F) farmakokineetikas ja farmakoloogias – laiemas tähenduses on see ravimaine kogus, mis jõuab inimese või looma kehas oma toimekohta (ravimi imendumisvõime). Biosaadavus on peamine kadude suurust iseloomustav näitaja, st mida kõrgem on ravimaine biosaadavus, seda väiksemad on selle kadud organismi imendumisel ja kasutamisel.
Ravimite biosaadavuse uurimiseks kasutatakse erinevaid meetodeid. Kõige sagedamini viiakse läbi võrdlev uuring ravimi kontsentratsiooni muutuste kohta uuringus ja standardsetes ravimvormides vereplasmas ja / või uriinis.
Tavaliselt määrab biosaadavuse ravimi kogus veres, st süsteemsesse vereringesse jõudnud muutumatul kujul manustatud ravimi kogus, mis on ravimi üks olulisemaid farmakokineetilisi omadusi. Intravenoossel manustamisel on ravimi biosaadavus 100%. (Kuid isegi sel juhul saab biosaadavust vähendada mõne teise ravimi kasutuselevõtuga). Kui ravimit manustatakse muul viisil (nt suukaudselt), väheneb selle biosaadavus mittetäieliku imendumise ja esmase metabolismi tõttu.
Biosaadavus on samuti üks olulisemaid farmakokineetikas kasutatavaid parameetreid, mida võetakse arvesse annustamisrežiimide arvutamisel muudel ravimite manustamisviisidel kui intravenoosselt. Ravimi biosaadavuse määramisega iseloomustame süsteemsesse vereringesse jõudnud ja toimekohas kättesaadavaks muutunud terapeutilise toimeaine kogust.
Absoluutne biosaadavus on süsteemses vereringes oleva toimeaine biosaadavuse suhe, mis on määratletud kui kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) pärast manustamist muul viisil kui intravenoosselt (suukaudne, rektaalne, transdermaalne, subkutaanne) ja biosaadavust pärast intravenoosset manustamist. Pärast mitte-intravenoosset manustamist imendunud ravimi kogus on vaid murdosa ravimi kogusest, mis imendus pärast intravenoosset manustamist.
Selline võrdlus on võimalik alles pärast annuste võrdlemist, kui erinevatel manustamisviisidel kasutati erinevaid annuseid. Sellest järeldub, et iga AUC-d kohandatakse sobiva annuse jagamisega.
Teatud ravimi absoluutse biosaadavuse määramiseks viiakse läbi farmakokineetiline uuring, et saada graafik ravimi kontsentratsiooni ja aja sõltuvuse kohta intravenoossel ja mitteintravenoossel manustamisel. Teisisõnu on absoluutne biosaadavus kohandatud annuse AUC, kui mitteintravenoosse manustamise korral saadud AUC jagatakse pärast intravenoosset (IV) manustamist saadud AUC-ga. Teatud suukaudselt manustatud ravimi F väärtuse arvutamise valem on järgmine.
[AUC] poolt * DOOS IV
F= ───────────────
[AUC] IV * ANNUS
Intravenoosselt manustatud ravimi biosaadavuse väärtus on 1 (F=1), samal ajal kui muudel viisidel manustatud ravimi absoluutne biosaadavuse väärtus on väiksem kui üks.
Suhteline biosaadavus- see on teatud ravimi AUC, mis on võrreldav sama ravimi teise retseptivormiga, aktsepteeritud standardina või sisestatud kehasse erineval viisil. Kui standard kujutab endast intravenoosselt manustatavat ravimit, on tegemist absoluutse biosaadavusega.
[AUC] poolt * DOOS IV
suhteline biosaadavus = ───────────────
[AUC] IV * ANNUS
Suhtelise biosaadavuse määramiseks võib kasutada andmeid ravimi sisalduse kohta veres või selle eritumise kohta uriiniga pärast ühekordset või korduvat manustamist. Ristuuringumeetodi kasutamisel suureneb saadud tulemuste usaldusväärsus oluliselt, kuna see välistab erinevused, mis on seotud organismi füsioloogilise ja patoloogilise seisundi mõjuga ravimaine biosaadavusele.
Biosaadavust mõjutavad tegurid. Mõne mittevaskulaarsel teel manustatava ravimi absoluutne biosaadavus on tavaliselt väiksem kui ühtsus (F ‹ 1,0). Erinevad füsioloogilised tegurid vähendavad ravimite biosaadavust enne nende süsteemsesse vereringesse sattumist. Nende tegurite hulka kuuluvad:
koostoimed teiste ravimitega (antatsiidid, alkohol, nikotiin),
koostoime teatud toiduainetega (greibimahl, pomelo, jõhvikamahl).
ravimi füüsikalised omadused, eelkõige hüdrofoobsus, ioonideks dissotsiatsiooni aste, lahustuvus),
ravimi annustamisvormid (kohene vabanemine, abiainete kasutamine, tootmismeetodid, modifitseeritud - viivitusega, pikendatud või prolongeeritult vabastav,
kas ravimit manustati tühja kõhuga või pärast sööki,
erinevused päeva jooksul,
mao tühjenemise kiirus,
induktsioon/inhibeerimine teiste ravimite või toidu poolt:
kandevalgud, kandevalgu substraat (nt P-glükoproteiin).
seedetrakti seisund, funktsioon ja morfoloogia.
Ensüümide indutseerimine väljendub ainevahetuse kiiruse suurenemisena, näiteks indutseerib fenütoiin (epilepsiavastane ravim) tsütokroome CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4.
Ensüümide inhibeerimist iseloomustab ainevahetuse kiiruse vähenemine. Näiteks greibimahl pärsib CYP3A funktsiooni → sellega kaasneb nifedipiini kontsentratsiooni tõus.
V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaja, I.V. Ignatjev
Inimesed puutuvad iga päev kokku mitmesuguste võõrkemikaalidega, mida nimetatakse ksenobiootikumideks. Ksenobiootikumid sisenevad inimkehasse kopsude, naha ja seedetrakti kaudu õhu, toidu, jookide ja ravimite lisandina. Mõned ksenobiootikumid ei avalda inimkehale mingit mõju. Kuid enamik ksenobiootikume võib põhjustada bioloogilisi reaktsioone. Keha reageerib ravimitele samamoodi nagu igale teisele ksenobiootikumile. Sel juhul muutuvad ravimid keha erinevate mõjumehhanismide objektideks. See viib reeglina ravimite neutraliseerimisele ja elimineerimisele (eemaldamisele). Mõned vees kergesti lahustuvad ravimid erituvad neerude kaudu muutumatul kujul, teised ained puutuvad eelnevalt kokku ensüümidega, mis muudavad nende keemilist struktuuri. Seega on biotransformatsioon üldine mõiste, mis hõlmab kõiki keemilisi muutusi, mis toimuvad ravimite toimel organismis. Ravimite bioloogilise muundumise tulemus: ühelt poolt väheneb ainete lahustuvus rasvades (lipofiilsus) ja suureneb nende lahustuvus vees (hüdrofiilsus), teisalt muutub ravimi farmakoloogiline aktiivsus.
Ravimite lipofiilsuse vähendamine ja hüdrofiilsuse suurendamine
Väike hulk ravimeid võib neerude kaudu muutumatul kujul erituda. Enamasti on need ravimid "väikesed molekulid" või on nad võimelised füsioloogiliste pH väärtuste juures olema ioniseeritud olekus. Enamikul ravimitel puuduvad sellised füüsikalis-keemilised omadused. Farmakoloogiliselt aktiivsed orgaanilised molekulid on sageli lipofiilsed ja jäävad füsioloogiliste pH väärtuste juures ioniseerimata. Need ravimid seonduvad tavaliselt plasmavalkudega, filtreeritakse halvasti neeru glomerulites ja samal ajal imenduvad neerutuubulitesse kergesti. Biotransformatsioon (või biotransformatsioonisüsteem) on suunatud ravimimolekuli lahustuvuse suurendamisele (hüdrofiilsuse suurendamisele), mis hõlbustab selle eritumist organismist uriiniga. Teisisõnu muudetakse lipofiilsed ravimid hüdrofiilseteks ja seega ka kergemini erituvateks ühenditeks.
Muutused ravimite farmakoloogilises aktiivsuses
Ravimite farmakoloogilise aktiivsuse muutuste suunad biotransformatsiooni tulemusena.
Farmakoloogiliselt aktiivne aine muudetakse farmakoloogiliselt inaktiivseks aineks (see on tüüpiline enamikule ravimitele).
Esimeses etapis muudetakse farmakoloogiliselt aktiivne aine teiseks farmakoloogiliselt aktiivseks aineks (tabel 5-1).
Mitteaktiivne farmakoloogiline ravim muudetakse organismis farmakoloogiliselt aktiivseks aineks; selliseid ravimeid nimetatakse eelravimiteks (tabel 5-2).
Tabel 5-1. Ravimid, mille metaboliidid säilitavad farmakoloogilise aktiivsuse
Tabeli lõpp 5-1
Tabel 5-2. Eelravimid
Tabeli lõpp 5-2
* Fenatsetiini kasutamine on lõpetatud tõsiste kõrvaltoimete, eriti nefrotoksilisuse ("fenatsetiinnefriit") tõttu.
Tuleb märkida, et aktiivseid metaboliite sisaldavate ravimite (loetletud tabelis 5-1) kasutamise efektiivsus ja ohutus ei sõltu mitte ainult ravimi enda farmakokineetikast, vaid ka nende aktiivsete metaboliitide farmakokineetikast.
5.1. Eelravimid
Eelravimite loomise üks eesmärke on parandada farmakokineetilisi omadusi; see kiirendab ja suurendab ainete imendumist. Nii töötati välja ampitsilliini estrid (pivampitsiin p, talampitsiin p ja bikampitsiin p), mis erinevalt ampitsilliinist imenduvad suukaudsel manustamisel peaaegu täielikult (98-99%). Maksas hüdrolüüsitakse need ravimid karboksüülesteraaside toimel ampitsilliiniks, millel on antibakteriaalne toime.
Viirusevastase ravimi valatsükloviiri biosaadavus on 54%, see muundatakse maksas atsükloviiriks. Tuleb märkida, et atsükloviiri enda biosaadavus ei ületa 20%. Valatsükloviiri kõrge biosaadavus on tingitud aminohappe valiini jäägi olemasolust selle molekulis. Seetõttu imendub valatsükloviir soolestikus aktiivse transpordi teel, kasutades oligopeptiidi transporterit PEPT 1.
Teine näide: adenosiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, mis sisaldavad karboksüülrühma (enalapriil, perindopriil, trandolapriil, kvinapriil, spirapriil, ramipriil jne). Seega imendub enalapriil suukaudsel manustamisel 60%, hüdrolüüsitakse maksas karboksüülesteraaside mõjul aktiivseks enalaprilaadiks. Tuleb märkida: enalaprilaat imendub suukaudsel manustamisel ainult 10%.
Eelravimite arendamise teine eesmärk on parandada ravimite ohutust. Näiteks lõid teadlased sulindac p - NSAID-i. See ravim ei blokeeri esialgu prostaglandiinide sünteesi. Ainult maksas hüdrolüüsub sulindak p, moodustades aktiivse sulindak-p-sulfiidi (just sellel ainel on põletikuvastane toime). Eeldati, et sulindac p-l ei ole haavandit tekitavat toimet. Kuid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite haavandilisus ei tulene mitte kohalikust, vaid "süsteemsest" toimest, seetõttu, nagu uuringud on näidanud, on sulindac p ja teiste MSPVA-de võtmisel seedetrakti erosiooniliste ja haavandiliste kahjustuste esinemissagedus ligikaudu sama.
Eelravimite loomise teine eesmärk on suurendada ravimite toime selektiivsust; see suurendab ravimite efektiivsust ja ohutust. Dopamiini kasutatakse neerude verevoolu suurendamiseks ägeda neerupuudulikkuse korral, kuid ravim mõjutab müokardit ja veresooni. Märgitakse vererõhu tõusu, tahhükardia ja arütmiate tekkimist. Glutamiinhappe jäägi lisamine dopamiinile võimaldas luua uue ravimi - glutamüüldopa p. Glutamüüldopa p hüdrolüüsitakse dopamiiniks ainult neerudes glutamüültranspeptidaasi ja L-aromaatse aminohappe dekarboksülaasi mõjul ning seega ei oma praktiliselt mingeid soovimatuid mõjusid tsentraalsele hemodünaamikale.
Riis. 5-1. Ravimi biotransformatsiooni faasid (Katzung V., 1998)
5.2. RAVIMI BIOTRANSFORMATSIOONI FAASID
Enamiku ravimite biotransformatsiooniprotsessid toimuvad maksas. Ravimite biotransformatsioon võib aga toimuda ka teistes organites, näiteks seedetraktis, kopsudes ja neerudes.
Üldiselt võib kõik ravimi biotransformatsiooni reaktsioonid liigitada ühte kahest kategooriast, mida nimetatakse biotransformatsiooni faasiks I ja biotransformatsiooni faasiks II.
I faasi reaktsioonid (mittesünteetilised reaktsioonid)
Mittesünteetiliste reaktsioonide käigus muutuvad ravimid ühenditeks, mis on algainest polaarsemad ja vees paremini lahustuvad (hüdrofiilsed). Muutused ravimite esialgsetes füüsikalis-keemilistes omadustes on põhjustatud aktiivsete funktsionaalrühmade lisamisest või vabanemisest: näiteks hüdroksüül- (-OH), sulfhüdrüül- (-SH), aminorühmad (-NH 2). I faasi peamised reaktsioonid on oksüdatsioonireaktsioonid. Hüdroksüülimine on kõige levinum oksüdatsioonireaktsioon – hüdroksüülradikaali (-OH) lisamine. Seega võime eeldada, et biotransformatsiooni I faasis toimub ravimimolekuli "murdmine" (tabel 5-3). Nende reaktsioonide katalüsaatorid on ensüümid, mida nimetatakse "segafunktsiooniga oksüdaasideks". Üldiselt on nende ensüümide substraadi spetsiifilisus väga madal, mistõttu nad oksüdeerivad erinevaid ravimeid. Muud, harvemad I faasi reaktsioonid hõlmavad redutseerimis- ja hüdrolüüsiprotsesse.
II faasi reaktsioonid (sünteetilised reaktsioonid)
II faasi ehk sünteetilised reaktsioonid kujutavad endast ravimi ja/või selle metaboliitide kombineerimist (konjugeerimist) endogeensete ainetega, mille tulemusena moodustuvad polaarsed, vees hästi lahustuvad konjugaadid, mis erituvad kergesti neerude või sapiga. II faasi reaktsiooni alustamiseks peab molekulil olema keemiliselt aktiivne radikaal (rühm), mille külge saab kinnituda konjugeeriv molekul. Kui algselt on ravimimolekulis aktiivsed radikaalid, kulgeb konjugatsioonireaktsioon mööda I faasi reaktsioonidest. Mõnikord omandab ravimimolekul I faasi reaktsioonide käigus aktiivseid radikaale (tabel 5-4).
Tabel 5-3. I faasi reaktsioonid (Katzung 1998; koos lisanditega)
Tabel 5-4. II faasi reaktsioonid (Katzung 1998; koos lisanditega)
Tuleb märkida, et ravimit saab biotransformatsiooniprotsessi käigus muundada ainult I faasi reaktsioonide või eranditult II faasi reaktsioonide tõttu. Mõnikord metaboliseeritakse osa ravimist I faasi reaktsioonide kaudu ja osa II faasi reaktsioonide kaudu. Lisaks on I ja II faasi reaktsioonide järjestikuse läbimise võimalus (joonis 5-2).
Riis. 5-2. Segafunktsiooniga oksüdaasisüsteemi toimimine
Maksa esmase passaaži efekt
Enamiku ravimite biotransformatsioon toimub maksas. Ravimid, mille metabolism toimub maksas, on jagatud kahte alarühma: kõrge maksakliirensiga ained ja madala maksakliirensiga ained.
Kõrge maksakliirensiga ravimeid iseloomustab kõrge verest ekstraheerimise (ekstraheerimise) aste, mis on tingitud neid metaboliseerivate ensüümsüsteemide olulisest aktiivsusest (võimsusest) (tabel 5-5). Kuna sellised ravimid metaboliseeruvad maksas kiiresti ja lihtsalt, sõltub nende kliirens maksa verevoolu suurusest ja kiirusest.
Madala maksakliirensiga ravimid. Maksa kliirens ei sõltu maksa verevoolu kiirusest, vaid ensüümide aktiivsusest ja ravimite verevalkudega seondumise astmest.
Tabel 5-5. Kõrge maksakliirensiga ravimid
Ensüümisüsteemide sama võimsusega ravimitel, mis on suuresti seotud valkudega (difeniin, kinidiin, tolbutamiid), on madal kliirens võrreldes ravimitega, mis on nõrgalt seotud valkudega (teofülliin, paratsetamool). Ensüümsüsteemide võimsus ei ole konstantne väärtus. Näiteks registreeritakse ensüümsüsteemide võimsuse vähenemine koos ravimite annuse suurenemisega (ensüümide küllastumise tõttu); see võib viia ravimi biosaadavuse suurenemiseni.
Kõrge maksakliirensiga ravimite suukaudsel manustamisel imenduvad need peensooles ja sisenevad portaalveeni süsteemi kaudu maksa, kus nad läbivad aktiivse metabolismi (50-80%) juba enne süsteemsesse vereringesse sattumist. Seda protsessi nimetatakse presüsteemseks eliminatsiooniks või esimese passaaži efektiks. (“esmakäigu efekt”). Seetõttu on sellistel ravimitel suukaudsel manustamisel madal biosaadavus, samas kui nende imendumine võib olla peaaegu 100%. Esimese läbimise efekt on iseloomulik sellistele ravimitele nagu kloorpromasiin, atsetüülsalitsüülhape, vera-
pamiil, hüdralasiin, isoprenaliin, imipramiin, kortisoon, labetolool, lidokaiin, morfiin. Presüsteemsele eliminatsioonile kuuluvad ka metoprolool, metüültestosteroon, metoklopramiid, nortriptüliin p, oksprenolool p, orgaanilised nitraadid, propranolool, reserpiin, salitsüülamiid, moratsisiin (etmosiin) ja mõned teised ravimid. Tuleb märkida, et ravimite kerge biotransformatsioon võib toimuda ka teistes elundites (valendikus ja sooleseinas, kopsudes, vereplasmas, neerudes ja muudes elundites).
Viimaste aastate uuringud on näidanud, et maksa esmakordse läbimise mõju ei sõltu mitte ainult ravimite biotransformatsiooni protsessidest, vaid ka ravimi transporterite, eelkõige glükoproteiin-P ja orgaaniliste anioonide transportijate ja transpordivahendite toimimisest. katioonid (vt "Ravimitransportijate roll farmakokineetilistes protsessides").
5.3. RAVIMI BIOTRANSFORMatsiooni I FAAS
Mikrosomaalne süsteem
Paljud ravimeid metaboliseerivad ensüümid paiknevad maksa ja teiste kudede endoplasmaatilise retikulumi (ER) membraanidel. Kui ER-membraanid eraldatakse raku homogeniseerimise ja fraktsioneerimise teel, muudetakse membraanid vesiikuliteks, mida nimetatakse "mikrosoomideks". Mikrosoomid säilitavad enamiku puutumatute ER-membraanide morfoloogilistest ja funktsionaalsetest omadustest, sealhulgas krobelise (ribosomaalse) ja sileda (mitte-ribosomaalse) ER-i pinna kareduse või sileduse omadused. Kui töötlemata mikrosoomid on peamiselt seotud valgusünteesiga, siis siledad mikrosoomid on suhteliselt rikkad ravimite oksüdatiivse metabolismi eest vastutavate ensüümide poolest. Eelkõige sisaldavad siledad mikrosoomid ensüüme, mida tuntakse segafunktsiooniga oksüdaasidena või monooksügenaasidena. Nende ensüümide aktiivsus nõuab nii redutseeriva aine nikotiin(NADPH) kui ka molekulaarse hapniku olemasolu. Tüüpilise reaktsiooni korral kulub (väheneb) üks hapnikumolekul substraadi molekuli kohta, kusjuures üks hapnikuaatom liidetakse reaktsioonisaadusse ja teine moodustab veemolekuli.
Selles redoksprotsessis mängivad võtmerolli kaks mikrosomaalset ensüümi.
Flavoproteiini NADPH-H tsütokroom P-450 reduktaas.Üks mool seda ensüümi sisaldab kumbagi ühte mooli flaviinmononukleotiidi ja flaviinadeniindinukleotiidi. Kuna tsütokroom C võib toimida elektronide aktseptorina, nimetatakse seda ensüümi sageli NADP-tsütokroom C reduktaasiks.
Hemoproteiin, või tsütokroom P-450 täidab lõpliku oksüdaasi funktsiooni. Tegelikult sisaldab mikrosomaalne membraan palju selle hemoproteiini vorme ja see paljusus suureneb ksenobiootikumide korduval manustamisel. Tsütokroom P-450 suhteline arvukus võrreldes maksa reduktaasiga muudab heemi redutseerimise protsessi tsütokroom P-450 poolt maksas ravimite oksüdatsiooni kiirust piiravaks etapiks.
Ravimite mikrosomaalse oksüdatsiooni protsess nõuab tsütokroom P-450, tsütokroom P-450 reduktaasi, NADP-H ja molekulaarse hapniku osalemist. Oksüdatiivse tsükli lihtsustatud diagramm on näidatud joonisel (joonis 5-3). Oksüdeeritud (Fe3+) tsütokroom P-450 ühineb ravimi substraadiga, moodustades binaarse kompleksi. NADP-H on flavoproteiini reduktaasi elektrondoonor, mis omakorda vähendab oksüdeeritud tsütokroom P-450-ravimikompleksi. Teine elektron liigub NADP-H-st läbi sama flavoproteiini reduktaasi, mis vähendab molekulaarset hapnikku ja moodustab "aktiveeritud hapniku"-tsütokroom P-450-substraadi kompleksi. See kompleks kannab "aktiveeritud hapniku" ravimi substraadile, moodustades oksüdeeritud produkti.
Tsütokroom P-450
Tsütokroom P-450, mida kirjanduses sageli nimetatakse CYP, esindab ensüümide rühma, mis mitte ainult ei metaboliseeri ravimeid ja muid ksenobiootikume, vaid osaleb ka glükokortikoidhormoonide, sapphapete, prostanoidide (tromoksaan A2, prostatsükliini I2) sünteesis. ja kolesterooli. Esimest korda tuvastati tsütokroom P-450 Klingenberg Ja Garfincell roti maksa mikrosoomides 1958. aastal. Fülogeneetilised uuringud on näidanud, et tsütokroomid P-450 ilmusid elusorganismides umbes 3,5 miljardit aastat tagasi. Tsütokroom P-450 on hemoproteiin: see sisaldab heemi. Nimetus tsütokroom P-450 on seotud selle hemoproteiini eriliste omadustega. Taastatud
Sellisel kujul seob tsütokroom P-450 süsinikmonooksiidi, moodustades maksimaalse valguse neeldumisega kompleksi lainepikkusel 450 nm. Seda omadust seletatakse asjaoluga, et tsütokroom P-450 heemis on raud seotud mitte ainult nelja ligandi lämmastikuaatomitega (moodustades samal ajal porfüriinitsükli). Samuti on viies ja kuues ligand (heemi ringi kohal ja all) - histidiini lämmastikuaatom ja tsüsteiini väävliaatom, mis on osa tsütokroom P-450 valguosa polüpeptiidahelast. Suurim kogus tsütokroom P-450 asub hepatotsüütides. Tsütokroom P-450 leidub aga ka teistes organites: soolestikus, neerudes, kopsudes, neerupealistes, ajus, nahas, platsentas ja müokardis. Tsütokroom P-450 kõige olulisem omadus on võime metaboliseerida peaaegu kõiki teadaolevaid keemilisi ühendeid. Kõige olulisem reaktsioon on hüdroksüülimine. Nagu juba märgitud, nimetatakse tsütokroome P-450 ka monooksügenaasideks, kuna need sisaldavad substraadis ühte hapnikuaatomit, mis seda oksüdeerivad, ja ühte vees, erinevalt dioksügenaasidest, mis sisaldavad substraadis mõlemat hapnikuaatomit.
Tsütokroom P-450 omab palju isovorme – isoensüüme. Praegu on tuvastatud enam kui 1000 tsütokroom P-450 isoensüümi. Tsütokroom P-450 isoensüümid, vastavalt klassifikatsioonile Nebert(1987), on tavaks jagada nukleotiid-aminohappejärjestused perekondadeks vastavalt nukleotiid-aminohappejärjestuse lähedusele (homoloogiale). Pered omakorda jagunevad alamperekondadeks. Tsütokroom P-450 isoensüümid, mille aminohappelise koostise identsus on üle 40%, rühmitatakse perekondadesse (identifitseeritud on 36 perekonda, neist 12 on leitud imetajatel). Tsütokroom P-450 isoensüümid, mille aminohappelise koostise identsus on üle 55%, rühmitatakse alamperekondadesse (identifitseeritakse 39 alamperekonda). Tsütokroomide P-450 perekondi tähistatakse tavaliselt rooma numbritega, alamperekondi rooma numbrite ja ladina tähega.
Üksikute isoensüümide määramise skeem.
Esimene märk (alguses) on perekonda tähistav araabia number.
Teine sümbol on ladina täht, mis tähistab alamperekonda.
Lõpus (kolmas märk) märkige isoensüümile vastav araabia number.
Näiteks tsütokroom P-450 isoensüüm, mida nimetatakse CYP3A4, kuulub perekonda 3, alamperekonda IIIA. Tsütokroom P-450 isoensüümid on erinevate alamperekondade perekondade esindajad -
erinevad aktiivsuse regulaatorite (inhibiitorid ja indutseerijad) ja substraadi spetsiifilisuse poolest 1 . Näiteks CYP2C9 metaboliseerib ainult S-varfariini, samas kui R-varfariini metaboliseerivad CYP1A2 ja CYP3A4.
Siiski võib üksikute perekondade, alamperekondade ja üksikute tsütokroom P-450 isoensüümide liikmetel olla ristsubstraadi spetsiifilisus, aga ka ristinhibiitorid ja indutseerijad. Näiteks ritonaviir (viirusevastane ravim) metaboliseeritakse 7 isoensüümi poolt, mis kuuluvad erinevatesse perekondadesse ja alamperekondadesse (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Tsimetidiin inhibeerib samaaegselt 4 isoensüümi: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4. Ravimite metabolismis osalevad I, II ja III perekonda kuuluvad tsütokroom P-450 isoensüümid. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 on kõige olulisemad ja paremini uuritud tsütokroom P-450 isoensüümid ravimite metabolismis. Erinevate tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus inimese maksas ja ka nende panus ravimite oksüdatsiooni on erinev (tabel 5-6). Raviained - tsütokroom P-450 isoensüümide substraadid, inhibiitorid ja indutseerijad on esitatud 1. lisa.
Tabel 5-6. Tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus inimese maksas ja nende panus ravimite oksüdatsiooni (Lewis et al., 1999)
1 Mõnedel tsütokroom P-450 isoensüümidel pole mitte ainult substraadi spetsiifilisus, vaid ka stereospetsiifilisus.
CYPI perekonna isoensüümide endogeensed substraadid on endiselt teadmata. Need isoensüümid metaboliseerivad ksenobiootikume: mõned ravimid ja PAH-id – tubakasuitsu põhikomponendid ja fossiilkütuste põlemisproduktid. CYPI perekonna isoensüümide eripäraks on nende võime indutseerida PAH-de, sealhulgas dioksiini ja 2,3,7,8-tetraklorodibenso-p-dioksiini (TCDD) poolt. Seetõttu nimetatakse kirjanduses CYPI perekonda "tsütokroom, indutseeritav PAH"; "dioksiiniga indutseeritav tsütokroom" või "TCDD-indutseeritav tsütokroom". Inimkehas esindab CYPI perekonda kaks alamperekonda: IA ja IB. IA alamperekonda kuuluvad isoensüümid 1A1 ja 1A2. IB alamperekonda kuulub isoensüüm 1B1.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 1A1 (CYP1A1) leidub peamiselt kopsudes ja vähemal määral lümfotsüütides ja platsentas. CYP1A1 ei osale ravimite metabolismis, kuid kopsudes metaboliseerib see isoensüüm aktiivselt PAH-e. Samal ajal muutuvad mõned PAH-id, näiteks bensopüreen ja nitrosamiinid, kantserogeenseteks ühenditeks, mis võivad provotseerida pahaloomuliste kasvajate, eelkõige kopsuvähi teket. Seda protsessi nimetatakse "kantserogeenide bioloogiliseks aktiveerimiseks". Sarnaselt teistele CYPI perekonna tsütokroomidele indutseerivad CYP1A1 PAH-id. Samal ajal uuriti CYP1A1 indutseerimise mehhanismi PAH-de mõjul. Pärast rakku tungimist seonduvad PAH-id Ah-retseptoriga (valk transkriptsiooniregulaatorite klassist); tekkiv PAH-Ap retseptori kompleks siseneb teise valgu ARNT abil tuuma ja seejärel stimuleerib CYP1A1 geeni ekspressiooni, seondudes geeni spetsiifilise dioksiinitundliku piirkonnaga (kohaga). Seega on suitsetavatel inimestel CYP1A1 induktsiooniprotsessid kõige intensiivsemad; see viib kantserogeenide bioloogilise aktiveerumiseni. See seletab suitsetajate suurt kopsuvähi riski.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 1A2 (CYP1A2) leidub peamiselt maksas. Erinevalt tsütokroom CYP1A1-st metaboliseerib CYP1A2 mitte ainult PAH-e, vaid ka mitmeid ravimeid (teofülliin, kofeiin ja muud ravimid). Fenatsetiini, kofeiini ja antipüriini kasutatakse CYP1A2 fenotüüpimise marker-substraatidena. Sel juhul allutatakse fenatsetiin O-demetüleerimisele, kofeiini 3-demetüleerimisele ja antipüriini 4-hüdroksüülimisele. Hinne
kofeiini kliirens on oluline diagnostiline test maksa funktsionaalse seisundi määramiseks. Kuna CYP1A2 on kofeiini peamine metaboliseeriv ensüüm, määrab see test sisuliselt selle isoensüümi aktiivsuse. Patsiendil palutakse neelata radioaktiivse süsiniku isotoobiga C 13 (C 13 -kofeiin) märgistatud kofeiini, seejärel kogutakse patsiendi väljahingatav õhk tunniks ajaks spetsiaalsesse reservuaari ja analüüsitakse. Sellisel juhul sisaldab patsiendi väljahingatav õhk radioaktiivset süsihappegaasi (C 13 O 2 - moodustub radioaktiivsest süsinikust) ja tavalist süsinikdioksiidi (C 12 O 2). Kofeiini kliirens määratakse C 13 O 2 ja C 12 O 2 suhtega väljahingatavas õhus (mõõdetakse massispektroskoopia abil). Selles testis on modifikatsioon: kõrgefektiivse vedelikkromatograafia abil määratakse kofeiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon tühja kõhuga võetud vereplasmas, uriinis ja süljes. Sel juhul annavad tsütokroomid CYP3A4 ja CYP2D6 teatud panuse kofeiini metabolismi. Kofeiini kliirensi hindamine on usaldusväärne test, mis võimaldab hinnata maksa funktsionaalset seisundit raskete kahjustuste korral (näiteks maksatsirroosiga) ja määrata kahjustuse astet. Testi puudused hõlmavad selle tundlikkuse puudumist mõõduka maksakahjustuse korral. Testi tulemust mõjutavad suitsetamine (CYP1A2 indutseerimine), vanus ja samaaegne tsütokroom P-450 isoensüümide (inhibiitorid või indutseerijad) aktiivsust muutvate ravimite kasutamine.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIA
CYPIIA alamperekonna isoensüümidest mängib ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli tsütokroom P-450 2A6 isoensüüm (CYP2A6). CYPIIA alamperekonna isoensüümide ühine omadus on võime olla indutseeritav fenobarbitaali mõjul, seetõttu nimetatakse CYPIIA alamperekonda fenobarbitaaliga indutseeritavateks tsütokroomideks.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2A6 (CYP2A6) leidub peamiselt maksas. CYP2A6 metaboliseerib väikest hulka ravimeid. Selle isoensüümi abil muudetakse nikotiin kotiniiniks, samuti kotiniin 3-hüdroksükotiniiniks; kumariini 7-hüdroksüülimine; Tsüklofosfamiidi 7-hüdroksüülimine. CYP2A6 aitab oluliselt kaasa ritonaviiri, paratsetamooli ja valproehappe metabolismile. CYP2A6 osaleb tubakasuitsu nitrosamiini komponentide, kopsuvähki põhjustavate kantserogeenide bioloogilises aktiveerimises. CYP2A6 soodustab bioaktivatsiooni
võimsad mutageenid: 6-amino-(x)-riseen ja 2-amino-3-metüülmidaso-(4,5-f)-kvanoliin.
Tsütokroom P450 alamperekond CYPIIB
CYPIIB alamperekonna isoensüümidest mängib ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli CYP2B6 isoensüüm. CYPIIB alamperekonna isoensüümide ühine omadus on võime indutseerida fenobarbitaaliga.
Tsütokroom P-450 2B6 isoensüüm (CYP2B6) osaleb vähese hulga ravimite (tsüklofosfamiid, tamoksifeen, S-metadoon p, bupropioon p, efavirens) metabolismis. CYP2B6 metaboliseerib peamiselt ksenobiootikume. CYP2B6 marker-substraat on krambivastane aine.
Sel juhul allub S-mefenütoiin p CYP2B6 S-mefenütoiini p N-demetüleerimisele (määratud metaboliit on N-demetüülmefenütoiin). CYP2B6 osaleb endogeensete steroidide metabolismis: see katalüüsib testosterooni 16α-16β-hüdroksüülimist.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIU
Kõigist tsütokroom CYPIIC alamperekonna isoensüümidest mängivad ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli tsütokroom P-450 2C8, 2C9, 2C19 isoensüümid. CYPIIC alamperekonna tsütokroomide ühine omadus on 4-hüdroksülaasi aktiivsus mefenütoiini p (krambivastane ravim) suhtes. Mefenütoiin p on CYPIIC alamperekonna isoensüümide marker-substraat. Seetõttu nimetatakse CYPIIC alamperekonna isoensüüme ka mefenütoiin-4-hüdroksülaasideks.
Tsütokroom P-450 2C8 isoensüüm (CYP2C8) osaleb mitmete ravimite (MSPVA-d, statiinid ja muud ravimid) metabolismis. Paljude ravimite puhul on CYP2C8 "alternatiivne" biotransformatsiooni rada. Kuid selliste ravimite puhul nagu repagliniid (suukaudselt manustatav hüpoglükeemiline ravim) ja taksool (tsütostaatiline aine) on CYP2C8 peamine metaboolne ensüüm. CYP2C8 katalüüsib taksooli 6a-hüdroksüülimisreaktsiooni. CYP2C8 marker-substraat on paklitakseel (tsütostaatiline ravim). Paklitakseeli ja CYP2C8 koostoime ajal toimub tsütostaatikumi 6-hüdroksüülimine.
Tsütokroom P-450 2C9 isoensüümi (CYP2C9) leidub peamiselt maksas. CYP2C9 loote maksas puudub ja seda tuvastatakse alles kuu aega pärast sündi. CYP2C9 aktiivsus ei muutu kogu elu jooksul. CYP2C9 metaboliseerib erinevaid ravimeid. CYP2C9 on peamine metaboolne ensüüm
paljud MSPVA-d, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid, angiotensiini retseptori inhibiitorid (losartaan ja irbesartaan), hüpoglükeemilised ravimid (sulfonüüluurea derivaadid), fenütoiin (difeniin ♠), kaudsed antikoagulandid (varfariin 1, atsenokumarool 2), fluvastatiin 3.
Tuleb märkida, et CYP2C9 on "stereoselektiivsusega" ja metaboliseerib peamiselt S-varfariini ja S-atsenokumarooli, samas kui R-varfariini ja R-atsenokumarooli biotransformatsioon toimub teiste tsütokroom P-450 isoensüümide: CYP1A2, CYP3A4 abil. CYP2C9 indutseerijad on rifampitsiin ja barbituraadid. Tuleb märkida, et peaaegu kõik sulfoonamiid-antibakteriaalsed ravimid inhibeerivad CYP2C9. Siiski avastati spetsiifiline CYP2C9 inhibiitor - sulfafenasool r. On tõendeid selle kohta, et Echinacea purpurea ekstrakt pärsib uuringutes CYP2C9 in vitro Ja in vivo, ja hüdrolüüsitud sojaekstrakt (selles sisalduvate isoflavoonide tõttu) pärsib seda isoensüümi in vitro. CYP2C9 ravimisubstraatide kombineeritud kasutamine selle inhibiitoritega põhjustab substraatide metabolismi pärssimist. Selle tulemusena võivad tekkida CYP2C9 substraatide kõrvaltoimed (sealhulgas mürgistus). Näiteks suurendab varfariini (CYP2C9 substraat) kombineeritud kasutamine sulfoonamiidravimitega (CYP2C9 inhibiitorid) varfariini antikoagulantset toimet. Seetõttu on varfariini kombineerimisel sulfoonamiididega soovitatav rangelt (vähemalt 1-2 korda nädalas) jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet. CYP2C9-l on geneetiline polümorfism. CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 "aeglased" alleelsed variandid on CYP2C9 geeni ühe nukleotiidi polümorfismid, mida on praegu kõige põhjalikumalt uuritud. Alleelsete variantide CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 kandjatel täheldatakse CYP2C9 aktiivsuse vähenemist; see viib selle isoensüümi poolt metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni kiiruse vähenemiseni ja nende kontsentratsiooni suurenemiseni plasmas
1 Varfariin on isomeeride ratsemaatiline segu: S-varfariin ja R-vafrariin. Tuleb märkida, et S-varfariinil on suurem antikoagulantne toime.
2 Atsenokumarool on isomeeride ratsemaatiline segu: S-atsenokumarool ja R-atsenokumarool. Kuid erinevalt varfariinist on neil kahel isomeeril sama antikoagulantne toime.
3 Fluvastatiin on lipiidide taset alandavate ravimite HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite rühmast ainus ravim, mille metabolism toimub CYP2C9, mitte CYP3A4 osalusel. Sel juhul metaboliseerib CYP2C9 mõlemat fluvastatiini isomeeri: aktiivset (+)-3R,5S enantiomeeri ja inaktiivset (-)-3S,5R enantiomeeri.
veri. Seetõttu on heterosügootid (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) ja homosügootid (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) CYP2C9 “aeglased” metaboliseerijad. Seega on just selles patsientide kategoorias (CYP2C9 geeni loetletud alleelsete variantide kandjad) kõige sagedamini täheldatud ravimite kõrvaltoimeid, kui kasutatakse ravimeid, mille metabolism toimub CYP2C9 mõjul (kaudsed antikoagulandid, MSPVA-d, suukaudselt kasutatavad hüpoglükeemilised ravimid). - sulfonüüluurea derivaadid).
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2C18 (CYP2C18) leidub peamiselt maksas. CYP2Cl8 loote maksas puudub ja seda tuvastatakse alles kuu aega pärast sündi. CYP2Cl8 aktiivsus ei muutu kogu elu jooksul. CYP2Cl8 annab teatud panuse selliste ravimite nagu naprokseen, omeprasool, piroksikaam, propranolool, isotretinoiin (retinoehape) ja varfariin metabolismi.
Tsütokroom P-450 isoensüüm 2C19 (CYP2C19) on prootonpumba inhibiitorite metabolismi peamine ensüüm. Samal ajal on prootonpumba inhibiitorite rühma kuuluvate ravimite metabolismil oma omadused. Seega avastati omeprasooli jaoks kaks metaboolset rada.
Omeprasool muudetakse CYP2C19 vahendusel hüdroksüomeprasooliks. CYP3A4 mõjul muudetakse hüdroksüomeprasool omeprasoolhüdroksüsulfooniks.
CYP3A4 mõjul muudetakse omeprasool omeprasoolsulfiidiks ja omeprasoolsulfooniks. CYP2C19 mõjul muudetakse omeprasoolsulfiid ja omeprasoolsulfoon omeprasoolhüdroksüsulfooniks.
Seega, olenemata bioloogilise transformatsiooni teest, on omeprasooli lõplik metaboliit omeprasoolhüdroksüsulfoon. Siiski tuleb märkida, et need metaboolsed rajad on iseloomulikud peamiselt omeprasooli R-isomeerile (S-isomeer läbib biotransformatsiooni palju vähemal määral). Selle nähtuse mõistmine võimaldas luua esoprasooli r, ravimit, mis esindab omeprasooli S-isomeeri (CYP2C19 inhibiitorid ja indutseerijad, samuti selle isoensüümi geneetiline polümorfism avaldavad esoprasooli r farmakokineetikale vähem mõju).
Lansoprasooli metabolism on identne omeprasooli metabolismiga. Rabeprasool metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel vastavalt dimetüülrabeprasooliks ja rabeprasoolsulfooniks.
CYP2C19 osaleb tamoksifeeni, fenütoiini, tiklopidiini ja psühhotroopsete ravimite, nagu tritsüklilised antidepressandid, diasepaam ja mõned barbituraadid, metabolismis.
CYP2C19 iseloomustab geneetiline polümorfism. CYP2Cl9 aeglased metaboliseerijad on "aeglaste" alleelsete variantide kandjad. Selle isoensüümi substraatideks olevate ravimite kasutamine CYP2CL9 aeglastes metaboliseerijates põhjustab ravimi kõrvaltoimete sagedasemat esinemist, eriti kui kasutatakse kitsa terapeutilise ulatusega ravimeid: tritsüklilised antidepressandid, diasepaam, mõned barbituraadid (mefobarbitaal, heksobarbitaal). Suurim arv uuringuid on aga pühendatud CYP2C19 geeni polümorfismi mõjule prootonpumba inhibiitorite blokaatorite farmakokineetikale ja farmakodünaamikale. Nagu näitavad tervete vabatahtlike osalusel läbi viidud farmakokineetilised uuringud, on farmakokineetilise kõvera alune pindala, omeprasooli, lansoprasooli ja rabeprasooli maksimaalse kontsentratsiooni väärtused heterosügootidel ja eriti homosügootidel "aeglase" alleelse suhtes oluliselt kõrgemad. CYP2C19 geeni variandid. Lisaks täheldati peptilise haavandi ja refluksösofagiidi all kannatavatel patsientidel (heterosügootid ja homosügootid CYP2C19 aeglaste alleelsete variantide puhul) omeprasooli, lansorprasooli ja rabeprasooli kasutamisel mao sekretsiooni enam väljendunud pärssimist. Siiski ei sõltu prootonpumba inhibiitorite kõrvaltoimete sagedus CYP2C19 genotüübist. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et mao sekretsiooni "sihipärase" pärssimise saavutamiseks CYP2C19 geeni "aeglaste" alleelsete variantide puhul on vaja väiksemaid prootonpumba inhibiitorite annuseid.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIID
Tsütokroom P-450 CYPIID alamperekonda kuulub üks isoensüüm – 2D6 (CYP2D6).
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2D6 (CYP2D6) leidub peamiselt maksas. CYP2D6 metaboliseerib ligikaudu 20% kõigist teadaolevatest ravimitest, sealhulgas antipsühhootikumidest, antidepressantidest, rahustitest ja β-blokaatoritest. On tõestatud: CYP2D6 on tritsüklilise antidepressandi amitriptüliini biotransformatsiooni peamine ensüüm. Kuid nagu uuringud on näidanud, metaboliseeritakse väike osa amitriptüliinist teiste tsütokroom P-450 isoensüümide (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) toimel inaktiivseteks metaboliitideks. Debrisokviin p, dekstrometorfaan ja sparteiin on marker-substraadid, mida kasutatakse 2D6 isoensüümi fenotüüpimiseks. CYP2D6, erinevalt teistest tsütokroom P-450 isoensüümidest, ei oma indutseerijaid.
CYP2D6 geenil on polümorfism. Juba 1977. aastal juhtisid Iddle ja Mahgoub tähelepanu hüpotensiivse toime erinevusele arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kes kasutasid debrisokviin p (ravim α-blokaatorite rühmast). Samal ajal sõnastasid nad oletuse debrisokviini p metabolismi (hüdroksüülimise) kiiruse erinevuse kohta erinevatel isikutel. Debrisokviini "aeglastel" metaboliseerijatel registreeriti selle ravimi hüpotensiivse toime suurim raskusaste. Hiljem tõestati, et debrisokviin β "aeglastel" metaboliseerijatel on aeglane metabolism ka mõnedel teistel ravimitel, sealhulgas fenatsetiin, nortriptüliin β, fenformiin β, sparteiin, enkainiid β, propranolool, guanoksaan β ja amitriptüliin. Nagu edasised uuringud on näidanud, on "aeglased" CYP2D6 metaboliseerijad CYP2D6 geeni funktsionaalselt defektsete alleelivariantide kandjad (nii homosügootid kui ka heterosügootid). Nende valikute tulemuseks on CYP2D6 (alleelne variant CYP2D6x5), inaktiivse valgu sünteesi puudumine (alleelsed variandid CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x11, CYP2D6x12,6 CYP2x2D1, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6 20), süntees vähenenud aktiivsusega defektne valk (valikud CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Igal aastal kasvab CYP2D6 geeni leitud alleelivariantide arv (nende kandmine põhjustab muutusi CYP2D6 aktiivsuses). Kuid Saxena (1994) juhtis tähelepanu sellele, et 95% kõigist CYP2D6 "aeglastest" metaboliseerijatest on CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 variantide kandjad, teisi variante leitakse palju harvemini. Vastavalt Rau jt. (2004) on CYP2D6x4 alleelse variandi esinemissagedus patsientidel, kellel tekkis tritsükliliste antidepressantide võtmise ajal ravimi kõrvaltoimeid (arteriaalne hüpotensioon, sedatsioon, treemor, kardiotoksilisus), peaaegu 3 korda (20%) kõrgem kui patsientidel, kelle ravil ei esinenud komplikatsioone. registreeritud nende ravimitega (7%). Antipsühhootikumide farmakokineetikale ja farmakodünaamikale leiti sarnane CYP2D6 geneetilise polümorfismi mõju, mille tulemusena näitasid nad seoseid CYP2D6 geeni teatud alleelsete variantide kandmise ja antipsühhootikumide põhjustatud ekstrapüramidaalsete häirete tekke vahel.
Siiski võib CYP2D6 geeni aeglaste alleelsete variantide kandmisega kaasneda mitte ainult suurenenud risk ravimi kasutamisel kõrvaltoimete tekkeks;
selle isoensüümi poolt metaboliseeritavatel rottidel. Kui ravim on eelravim ja aktiivne metaboliit moodustub täpselt CYP2D6 mõjul, siis on "aeglaste" alleelsete variantide kandjatel ravimi madal efektiivsus. Seega registreeritakse CYP2D6 geeni aeglaste alleelsete variantide kandjatel kodeiini vähem väljendunud valuvaigistav toime. Seda nähtust seletatakse kodeiini O-demetüleerimise vähenemisega (selle protsessi käigus moodustub morfiin). Tramadooli valuvaigistav toime tuleneb ka aktiivsest metaboliidist O-demetüültramadoolist (moodustub CYP2D6 toimel). CYP2D6 geeni "aeglaste" alleelsete variantide kandjatel täheldatakse O-demetüültramadooli sünteesi olulist vähenemist; see võib viia ebapiisava analgeetilise toimeni (sarnaselt kodeiini kasutamisel tekkivatele protsessidele). Seega Stamer et al. (2003), uurides tramadooli valuvaigistavat toimet 300 patsiendil, kes olid läbinud kõhuõõneoperatsiooni, leidsid, et CYP2D6 geeni "aeglaste" alleelsete variantide homosügoodid ei "reageerinud" tramadoolravile 2 korda sagedamini kui patsiendid, kes seda ei teinud. kannavad neid alleele (vastavalt 46,7% versus 21,6%, p=0,005).
Praegu on läbi viidud palju uuringuid CYP2D6 geneetilise polümorfismi mõju kohta β-blokaatorite farmakokineetikale ja farmakodünaamikale. Nende uuringute tulemused omavad kliinilist tähtsust selle ravimirühma farmakoteraapia individualiseerimisel.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIB
Tsütokroom IIE alamperekonna isoensüümidest on ravimite metabolismis kõige olulisem roll tsütokroom P-450 2E1 isoensüümil. CYPIIE alamperekonna isoensüümide ühine omadus on võime indutseerida etanooli mõjul. Seetõttu on CYPIIE alamperekonna teine nimi etanooliga indutseeritavad tsütokroomid.
Tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 (CYP2E1) leidub täiskasvanute maksas. CYP2E1 moodustab umbes 7% kõigist tsütokroom P-450 isoensüümidest. CYP2E1 substraadid on väike kogus ravimeid, aga ka mõned teised ksenobiootikumid: etanool, nitrosamiinid, “väikesed” aromaatsed süsivesinikud nagu benseen ja aniliin, alifaatsed klorosüsivesinikud. CYP2E1 katalüüsib dapsooni muundumist hüdroksüülamindapsooniks, kofeiini n1-demetüleerimist ja N7-demetüleerimist, klorofluorosüsivesinike ja inhalatsioonianesteetikumide (halotaan) dehalogeenimist ning mitmeid muid reaktsioone.
CYP2E1 koos CYP1A2-ga katalüüsib olulist reaktsiooni, mis muudab paratsetamooli (atsetaminofeen) N-atsetüülbensokinonemiini, millel on tugev hepatotoksiline toime. On tõendeid tsütokroom CYP2E1 osalemise kohta vaterogeneesis. Näiteks on teada, et CYP2E1 on kõige olulisem tsütokroom P-450 isoensüüm, mis oksüdeerib madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterooli. LDL oksüdatsioonis osalevad ka tsütokroomid ja teised tsütokroom P-450 isoensüümid, samuti 15-lipoksügenaas ja NADPH-oksüdaasid. Oksüdatsiooniproduktid: 7a-hüdroksükolesterool, 7β-hüdroksükolesterool, 5β-6β-epoksükolesterool, 5α-6β-epoksükolesterool, 7-ketokolesterool, 26-hüdroksükolesterool. LDL-i oksüdatsiooniprotsess toimub endoteelirakkudes, veresoonte silelihastes ja makrofaagides. Oksüdeeritud LDL stimuleerib vahtrakkude teket ja aitab seega kaasa aterosklerootiliste naastude tekkele.
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIIA
Tsütokroom P-450 alamperekond CYPIIIA sisaldab nelja isoensüümi: 3A3, 3A4, 3A5 ja 3A7. Alamperekonna IIIA tsütokroomid moodustavad 30% kõigist tsütokroom P-450 isoensüümidest maksas ja 70% kõikidest isoensüümidest seedetrakti seinas. Samal ajal paikneb isoensüüm 3A4 (CYP3A4) valdavalt maksas ning isoensüümid 3A3 (CYP3A3) ja 3A5 (CYP3A5) mao ja soolte seintes. Isoensüümi 3A7 (CYP3A7) leidub ainult loote maksas. IIIA alamperekonna isoensüümidest mängib CYP3A4 ravimite metabolismis kõige olulisemat rolli.
Tsütokroom P-450 3A4 isoensüüm (CYP3A4) metaboliseerib ligikaudu 60% kõigist teadaolevatest ravimitest, sealhulgas aeglased kaltsiumikanali blokaatorid, makroliidantibiootikumid, mõned antiarütmikumid, statiinid (lovastatiin, simvastatiin, atorvastatiin), klopidogreel 1 ja teised ravimid.
CYP3A4 katalüüsib endogeensete steroidide, sealhulgas testosterooni, progesterooni ja kortisooli 6β-hüdroksüülimisreaktsiooni. CYP3A4 aktiivsuse määramise marker-substraadid on dapsoon, erütromütsiin, nifedipiin, lidokaiin, testosteroon ja kortisool p.
Lidokaiini metabolism toimub hepatotsüütides, kus monoetüülglütsiinksülidiid (MEGX) moodustub CYP3A4 oksüdatiivse N-deetüülimise teel.
1 Klopidogreel on eelravim; CYP3A4 mõjul muudetakse see aktiivseks metaboliidiks, millel on trombotsüütide agregatsioon.
CYP3A4 aktiivsuse määramine MEGX (lidokaiini metaboliit) abil on kõige tundlikum ja spetsiifilisem test, mis võimaldab hinnata maksa funktsionaalset seisundit ägedate ja krooniliste maksahaiguste, samuti süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (sepsis) korral. Maksatsirroosi korral korreleerub MEGX kontsentratsioon haiguse prognoosiga.
Kirjanduses on andmeid ravimi metabolismi spetsiifilise varieeruvuse kohta CYP3A4 mõjul. Kuid molekulaarsed tõendid CYP3A4 geneetiliste polümorfismide kohta on ilmnenud alles hiljuti. Seega A. Lemoin et al. (1996) kirjeldasid takroliimuse (CYP3A4 substraat) mürgistuse juhtumit patsiendil pärast maksasiirdamist (CYP3A4 aktiivsust maksarakkudes ei tuvastatud). Ainult pärast siirdatud maksarakkude töötlemist glükokortikoididega (CYP3A4 indutseerijad) saab määrata CYP3A4 aktiivsust. Eeldatakse, et selle tsütokroomi metabolismi varieeruvuse põhjuseks on CYP3A4 kodeeriva geeni transkriptsioonifaktorite ekspressiooni katkemine.
Tsütokroom P-450 3A5 isoensüüm (CYP3A5) võib viimaste andmete kohaselt mängida olulist rolli teatud ravimite metabolismis. Tuleb märkida, et CYP3A5 ekspresseerub maksas 10–30% täiskasvanutest. Nendel isikutel on CYP3A5 panus kõigi IIIA alamperekonna isoensüümide aktiivsusesse vahemikus 33 (eurooplastel) kuni 60% (afroameeriklastel). Nagu uuringud on näidanud, toimuvad CYP3A5 mõjul nende ravimite biotransformatsiooni protsessid, mida traditsiooniliselt peetakse CYP3A4 substraatideks. Tuleb märkida, et CYP3A4 indutseerijatel ja inhibiitoritel on sarnane toime CYP3A5-le. CYP3A5 aktiivsus varieerub inimestel rohkem kui 30 korda. CYP3A5 aktiivsuse erinevusi kirjeldasid esmakordselt Paulussen et al. (2000): nad täheldasid in vitro midasolaami metabolismi kiiruses CYP3A5 mõjul.
Dihüdropürimidiindehüdrogenaas
Dihüdropürimidiindehüdrogenaasi (DPDH) füsioloogiline funktsioon on uratsiili ja tümidiini redutseerimine – nende ühendite kolmeastmelise metabolismi esimene reaktsioon β-alaniiniks. Lisaks on EMDR peamine ensüüm, mis metaboliseerib 5-fluorouratsiili. Seda ravimit kasutatakse rinna-, munasarja-, söögitoru-, mao-, käär- ja pärasoole-, maksa-, emakakaela- ja häbemevähi kombineeritud keemiaravi osana. Samuti
5-fluorouratsiili kasutatakse põie-, eesnäärme-, pea-, kaela-, süljenäärme-, neerupealiste- ja kõhunäärmevähi ravis. Praegu on teada EMDR-i moodustavate aminohappejärjestus ja aminohappejääkide arv (kokku on neid 1025); Ensüümi molekulmass on 111 kDa. Tuvastati 1. kromosoomis (lookus 1p22) asuv EMDR geen. Erinevate kudede ja elundite rakkude tsütoplasma sisaldab EMPG-d, eriti suures koguses ensüümi leidub maksarakkudes, monotsüütides, lümfotsüütides, granulotsüütides ja trombotsüütides. Siiski ei ole erütrotsüütides EMDR-i aktiivsust täheldatud (Van Kuilenburg et al., 1999). Alates 80. aastate keskpaigast on teatatud tõsistest tüsistustest, mis tulenevad 5-fluorouratsiili kasutamisest (tüsistuste põhjuseks on EMDR pärilik madal aktiivsus). Nagu on näidanud Diasio et al. (1988) on madal EMDR aktiivsus päritud autosoomselt retsessiivsel viisil. Seega on EMPG geneetilise polümorfismiga ensüüm. Tulevikus on tõenäoline, et 5-fluorouratsiiliga keemiaravi ohutuse tagamiseks võetakse onkoloogilises praktikas kasutusele EMDR fenotüüpimise ja genotüpiseerimise meetodid.
5.4. II FAAS RAVIMI BIOTRANSFORMatsiooni ENSÜÜMID
Glükuronüültransferaasid
Glükuronisatsioon on ravimite metabolismi kõige olulisem II faasi reaktsioon. Glükuroniseerimine on uridiindifosfaat-glükuroonhappe (UDP-glükuroonhape) lisamine (konjugeerimine) substraadile. Seda reaktsiooni katalüüsib ensüümide superperekond, mida nimetatakse "UDP-glükuronüültransferaasideks" ja mida nimetatakse UGT-ks. UDP-glükuronüültransferaasi superperekonda kuulub kaks perekonda ja enam kui kakskümmend isoensüümi, mis paiknevad rakkude endoplasmaatilises süsteemis. Nad katalüüsivad paljude ksenobiootikumide, sealhulgas ravimite ja nende metaboliitide, pestitsiidide ja kantserogeenide glükuronisatsiooni. Ühendid, mis läbivad glükuronisatsiooni, hõlmavad eetreid ja estreid; karboksüül-, karbamoüül-, tiool- ja karbonüülrühmi, samuti nitrorühmi sisaldavad ühendid. Glükuronisatsioon
põhjustab keemiliste ühendite polaarsuse suurenemist, mis hõlbustab nende vees lahustumist ja eliminatsiooni. UDP-glükuronüültransferaase leidub kõigil selgroogsetel: kaladest inimesteni. Vastsündinute organismis registreeritakse UDP-glükuronüültransferaaside madal aktiivsus, kuid pärast 1-3 elukuud saab nende ensüümide aktiivsust võrrelda täiskasvanute omaga. UDP-glükuronüültransferaase leidub maksas, sooltes, kopsudes, ajus, haistmisepiteelis ja neerudes, kuid maks on peamine organ, kus toimub glükuronisatsioon. Erinevate UDP-glükuronüültransferaasi isoensüümide ekspressiooniaste elundites on erinev. Seega ekspresseerub UDP-glükuronüültransferaasi isoensüüm UGT1A1, mis katalüüsib bilirubiini glükuronisatsiooni, peamiselt maksas, kuid mitte neerudes. Fenooli glükuronisatsiooni eest vastutavad UDP-glükuronüültransferaasi isoensüümid UGT1A6 ja UGT1A9 ekspresseeruvad võrdselt nii maksas kui ka neerudes. Nagu eespool mainitud, jaguneb UDP-glükuronüültransferaaside superperekond aminohapete koostise identsuse põhjal kahte perekonda: UGT1 ja UGT2. UGT1 perekonna isoensüümid on aminohapete koostiselt sarnased 62-80% ja UGT2 perekonna isoensüümid 57-93%. Inimese UDP-glükuronüültransferaasi perekondadesse kuuluvad isoensüümid, samuti geenide lokaliseerimine ja isoensüümide marker-substraadid fenotüpiseerimiseks on toodud tabelis (tabel 5-7).
UDP-glükuronüültransferaaside füsioloogiline funktsioon on endogeensete ühendite glükuroniseerimine. Heemi katabolismi produkt, bilirubiin, on UDP-glükuronüültransferaasi kõige paremini uuritud endogeenne substraat. Bilirubiini glükuroniseerimine takistab toksilise vaba bilirubiini kuhjumist. Sel juhul eritub bilirubiin sapiga monoglükuroniidide ja diglükuroniidide kujul. Teine UDP-glükuronüültransferaasi füsioloogiline funktsioon on osalemine hormoonide metabolismis. Seega läbivad türoksiin ja trijodotüroniin maksas glükuronisatsiooni ja erituvad glükuroniidide kujul sapiga. UDP-glükuronüültransferaasid osalevad ka steroidhormoonide, sapphapete ja retinoidide metabolismis, kuid neid reaktsioone ei ole praegu piisavalt uuritud.
Erinevate klasside ravimid alluvad glükuroniseerimisele, paljudel neist on kitsas terapeutiline ulatus, näiteks morfiin ja klooramfenikool (tabel 5-8).
Tabel 5-7. Inimese UDP-glükuronüültransferaasi perekondade koostis, geenide lokaliseerimine ja isoensüümide marker-substraadid
Tabel 5-8. Ravimid, metaboliidid ja ksenobiootikumid, mida glükuroniseerivad erinevad UDP-glükuronüültransferaasi isoensüümid
Tabeli lõpp 5-8
Glükuroniseerimisele kuuluvad ravimid (erinevate keemiliste rühmade esindajad).
Fenoolid: propofool, atsetaminofeen, naloksoon.
Alkoholid: klooramfenikool, kodeiin, oksasepaam.
Alifaatsed amiinid: tsüklopiroksolamiin p, lamotrigiin, amitriptüliin.
Karboksüülhapped: ferpasoon p, fenüülbutasoon, sulfiinpürasoon.
Karboksüülhapped: naprokseen, zomepüraal p, ketoprofeen. Seega läbivad ühendid glükuronisatsiooni
mis sisaldavad erinevaid funktsionaalseid rühmi, mis toimivad UDP-glükuroonhappe aktseptoritena. Nagu eespool mainitud, moodustuvad glükuronisatsiooni tulemusena polaarsed inaktiivsed metaboliidid, mis erituvad kergesti organismist. Siiski on näide, kus glükuroniseerimise tulemusena moodustub aktiivne metaboliit. Morfiini glükuroniseerimine viib morfiin-6-glükuroniidi moodustumiseni, millel on märkimisväärne valuvaigistav toime ja mis põhjustab vähem tõenäoliselt iiveldust ja oksendamist kui morfiin. Glükuronisatsioon võib samuti kaasa aidata kantserogeenide bioloogilisele aktiveerimisele. Kantserogeensed glükuroniidid hõlmavad 4-aminobifenüül-N-glükuroniidi, N-atsetüülbensidiin-N-glükuroniidi ja 4-((hüdroksümetüül)nitrosoamino)-1-(3-püridüül)-1-butanoon-O-glükuroniidi.
Bilirubiini glükuronisatsiooni pärilike häirete olemasolu on teada juba ammu. Nende hulka kuuluvad Gilberti sündroom ja Crigler-Najjari sündroom. Gilberti sündroom on pärilik haigus, mis pärineb autosoomselt retsessiivselt. Gilberti sündroomi levimus elanikkonnas on 1-5%. Selle haiguse arengu põhjuseks on punktmutatsioonid (tavaliselt asendused nukleotiidjärjestuses) UGT1 geenis. Sel juhul moodustub UDP-glükuronüültransferaas, mida iseloomustab madal aktiivsus (25-30% normaalsest tasemest). Ravimite glükuronisatsiooni muutusi Gilberti sündroomiga patsientidel on vähe uuritud. Gilberti sündroomiga patsientidel on tõendeid tolbutamiidi, paratsetamooli (atsetaminofeen ♠) ja rifampiini p kliirensi vähenemise kohta. Uurisime uue tsütotoksilise ravimi irinotekaani kõrvaltoimete esinemissagedust nii kolorektaalse vähi kui ka Gilberti sündroomi põdevatel patsientidel ning kolorektaalse vähiga patsientidel. Irinotekaan (STR-11) on uus ülitõhus ravim, millel on tsütostaatiline toime, inhibeerib topoisomeraasi I ja mida kasutatakse fluorouratsiili suhtes resistentsuse korral kolorektaalse vähi korral. Irinotekaan muundub maksas karboksüülesteraaside toimel
aktiivseks metaboliidiks 7-etüül-10-hüdroksükamptotetsiiniks (SN-38). SN-38 peamine metaboolne rada on glükuronisatsioon UGT1A1 poolt. Uuringute käigus registreeriti Gilberti sündroomiga patsientidel oluliselt sagedamini irinotekaani kõrvaltoimeid (eriti kõhulahtisust). Teadlased on tõestanud, et alleelsete variantide UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 kandmine on seotud hüperbilirubineemia sagedasema tekkega irinotekaani kasutamisel, samas kui glükuroniidi SN-38 farmakokineetilise kõvera alune pindala on madalad. Praegu on USA toidu- ja ravimiamet (Toidu ja ravimite manustamine- FDA on heaks kiitnud geeni UGT1A1 alleelsete variantide määramise, et valida irinotekaani annustamisrežiime. On andmeid UGT teisi isovorme kodeerivate geenide alleelsete variantide kandmise mõju kohta erinevate ravimite farmakokineetikale ja farmakodünaamikale.
Atsetüültransferaasid
Atsetüülimine on evolutsiooni üks varasemaid kohanemismehhanisme. Atsetüülimisreaktsioon on vajalik rasvhapete, steroidide sünteesiks ja Krebsi tsükli toimimiseks. Atsetüülimise oluline funktsioon on ksenobiootikumide metabolism (biotransformatsioon): ravimid, olme- ja tööstusmürgid. Atsetüülimisprotsesse mõjutavad N-atsetüültransferaas, aga ka koensüüm A. Atsetüülimise intensiivsuse kontroll inimkehas toimub β 2 -adrenergiliste retseptorite osalusel ja sõltub metaboolsetest reservidest (pantoteenhape, püridoksiin, tiamiin, lipoehape). *) ja genotüüp. Lisaks sõltub atsetüülimise intensiivsus maksa ja teiste N-atsetüültransferaasi sisaldavate organite funktsionaalsest seisundist (kuigi atsetüülimine, nagu ka teised II faasi reaktsioonid, muutub maksahaiguste korral vähe). Samal ajal toimub ravimite ja muude ksenobiootikumide atsetüülimine peamiselt maksas. Eraldatud on kaks N-atsetüültransferaasi isoensüümi: N-atsetüültransferaas 1 (NAT1) ja N-atsetüültransferaas 2 (NAT2). NAT1 atsetüleerib väikese arvu arüülamiine ja sellel ei ole geneetilist polümorfismi. Seega on peamine atsetüülimisensüüm NAT2. NAT2 geen asub 8. kromosoomis (lookused 8p23.1, 8p23.2 ja 8p23.3). NAT2 atsetüleerib erinevaid ravimeid, sealhulgas isoniasiidi ja sulfoonamiide (tabel 5-9).
Tabel 5-9. Atsetüülimisele kuuluvad ravimid
NAT2 kõige olulisemaks omaduseks peetakse geneetilist polümorfismi. Atsetüülimise polümorfismi kirjeldas esmakordselt 1960. aastatel Evans; ta eraldas isoniasiidi aeglased ja kiired atsetüülijad. Samuti märgiti, et "aeglastes" atsetüülijates esineb isoniasiidi akumuleerumise (kuhjumise) tõttu polüneuriit sagedamini. Seega “aeglastes” atsetüülijates on isoniasiidi poolväärtusaeg 3 tundi, “kiiretel” atsetüülijatel aga 1,5 tundi Polüneuriidi teke on tingitud isoniasiidi mõjust: ravim pärsib püridoksiini (vitamiin) üleminekut. B 6) aktiivseks koensüümiks dipüridoksiinfosfaadiks, mis on vajalik müeliini sünteesiks. Eeldati, et "kiiretes" atsetüülijates põhjustab isoniasiidi kasutamine suurema tõenäosusega hepatotoksilise toime tekkimist atsetüülhüdrasiini intensiivsema moodustumise tõttu, kuid see eeldus ei ole saanud praktilist kinnitust. Individuaalne atsetüülimise kiirus ei mõjuta oluliselt ravimi annustamisskeemi, kui seda võetakse igapäevaselt, kuid võib isoniasiidi perioodilise kasutamise korral vähendada ravi efektiivsust. Pärast isoniasiidiga ravi tulemuste analüüsimist 744 tuberkuloosi põdeva patsiendi puhul leiti, et "aeglaste" atsetüülijate kasutamisel toimub kopsuõõnsuste sulgemine kiiremini. Nagu näitas Sunahara 1963. aastal läbi viidud uuring, on "aeglased" atsetüülijad "aeglase" NAT2 alleeli homosügootid ja "kiired" metaboliseerijad on homosügootid või heterosügootid "kiire" NAT2 alleeli jaoks. 1964. aastal avaldas Evans andmed, mis näitavad, et atsetüülimise polümorfism on iseloomulik mitte ainult isoniasiidile, vaid ka hüdralasiinile ja sulfoonamiididele. Siis atsetüül- polümorfismi olemasolu
Tulemused on tõestatud ka teiste ravimite puhul. Prokaiinamiidi ja hüdralasiini kasutamine "aeglastes" atsetüülijates põhjustab palju sagedamini maksakahjustusi (hepatotoksilisust), seega on nendele ravimitele iseloomulik ka atsetüülimise polümorfism. Kuid dapsooni (samuti atsetüülitava) puhul ei olnud võimalik tuvastada erinevusi luupuselaadse sündroomi esinemissageduses, kui seda ravimit kasutati koos "aeglaste" ja "kiirete" atsetüülijatega. "Aeglaste" atsetüülijate levimus varieerub: 10-15% jaapanlaste ja hiinlaste seas kuni 50% kaukaaslaste seas. Alles 80ndate lõpus hakati tuvastama NAT2 geeni alleelseid variante, mille kandmine põhjustab aeglast atsetüülimist. Praegu on teada umbes 20 NAT2 geeni mutantset alleeli. Kõik need alleelsed variandid on päritud autosoomselt retsessiivselt.
Atsetüülimise tüüp määratakse NAT2 fenotüüpimise ja genotüpiseerimise meetodite abil. Atsetüülimisel kasutatakse marker-substraatidena dapsooni, isoniasiidi ja sulfadimiini (sulfadimesiini*). Monoatsetüüldapsooni kontsentratsiooni ja dapsooni kontsentratsiooni suhe vereplasmas alla 0,35 6 tundi pärast ravimi manustamist on tüüpiline "aeglaste" atsetüülijate jaoks ja üle 0,35 "kiirete" atsetüülijate jaoks. Kui sulfadimiini kasutatakse marker-substraadina, siis alla 25% sulfadimiini esinemine vereplasmas (analüüs tehakse 6 tunni pärast) ja alla 70% uriinis (kogutakse 5-6 tundi pärast ravimi manustamist) näitab "aeglast". ” atsetüülimise fenotüüp.
Tiopuriini S-metüültransferaas
Tiopuriini S-metüültransferaas (TPMT) on ensüüm, mis katalüüsib tiopuriini derivaatide S-metüülimise reaktsiooni – peamine metaboolne rada puriini antagonistide rühma kuuluvate tsütostaatikumide jaoks: 6-merkaptopuriin, 6-tioguaniin, asatiopriin. 6-mer-kaptopuriini kasutatakse müeloblastilise ja lümfoblastilise leukeemia, kroonilise müeloidse leukeemia, lümfosarkoomi ja pehmete kudede sarkoomi kombineeritud kemoteraapia osana. Ägeda leukeemia korral kasutatakse tavaliselt 6-tioguaniini. Hetkel on teada aminohappejärjestus ja TRMT moodustavate aminohappejääkide arv – 245. TRMT molekulmass on 28 kDa. Samuti tuvastati 6. kromosoomis (lookus 6q22.3) asuv TPMT geen. TPMT asub hematopoeetiliste rakkude tsütoplasmas.
1980. aastal uuris Weinshiboum TPMT aktiivsust 298 tervel vabatahtlikul ja leidis olulisi erinevusi TPMT aktiivsuses inimeste seas: 88,6%-l katsealustest oli kõrge TPMT aktiivsus, 11,1%-l keskmine aktiivsus. Madal TPMT aktiivsus (või ensüümi aktiivsuse täielik puudumine) registreeriti 0, 3% uuritud vabatahtlikest. Nii kirjeldati esimest korda TRMT geneetilist polümorfismi. Uuemad uuringud on näidanud, et madala TPMT aktiivsusega inimestel on suurenenud tundlikkus 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniini ja asatiopriini suhtes; Samal ajal arenevad eluohtlikud hematotoksilised (leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia) ja hepatotoksilised tüsistused. Madala TPMT aktiivsuse tingimustes kulgeb 6-merkaptopuriini metabolism mööda alternatiivset rada - väga toksilise ühendi 6-tioguaniini nukleotiidini. Lennard et al. (1990) uurisid 6-tioguaniini nukleotiidi kontsentratsiooni vereplasmas ja TPMT aktiivsust erütrotsüütides 95 lapsel, kes said ägeda lümfoblastse leukeemia raviks 6-merkaptopuriini. Autorid leidsid, et mida madalam on TPMT aktiivsus, seda suurem on 6-TGN kontsentratsioon vereplasmas ja seda tugevamad on 6-merkaptopuriini kõrvaltoimed. Nüüd on tõestatud, et madal TPMT aktiivsus pärineb autosomaalsel retsessiivsel viisil, kusjuures homosügootidel on madal TPMT aktiivsus ja keskmine aktiivsus heterosügootides. Viimaste aastate geneetilised uuringud, mis on läbi viidud polümeraasi ahelreaktsiooni meetodil, on võimaldanud tuvastada TPMT geeni mutatsioone, mis määravad selle ensüümi madala aktiivsuse. 6-merkaptopuriini ohutud annused: kõrge TPMT aktiivsusega (normaalne genotüüp) on ette nähtud 500 mg/(m 2 × päevas), keskmise TPMT aktiivsusega (heterosügootid) - 400 mg/(m 2 × päevas), aeglase aktiivsusega TRMT ( homosügootid) - 50 mg/(m 2 × päev).
Sulfotransferaasid
Sulfatsioon on väävelhappejäägi substraadile lisamise (konjugeerimise) reaktsioon, mille tulemusena moodustuvad väävelhappe estrid või sulfamaadid. Eksogeensed ühendid (peamiselt fenoolid) ja endogeensed ühendid (kilpnäärmehormoonid, katehhoolamiinid, mõned steroidhormoonid) alluvad inimkehas sulfatsioonile. 3"-fosfoadenüülsulfaat toimib sulfaadimisreaktsiooni koensüümina. Seejärel toimub 3"-fosfoadenüülsulfaadi muundamine adenosiin-3,5"-bisfosfonaadiks. Sulfaadimisreaktsiooni katalüüsib
ensüümide perekond, mida nimetatakse sulfotransferaasideks (SULT). Sulfotransferaasid paiknevad tsütosoolis. Inimkehast on leitud kolm perekonda. Praegu on tuvastatud umbes 40 sulfotransferaasi isoensüümi. Sulfotransferaasi isoensüüme inimkehas kodeerib vähemalt 10 geeni. Suurim roll ravimite ja nende metaboliitide sulfaadimisel kuulub sulfotransferaasi isoensüümide perekonnale 1 (SULT1). SULT1A1 ja SULT1A3 on selle perekonna kõige olulisemad isoensüümid. SULT1 isoensüümid paiknevad peamiselt maksas, samuti jäme- ja peensooles, kopsudes, ajus, põrnas, platsentas ja leukotsüütides. SULT1 isoensüümide molekulmass on umbes 34 kDa ja need koosnevad 295 aminohappejäägist; SULT1 isoensüümi geen paikneb kromosoomil 16 (lookus 16p11.2). SULT1A1 (termostabiilne sulfotransferaas) katalüüsib "lihtsate fenoolide", sealhulgas fenoolse struktuuriga ravimite (minoksidiil r, atsetaminofeen, morfiin, salitsüülamiid, isoprenaliin ja mõned teised) sulfatsiooni. Tuleb märkida, et minoksidiil p sulfaadimine põhjustab selle aktiivse metaboliidi - minoksidiilsulfaadi - moodustumist. SULT1A1 sulfaadib lidokaiini metaboliidid: 4-hüdroksü-2,6-ksülidiin (4-hüdroksüül) ja ropivakaiin: 3-hüdroksüropivakaiin, 4-hüdroksüropivakaiin, 2-hüdroksümetüülropivakaiin. Lisaks sulfaadib SULT1A1 17β-östradiooli. SULT1A1 marker-substraat on 4-nitrofenool. SULT1A3 (soojuslabiilne sulfotransferaas) katalüüsib fenoolmonoamiinide: dopamiini, norepinefriini, serotoniini sulfatsioonireaktsioone. SULT1A3 marker-substraat on dopamiin. Sulfotransferaasi isoensüümide perekond 2 (SULT2) tagavad dihüdroepiandrosterooni, epiandrosterooni ja androsterooni sulfatsiooni. SULT2 isoensüümid osalevad kantserogeenide, näiteks PAH-de (5-hüdroksümetüülkrüseen, 7,12-dihüdroksümetüülbens[a]antratseen), N-hüdroksü-2-atsetüülaminofluoreeni, bioloogilises aktiveerimises. Sulfotransferaasi perekond 3 (SULT3) isoensüümid katalüüsivad atsükliliste arüülamiinide N-sulfaatimist.
Epoksiidi hüdrolaas
Vesikonjugatsioon mängib olulist rolli paljude ksenobiootikumide, nagu areenid, alifaatsed epoksiidid, PAH-id, aflatoksiin B1, detoksikatsioonis ja bioloogilises aktiveerimises. Veepõhiseid konjugatsioonireaktsioone katalüüsib spetsiaalne ensüüm - epoksiidhüdraas.
(ERNH). Suurim kogus seda ensüümi leidub maksas. Teadlased on eraldanud kaks epoksiidi hüdrolaasi isovormi: ERNX1 ja ERNX2. ERNX2 koosneb 534 aminohappejäägist ja selle molekulmass on 62 kDa; ERNX2 geen asub 8. kromosoomis (8p21-p12 lookus). ERNX2 paikneb tsütoplasmas ja peroksisoomides; sellel epoksiidhüdrolaasi isovormil on ksenobiootikumide metabolismis väike roll. Enamikku veepõhiseid konjugatsioonireaktsioone katalüüsib ERNX1. ERNX1 koosneb 455 aminohappejäägist ja selle molekulmass on 52 kDa. ERNX1 geen asub 1. kromosoomis (lookus 1q42.1). ERNX1 omab suurt tähtsust ravimite toksiliste metaboliitide vesikonjugatsioonis. Krambivastane fenütoiin oksüdeeritakse tsütokroom P-450 toimel kaheks metaboliidiks: parahüdroksülaadiks ja dihüdrodiooliks. Need metaboliidid on aktiivsed elektrofiilsed ühendid, mis on võimelised kovalentselt seonduma raku makromolekulidega; see viib rakusurma, mutatsioonide, pahaloomuliste kasvajate ja mitootiliste defektide tekkeni. Lisaks võivad hapteenidena toimivad parahüdroksülaat ja dihüdrodiool põhjustada ka immunoloogilisi reaktsioone. Loomadel on registreeritud igemete hüperplaasia, aga ka teratogeensed toimed – fenütoiini toksilised reaktsioonid. On tõestatud, et need toimed on tingitud fenütoiini metaboliitide – parahüdroksülaadi ja dihüdrodiooli – toimest. Nagu on näidanud Buecher et al. (1990) on madal ERNX1 aktiivsus (alla 30% normist) amniotsüütides tõsine riskitegur loote kaasasündinud anomaaliate tekkeks naistel, kes võtavad raseduse ajal fenütoiini. Samuti on tõestatud, et ERNX1 aktiivsuse vähenemise peamiseks põhjuseks on punktmutatsioon ERNX1 geeni 3. eksonis; selle tulemusena sünteesitakse defektne ensüüm (asendis 113 olev türosiin asendatakse histidiiniga). Mutatsioon pärineb autosoomselt retsessiivsel viisil. ERNX1 aktiivsuse vähenemist täheldatakse ainult selle mutantse alleeli homosügootides. Selle mutatsiooni homosügootide ja heterosügootide levimuse kohta andmed puuduvad.
Glutatiooni transferaasid
Glutatiooniga konjugeeritakse erineva keemilise struktuuriga ksenobiootikumid: epoksiidid, areenoksiidid, hüdroksüülamiinid (mõnel neist on kantserogeenne toime). Raviainetest konjugeeritakse etakrüünhape (uregit ♠) ja paratsetamooli hepatotoksiline metaboliit (atsetaminofeen ♠) - N-atsetüülbensokinonimiin, mis muundatakse glutatiooniga.
muutudes mittetoksiliseks ühendiks. Konjugatsioonireaktsiooni tulemusena glutatiooniga moodustuvad tsüsteiini konjugaadid, mida nimetatakse "tioestriteks". Konjugatsiooni glutatiooniga katalüüsivad ensüümid glutatioon-SH-S-transferaas (GST). See ensüümide rühm paikneb tsütosoolis, kuigi on kirjeldatud ka mikrosomaalset GST-d (samas on selle rolli ksenobiootikumide metabolismis vähe uuritud). GST aktiivsus inimese erütrotsüütides varieerub erinevatel indiviididel 6 korda, kuid ensüümi aktiivsus ei sõltu soost). Uuringud on aga näidanud, et laste ja nende vanemate GST aktiivsuse vahel on selge seos. Imetajate aminohappe koostise identiteedi järgi eristatakse 6 GST klassi: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (teeta-), π- ( pi-) ja σ- (sigma -) GST. Inimkehas avalduvad peamiselt GST-klassid μ (GSTM), θ (GSTT ja π (GSTP). Nende hulgas on ksenobiootikumide metabolismis kõige olulisem GST klass μ, mida tähistatakse kui GSTM. Praegu on 5 GSTM-i isoensüümi on tuvastatud: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 ja GSTM5 GSTM geen paikneb kromosoomil 1 (lookus 1p13.3) GSTM1 ekspresseerub maksas, neerudes, neerupealistes, maos, leitakse selle isoensüümi nõrk ekspressioon skeletilihastes, müokardis. GSTM1 ei ekspresseeru loote maksas, fibroblastides, erütrotsüütides, lümfotsüütides ja trombotsüütides. GSTM2 ("lihas" GSTM) ekspresseerub kõigis ülalnimetatud kudedes (eriti lihastes), välja arvatud fibroblastid, erütrotsüüdid, lümfotsüüdid trombotsüüdid ja loote maks.GSTM3 ("aju" GSTM) ekspresseerub kõigis keha kudedes, eriti kesknärvisüsteemis GSTM1 mängib olulist rolli kantserogeenide inaktiveerimisel. Selle kaudset kinnitust peetakse oluliseks tõusuks. pahaloomuliste haiguste esinemissageduses GSTM1 geeni nullalleelide kandjate seas, kellel puudub GSTM1 ekspressioon. Harada et al. (1987), uurinud 168 surnukehalt võetud maksaproove, leidsid, et GSTM1 geeni nullalleel oli hepatokartsinoomiga patsientidel oluliselt sagedasem. Board et al. (1987) esitasid esmalt hüpoteesi: mõnede elektrofiilsete kantserogeenide inaktiveerimist ei toimu GSTM1 nullalleelide kandjate kehas. Vastavalt Board et al. (1990) on GSTM1 nullalleeli levimus Euroopa elanikkonna hulgas 40-45%, samas kui negroidi rassi esindajate seas on see 60%. On tõendeid kopsuvähi suurema esinemissageduse kohta GSTM1 nullalleeli kandjatel. Nagu on näidanud Zhong et al. (1993),
70% käärsoolevähiga patsientidest on GSTM1 nullalleeli kandjad. Teine π-klassi kuuluv GST isoensüüm GSTP1 (lokaliseerub peamiselt maksas ja hematoentsefaalbarjääri struktuurides) osaleb põllumajanduses laialdaselt kasutatavate pestitsiidide ja herbitsiidide inaktiveerimises.
5.5. Uimastite biotransformatsiooni MÕJUTAVAD TEGURID
Biotransformatsioonisüsteemi ja ravimite transportijaid mõjutavad geneetilised tegurid
Geneetilised tegurid, mis esindavad biotransformatsiooniensüüme ja ravimitransporte kodeerivate geenide ühe nukleotiidi polümorfisme, võivad oluliselt mõjutada ravimite farmakokineetikat. Indiviididevahelised erinevused ravimite metabolismi kiiruses, mida saab hinnata ravimi substraadi kontsentratsiooni ja selle metaboliidi kontsentratsiooni suhte järgi vereplasmas või uriinis (metaboolne suhe), võimaldavad tuvastada erinevaid indiviidide rühmi. ühe või teise metaboolse isoensüümi aktiivsuses.
"Laiaulatuslikud" metaboliseerijad (laialdane ainevahetus, EM) - teatud ravimite “normaalse” metabolismi kiirusega inimesed on reeglina homosügootid vastava ensüümi geeni “metsiku” alleeli suhtes. Suurem osa elanikkonnast kuulub "laialdaste" metaboliseerijate rühma.
"Aeglased" metaboliseerijad (halb ainevahetus, PM) - isikud, kellel on teatud ravimite ainevahetuse kiirus vähenenud, tavaliselt homosügootid (autosomaalse retsessiivse päranditüübiga) või heterosügootid (autosomaalse domineeriva päranditüübiga) vastava ensüümi geeni "aeglase" alleeli jaoks. Nendel isikutel toimub "defektse" ensüümi süntees või puudub metaboolse ensüümi süntees. Selle tulemusena väheneb ensümaatiline aktiivsus. Sageli tuvastatakse ensümaatilise aktiivsuse täielik puudumine. Selles inimeste kategoorias registreeritakse ravimi kontsentratsiooni ja selle metaboliidi kontsentratsiooni kõrge suhe. Järelikult akumuleeruvad ravimid "aeglastes" metaboliseerijates organismis suurtes kontsentratsioonides; see viib arenguni
Esinevad tõsised ravimi kõrvaltoimed, sealhulgas mürgistus. Seetõttu peavad sellised patsiendid (aeglased metaboliseerijad) hoolikalt valima ravimite annuse. "Aeglastel" metaboliseerijatel on ette nähtud väiksemad ravimite annused kui "aktiivsetele". "Superaktiivsed" või "kiired" metaboliseerijad (ultraulatuslik ainevahetus, UM) - teatud ravimite suurenenud ainevahetuse kiirusega isikud, reeglina homosügootid (autosoomse retsessiivse päranditüübiga) või heterosügootid (autosomaalse domineeriva päranditüübiga) vastava geeni "kiire" alleeli jaoks. ensüüm või, mida sagedamini täheldatakse, kandvad funktsionaalsete alleelide koopiaid. Selles inimeste kategoorias registreeritakse ravimi kontsentratsiooni ja selle metaboliidi kontsentratsiooni suhte madalad väärtused. Selle tulemusena ei ole ravimite kontsentratsioon vereplasmas terapeutilise toime saavutamiseks piisav. Sellistele patsientidele ("üleaktiivsed" metaboliseerijad) määratakse suuremad ravimiannused kui "aktiivsetele" metaboliseerijatele. Kui esineb teatud biotransformatsiooni ensüümi geneetiline polümorfism, muutub indiviidide jaotus selle ensüümi ravimisubstraatide metabolismi kiiruse järgi bimodaalseks (kui on 2 tüüpi metaboliseerijaid) või trimodaalseks (kui on 3 tüüpi metaboliseerijaid). looduses.
Polümorfism on iseloomulik ka ravimitransportereid kodeerivatele geenidele ning ravimi farmakokineetika võib varieeruda olenevalt selle transporteri funktsioonist. Kõige olulisemate biotransformatsiooni ensüümide ja transporterite kliinilist tähtsust käsitletakse allpool.
Biotransformatsioonisüsteemi ja transporterite indutseerimine ja inhibeerimine
Biotransformatsiooni ensüümi või transporteri indutseerimise all mõistetakse selle koguse ja (või) aktiivsuse absoluutset suurenemist teatud keemilise aine, eriti ravimi mõju tõttu. Biotransformatsiooni ensüümide puhul kaasneb sellega ER hüpertroofia. Indutseerida saab nii I faasi ensüüme (tsütokroom P-450 isoensüümid) kui ka II faasi biotransformatsiooni (UDP-glükuronüültransferaas jne), aga ka ravimitransporte (glükoproteiin-P, orgaaniliste anioonide ja katioonide transportijad). Biotransformatsiooni ensüüme ja transportereid esile kutsuvatel ravimitel ei ole ilmseid struktuurseid sarnasusi, kuid neid iseloomustavad
okkad on mõned tavalised märgid. Sellised ained on rasvlahustuvad (lipofiilsed); toimivad substraatidena ensüümidele (mida nad indutseerivad) ja neil on enamasti pikk poolväärtusaeg. Biotransformatsiooni ensüümide indutseerimine põhjustab biotransformatsiooni kiirenemist ja reeglina farmakoloogilise aktiivsuse vähenemist ning sellest tulenevalt koos indutseerijaga kasutatavate ravimite efektiivsust. Ravimitransporterite esilekutsumine võib põhjustada erinevaid muutusi ravimite kontsentratsioonis vereplasmas, olenevalt selle transporteri funktsioonidest. Erinevad substraadid on võimelised indutseerima ravimi biotransformatsiooni ensüüme ja ravimitransportereid, millel on erinev molekulmass, substraadi spetsiifilisus, immunokeemilised ja spektraalsed omadused. Lisaks on olulisi indiviididevahelisi erinevusi biotransformatsiooni ensüümide ja ravimitransporterite indutseerimise intensiivsuses. Sama indutseerija võib suurendada ensüümi või transporteri aktiivsust erinevatel indiviididel 15-100 korda.
Induktsiooni põhitüübid
"Fenobarbitaali" tüüpi induktsioon - indutseerija molekuli otsene mõju geeni regulatoorsele piirkonnale; see viib biotransformatsiooni ensüümi või ravimi transporteri indutseerimiseni. See mehhanism on kõige tüüpilisem autoinduktsiooni jaoks. Autoinduktsiooni all mõistetakse ksenobiootikumi metaboliseeriva ensüümi aktiivsuse suurenemist ksenobiootikumi enda mõjul. Autoinduktsiooni peetakse adaptiivseks mehhanismiks, mis on evolutsiooni käigus välja töötatud ksenobiootikumide, sealhulgas taimset päritolu, inaktiveerimiseks. Seega on küüslaugu fütontsiidil - dialüülsulfiidil - autoinduktsioon alamperekonna IIB tsütokroomide suhtes. Barbituraadid (tsütokroom P-450 isoensüümide 3A4, 2C9 indutseerijad, alamperekond IIB) on tüüpilised autoindutseerijad (ravimite hulgas). Seetõttu nimetatakse seda tüüpi induktsiooni "fenobarbitaaliks".
"Rifampitsiin-deksametasooni" tüüp - tsütokroom P-450 isoensüümide 1A1, 3A4, 2B6 ja glükoproteiin-P indutseerimist vahendab indutseeriv molekuli interaktsioon spetsiifiliste retseptoritega, need kuuluvad transkriptsiooni regulaatorvalkude klassi: pregnane X retseptor ( PXR), Ah-retseptor, CAR retseptor. Nende retseptoritega kombineerides moodustavad ravimi indutseerijad kompleksi, mis rakutuuma tungides mõjutab
Geeni reguleeriv piirkond. Selle tulemusena indutseeritakse ravimi biotransformatsiooni ensüüm ehk transporter. Selle mehhanismi abil indutseerivad rifampiinid, glükokortikoidid, naistepuna preparaadid ja mõned teised ained tsütokroom P-450 ja glükoproteiin P isoensüüme. "Etanooli" tüüp - ravimi biotransformatsiooni ensüümi molekuli stabiliseerumine, mis on tingitud kompleksi moodustumisest mõne ksenobiootikumiga (etanool, atsetoon). Näiteks indutseerib etanool tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 selle moodustumise kõigil etappidel: alates transkriptsioonist kuni translatsioonini. Arvatakse, et etanooli stabiliseeriv toime on seotud selle võimega aktiveerida hepatotsüütides fosforüülimissüsteemi tsüklilise AMP kaudu. Selle mehhanismi abil indutseerib isoniasiid tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1. Tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 indutseerimisprotsess tühja kõhu ja suhkurtõve ajal on seotud "etanooli" mehhanismiga; sel juhul toimivad ketokehad tsütokroom P-450 isoensüümi 2E1 indutseerijatena. Induktsioon kiirendab vastavate ensüümide ravimsubstraatide biotransformatsiooni ja reeglina nende farmakoloogilise aktiivsuse vähenemist. Kliinilises praktikas kõige sagedamini kasutatavate indutseerijate hulgas on rifampitsiin (tsütokroom P-450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 indutseerija; glükoproteiin-P) ja barbituraadid (isoensüümide 1A2,2,2B1,2,28 indutseerijad). 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 tsütokroom P-450). Barbituraatide esilekutsuva toime kujunemiseks kulub mitu nädalat. Erinevalt barbituraatidest toimib rifampitsiin indutseerijana kiiresti. Rifampitsiini toimet saab tuvastada 2-4 päeva pärast. Ravimi maksimaalne toime registreeritakse 6-10 päeva pärast. Rifampitsiini ja barbituraatide poolt põhjustatud ensüümide või ravimitransporterite indutseerimine viib mõnikord kaudsete antikoagulantide (varfariin, atsenokumarool), tsüklosporiini, glükokortikoidide, ketokonasooli, teofülliini, kinidiini, digoksiini, feksopafenadiini (teis-korrektsiooni) farmakoloogilise efektiivsuse vähenemiseni. nende ravimite annustamisskeem t st annuse suurendamine). Tuleb rõhutada, et kui ravimi biotransformatsiooni ensüümide indutseerija lõpetatakse, tuleb kombineeritud ravimi annust vähendada, kuna selle kontsentratsioon vereplasmas suureneb. Sellise koostoime näiteks on kaudsete antikoagulantide ja fenobarbitaali kombinatsioon. Uuringud on näidanud, et 14% juhtudest verejooksu ravi ajal
kaudsed antikoagulandid tekivad biotransformatsiooni ensüüme indutseerivate ravimite ärajätmise tõttu.
Mõned ühendid võivad pärssida biotransformatsiooni ensüümide ja ravimite transporterite aktiivsust. Veelgi enam, ravimeid metaboliseerivate ensüümide aktiivsuse vähenemisega on võimalik nende ühendite pikaajalise vereringega organismis seotud kõrvaltoimete teke. Ravimitransporterite inhibeerimine võib sõltuvalt selle transporteri funktsioonidest põhjustada mitmesuguseid muutusi ravimite kontsentratsioonis vereplasmas. Mõned ravimained on võimelised inhibeerima nii biotransformatsiooni I faasi ensüüme (tsütokroom P-450 isoensüümid) kui ka biotransformatsiooni II faasi (N-atsetüültransferaas jne), aga ka ravimite transportereid.
Inhibeerimise põhimehhanismid
Seondumine biotransformatsiooni ensüümi või ravimi transporteri geeni regulatoorse piirkonnaga. Selle mehhanismi kohaselt inhibeeritakse ravimi biotransformatsiooni ensüüme suure koguse ravimi (tsimetidiin, fluoksetiin, omeprasool, fluorokinoloonid, makroliidid, sulfoonamiidid jne) mõjul.
Mõned tsütokroom P-450 teatud isoensüümide (verapamiil, nifedipiin, isradipiin, kinidiin) suhtes kõrge afiinsusega (afiinsusega) ravimid inhibeerivad nende isoensüümide suhtes madalama afiinsusega ravimite biotransformatsiooni. Seda mehhanismi nimetatakse konkureerivaks metaboolseks interaktsiooniks.
Tsütokroom P-450 isoensüümide otsene inaktiveerimine (gastoden p). Tsütokroom P-450 interaktsiooni pärssimine NADP-H-tsütokroom P-450 reduktaasiga (fumarokumariinid greibist ja laimimahlast).
Ravimi biotransformatsiooni ensüümide aktiivsuse vähenemine sobivate inhibiitorite mõjul põhjustab nende ravimite (ensüümide substraatide) plasmakontsentratsiooni suurenemist. Sel juhul pikeneb ravimite poolväärtusaeg. Kõik see põhjustab kõrvaltoimete arengut. Mõned inhibiitorid mõjutavad samaaegselt mitut biotransformatsiooni isoensüümi. Mitme ensüümi isovormi inhibeerimiseks võib vaja minna suuri inhibiitori kontsentratsioone. Seega inhibeerib flukonasool (seenevastane ravim) annuses 100 mg päevas tsütokroom P-450 isoensüümi 2C9 aktiivsust. Kui selle ravimi annust suurendatakse 400 mg-ni, täheldatakse ka depressiooni
isoensüümi 3A4 aktiivsus. Lisaks, mida suurem on inhibiitori annus, seda kiiremini (ja seda suurem) areneb selle toime. Inhibeerimine areneb üldiselt kiiremini kui induktsioon; seda saab tavaliselt tuvastada 24 tunni jooksul alates inhibiitorite määramisest. Ensüümide aktiivsuse pärssimise kiirust mõjutab ka ravimi inhibiitori manustamisviis: kui inhibiitorit manustada intravenoosselt, toimub koostoimeprotsess kiiremini.
Mitte ainult ravimid, vaid ka puuviljamahlad (tabel 5-10) ja taimsed ravimid võivad olla biotransformatsiooni ensüümide ja ravimi transportijate inhibiitorid ja indutseerijad. (2. lisa)- sellel kõigel on kliiniline tähendus ravimite kasutamisel, mis toimivad nende ensüümide ja transporterite substraatidena.
Tabel 5-10. Puuviljamahlade mõju biotransformatsioonisüsteemi ja ravimite transportijate aktiivsusele
5.6. EXTRAHEPAATNE BIOTRANSFORMATSIOON
Soole roll ravimite biotransformatsioonis
Soolest peetakse teiseks tähtsamaks organiks (maksa järel), mis teostab ravimite biotransformatsiooni. Biotransformatsiooni I ja II faasi reaktsioonid toimuvad sooleseinas. Ravimite biotransformatsioon sooleseinas on esmase passaaži (presüsteemse biotransformatsiooni) puhul väga oluline. Biotransformatsiooni oluline roll sooleseinas selliste ravimite, nagu tsüklosporiin A, nifedipiin, midasolaam ja verapamiil, esmasel toimel on juba tõestatud.
Ravimi biotransformatsiooni I faasi ensüümid sooleseinas
Ravimi biotransformatsiooni I faasi ensüümide hulgas paiknevad tsütokroom P-450 isoensüümid peamiselt sooleseinas. Tsütokroom P-450 isoensüümide keskmine sisaldus inimese sooleseinas on 20 pmol/mg mikrosomaalses valgus (maksas - 300 pmol/mg mikrosomaalses valgus). Selge muster on kindlaks tehtud: tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus väheneb soolestiku proksimaalsest distaalsest osast (tabel 5-11). Lisaks on tsütokroom P-450 isoensüümide sisaldus maksimaalne soolestiku ülaosas ja minimaalne krüptides. Sooles domineeriv tsütokroom P-450 isoensüüm on CYP3A4, mis moodustab 70% kõigist soolestiku tsütokroom P-450 isoensüümidest. Erinevate autorite sõnul on CYP3A4 sisaldus sooleseinas erinev, mis on seletatav tsütokroom P-450 indiviididevaheliste erinevustega. Olulised on ka enterotsüütide puhastamise meetodid.
Tabel 5-11. Tsütokroom P-450 isoensüümi 3A4 sisaldus inimese sooleseinas ja maksas
Soole seinas on tuvastatud ka teisi isoensüüme: CYP2C9 ja CYP2D6. Võrreldes maksaga on aga nende ensüümide sisaldus sooleseinas ebaoluline (100-200 korda vähem). Läbiviidud uuringud näitasid sooleseina tsütokroom P-450 isoensüümide metaboolset aktiivsust maksaga võrreldes ebaolulist (tabel 5-12). Nagu näitavad uuringud, milles uuriti tsütokroom P-450 isoensüümide indutseerimist sooleseinas, on sooleseina isoensüümide indutseeritavus madalam kui maksa tsütokroom P-450 isoensüümidel.
Tabel 5-12. Sooleseina ja maksa tsütokroom P-450 isoensüümide metaboolne aktiivsus
Ravimi biotransformatsiooni II faasi ensüümid sooleseinas
UDP-glükuronüültransferaas ja sulfotransferaas on kõige paremini uuritud ravimi biotransformatsiooni II faasi ensüümid, mis paiknevad sooleseinas. Nende ensüümide jaotumine soolestikus on sarnane tsütokroom P-450 isoensüümidele. Cappiello jt. (1991) uurisid UDP-glükuronüültransferaasi aktiivsust inimese sooleseinas ja maksas vastavalt 1-naftooli, morfiini ja etinüülöstradiooli metaboolsele kliirensile (tabel 5-13). Uuringud on näidanud, et sooleseina UDP-glükuronüültransferaasi metaboolne aktiivsus on madalam kui maksa UDP-glükuronüültransferaasil. Sarnane muster on iseloomulik bilirubiini glükuronisatsioonile.
Tabel 5-13. UDP-glükuronüültransferaasi metaboolne aktiivsus sooleseinas ja maksas
Cappiello jt. (1987) uurisid ka sooleseina ja maksa sulfotransferaasi aktiivsust vastavalt 2-naftooli metaboolsele kliirensile. Saadud andmed näitavad metaboolse kliirensi kiiruse erinevusi (ja 2-naftooli kliirens sooleseinas on madalam kui maksas). Niudesooles on selle indikaatori väärtus 0,64 nmol/(minxmg), sigmakäärsooles - 0,4 nmol/(minxmg), maksas - 1,82 nmol/(minxmg). Siiski on ravimeid, mille sulfatsioon toimub peamiselt sooleseinas. Nende hulka kuuluvad näiteks β2-adrenergilised agonistid: terbutaliin ja isoprenaliin (tabel 5-14).
Seega, hoolimata teatud panusest ravimite biotransformatsiooni, on sooleseina oma metaboolse suutlikkuse poolest oluliselt halvem kui maksas.
Tabel 5-14. Terbutaliini ja isoprenaliini metaboolne kliirens sooleseinas ja maksas
Kopsude roll ravimite biotransformatsioonis
Inimese kopsudes on nii biotransformatsiooni I faasi ensüümid (tsütokroom P-450 isoensüümid) kui ka II faasi ensüümid
(epoksiidhüdrolaas, UDP-glükuronüültransferaas jne). Inimese kopsukoes oli võimalik tuvastada erinevaid tsütokroom P-450 isoensüüme: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Tsütokroom P-450 kogusisaldus inimese kopsudes on 0,01 nmol/mg mikrosomaalses valgus (see on 10 korda väiksem kui maksas). On tsütokroom P-450 isoensüüme, mis ekspresseeruvad valdavalt kopsudes. Nende hulka kuuluvad CYP1A1 (leitud inimestel), CYP2B (hiirtel), CYP4B1 (rottidel) ja CYP4B2 (veistel). Need isoensüümid omavad suurt tähtsust mitmete kantserogeenide ja kopsutoksiliste ühendite bioloogilises aktiveerimises. Teave CYP1A1 osalemise kohta PAH-de bioloogilises aktiveerimises on esitatud ülal. Hiirtel põhjustab butüülitud hüdroksütolueeni oksüdeerimine CYP2B isoensüümi toimel pneumotoksilise elektrofiilse metaboliidi moodustumist. Isoensüümid CYP4B1 rottidel ja CYP4B2 veistel soodustavad 4-ipomenooli bioloogilist aktivatsiooni (4-ipomenool on toore kartuli seene tugevatoimeline pneumotoksiline furanoterpenoid). Just 4-impomenool põhjustas veiste massilise surma 70ndatel USA-s ja Inglismaal. Sel juhul põhjustas CYP4B2 isoensüümi poolt oksüdeeritud 4-ipomenool interstitsiaalse kopsupõletiku, mis viis surma.
Seega seletab spetsiifiliste isoensüümide ekspressioon kopsudes mõnede ksenobiootikumide selektiivset kopsutoksilisust. Vaatamata ensüümide olemasolule kopsudes ja teistes hingamisteede osades, on nende roll ravimite biotransformatsioonis tühine. Tabelis on toodud inimese hingamisteedes leiduvad ravimite biotransformatsiooni ensüümid (tabel 5-15). Biotransformatsiooni ensüümide lokaliseerimise määramine hingamisteedes on keeruline kopsuhomogenisaadi kasutamise tõttu uuringutes.
Tabel 5-15. Inimese hingamisteedes leiduvad biotransformatsiooni ensüümid
Neerude roll ravimite biotransformatsioonis
Viimase 20 aasta jooksul tehtud uuringud on näidanud, et neerud osalevad ksenobiootikumide ja ravimite metabolismis. Sel juhul reeglina väheneb bioloogiline ja farmakoloogiline aktiivsus, kuid mõnel juhul on võimalik ka bioloogilise aktiveerimise protsess (eriti kantserogeenide bioaktiveerimine).
Neerudes leiti nii I kui ka II faasi biotransformatsiooni ensüüme. Lisaks paiknevad biotransformatsiooni ensüümid nii neerude ajukoores kui ka medullas (tabel 5-16). Kuid nagu uuringud on näidanud, sisaldab rohkem tsütokroom P-450 isoensüüme neerukoor, mitte medulla. Tsütokroom P-450 isoensüümide maksimaalne sisaldus leiti proksimaalsetes neerutuubulites. Seega sisaldavad neerud isoensüümi CYP1A1, mida varem peeti kopsudele spetsiifiliseks, ja CYP1A2. Veelgi enam, need isoensüümid neerudes indutseerivad PAH-sid (nt β-naftolavoon, 2-atsetüülaminofluriin) samamoodi nagu maksas. Neerudes tuvastati CYP2B1 aktiivsus; eelkõige kirjeldati paratsetamooli (atsetaminofeen ♠) oksüdeerumist neerudes selle isoensüümi mõjul. Hiljem näidati, et just toksilise metaboliidi N-atsetibensakinoonimiini moodustumine neerudes CYP2E1 mõjul (analoogiliselt maksaga) on selle ravimi nefrotoksilise toime peamine põhjus. Kui paratsetamooli kasutatakse koos CYP2E1 indutseerijatega (etanool, testosteroon jne), suureneb neerukahjustuse oht mitu korda. CYP3A4 aktiivsust neerudes ei registreerita alati (ainult 80% juhtudest). Tuleb märkida: neeru tsütokroom P-450 isoensüümide panus ravimite biotransformatsiooni on tagasihoidlik ja ilmselt puudub sellel enamikul juhtudel kliiniline tähtsus. Mõnede ravimite puhul on aga biotransformatsiooni peamine tee biokeemiline transformatsioon neerudes. Uuringud on näidanud, et tropisetroon p (antiemeetiline ravim) oksüdeerub peamiselt neerudes isoensüümide CYP1A2 ja CYP2E1 mõjul.
Neerude biotransformatsiooni II faasi ensüümidest määratakse kõige sagedamini UDP-glükuronüültransferaas ja β-lüaas. Tuleb märkida, et β-lüaasi aktiivsus neerudes on kõrgem kui maksas. Selle tunnuse avastamine võimaldas välja töötada mõned "eelravimid", mille aktiveerimisel aktiivne meta-
valu, mis selektiivselt mõjutab neere. Seega lõid nad kroonilise glomerulonefriidi raviks tsütostaatilise ravimi - S-(6-purinüül)-L-tsüsteiini. See algselt inaktiivne ühend muundatakse neerudes β-lüaasi toimel aktiivseks 6-meeriliseks kaptopuriiniks. Seega avaldab 6-merkuptopuriin oma toimet eranditult neerudes; see vähendab oluliselt ravimi kõrvaltoimete sagedust ja raskust.
Sellised ravimid nagu paratsetamool (atsetaminofeen ♠), zidovudiin (asidotümidiin ♠), morfiin, sulfametasoon r, furosemiid (Lasix ♠) ja klooramfenikool (klooramfenikool ♠) alluvad neerudes glükuronisatsioonile.
Tabel 5-16. Ravimite biotransformatsiooni ensüümide jaotumine neerudes (Lohr et al., 1998)
* - ensüümisisaldus on oluliselt suurem.
Kirjandus
Kukes V.G. Ravimite metabolism: kliinilised ja farmakoloogilised aspektid. - M.: Reafarm, 2004. - Lk 113-120.
Seredenin S.B. Loengud farmakogeneetikast. - M.: MIA, 2004. -
Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi perekondlik puudulikkus: perekondliku pürimidineemia ja raske 5-fluorouratsiili põhjustatud toksilisuse biokeemiline alus // J. Clin. Investeeri. - 1988. - Vol. 81. -
Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. jt. FK 506 neerutoksilisus ja tuvastatava tsütokroom P-450 3A puudumine maksa siirdatava patsiendi maksatransplantaadis // Hepatoloogia. - 1994. - Vol. 20. - Lk 1472-1477.
Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Tsütokroom-P450 substraadi eripärad, substraadi struktuursed mallid ja ensüümi aktiivse saidi geomeetriad // Ravimimetabol. Ravimite koostoime. - 1999. - Vol. 15. - Lk 1-51.
Biotransformatsioon
Liigid:
Metaboolne transformatsioon - ainete muundamine oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi teel.
Konjugatsioon – See on biosünteetiline protsess, millega kaasneb mitmete kemikaalide lisamine ravimile või selle metaboliitidele.
Ravimite eemaldamine kehast:
Eliminatsioon on ravimite eemaldamine organismist biotransformatsiooni ja eritumise tulemusena.
Presüsteemne - viiakse läbi siis, kui ravim läbib sooleseina, maksa, kopse enne vereringesüsteemi sisenemist (enne selle toimet).
Süsteemne – aine eemaldamine vereringesüsteemist (pärast selle toimet).
Eritumine – ravimite eemaldamine (koos uriiniga, väljaheitega, näärmeeritistega, väljahingatavas õhus).
Eliminatsiooni kvantitatiivseks iseloomustamiseks kasutatakse järgmisi parameetreid:
Eliminatsiooni kiiruse konstant (Kelim) - peegeldab aine kehast väljumise kiirust.
« Pool elu"(T50) - peegeldab aega, mis kulub aine kontsentratsiooni vähendamiseks vereplasmas 50%
Kliirens– peegeldab vereplasma puhastamise kiirust ravimitest (ml/min; ml/kg/min).
Farmakodünaamika
Farmakodünaamika– farmakoloogia haru, mis uurib ravimite lokaliseerimist, toimemehhanismi ja nende biokeemilist toimet (mida ravim teeb organismiga).
Oma toime avaldamiseks peab ravim interakteeruma bioloogiliste substraatidega.
Sihtmärgid:
Retseptor
Rakumembraanid
Ensüümid
Transpordisüsteemid
Retseptori tüübid:
Retseptorid, mis juhivad otseselt ioonkanalite funktsiooni. (HXR...).
G-valguga seotud retseptorid (R ja G – valk – ioonikanalid) (MXR).
Retseptorid, mis kontrollivad otseselt rakuensüümide (R-insuliin) funktsiooni.
Retseptorid, mis kontrollivad DNA transkriptsiooni (rakusisesed retseptorid).
Seoses ravimiretseptoritega neil on afiinsus ja sisemine aktiivsus.
Afiinsus– ravimi võime moodustada retseptoriga kompleksi.
Sisemine tegevus– võime tekitada retseptoriga suhtlemisel rakulist reaktsiooni.
Sõltuvalt afiinsuse tõsidusest ja sisemise aktiivsuse olemasolust jagatakse ravimid järgmisteks osadeks:
Agonistid (mimeetikumid – afiinsuse ja kõrge sisemise aktiivsusega ained).
Osaline
Agonistid (blokaatorid on kõrge afiinsusega ained, millel puudub sisemine aktiivsus (sulgevad oma retseptorid ja häirivad endogeensete ligandide või agonistide toimet).
Konkurentsivõimeline
Mittekonkureeriv
Agonist – antagonist (mõjutab ühte retseptori alatüüpi agonistina ja teist retseptori alatüüpi antagonistina).
Ravimi toime tüübid:
Refleks
Kaudne
Pööratav
Pöördumatu
Valimisalane
Valimatu
Kõrvalmõjud
Kohalik (kohapealne rakendus)
Resorptiivne (absorptsiooni ajal - süsteemile)
Ravimite mõju üldised omadused kehale (vastavalt N. V. Veršinini).
Toniseerimine (funktsioonid normaalseks)
Põnevus (funktsioonid üle normaalse)
Rahustav toime (↓ suurenenud funktsioon normaalseks).
Depressioon (↓ funktsioonid alla normaalse)
halvatus (funktsiooni lakkamine)
Ravimi peamine toime
Ravimi kõrvaltoimed
Soovitav
Soovimatu
Ravimi kõrvaltoimed:
1 tüüp:
Üleannustamisega seotud
Mürgistusega seotud
Tüüp 2:
Seotud ravimainete farmakoloogiliste omadustega
Tüüp 2:
Otsesed toksilised reaktsioonid
Neurotoksilisus (KNS)
Hepatotoksilisus (maksafunktsioon)
Nefrotoksilisus (neerufunktsioon)
Haavandiline toime (soole- ja mao limaskestale)
Hematotoksilisus (veri)
Mõju embrüole ja lootele:
Embrüotoksiline toime
Teratogeenne toime (deformatsioon)
Fetotoksiline toime (loote surm)
Mutageensus(ravimi võime põhjustada püsivat suguraku ja selle geneetilise aparaadi kahjustust, mis väljendub järglaste genotüübi muutumises).
Kantserogeensus(ravimite võime põhjustada pahaloomuliste kasvajate teket).
Keha tundlikkuse muutustega võivad kaasneda soovimatud reaktsioonid:
Allergilised reaktsioonid
Idiosünkraatia (organismi ebatüüpiline reaktsioon ravimile, mis on seotud geneetilise defektiga)
Ravimite toimet mõjutavad tegurid:
Ravimite füüsikalis-keemilised omadused ja nende kasutamise tingimused (annused, korduv kasutamine, koostoime teiste ravimitega).
Patsiendi keha individuaalsed võimed (vanus, sugu, keha seisund).
Keskkonnategurid.
Ravimite annused
Päevaraha
Kursusetöö
Minimaalne tõhus (lävi)
Keskmine terapeutiline
Kõrgem terapeutiline
Mürgine
Surmav
Šokk (topeltannus)
Toetav
Terapeutilise toime laius – annuste vahemikus keskmisest terapeutilisest kuni toksiliseni.
Mida rohkem STP-d, seda väiksem on farmakoteraapia oht.
Ravimite koostoimete tüübid:
Farmatseutiline (esineb väljaspool patsiendi keha füüsikaliste ja keemiliste reaktsioonide tulemusena enne kehasse viimist).
Farmakoloogiline
Farmakodünaamiline (üks ravim mõjutab teise ravimi farmakoloogilise toime rakendamist)
Farmakokineetiline (ühe ravimi mõjul muutub teise ravimi kontsentratsioon veres).
Füsioloogiline (ravimitel on sõltumatu toime erinevatele organitele ja kudedele ning need moodustavad osa samast füsioloogilisest süsteemist).
Ravimite farmakodünaamilised koostoimed:
Sünergism on ravimite toime ühesuunalisus:
Summeeritud (lisand)
Tugevdatud (kogutoime ületab mõlema ravimi toimete summa).
Sensibiliseerimine (üks ravim väikeses annuses suurendab nende kombinatsioonis teise ravimi toimet)
Antagonism on ühe ravimi toime nõrgenemine teise (füüsikaline, keemiline, füsioloogiline, kaudne (erinev toime lokaliseerimine), otsene (konkureeriv ja mittekonkureeriv) toime.
Ravimite korduv kasutamine
Efekti tugevdamine (materiaalne ja funktsionaalne kumulatsioon)
Vähendatud toime (retseptori tundlikkuse vähenemine - sõltuvus või tolerantsus) (lihtne, rist, kaasasündinud, omandatud, tafülaksia - kiire sõltuvus).
Uimastisõltuvus (vaimne, füüsiline)
Sensibiliseerimine (nelja tüüpi allergilised reaktsioonid)
Ravimiteraapia tüübid
Ennetav
Etiotroopne - põhjuse hävitamine
Asendamine – aine puuduse kõrvaldamine
Sümptomaatiline – sümptomite kõrvaldamine
Patogeneetiline – haiguse patogeneesist
Ravimi omaduste algoritm
Grupi kuuluvus
Farmakodünaamika
Farmakokineetika
Eesmärgi põhimõte
Näidustused kasutamiseks
Annused, vabastamisvormid ja manustamisviisid
Kõrvaltoimed ja meetmed nende vältimiseks
Kasutamise vastunäidustused
15. Ravimite biotransformatsioon organismis, selle peamised rajad, omadused. Biotransformatsiooni mõjutavad tegurid.
Ravimite biotransformatsioon– ravimite keemilised muutused organismis.
Ravimi biotransformatsiooni bioloogiline tähendus: substraadi loomine, mis on mugav hilisemaks kasutamiseks (energia- või plastmaterjalina) või ravimite organismist väljutamise kiirendamiseks.
Ravimite metaboolsete transformatsioonide põhisuund: mittepolaarsed ravimid → polaarsed (hüdrofiilsed) metaboliidid, mis erituvad uriiniga.
Ravimite metaboolsetel reaktsioonidel on kaks faasi:
1) Metaboolne transformatsioon (mittesünteetilised reaktsioonid, faas 1)- ainete muundumine mikrosomaalse ja mikrosoomivälise oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi tõttu
2) konjugatsioon (sünteetilised reaktsioonid, faas 2)- biosünteesiprotsess, millega kaasneb mitmete keemiliste rühmade või endogeensete ühendite molekulide lisamine ravimainele või selle metaboliitidele a) glükuroniidide moodustumise b) glütseroolestrite c) sulfoestrite d) atsetüülimise e) metüülimise teel
Biotransformatsiooni mõju ravimite farmakoloogilisele aktiivsusele:
1) enamasti puudub biotransformatsiooni metaboliitidel farmakoloogiline aktiivsus või nende aktiivsus on algainega võrreldes vähenenud
2) mõnel juhul võivad metaboliidid jääda aktiivseks ja isegi ületada algse aine aktiivsust (kodeiin metaboliseerub farmakoloogiliselt aktiivsemaks morfiiniks)
3) mõnikord tekivad biotransformatsiooni käigus mürgised ained (isoniasiidi, lidokaiini metaboliidid)
4) mõnikord moodustuvad biotransformatsiooni käigus vastupidiste farmakoloogiliste omadustega metaboliidid (mitteselektiivsete b2-adrenergiliste retseptorite agonistide metaboliidid on nende retseptorite blokaatorite omadused)
5) hulk aineid on eelravimid, mis algselt farmakoloogilist toimet ei avalda, kuid biotransformatsiooni käigus muudetakse bioloogiliselt aktiivseteks aineteks (BBB-sse tungiv passiivne L-dopa muundub ajus aktiivseks dopamiiniks, samas süsteemset toimet ei esine dopamiinist).
Ravimi biotransformatsiooni kliiniline tähtsus. Soo, vanuse, kehakaalu, keskkonnategurite, suitsetamise, alkoholi mõju ravimite biotransformatsioonile.
Ravimi biotransformatsiooni kliiniline tähtsus: Kuna veres ja kudedes efektiivse kontsentratsiooni saavutamiseks vajalik annus ja manustamissagedus võivad patsientidel varieeruda individuaalsete erinevuste tõttu ravimite jaotumises, ainevahetuse kiiruses ja eliminatsioonis, on oluline neid kliinilises praktikas arvesse võtta.
Erinevate tegurite mõju ravimite biotransformatsioonile:
A) Maksa funktsionaalne seisund: selle haiguste korral ravimi kliirens tavaliselt väheneb ja poolväärtusaeg pikeneb.
B) Keskkonnategurite mõju: suitsetamine soodustab tsütokroom P450 indutseerimist, mille tulemuseks on ravimite metabolismi kiirenemine mikrosomaalse oksüdatsiooni ajal
IN) Taimetoitlastele ravimite biotransformatsioon aeglustub
D) eakatel ja noortel patsientidel on suurenenud tundlikkus ravimite farmakoloogilise või toksilise toime suhtes (eakatel inimestel ja alla 6 kuu vanustel lastel on mikrosomaalse oksüdatsiooni aktiivsus vähenenud)
D) meestel toimub mõnede ravimite metabolism kiiremini kui naistel, kuna androgeenid stimuleerivad mikrosomaalsete maksaensüümide (etanooli) sünteesi
E) Kõrge valgusisaldus ja intensiivne füüsiline aktiivsus: ravimite metabolismi kiirenemine.
JA) Alkohol ja rasvumine aeglustada ravimite metabolismi
Metaboolsed ravimite koostoimed. Nende biotransformatsiooni mõjutavad haigused.
Ravimite metaboolne koostoime:
1) ravimite metabolismi ensüümide indutseerimine - nende koguse ja aktiivsuse absoluutne suurenemine teatud ravimite mõju tõttu neile. Indutseerimine põhjustab ravimite metabolismi kiirenemist ja (tavaliselt, kuid mitte alati) nende farmakoloogilise aktiivsuse vähenemist (rifampitsiin, barbituraadid - tsütokroom P450 indutseerijad)
2) ravimi metabolismi ensüümide pärssimine - metaboolsete ensüümide aktiivsuse pärssimine teatud ksenobiootikumide mõjul:
A) konkureeriv metaboolne koostoime – teatud ensüümide suhtes kõrge afiinsusega ravimid vähendavad nende ensüümide suhtes madalama afiinsusega ravimite metabolismi (verapamiil)
B) seondumine geeniga, mis indutseerib teatud tsütokroom P450 isoensüümide (tsümediini) sünteesi
B) tsütokroom P450 isoensüümide (flavonoidide) otsene inaktiveerimine
Ravimi metabolismi mõjutavad haigused:
A) neeruhaigused (neeru verevarustuse häired, ägedad ja kroonilised neeruhaigused, pikaajaliste neeruhaiguste tagajärjed)
B) maksahaigused (primaarne ja alkohoolne tsirroos, hepatiit, hepatoomid)
C) seedetrakti ja endokriinsete organite haigused
C) teatud ravimite individuaalne talumatus (atsetüülimisensüümide puudumine - aspiriini talumatus)
Laadimine...
