Метотрексат-Эбеве Methotrexat-Ebewe инструкция по применению. Лекарственный справочник гэотар Метотрексат австрия инструкция по применению

Фармакодинамика. Метотрексат (амино-N 10-метилптероилглутаминовая кислота) — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее, чем у нормальных тканей, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда нормальным тканям.
Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он связан с влиянием на функцию иммунной системы.
При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного выше, чем в норме. Эта разность в скорости пролиферации является основанием для использования метотрексата для контроля псориатического процесса.
Фармакокинетика. После перорального приема Метотрексата «Ебеве» в форме таблеток (2×2,5 мг) препарат быстро абсорбируется (период достижения максимальной концентрации в плазме крови — 0,83 ч). Средняя максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови составляет 170 нг/мл.
Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за носитель активной транспортной системы, которая осуществляет перенос веществ через клеточные мембраны. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным механизмом поступления метотрексата в клетки. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови.
После перорального применения метотрексат не проникает через ГЭБ в терапевтических количествах.
Метотрексат обратимо накапливается в плевральном экссудате и асцитической жидкости, вследствие чего период его выведения из организма значительно увеличивается.
Основными метаболитами метотрексата являются 7-гидроксиметотрексат, 2,4-диамино-N-метилптероиновая кислота (DAMPA) и полиглутамат метотрексата. 7-гидроксиметотрексат продуцируется печеночной альдегидоксидазой. Хотя 7-гидроксиметотрексат обладает в 200 раз более слабым сродством к дигидрофолатредуктазой, он может играть важную роль в процессах клеточного захвата метотрексата, полиглутамации и ингибирования синтеза ДНК. DAMPA продуцируется кишечной бактериальной карбоксипептидазой. Полиглутамация метотрексата является следствием внутриклеточной кумуляции соединения, когда внутриклеточная концентрация метотрексата не находится в равновесии с внеклеточной. Поскольку метотрексат и природные фолаты конкурируют за фермент полиглутамилсинтетазу, высокий уровень внутриклеточного метотрексата приводит к интенсификации синтеза полиглутамата метотрексата и усилению цитотоксического действия препарата.
Терминальный период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3-10 ч у пациентов, которые лечатся от псориаза, ревматоидного артрита или получают антинеопластическую терапию препаратом в низких дозах (≤30 мг/м2). Метотрексат экскретируется преимущественно почками (количество выведенного с мочой метотрексата зависит от дозы и пути введения). С желчью выводится ≤10% дозы. Предполагается наличие энтерогепатической рециркуляции метотрексата.
При парентеральном введении метотрексат обычно полностью абсорбируется. Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови после в/м введения достигается через 30-60 мин. После в/в введения начальный объем распределения составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% массы тела), а равновесный объем распределения — 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).
У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, продолжительность терминального периода полувыведения составляет 8-15 ч. После в/в введения с мочой на протяжении 24 ч экскретируется 80-90% дозы в виде неизмененного метотрексата.

Показания к применениюпрепарата Метотрексат "эбеве"

Таблетки
Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).
Активный ревматоидный артрит у взрослых.
Распространенный хронический псориаз, особенно у лиц пожилого возраста и инвалидов (в случае неэффективности стандартной терапии).
Р-р для инъекций и концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Злокачественные заболевания, в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома, рак молочной железы , хориокарцинома.

Применение препарата Метотрексат "эбеве"

Таблетки
Глотают не разжевывая за 1 ч до или через 1,5-2 ч после еды.
Острый лимфоцитарный лейкоз
Метотрексат принимают перорально в дозе до 30 мг/м2. Более высокие дозы следует вводить парентерально. Для поддерживающего лечения острого лимфоцитарного лейкоза у детей метотрексат применяют перорально в дозе 20 мг/м2 1 раз в неделю и, кроме того, вводят в/в и интратекально для профилактики поражения ЦНС .
Псориаз
Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз (2,5 мг × 3 с интервалами 12 ч).
Ревматоидный артрит
Начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю.
И при псориазе, и при ревматоидном артрите терапевтический эффект обычно отмечается уже через 6 нед, после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 нед и более. Если через 6-8 нед терапии признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно повышать на 2,5 мг в неделю.
Обычно оптимальная недельная доза находится в пределах 7,5-16 мг, однако не должна превышать 20 мг. Если эффекта нет после 8 нед лечения в максимальной дозе, метотрексат следует отменить. После достижения терапевтического эффекта доза препарата должна быть снижена до минимальной эффективной.
Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока что не определена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по крайней мере на протяжении 2 лет в случае приема в поддерживающих дозах. После прекращения лечения метотрексатом симптомы заболевания могут возобновляться через 3-6 нед.
Р-р для инъекций и концентрат для приготовления инфузионного р-ра
Взрослым и детям р-р метотрексата можно назначать в/м, в/в (путем инъекций или инфузий), в/а, интратекально или интравентрикулярно. Дозы рассчитываются исходя из массы тела или площади поверхности тела пациентов, за исключением интратекального и интравентрикулярного применения, когда максимальная рекомендуемая доза составляет 15 мг, а максимальная концентрация — 5 мг/мл. В случае развития гематологических нарушений и нарушения функций печени или почек дозу препарата необходимо снизить. Высокие дозы метотрексата (100 мг) обычно вводят путем в/в вливания продолжительностью не более 24 ч. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой в/в инъекции.
Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами лечения. Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (150 мг/м2) назначается кальция фолинат для защиты нормальных клеток от токсического действия препарата. Дозы кальция фолината определяются в зависимости от дозы метотрексата. Обычно на протяжении 12-24 ч вводится до 150 мг кальция фолината в виде нескольких доз (путем в/в инъекций, в/в инъекций, в/в инфузий или перорально), а затем еще 12-25 мг в/м, в/в или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 ч на протяжении 48 ч. Защитная терапия кальция фолинатом обычно начинается через 8-24 ч от начала вливания метотрексата. При лечении низкими дозами метотрексата (до 100 мг) может быть достаточно приема по 1 капсуле (15 мг) кальция фолината каждые 6 ч на протяжении 48-72 ч.
Ниже приведены некоторые схемы лечения метотрексатом.
Лейкоз

• 3,3 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю на протяжении 4-6 нед;
• 2,5 мг/кг каждые 2 нед;
• 30 мг/м2 в неделю (поддерживающая терапия);
• высокие дозы 1-12 г/м2 (путем в/в вливаний продолжительностью 1-6 ч) с интервалами 1-3 нед;
• 20 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю.

Неходжкинская лимфома

• 500-2000 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками 1 раз в неделю или 1 раз в 3 нед;
• 7500 мг/м2 в /в 1 раз в неделю.

Рак молочной железы
40 мг/м2 в /в в комбинации с другими цитостатиками в 1-й день, 1-й и 3-й день или 1-й и 8-й день курса или 3 раза в год.
Хориокарцинома
15-30 мг/сут на протяжении 5 дней с повторением курсов через неделю и более.
Инструкции для медицинского персонала
Метотрексат «Эбеве» не содержит антимикробных компонентов, поэтому неиспользованные р-ры должны уничтожаться.
Инфузионный р-ры стабильны на протяжении 24 ч в случае разбавления 0,9% р-ром натрия хлорида, р-ром глюкозы или р-ром глюкозы в р-ре натрия хлорида.
Не следует смешивать другие препараты с Метотрексатом «Эбеве» в одном инфузионном р-ре.
При работе с Метотрексатом «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением инфузионных р-ров должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне. Рабочее место должно быть покрыто одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны.
Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить случайное попадание р-ра метотрексата на кожу или в глаза.
Метотрексат не обладает кожно-нарывным действием и не вызывает повреждений в случае попадания на кожу. Обычно его следует немедленно смыть водой. При раздражении кожи ее можно смазать кремом. В случае опасности системной абсорбции значительного количества метотрексата (независимо от пути поступления в организм) необходимо принять антидот — кальция фолинат.
Беременные к работе с Метотрексатом «Эбеве» не допускаются.
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, необходимо уничтожать путем сожжения. Специфических рекомендаций относительно температуры при уничтожении нет.
При работе с Метотрексатом «Эбеве» следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками.

Противопоказания к применению препарата Метотрексат "эбеве"

Период беременности и кормления грудью; выраженные нарушения функции печени (фиброз, цирроз, гепатит); значительные нарушения функции почек; патологические изменения со стороны крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения , тромбоцитопения , анемия); острый период инфекционных заболеваний, СПИД; гиперчувствительность к метотрексату; тяжелое общее состояние пациента.

Побочные эффекты препарата Метотрексат "эбеве"

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения , тошнота и желудочные расстройства. Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на метотрексат. Также возможны раздражение глаз, недомогание, повышенная утомляемость, озноб, головокружение , снижение либидо/импотенция и сниженная сопротивляемость к инфекциям. Обычно частота и интенсивность побочных эффектов возрастают при повышении дозы препарата.
Побочные явления можно классифицировать следующим образом:
Распространенные (1/100)
Общего характера — головная боль , головокружение ; гематологические — лейкопения ; гастроэнтерологические — тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия; дерматологические — алопеция; печеночные — значительное повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови; прочие — активизация сопутствующих инфекционных процессов.
Менее распространенные
Гематологические — носовые кровотечения, тромбоцитопения ; дерматологические — зуд, крапивница; легочные — легочный фиброз, пневмонит; урогенитальные — вагинальные язвы.
Единичные случаи (≤1/1000)
Общего характера — импотенция; ЦНС — депрессия , спутанность сознания; прочие — снижения либидо, опоясывающий лишай .
Дерматологические эффекты. Возможны эритематозные высыпания, зуд, крапивница, фоточувствительность, нарушения пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, угревая сыпь, фурункулез . При УФ-облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Имеются сообщения об образовании язв на коже у больных псориазом, а также о феномене «рикошета» у больных с поражениями кожи, вызванными ионизирующей радиацией или солнечным излучением.
Зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса — Джонсона и эпидермального некролиза.
Система кроветворения. Угнетение костного мозга чаще всего проявляется в виде лейкопении , хотя возможны также тромбоцитопения и анемия или их сочетание. Следствием этого могут быть инфекции, в том числе сепсис, а также кровотечения. Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии.
ЖКТ. Возможно воспаление слизистой оболочки (чаще всего стоматит, хотя возможны также гингивит , фарингит и энтерит, а также язвы кишечника и кровотечения). В единичных случаях действие метотрексата на слизистую оболочку ЖКТ может приводить к мальабсорбции или токсическому мегаколону. Также возможны тошнота, анорексия, рвота и (или) диарея.
Печень. Часто наблюдается обратимое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови. После приема метотрексата, особенно продолжительного, возможно значительное повышение уровней печеночных ферментов, острая атрофия печени, некроз, жировая дистрофия, перитонеальний фиброз или цирроз с возможным летальным исходом.
Урогенитальная система. При лечении метотрексатом (обычно в высоких дозах) может развиться почечная недостаточность и уремия. Также возможны вагинит, вагинальные язвы, цистит , гематурия и нефропатия.
Респираторная система. Изредка развивается острый или хронический интерстициальный пневмонит (который часто сопровождается эозинофилией), иногда с летальным исходом. Также имеются сообщения об остром отеке легких после перорального и интратекального применения метотрексата. Зафиксированы единичные случаи легочного фиброза.
При лечении ревматоидного артрита метотрексат в любой момент может вызвать потенциально серьезные легочные осложнения. При появлении симптомов побочного действия на органы дыхания (особенно при появлении сухого, непродуктивного кашля) целесообразным приостановить терапию и тщательно контролировать состояние больного.
ЦНС . Возможны головная боль , сонливость, нечеткость зрения . При терапии метотрексатом в низких дозах иногда отмечается незначительное транзиторное нарушение когнитивных функций, неустойчивость настроения и непривычные ощущения в краниальной области.
Сообщалось о возможной связи между лечением метотрексатом и остеопорозом , аномальной (обычно мегалобластной) морфологией эритроцитов, развитием сахарного диабета, другими метаболическими изменениями, а также внезапной смертью.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность. Эксперименты продемонстрировали, что метотрексат может служить причиной хромосомных повреждений в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, однако эти эффекты являются транзиторными и обратимыми. Возможно, что при лечении метотрексатом повышается риск развития неопластических заболеваний (лимфом, обычно обратимых), однако для окончательных выводов по этому поводу информации недостаточно. Метотрексат может снижать фертильность, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у женщин. Эти эффекты обычно являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии.
Кроме того, метотрексат является эмбриотоксическим, абортогенным и тератогенным средством. Поэтому пациенток репродуктивного возраста следует информировать о возможном влиянии метотрексата на репродуктивную функцию.

Особые указания по применению препарата Метотрексат "эбеве"

Лечение метотрексатом следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью в случае угнетения функции костного мозга, почечной недостаточности, пептической язвы, язвенного колита, язвенного стоматита, диареи, тяжелого общего состояния, а также при лечении детей и лиц пожилого возраста.
При наличии плеврального экссудата или асцита перед лечением метотрексатом следует провести дренирование полостей. Если это невозможно, терапию метотрексатом назначать не следует.
При появлении симптомов желудочно-кишечной токсичности (обычно проявляющихся вначале стоматитом) лечение метотрексатом следует прекратить. В случае продолжения терапии возможны геморрагический энтерит и перфорация кишечника, представляющие угрозу для жизни пациента.
Метотрексат может снижать фертильность и вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. Эти эффекты обычно являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксическим, тератогенным и абортогенным средством. Если один из половых партнеров принимает метотрексат, пара должна пользоваться контрацептивными средствами на протяжении всего периода лечения и по крайней мере на протяжении 3 мес после окончания терапии.
До начала лечения метотрексатом или перед повторными курсами терапии необходимо провести обследование пациента, оценить функцию почек и печени, определить количество форменных элементов крови и сравнить их с прошлыми показателями. Пациенты, которые лечатся метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы при появлении признаков токсических эффектов или побочных реакций можно было немедленно принять необходимые меры.
Во время лечения метотрексатом необходимо регулярно проводить такие лабораторные исследования: развернутый анализ крови, анализ мочи, функциональные почечные и печеночные пробы. При лечении препаратом в высоких дозах также необходимо определять концентрацию метотрексата в плазме крови.
Особое внимание следует уделять признакам гепатотоксичности, которые могут проявляться при отсутствии существенных изменений в результатах печеночных проб. Лечение метотрексатом следует прекратить (или не начинать, если это имеет место изначально) в случае наличия любых отклонений в результатах печеночных проб или биопсии печени. Соответствующие показатели обычно нормализуются на протяжении 2 нед, после чего по решению врача терапия метотрексатом может быть продолжена.
Метотрексат может вызвать угнетение функции костного мозга, даже при использовании в относительно безопасных дозах. При значительном уменьшении количества лейкоцитов или тромбоцитов терапия метотрексатом должна быть немедленно приостановлена и назначено соответствующее поддерживающее лечение.
При лечении препаратом в высоких дозах в почечных канальцах может образовываться осадок метотрексата или его метаболитов. Для предотвращения этого явления рекомендуется назначать натрия гидрокарбонат (5×625 мг перорально каждые 3 ч или в/в) или ацетазоламид (500 мг перорально 4 раза в сутки) для усиления диуреза и подщелачивания мочи до значения рН 6,5-7,0).
При интратекальном и интравентрикулярном введении Метотрексата «Эбеве» 100 мг/мл он должен быть разбавлен. Максимальная рекомендуемая концентрация составляет 5 мг/мл.
В экспериментах выявлено тератогенное действие метотрексата, поэтому его рекомендуется назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если польза от применения препарата превышает возможный риск. Если метотрексат назначается в период беременности для лечения онкологических заболеваний или если пациентка забеременела во время терапии, ее следует предупреждать относительно возможного вреда для плода.
Метотрексат выводится с грудным молоком, поэтому кормление грудью в период лечения метотрексатом следует прекратить.
В зависимости от индивидуальной чувствительности препарат может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействия препарата Метотрексат "эбеве"

Препарат обладает определенной иммуносупрессивной активностью, поэтому при проведении вакцинации во время терапии метотрексатом иммунный ответ может быть более слабым. Кроме того, применение живых вакцин может вызывать тяжелые антигенные реакции.
Связанный с белками метотрексат может вытесняться из этой связи салицилатами, сульфаниламидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. При повышении концентрации в плазме крови фракции несвязанного метотрексата могут усиливаться его токсические эффекты.
Метотрексат выводится путем активной почечной секреции и может взаимодействовать с другими препаратами, которые экскретируются тем же путем. В результате концентрация метотрексата в плазме крови может повышаться.
В случае одновременного применения с пробенецидом дозу метотрексата необходимо снизить.
Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматов метотрексата.
Во время лечения метотрексатом следует избегать применения других нефро- и гепатотоксических лекарственных препаратов и употребления алкоголя.
Витаминные комплексы и препараты железа, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на метотрексат.
НПВП могут снижать почечный клиренс метотрексата и усиливать его токсические эффекты.
В единичных случаях применение антагонистов фолатов (триметоприм, сульфаметоксазол) во время терапии метотрексатом может вызывать острую панцитопению.
При одновременном применении этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и приводить к развитию тяжелого гепатита.
Метотрексат несовместим с сильными окислителями и кислотами. При смешивании с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, р-ром гепарина, преднизолона и прометазина гидрохлоридом возможно образование осадка или помутнение р-ра.

Передозировка препарата Метотрексат "эбеве", симптомы и лечение

Антидотом, нейтрализующим острое токсическое действие метотрексата на систему кроветворения, является кальция фолинат. Может применяться перорально, в/м и в/в (путем инъекции и инфузии). При случайной передозировке метотрексата кальция фолинат следует вводить не позднее чем через 1 ч в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата. Затем вводят еще несколько доз, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ≤10-7 м оль. В случае передозировки метотрексата также может возникнуть необходимость в переливании крови и гемодиализе.

Условия хранения препарата Метотрексат "эбеве"

В темном месте при комнатной температуре (не выше 25 °C).

Список аптек, где можно купить Метотрексат эбеве:

• Санкт-Петербург

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Метотрексат . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Метотрексата в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Метотрексата при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения ревматоидного артрита, псориаза, лимфобластного лейкоза у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.

Метотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Состав

Метотрексат + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком. После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при внутривенном введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания

• трофобластические опухоли;
• острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;
• нейролейкемия;
• неходжкинские лкмфомы, включая лимфосаркомы;
• рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
• тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Формы выпуска

Таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Раствор для инъекций 10 мг (уколы в ампулах для инъекций).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (импортного производства фирмы Эбеве Австрия).

Инструкция по применению и дозировка

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внтуриартериально или интратекально. Таблетки Метотрексат следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом более 1 недели (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом более 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочное действие

• лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия;
• анорексия;
• тошнота, рвота;
• стоматит;
• гингивит;
• глоссит;
• фарингит;
• энтерит;
• диарея;
• зрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• перипортальный фиброз и цирроз печени;
• некроз печени;
• жировая дистрофия печени;
• энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа);
• утомление;
• слабость;
• спутанность сознания;
• тремор;
• раздраженность;
• судороги;
• кома;
• боли в области спины;
• ригидность затылочных мышц;
• паралич;
• интерстициальный пневмонит;
• фиброз легких;
• обострение легочных инфекций;
• цистит;
• нефропатия;
• нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза;
• снижение либидо;
• импотенция;
• изменение фертильности;
• тератогенные эффекты;
• конъюнктивит;
• избыточное слезотечение;
• катаракта;
• светобоязнь;
• кожная эритема и/или сыпь;
• кожный зуд;
• фурункулез;
• депигментация или гиперпигментация;
• угри (прыщи);
• шелушение кожи;
• фолликулит;
• алопеция (редко);
• сыпь;
• крапивница;
• анафилаксия;
• злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• фотосенсибилизация;
• иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям);
• остеопороз;
• васкулит.

Противопоказания

• выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.

Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л в сутки.

Введение метотрексата в дозе больше 2 г/м3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на более 50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника.

У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксические препараты.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Аналоги лекарственного препарата Метотрексат

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Веро Метотрексат;
• Зексат;
• Методжект;
• Метотрексат (Эмтексат);
• Метотрексат для инъекций;
• Метотрексат Лахема;
• Метотрексат натрия;
• Метотрексат ЛЭНС;
• Метотрексат Тева;
• Метотрексат Эбеве;
• Трексан;
• Эветрекс.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Фармакодинамика
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Фармакокинетика
При внутривенном введении абсорбируется 100% метотрексата, время достижения максимальной концентрации (Cmax) – 30-60 мин. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет около 0,18 л / кг (18% от массы тела), равновесный объем распределения (steady-state volume) - от 0,4 до 0,8 л / кг (от 40% до 80% от массы тела). Около 50% метотрексата связывается с белками крови. В процессе перемещения через клеточные мембраны путем активного транспорта, опосредованного переносчиками, метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови больше 100 мкмоль основным транспортным путем становится пассивная диффузия. После распределения в тканях самые высокие концентрации метотрексата обнаруживаются в почках, желчном пузыре, селезенке, печени, коже, толстом и тонком кишечнике. При наличии так называемого «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), метотрексат способен медленно проникать в него, а затем снова высвобождаться (что может привести к увеличению токсичности!). При использовании в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ, независимо от пути введения (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко и проходит через плаценту.
Подвергается метаболизму в печени (преимущественно) и внутриклеточно с образованием полиглутаматов (ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Небольшие количества полиглютамата метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительных периодов в зависимости от вида клеток и природы опухоли. При приеме в терапевтических дозах незначительно метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата, растворимость которого в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения. При введении метотрексата в высоких дозах аккумуляция 7-гидроксиметотрексата может быть значительной.
Период полувыведения имеет дозозависимый характер. При назначении метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/м2) Т½ период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 часа, в конечной - от 3 до 10 часов, при использовании в высоких дозах - 8-15 часов. В случае наличия «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), период полувыведения может увеличиваться в 4 раза.
Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции (при внутривенном введении - от 80% до 90% выводится в течение 24 ч). С желчью выводится до 10%; предположительно, подвергается энтерогепатической циркуляции. Выведение значительно замедляется у пациентов с нарушением функции почек, с выраженным асцитом или транссудатом. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при введении в высоких дозах. Обнаружена корреляция между клиренсом креатинина и метотрексата. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению

Метотрексат-Эбеве применяется у взрослых, подростков и детей от 3 лет.
Препарат в низкой дозе (разовая доза <100 мг/м 2 площади поверхности тела) и в средне-высоких дозах (разовая доза 100-1000 мг/м 2 площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний.
Трофобластические опухоли (пузырный занос, хориокарцинома):
- монотерапия у пациентов с хорошим прогнозом («низкий риск»);
- в комбинации с другими цитостатиками у пациентов с плохим прогнозом («высокий риск»).
Рак молочной железы: адъювантная терапия после резекции опухоли или мастэктомии в сочетании с другими цитостатиками, паллиативная терапия запущенной стадии.
Карцинома головы и шеи: паллиативная монотерапия метастатической стадии или рецидива.
Неходжкинские лимфомы: лечение промежуточной или высокой степени в сочетании с другими цитостатиками.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): в контексте сложных протоколов терапии в сочетании с другими цитостатиками для ремиссии поддерживающей терапии и для профилактики и лечения лейкозного менингита.
Препарат в высокой дозе (разовая доза ˃1000 мг/м 2 площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний:
- неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе, до химиотерапии;
- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ);
- профилактика и лечение лейкозного менингита.
Для лечения тяжелого генерализованного псориаза, псориатического и ревматоидного артрита (при неэффективности стандартной терапии) рекомендуется использовать метотрексат в форме таблеток или раствора для инъекций 10 мг/мл.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.
Печеночная недостаточность.
Почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин).
Злоупотребление алкоголем.
Патологические изменения крови в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.
Иммунодефицит
Тяжелые, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ
Стоматит, язвы полости рта и выявленные активные язвы желудочно-кишечного тракта
Грудное вскармливание
Одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Способ применения и дозы

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Дозу метотрексата в составе комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей или гематологических злокачественных новообразований устанавливают индивидуально в зависимости от показаний с учетом клинической картины и переносимости метотрексата. Применение низких доз (разовая доза <100 мг/м 2), средне-высоких доз (разовая доза 100-1000 мг/м 2) или высоких доз (разовая доза ˃1000 мг/м 2) зависит от конкретного режима. Поэтому следующие рекомендации дозирования носят исключительно ознакомительный характер. Необходимый действующий протокол терапии выбирает лечащий врач.
Обычная терапия метотрексатом, без применения кальция фолината: 15-20 мг/м 2 (в/в) - 2 раза в неделю; 30-50 мг/м 2 (в/в) - 1 раз в неделю; 15 мг/м 2 /день (в/в, в/м) - 5 дней. Лечение следует повторить через 2-3 недели.
Терапия метотрексатом в средне-высоких дозах:
- 50-150 мг/м 2 (в/в инъекция), без применения кальция фолината.

- 240 мг/м 2 (в/в инфузия в течение 24 ч); с применением кальция фолината.
Лечение следует повторить через 4-7 дней.
- 0,5-1,0 г/м 2 (в/в инфузия в течение 36-42 ч); с применением кальция фолината.
Лечение следует повторить через 2-3 недели.
Терапия метотрексатом в высоких дозах: с применением кальция фолината 1-12 г/м 2 (в/в 1-6 ч). Лечение следует повторить через 1-3 недели.

Внимание: препараты метотрексата, или их растворы, в состав которых включены консерванты, не могут быть использованы интратекально или в высоких дозах!

Пациенты с нарушением функции почек. Метотрексат следует с осторожностью использовать у пациентов с нарушенной функцией почек. Дозу метотрексата в виде концентрата 100 мг/мл следует скорректировать следующим образом: 100% доза – при клиренсе креатинина >80 мл/мин; 75% дозы – при клиренсе креатинина 80 мл/мин, 63% – при клиренсе креатинина 60 мл/мин, 56% дозы – при клиренсе креатинина 50 мл/мин, не следует назначать при клиренсе креатинина <50 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени. Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан, если уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.
Дети (от 3 лет и старше) и подростки. При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м 2 отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных или фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.
Пациенты с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плевральный выпот). У таких пациентов период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому в некоторых случаях может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена.
Способ применения
Введение метотрексата в разовой дозе от 100 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) должно сопровождаться введением кальция фолината (см. инструкцию по применению кальция фолината). Дозы выше 100 мг/м 2 обычно вводят в виде внутривенной инфузии,
при этом часть дозы может быть введена болюсно.
Препарат используется для внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения после разбавления. Перед введением концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разбавить стандартным инфузионным раствором (например, раствором глюкозы или физиологическим раствором) в зависимости от режима и продолжительности инфузии. Главным образом используют 1-2% концентрацию метотрексата.
Стабильность приготовленного таким образом раствора метотрексата сохраняется при 25 °С (комнатная температура) как в темноте, так при воздействии света в течение 24 часов.
При необходимости внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения, следует использовать метотрексат в виде раствора с меньшей концентрацией: 5мг/мл или 10мг/мл.

Побочное действие

Частота и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты введения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимы при раннем выявлении. Однако некоторые тяжелые побочные реакции, указанные ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти. При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры. Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичных эффектов.
Миелосупрессия и мукозит обычно представляют собой токсичные эффекты, ограничивающие дозу. Их тяжесть зависит от дозы, режима и продолжительности использования метотрексата. Мукозит появляется приблизительно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопении и тромбопении происходит через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенным механизмами элиминации.
Наиболее частыми побочными реакциями являются тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 часов после приема метотрексата), увеличение показателей ферментов печени и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.
Язвенный стоматит обычно является первым признаком проявления токсичных эффектов.
Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий герпес; нечастые - оппортунистические инфекции (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – сепсис, (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в том числе пневмония), диссеминированный герпес,нокардиоз, пневмония, вызванная pneumocystis-jirovecii *; частота неизвестна – пневмония, реактивация инфекции гепатита В, осложнение инфекции гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые – злокачественные лимфомы*; очень редкие – синдром лизиса опухоли*.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем*: очень частые – лейкопения, тромбоцитопения; частые – анемия, панцитопения, миелосуппрессия, агранулоцитоз; редкие – мегалобластная анемия; очень редкие –апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения.
Со стороны иммунной системы: нечастые – аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия,; очень редкие –гипогаммаглобулинемия.
Со стороны метаболизма : нечастые – сахарный диабет.
Психические расстройства : нечастые – депрессия; редкие – изменения настроения, нарушение восприятия.
Со стороны нервной системы : очень частые – головная боль, вертиго; частые – сонливость, парестезия; нечастые – гемипарез, спутанность сознания, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия*; редкие – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию; очень редкие – миастения и боль вконечностях, изменение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения черепных нервов; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, оцепенение, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.
Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.
Со стороны органа зрения : частые – конъюнктивит; редкие – тяжелые нарушения зрения, тяжелый тромбоз вены сетчатки; очень редкие –периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, временная слепота, потеря зрения.
Со стороны сердца : редкие – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.
Со стороны сосудов : нечастые – васкулит, аллергический васкулит; редкие – гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы и средостения : очень частые – кашель: частые – легочные обострения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и связанный с ними летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом); нечастые – легочный фиброз, плевральный выпот; редкие – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редкие - хроническая интерстициальная легочная болезнь, бронхиальные реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и патологический результат при легочном функциональном тесте; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта* : очень частые – потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата)тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и изъязвление слизистой полости рта и горла, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата); нечастые – язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, панкреатит; редкие – энтерит, мелена, гингивит; очень редкие – гематемезис; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, прободение кишечника, глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей* : очень частые – повышение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза и билирубин); нечастые – гепатотоксичность, жировая дистрофия печени, хронический фиброз и цирроз, падение сывороточного альбумина; редкие – острый гепатит; очень редкие –острая некроз печени, острое поражение печени, печеночная недостоточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки *: очень частые – облысение; частые – экзантема, эритема, зуд, фотосенсибилизация, изъязвление кожи; нечастые – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, тяжелые токсические реакции: герпетические высыпания кожи, крапивница, гиперпигментация, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узелков;, редкие – изменения пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, полиморфная эритема; , кожные эритематозные высыпания. очень редкие – острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии; частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), дерматит..
Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани : нечастые – артралгия, миалгия, остеопороз; редкие – стрессовый перелом, частота неизвестна – остеонекроз.
Со стороны мочевыделительной системы : очень частые – снижение клиренса креатинина; нечастые – нефропатия, почечная недостаточность, воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редкие – гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке, азотемия; очень редкие – протеинурия, гематурия.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : нечастые – пороки развития плода; редкие – аборт; очень редкие – гибель плода.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечастые – вагинальные воспаления и язвы; редкие – олигоспермия, нарушения менструации; очень редкие – ослабленный овогенез/сперматогенез*, бесплодие*, нарушение цикла, потеря либидо, импотенция, вагинальные выделения, гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – усталость, недомогание; нечастые – лихорадка; частота неизвестна – озноб.
* Информацию о серьезных побочных эффектах см. в разделе «Меры предосторожности».
Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Передозировка

Симптомы . Симптомы передозировки влияют в основном на кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаления слизистой оболочки, стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Есть сообщения о смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Терапевтические меры. Для нейтрализации токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот – кальция фолинат. При случайной передозировке вводят кальция фолинат внутривенно или внутримышечно в течение часа в той же или более высокой дозе, в какой был введен метотрексат. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в сыворотке не снизится до 10-7 моль/л. В случае тяжелой интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокой скорости потока диализата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования на животных показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую секрецию метотрексата и соответственно увеличивает его токсические эффекты. В клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства не следует вводить до или одновременно с высокими дозами метотрексата. Имеются сообщения об увеличении при использовании такой комбинации уровня и продолжительности определения метотрексата в сыворотке крови, что приводит к росту смертности, обусловленной тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
При наличии факторов риска, например, пограничного состояния функции почек в, одновременное использование НПВП и метотрексата не рекомендуется.
Регулярное употребление алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать избегать употребления алкоголя.
Применение дополнительно гематотоксичных препаратов увеличивает вероятность серьезных побочных эффектов метотрексата.
Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом (увеличение периода полураспада 5-фторурацила).
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также парааминобензойная кислота, замещают метотрексат в связях с белками плазмы, повышая биодоступность (косвенное увеличение дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать его дозу.
Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата в сыворотке с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.
Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию почек; использование метотрексата с этим лекарственным средством следует тщательно контролировать.
У пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая наряду с преднизоном, винкристином и 6-меркаптопурином также включала метотрексат в высоких дозах с применением кальция фолината наблюдалось снижение уровня фенитоина в плазме.
Пириметамин или ко-тримоксазол, используемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, путем аддитивного ингибирования дигидрофолатредуктазы.
Введение прокарбазина во время высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск нарушения функции почек.
В случае предварительного лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений гематопоэза.
Сообщалось о подавление функции костного мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и метотрексата.
Совместное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего дефицита фолиевой кислоты.
При одновременном проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.
Несмотря на то, что применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие метотрексата и таким образом приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались в ряде исследований только в отдельных редких случаях.
Сообщалось о замедлении выведения метотрексата почками в результате совместного применения метотрексата и омепразола. Одновременное применение пантопразола приводило к подавлению выведения почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, а также к миалгии и лихорадке. Поэтому следует избегать совместного применения ингибиторов протонного насоса с метотрексатом в высоких дозах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.
Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, напитки, содержащие кофеин, черный чай), так как эффективность метотрексата может быть уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне рецепторов аденозина.
В отдельных случаях, совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к распространению опоясывающего герпеса у пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгии.
Комбинация метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
Совместное применение меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина. Необходимо корректировать дозы этих двух агентов при совместном применении.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении метотрексата с иммуномодулирующими препаратами, особенно в случае ортопедической хирургии, где риск заражения высок.
Анестетики на основе оксида азота усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту. Этот эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината.
L-аспарагиназа при совместном применении с метотрексатом имеет эффект антагониста.
Холестирамин может приостановить печеночно-кишечную циркуляцию, увеличить непочечное выведение метотрексата.
Сопутствующее введение эритроцитарной массы и метотрексата требует дополнительного наблюдения за пациентом. У пациентов, которым проводили переливание крови в течение 24 часов после инфузий метотрексата, может возникать повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.
Необходимо учитывать замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.
Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей или костей.
Следует соблюдать осторожность при введении высоких доз метотрексата в комбинации с потенциально нефротоксическими химиотерапевтическми агентами (например, цисплатином).
При одновременном введении метотрексата с цитарабином возрастает риск серьезных побочных неврологических эффектов, таких как головная боль, паралич, кома и эпизоды инсульта.
Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получавших метотрексат.
Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших совместную терапию этих двух препаратов.

Беременность и лактация

Беременность . Метотрексат противопоказан во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях. Воздействие на ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы). Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Женщинам, проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не раннее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного воздействия на ребенка, связанном с лечением. Необходимо провести дополнительные ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения парам, планирующим беременность,рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центрес целью информирования о риске и эффектах на репродуктивную способность.
Лактация . Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсические эффекты у грудных детей, в период лактации лечение метотрексатом противопоказано. Если применение препарата в этот период является необходимым, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.
Фертильность . Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Эти эффекты являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Метотрексат оказывает легкое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В отдельных случаях усталость и головокружение, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Меры предосторожности

Неправильное использование метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе со смертельным исходом. При введении метотрексата необходим тщательный контроль пациента для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Терапия должна проводиться исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии или под его контролем. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении симптомов передозировки сразу после их появления и о необходимости мониторинга данных симптомов, включая регулярные лабораторные исследования. Дозы выше 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в частности с супрессией костного мозга.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной ремиссии побочных реакций.
Лечение метотрексатом требует проведения мониторинга уровня метотрексата в сыворотке.
Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительной терапии у гериатрических пациентов отмечалась мегалобластная анемия.
В состоянии после лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью, а также лучевой терапии, включая костный мозг, следует учитывать нарушение костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При длительной терапии метотрексатом, при необходимости, может быть выполнена биопсия костного мозга.
В случае острого лимфатического лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкемических клеток).
Во время и сразу после прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Кроме того, метотрексат эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Так как метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре до начала терапии. Мужчины и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках нарушения детородной функции. Поскольку метотрексат вызывает эибриотоксичность, прерывание беременности и пороки развития плода у людей, перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции.
Перед началом или возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, анализ ферментов печени, уровня билирубина, сывороточного альбумина, рентген грудной клетки и пробу функции почек. При наличии клинических показаний – исключить туберкулез и гепатит.
Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка дыхательной системы. При увеличении дозы, а также у пожилых пациентов при обследовании на наличие ранних признаков токсических эффектов, частоту проведения обследований следует увеличить. Метотрексат может вызвать внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время длительной терапии проводят биопсию костного мозга. Метотрексат должен применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20% пациентов. Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.
Необходимы дальнейшие исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя.Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью пробы функции почек и анализа мочи. При повышении уровня креатинина в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне креатинина сыворотки более 2 мг/дл. Поскольку метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может привести к серьезным побочным реакциям. Более частый контроль необходим у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при совместном применении препаратов, которое влияет на выведение метотрексата, вызывает повреждение почек (например, НПВС) или потенциально может приводить к нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышенного уровня агента. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до прекращения симптомов.
Терапию метотрексатом в средне-высоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. Подщелачивание мочи следует регулярно проверять по крайней мере в течение первых 24 ч после применения препарата (рН больше или равно 6,8).
Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз.
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные симптомы во время терапии метотрексатом требуют прерывания лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Не следует принимать метотрексат пациентам, у которых он вызывает поражение легких с лихорадкой, кашлем, одышкой, гипоксемией, выявленном на рентгене грудной клетки инфильтратом, инфекцией. Сообщалось об остром или хроническом интерстициальном пневмоните, связанном с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля или стойкой одышки. Метотрексат может привести к возникновению оппортунистических инфекций, включая пневмонию Pneumocystis carnii, которая может привести к летальному исходу. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях, связанных с приемом метотрексата. Это также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
Следует соблюдать особую осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за возможной активации. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызывать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. При применении низких доз метотрексата могут образоваться злокачественные лимфомы. В таком случае лечение следует прекратить. Терапия цитостатиками может быть начата, если спонтанная регрессия лимфомы не наблюдается.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела, таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом асцит и плевральный выпот должны быть эвакуированы путем лапаро- или торакоцентеза.
В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию препарата, поскольку возможное увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.
Одновременное применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту, ее производные или витаминных препаратов может снижать эффективность метотрексата.
Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется.
Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов. Псориатические очаги могут обостряться из-за УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом.
У онкологических пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

Состав и форма выпуска

1 таблетка содержит метотрексата 2,5; 5 или 10 мг; в полипропиленовых флаконах по 50 шт., в коробке 1 флакон.

1 мл раствора для инъекций — 10 мг; во флаконах по 1 или 5 мл, в коробке 1 флакон.

1 мл концентрата для приготовления инфузий — 100 мг; во флаконах по 5, 10 или 50 мл, в коробке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Является антиметаболитом-антагонистом фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и подавляет образование тетрагидрофолата, участвующего в биосинтезе нуклеиновых кислот (перенос одноуглеродистых фрагментов).

Фармакодинамика

Подавляет митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в т.ч. костного мозга), тормозит прогрессирование опухолей.

Показания препарата Метотрексат-Эбеве

Острый лимфолейкоз, лимфогранулематоз, рак головы и шеи (плоскоклеточный), легкого, молочной железы; опухоли яичка и яичников; хорионэпителиома, саркомы мягких тканей, остеосаркома, саркома Юинга; ретинобластома; трофобластическая болезнь (моно- и комбинированная терапия), аутоиммунные заболевания, псориаз (при рефрактерности к др. видам лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек; гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; инфекционные заболевания; язвы в полости рта и ЖКТ , послеоперационные состояния, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Тошнота, рвота, затрудненное глотание, гингивит, стоматит, изъязвления слизистых оболочек ЖКТ , геморрагии и др. нарушения со стороны пищеварительной системы и функции печени, миелосупрессия, иммуносупрессия, расстройства мочеполовой системы (нарушения мочеиспускания, электролитного баланса, детородной функции); кожные проявления (эритема, алопеция, акне и др.); головная боль, судороги и др. признаки поражения ЦНС , аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Внутрь, перед едой, не разжевывая, запивая водой; в/м , в/в (болюс, инфузия), в/а , интратекально (субарахноидально). Дозы подбирают индивидуально, в зависимости от заболевания, общего состояния и картины крови больного. Дозы выше 100 мг/м 2 поверхности тела вводят только в/в капельно (раствор или концентрат предварительно разбавляют 5% раствором глюкозы до уровня 10 мг (500-1000 мл) и под защитой кальция фолината. Интратекально — 0,2-0,5 мг/кг (8-12 мг/м 2) каждые 2-3 дня; после исчезновения (или уменьшения) симптомов интервал между введениями увеличивается до 1 нед , затем — до 1 мес; профилактически — каждые 6-8 нед . При псориазе, псориатическом артрите, аутоиммунных заболеваниях — 10-25 мг внутрь, еженедельно (возможно также в/в или в/м введение в той же дозе); начальная доза — 2,5-5 мг, затем дозу увеличивают до 7,5-25 мг/нед (не более 30 мг/нед).

Меры предосторожности

Необходимо контролировать состояние слизистой оболочки полости рта, функции печени и почек, периферическую кровь.

Литература

Pongracz N. et al. The tolerability and toxicity of methotrexate in the treatment of malignant bone tumours. Translation of the German original in: Arzneim.Forsch/Drug Res., 37 (I/4): 456-460, 1987.

Условия хранения препарата Метотрексат-Эбеве

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Метотрексат-Эбеве

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Действующее вещество

Метотрексат (methotrexate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки круглые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

50 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - коробки картонные.

Таблетки продолговатые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Вспомогательные вещества: , натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

50 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов . Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м 2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м 2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает C max . Т max составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении.

Распределение

Связывание с белками - около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.

Выведение

T 1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата.

Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Показания

— трофобластические опухоли;

— острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;

— нейролейкемия;

— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы;

— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

— остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;

— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

— выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

— почечная недостаточность;

— печеночная недостаточность;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Дозировка

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. Таблетки Метотрексат-Эбеве следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ≥1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м 2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (обычно 15 мг/м 2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата - головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.

Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.

Аллергические реакции; лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.

Передозировка

Лечение: немедленно, желательно в течение первого часа, следует начать введение специфического антидота - кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

При передозировке при интратекальном введении, следует сразу произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения кальция фолината в высоких дозах.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.

Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/сут.

Введение метотрексата в дозе ≥2 г/м 3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ≥50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника.

У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности.