Клинические исследования на человеке. Этические проблемы проведения клинических испытаний и экспериментов на человеке Проведение клинических испытаний на людях

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Современная медицина немыслима без активных научных экспериментов и исследований. Новые лекарственные средства и биодобавки, способы обследования, методы лечения должны пройти тщательную апробацию. В связи с этим возникает ряд важнейших этических проблем, главная из которых, пожалуй, как совместить научные интересы и пользу для конкретного испытуемого. Несомненно, эта проблема должна решаться исходя из кантовского принципа: человек не средство, а цель. Врач-экспериментатор, проводящий исследование, обязан руководствоваться приоритетом блага пациента над общественной пользой и научными интересами.

Приведем некоторые примеры. В 1932 году в городе Таскиги (штат Алабама) Департаментом здравоохранения США проводилось исследование естественного течения сифилиса у 399 афроамериканцев. Исследование продолжалось до 1972 года. Оно было остановлено благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Одни пациенты к этому времени умерли от сифилиса, другие - от вызванных им осложнений.

Введенные в клиническую практику в 1935 году сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 году компания M. E. Massengill решила выпустить жидкую форму препарата для детей. Сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, поэтому для его растворения были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим оказался диэтиленгликоль - ядовитый растворитель и химический аналог антифриза. Доклинические и клинические исследования не проводились. В октябре 1937 года в FDA поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приёма препарата. Компания-производитель предприняла различные меры, чтобы изъять препарат из обращения. Однако то, что было уже продано, унесло жизни 107 человек, большинство из которых были дети.

Импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959 - 1961 гг. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. С 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с пороками развития, обусловленными приемом талидомида.

На узниках концлагеря Дахау немецкие медики изучали реакции организма на большие высоты и разреженный воздух - имитировалось действие недостатка кислорода в атмосферных условиях на высоте 12 км. Обычно через полчаса испытуемый умирал; при этом в протоколе эксперимента с немецкой педантичностью фиксировались стадии его предсмертных мучений (такие как «спазматические конвульсии», «агоническое конвульсивное дыхание», «стоны», «пронзительные крики», «гримасы, кусание собственного языка», «неспособность реагировать на речь» и т. п.). Изучались также реакции организма на переохлаждение, для чего обнаженных испытуемых выдерживали на морозе до 29 градусов в течение 9-14 часов или на несколько часов погружали в ледяную воду. В том же концлагере проводились опыты, в ходе которых свыше 1200 человек было заражено малярией. Непосредственно от инфекции умерло 30 испытуемых, от 300 до 400 - от вызванных ею осложнений, многие другие - от передозировки неосальварина и пирамидона.

В Заксенхаузене и в некоторых других концлагерях проводились эксперименты с горчичным газом: испытуемым преднамеренно наносили ранения. А затем раны инфицировались горчичным газом. Других этот газ заставляли вдыхать или принимать внутрь в сжиженном виде. «Экспериментаторы» хладнокровно фиксировали, что при введении газа в раны на руках руки сильно опухают, и человек испытывает чрезвычайные боли.

В ходе экспериментов, проводившихся в основном на женщинах в концлагере Равенсбрюк, изучались раневые инфекции, а также возможности регенерации костей, мышц и нервов и трансплантации костей. На ногах испытуемых делались надрезы, а затем в раны вводились бактериальные культуры, кусочки древесной стружки или стекла. Лишь спустя несколько дней раны начинали лечить, проверяя те или иные средства. В иных случаях возникала гангрена, после чего одних испытуемых лечили, а других - из контрольных групп -- оставляли без лечения.

В других экспериментах на узниках концлагерей изучалась инфекционная желтуха; разрабатывались методы дешевой, нечувствительной и быстрой стерилизации людей; проводилось массовое заражение людей тифом; изучались скорость и характер действия ядов; проверялось воздействие на организм соединений фосфора, содержащихся в зажигательных бомбах.

Эти и многие другие данные, подтвержденные в ходе трибунала документами и свидетельскими показаниями, не только потрясли мировую общественность, но и заставили задуматься о проблеме защиты прав, достоинства и здоровья испытуемых, необходимости ограничить проведение исследований на человеке определенными рамками.

Современная мировая история защиты прав испытуемых начинается с «Нюрнбергского кодекса». Он был разработан в ходе Нюрнбергского процесса и явился первым международным документом, содержащим перечень этико-правовых принципов проведения исследований на людях. Он был подготовлен двумя участвовавшими в процессе американскими экспертами-медиками - Лео Александером и Эндрю Иви и стал составной частью решения, вынесенного судом.

В преамбуле «Кодекса» отмечалось: «Тяжесть имеющихся у нас улик заставляет сделать вывод, что некоторые виды медицинских экспериментов на человеке отвечают этическим нормам медицинской профессии в целом лишь в том случае, если их проведение ограничено соответствующими четко определенными рамками». Несмотря на то, что «Кодекс» принят в форме судебного решения, он имеет моральную силу. В него включено 10 положений.

Первое положение утверждает «необходимость добровольного согласия объекта эксперимента» на участие в исследовании. Это значит, что

- «лицо вовлеченное в эксперимент», должно иметь «законное право дать такое согласие» (т. е. должно быть признано дееспособным)

такое согласие должно даваться свободно, «без какого-либо элемента насилия, обмана, мошенничества, хитрости или других скрытых форм принуждения»;

лицо, дающее такое согласие, должно обладать «достаточными знаниями, чтобы понять сущность предмета эксперимента и принять осознанное решение». Для этого данное лицо должно быть проинформировано «о характере, продолжительности и цели эксперимента; методе и способах, с помощью которых он будет проводиться; обо всех возможных неудобствах и рисках; о последствиях для своего здоровья или личности, которые могут возникнуть в эксперименте».

Суть остальных положений «Кодекса» заключается в требовании сведения до минимума возможного риска, а также «всех физических и психических страданий и повреждений»; гарантии того, что исследование будет проводиться квалифицированными специалистами, а также соблюдения права испытуемого на отказ от участия в исследовании на любом этапе его проведения.

Довольно долго «Нюрнбергский кодекс» не привлекал серьезного внимания, а зверства немецких врачей рассматривались в качестве единичного исторического эпизода. Но статья профессора анестезиологии из Гарвардской медицинской школы Генри Бичера заставила врачей и общественность обратиться к этой теме. В статье «Этика и клинические исследования» (1966 г.) автор описывает 22 имевших место в США случая проведения исследований «с риском для жизни и здоровья испытуемых», без информирования их об опасности и без получения их согласия.

Особую известность получили 2 приведенных Бичером примеров. В одном случае речь шла об исследовании, проводившемся в интернате для отстающих в развитии детей в Уиллоубруке (штат Нью-Йорк). Для изучения этиологии болезни и разработки защитной вакцины детей заражали гепатитом «В». В другом случае врачи вводили живые раковые клетки пожилым и одряхлевшим пациентам одной из нью-йоркских больниц.

Не так давно появились документы, свидетельствующие об антигуманных экспериментах в СССР. Например, в 1926 г. КГБ вели работу по производству ядов, которые не оставляли бы следов в организме, а затем и медикаментов, под действием которых человек давал бы «откровенные» и «правдивые» показания.

Действие этих средств проверялось на испытуемых - в основном подследственных и заключенных. Сообщалось и том, что в ходе испытаний ядерного оружия на военнослужащих изучалось действие радиации.

Следующий этап - «Хельсинская декларация», имеющая подзаголовок «Руководящие рекомендации для врачей, проводящих медико-биологические исследования на людях», несмотря на рекомендательный характер документа, его положения нашли свое отражение и развитие в целом ряде других международных нормативных документов, а также в национальном законодательстве многих стран и России в том числе.

В «Декларации» разграничиваются медико-биологические исследования, преследующие диагностические и лечебные цели и проводимые в интересах пациента - «клинические исследования» («терапевтические исследования») и исследования, преследующие, главным образом, чисто научные цели и не имеющие прямого диагностического или лечебного значения для испытуемого «неклинические исследования» («нетерапевтические исследования»). Текст «Декларации» разбит на 3 части, первая из которых содержит перечень наиболее общих положений, которыми следует руководствоваться при проведении исследований на людях, две другие - конкретные рекомендации для проведения клинических и неклинических исследований.

Основные положения Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации:

При проведении биомедицинских исследований или при решении учебно-методических задач с использованием биологических объектов (трупов или органов людей) и лабораторных животных должны строго соблюдаться правовые и этические нормы;

Эксперимент должен быть спланирован на основе углубленного изучения проблемы по данным литературы;

Эксперимент должен быть тщательно обоснован и направлен на получение результатов, не достижимых другими методами;

При проведении экспериментов на животных должны быть приняты меры, позволяющие избежать излишних физических страданий или повреждений;

Эксперимент должен осуществляться квалифицированными специалистами, а обучение проводиться под руководством квалифицированных преподавателей;

На всех этапах научно-исследовательской или учебной работы должен быть обеспечен максимальный уровень внимания и мастерства как организаторами, так и всеми участниками процесса;

Должны соблюдаться меры предосторожности, обеспечивающие безопасность персонала и исключающие возможное отрицательное влияние на окружающую среду.

В ноябре 1996 г. Парламентская Ассамблея Совета Европы приняла Конвенцию «О правах человека и биомедицине», которая в отличие от 2 вышеназванных документов распространяется и на сферу использования результатов этих исследований в медицинской практике, а сама она является уже элементом международного права и содержит обязательство подписавших ее сторон «принять все необходимые шаги по совершенствованию своего национального законодательства с тем, чтобы оно отражало положения настоящей Конвенции» (ст. 1).

Основной принцип «интересы и благо отдельного человека должны превалировать над интересами общества и науки» (ст. 2).

Все медицинские вмешательства могут проводиться только с согласия лиц, по отношению к которым они проводятся; такое согласие должно быть добровольным и информированным (ст. 5). При этом должны быть защищены права и интересы лиц, неспособных или не могущих дать согласие самостоятельно (ст. 6-9).

Необходимо соблюдать принцип неприкосновенности частной жизни, а также соблюдать право человека знать (или не знать) информацию о состоянии своего здоровья;

Запрещается любая дискриминация на основании информации о генетических характеристиках того или иного человека (ст. 11). Запрещается вмешательство в геном человека с целью изменения генома его потомков (ст. 12). Запрещается осуществлять выбор пола будущего ребенка за исключением случаев, когда речь идет об избежании заболевания серьезной болезнью, сцепленной с полом (ст. 14).

Научные исследования должны осуществляться с соблюдением положений «Конвенции» и других правовых документов, направленных на защиту прав, достоинства и интересов отдельного человека (ст. 15.). Запрещается создание эмбрионов человека в исследовательских целях (ст. 18).

Забор органов или тканей у живого донора с целью их дальнейшей трансплантации может осуществляться только с его согласия и исключительно в терапевтических целях (ст. 19). Само по себе тело человека, а также отдельные его части, не должны рассматриваться и служить источником финансовой выгоды (ст. 21).

В 1997 г., в связи с появившимися сообщениями об успешных экспериментах по клонированию млекопитающих и обсуждением перспектив применения этой технологии к человеку, Совет Европы принял «Дополнительный Протокол» к «Конвенции». В нем содержится запрет на проведение «любых вмешательств, имеющих целью создание человеческого существа, генетически идентичного другому человеческому существу, живому или мертвому».

биологический моральный эксперимент клинический

»» № 3"99

Клиническая фармакология Л.С. Страчунский, М.М. Кандалов
Смоленская государственная медицинская академия

Одним из основных видов клинических исследований являются клинические испытания лекарственных препаратов, принципам проведения которых посвящена данная статья.

Врачи и больные хотят быть уверенными в том, что назначенные препараты облегчат симптомы или исцелят больного. Они хотят также, чтобы лечение было безопасным. Именно поэтому необходимо проведение клинических испытаний у человека. Клинические испытания - это необходимая часть процесса разработки любого нового препарата или расширения показаний для применения лекарства, уже известного врачам. Результаты клинических исследований представляются в официальные инстанции. (В нашей стране это Министерство здравоохранения РФ и подведомственные ему Фармакологический государственный комитет и Институт доклинической и клинической экспертизы лекарств.) Если исследования показали, что препарат эффективен и безопасен, Минздрав РФ дает разрешение на его применение.

Незаменимость клинических испытаний.

Клинические испытания невозможно заменить исследованиями на тканях (in vitro) или на лабораторных животных, включая приматов. Организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам (всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата), а также по реакции органов и систем на лекарство. Если препарат вызывает падение артериального давления у кролика, это не значит, что в такой же мере он будет действовать у человека. Кроме того, некоторые заболевания свойственны только человеку и их невозможно моделировать у лабораторного животного. Более того, даже в исследованиях на здоровых добровольцах трудно достоверно воспроизвести те эффекты, которые будет вызывать лекарственный препарат у больных.

Клинические исследования являются неизбежным видом научной деятельности, без которого невозможны получение и отбор новых более эффективных и безопасных лекарств, а также "очищение" медицины от устаревших малоэффективных препаратов. В последнее время роль клинических исследований возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. Главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента не столько на основе личного опыта или мнения экспертов, сколько исходя из строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Последовательность проведения исследований.

При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к больным.

Несмотря на несомненную ограниченность сведений, полученных при исследованиях на лабораторных животных, препарат исследуется на них, прежде чем будет впервые применен у человека (доклинические испытания). Основной их целью является получение информации о токсичности нового лекарства. Изучают острую токсичность при приеме одной дозы и подострую токсичность при многократном приеме препарата; исследуют мутагенность, влияние на репродуктивную и иммунную системы.

Таблица 1. Фазы клинических исследований

Фазы разработки, препарата

Далее проводятся клинические исследования, подразделяемые на четыре фазы. В табл. 1 и на рисунке представлены их основные характеристики. Как видно из таблицы, разделение на фазы позволяет проводить изучение нового лекарства у человека постепенно и последовательно. Вначале оно исследуется у небольшого числа здоровых добровольцев (I фаза) - (добровольцами могут быть только совершеннолетние), а далее на все большем и большем числе пациентов (II-III фазы). Недопустимо "перескакивать" через фазы клинических испытаний, изучение идет последовательно от I фазы к IV. Цели и задачи проводимых испытаний должны изменяться в зависимости от информации, полученной в ходе предыдущих исследований. Клинические исследования могут быть прекращены на любой фазе в случае появления данных о токсичности препарата.

Гарантия прав пациентов и соблюдение этических норм,

которые являются частным случаем соблюдения прав человека, представляют собой краеугольный камень во всей системе клинических исследований. Они регламентируются международными соглашениями (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации) и российским Федеральным Законом "О лекарственных средствах" .

На местном уровне гарантом соблюдения прав пациента является этический комитет, одобрение которого должны получить до своего начала все исследования. В его состав входят медицинские и научные работники, юристы, священнослужители и др. На своих заседаниях члены этического комитета рассматривают информацию о препарате, протокол клинического исследования, текст информированного согласия и научные биографии исследователей с точки зрения оценки риска для пациентов, соблюдения и гарантии их прав.

Добровольность участия в клинических исследованиях подразумевает, что пациент может участвовать в исследовании только при полном и сознательном добровольном согласии. Получение информированного согласия от вероятного пациента, возможно, является одной из наиболее трудных задач, которая стоит перед исследователем. Однако в любом случае каждый пациент должен быть полностью информирован о последствиях своего участия в клиническом исследовании. В информированном письменном согласии языком, понятным для неспециалиста, излагаются цели исследования, преимущества, которые получит пациент от участия в нем, описываются известные нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, условия страхования пациента и т.д.

Врач-исследователь должен ответить на все вопросы пациента. Пациенту должна быть предоставлена возможность обсудить исследование с семьей и друзьями. В Федеральном законе "О лекарственных средствах" указано, что в случае проведения клинического исследования у детей подобное согласие должно быть дано их родителями. Проведение клинических исследований лекарственных средств, включая вакцины и сыворотки, на несовершеннолетних, не имеющих родителей, запрещается.

Одной из основных сторон защиты прав пациентов является соблюдение конфиденциальности информации, касающейся пациента. Таким образом, личные данные пациента (фамилия, имя, отчество, место проживания) могут быть доступны только лицам, непосредственно участвующим в исследовании. Во всей документации отмечаются только индивидуальный номер пациента и его инициалы.

Единство методического подхода.

Все клинические исследования должны проводиться по определенным правилам. Исследование, которое проводится в России, не должно отличаться от исследований, проводимых в других странах, по методическим подходам независимо от того, испытывается отечественный или зарубежный препарат, спонсорируется исследование фармацевтической компанией или государственной организацией.

Подобные правила уже созданы и называются качественной клинической практикой (ККП), что является одним из возможных переводов английского термина Good Clinical Practice (GСР) .

Основными правилами ККП

(GCP) являются защита прав пациентов и здоровых добровольцев, принимающих участие в клиническом исследовании, а также получение достоверных и воспроизводимых данных. Последнее достигается при соблюдении следующих принципов: 1) распределение обязанностей между участниками исследования; 2) участие квалифицированных исследователей; 3) наличие внешнего контроля; 4) научный подход к планированию исследования, регистрации данных, анализу и представлению его результатов.

В правилах ККП указано, что при проведении клинического испытания все обязанности и ответственность за выполнение отдельных разделов работы должны быть четко распределены между всеми участниками исследования еще до его начала. Выделяют три основные стороны, принимающие участие в исследовании: организатор, исследователь и монитор (лицо или группа лиц, контролирующие непосредственное проведение исследования в клинике).

Ответственность организаторов исследования.

Организаторами исследования (спонсорами) могут быть фармацевтические компании или сами исследователи. Спонсор несет ответственность за организацию и проведение исследования в целом. Для этого он должен разработать протокол исследования, предоставить исследователю изучаемый препарат, произведенный и упакованный в соответствии со стандартами ККП, и полную информацию о нем. Информация должна включать данные всех доклинических и ранее проведенных клинических испытаний, включая подробные сведения о всех нежелательных лекарственных реакциях. Страховка пациентов и исследователей также является обязанностью спонсора.

Ответственность исследователей.

Исследователи прежде всего несут ответственность за соблюдение этических норм и практическое проведение работы в клинике, а также за здоровье и благополучие пациентов во время исследования. Клинические испытания могут проводить только врачи, имеющие соответствующую квалификацию и официальное разрешение заниматься врачебной деятельностью. Составными элементами подготовки исследователей являются их профессиональная подготовка и специальная подготовка по клиническим испытаниям и правилам ККП.

Исследователи всегда должны быть готовы к проведению проверок качества их работы. Проверки подразделяются на несколько типов: мониторинг, аудит и инспекция. Монитор регулярно проверяет, как соблюдаются этические нормы проведения исследования и протокол исследования, а также качество заполнения документации. Аудит обычно проводится только 1 раз, в самых важных исследованиях. Целью аудита является проверка соблюдения правил ККП, протокола и местного законодательства. Длительность аудита зависит от сложности исследования и может занимать несколько дней. Инспекция преследует те же самые цели, ее проводят официальные контрольно-разрешительные инстанции.

Планирование исследований.

Очень важно, чтобы исследование было спланировано и проводилось в соответствии с самыми современными научными стандартами. Формальное соблюдение правил ККП не гарантирует, что будут получены значимые данные. В настоящее время принимаются во внимание только результаты, полученные в ходе проспективных, сравнительных, рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований (табл. 2). Для этого перед началом исследования должен быть разработан протокол (программа), являющийся письменным планом исследования. В табл. 3 указаны разделы, которые должны быть обязательно отражены в протоколе.

Не существует исследований, проведенных без ошибок, однако никогда нельзя нарушать правила проведения клинических испытаний (табл. 4).

Таблица 2. Характеристики исследований

Таблица 3. Основные разделы протокола

Таблица 4. При проведении клинических испытаний нельзя:

• Проводить исследование без тщательно разработанного протокола
• Начинать исследования без одобрения его материалов независимым этическим комитетом
• Включать пациента в исследование без получения письменного информированного согласия
• Нарушать при проведении исследования требования протокола:
  • включать пациентов с нарушением критериев включения и исключения;
  • нарушать график посещений пациентов;
  • изменять схему приема исследуемых препаратов;
  • назначать запрещенные сопутствующие препараты;
  • проводить измерения (обследования) разными приборами, нарушать схему обследований
• Не сообщать о нежелательных явлениях

Говоря о проведении клинических исследований в педиатрии, следует отметить, что клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних проводятся в тех случаях, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения детей. Клиническим исследованиям лекарственного средства у детей должны предшествовать клинические исследования его у взрослых и тщательный анализ полученных данных. Полученные у взрослых результаты являются основой для планирования исследований у детей.

При этом всегда следует учитывать сложность фармакокинетики, фармакодинамики и дозирования лекарственных средств у детей. Исследования фармакокинетики лекарственных средств необходимо проводить у детей различных возрастных групп, с учетом быстро изменяющихся процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, особенно в периоде новорожденности. При выборе методов обследования и целевых измерений следует отдавать предпочтение неинвазивным методам, необходимо ограничивать частоту исследований крови у детей и общее количество инвазипных методов обследования.

Правовая основа для проведения клинических исследований.

Проведение клинических испытаний в нашей стране регулируется Федеральным Законом "О лекарственных средствах" от 22.06.1998, имеющим отдельную главу IX "Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств" . Согласно данному закону клинические исследования могут проводиться лишь в клиниках, имеющих соответствующие лицензии. Лицензии выдаются только тем клиникам, которые могут обеспечить проведение клинических исследований лекарственных средств в соответствии с правилами ККП.

Федеральный орган контроля качества лекарственных средств выдает разрешение на проведя те клинического испытания, после этого заключается договор между клиникой, где планируется проведение исследования, и организатором испытания. В том случае, если предусмотрена оплата испытания, она может быть произведена организатором исследования только по безналичному расчету, в соответствии с заключенным договором с клиникой.

В конце нашего столетия все стали осознавать могущество современных лекарств, благодаря которым решаются не только чисто медицинские (уменьшение страданий пациента, спасение или продление жизни), но и социальные проблемы (улучшение качества жизни). Каждый год разрешаются для широкого применения сотни новых лекарственных средств. Без проведения клинических испытаний невозможен прогресс в разработке новых лекарств. Но ничто: ни интересы ученого, ни интересы фармацевтической компании, ни интересы клинической фармакологии в целом - не должно быть выше прав и интересов ребенка, который может быть, говоря юридическим языком, субъектом исследования.

Литература

1. The Declaration of Helsinki. Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects, The World Medical Association, 1964 (revised 1996).
2. Федеральный Закон от 22.06.98. N86 ФЗ "О лекарственных средствах" (принят Государственной Думой Федерального Собрания Российской Федерации 05.06.98), Собрание законодательства РФ, N26, 29.06.98, статья 3006.
3. ICH Topic 6 - Guideline for Good Clinical Practice, Good Clinical Practice J., 1996, v.3,N.4 (Suppl.).

Очень негативно? Ведь некоторые средства действительно помогают. Недостаток народных средств в том, что эффективность большинства из них не проверяется строгими научными методами, поэтому всегда остается большой риск ошибки. А ведь есть еще эффект «плацебо » - самовнушения, когда пациент убеждает себя, что лекарство действительно помогает, хотя оно может быть обычной водой из-под крана.

В прошлый раз я рассказал, какими бывают клинические исследования лекарств , а сегодня уделю основное внимание технике их проведения и оценке результатов.

Что такое протокол GCP

В отношении производства лекарств существует международный стандарт GMP (good manufacturing practise - хорошая производственная практика), а для клинических испытаний лекарств был создан стандарт GCP (good clinical practise - хорошая клиническая практика).

Каждый больной, принимающий участие в испытаниях, должен дать письменное согласие на лечение с возможным применением плацебо. Платят ли ему? Обычно нет. Пациент просто получает бесплатное лечение. Протокол исследований нового препарата должен быть обязательно одобрен Этическим комитетом каждого лечебного учреждения, в котором проводятся испытания. Зачем это надо? Здесь тонкая грань. Врач не имеет права применять плацебо у тяжелобольных, если это может закончиться трагически (например, в случае аппендицита врач обязан назначить пациенту операцию, хотя никаких сравнительных клинических исследований насчет пользы таких операций не было, а были только наблюдения хирургов, что без операции пациенты умирали). В случае развития угрожающих осложнений прием плацебо должен быть немедленно прекращен. Если пациент на любом сроке прекратил прием назначенного препарата, то он выбывает из исследования.

На каждого больного заполняется отчет в виде отдельной карты CRF (case report form), включающей оригинал и 2 копии, одна из которых остается в учреждении здравоохранения и хранится 15 лет.

Каждый исследователь должен предоставить подробную информацию о себе и обязан сразу же информировать фирму-заказчика о любых выявленных серьезных побочных эффектах. Некоторые исследования были остановлены досрочно , когда исследователи получили убедительные данные о неблагоприятных результатах лечения (например, значительный рост смертности в опытной группе). Но также бывает, что клинические испытания приостанавливаются досрочно, если выявляется огромное преимущество нового препарата или метода лечения.

Конечные точки

Чтобы оценить результаты исследования, нужно выбрать определенные параметры, которые будут оцениваться. Параметры сортируются в порядке уменьшения значимости (первичные, вторичные и третичные конечные точки).

Первичные («твердые») конечные точки - это параметры, связанные с жизнью больных и развитием угрожающих жизни осложнений. Оценивается организм в целом. Примеры:

• общая смертность,
• частота развития фатального инфаркта миокарда, инсульта , фибрилляции желудочков и т.д.

Вторичные и третичные точки называют еще «мягкими » и «суррогатными ».

Вторичные конечные точки отражают состояние одной-двух систем организма:

• улучшение качества жизни из-за облегчения симптомов заболевания (например, снижение частоты приступов стенокардии),
• частота нефатального (несмертельного) инфаркта миокарда,
• снижение заболеваемости нелетальными болезнями (например, пароксизм мерцательной аритмии).

Третичные конечные точки отражают изменения отдельных параметров, например, уровня холестерина или артериального давления.

При оценке нового лекарственного средства всегда следует в первую очередь опираться на «твердые» (первичные) конечные точки. Оценка только «мягких» точек может привести к серьезным ошибкам. Наверно, поэтому точки и называют суррогатными? Примеры:

• сердечные гликозиды при хронической сердечной недостаточности повышают силу сокращений миокарда (третичная точка), уменьшают частоту госпитализаций и улучшают качество жизни (вторичные точки), но не приводят к уменьшению общей смертности (первичная точка) из-за повышенной частоты развития фатальных аритмий (тоже первичная точка);
• при СПИДе назначение некоторых препаратов, повышающих содержание T-хелперов (третичная конечная точка), не приводило к уменьшению смертности (первичной точки). Для сведения: T-хелперы - разновидность лимфоцитов, которые поражаются ВИЧ.

Мега-исследования

Чем больше качественных исследований проведено, тем достовернее результаты.

Мега-исследования (от mega - огромный) - это исследования новых лекарств более чем на 10 тысяч больных. На малых группах больных результаты не столь достоверны, поскольку в малых группах:

• трудно отличить положительный результат от лечения от спонтанных ремиссий болезни,
• трудно добиться однородности групп,
• трудно выявлять небольшие положительные сдвиги в лечении и дальнейшем прогнозе,
• трудно выявлять редкие побочные эффекты.

Иногда статистически достоверные данные мега-исследования о пользе нового препарата обусловлены наличием среди большого числа пациентов небольшой группы высокочувствительных к лечению больных. Остальным новый препарат особой пользы не приносит. Таких высокочувствительных к лечению больных нужно выявлять - т.к. максимальную пользу новый препарат принесет только им.

Схема неоднородной модели исследования

Мета-анализ

Мета-анализ (греч. meta - через) - объединение результатов нескольких контролируемых исследований по одной теме. С увеличением числа анализируемых испытаний можно обнаружить новые положительные и отрицательные эффекты лечения, не заметные в отдельных исследованиях. Мета-анализы (мета-обзоры) на сегодняшний день являются наиболее важными и ценными, потому что исследователи анализируют качество многих клинических исследований по данной теме, часть по разным причинам отбраковывают, а по оставшимся делают выводы.

Как вы должны знать к этому моменту, при чтении результатов любых исследований важно оценивать в первую очередь первичные конечные точки. Например, два мета-анализа выявили положительный антиаритмический эффект лидокаина при инфаркте миокарда, а один мета-анализ - отрицательный. Чему верить? Рекомендовать лидокаин всем подряд при инфаркте миокарда? А вот и нет, поскольку первые два мета-анализа были посвящены влиянию лидокаина на аритмии (т.е. оценке вторичных конечных точек), а третий - влиянию лидокаина на выживаемость при инфаркте миокарда (первичная конечная точка). Таким образом, лидокаин успешно подавлял аритмии, но в то же время увеличивал смертность больных.

Недостатки мета-анализов

Мета-анализы не заменяют мега-исследования и в некоторых случаях могут даже противоречить последним. Мета-анализы могут оказаться неубедительными в следующих случаях:

1. если в мета-анализе дается обобщенное заключение, хотя в исследованиях участвовали неоднородные группы больных. Или же лечение начиналось в разные сроки и разными дозами препаратов;
2. если эффективность лечения сравнивается в одних группах с плацебо, а в других - с известным эффективным препаратом сравнения, но вывод делается общий. Или не учитывается характер сопутствующей терапии;
3. в случаях некачественной рандомизации (разделение по группам было проведено недостаточно случайно).

Результаты мета-анализов помогают врачу выбирать лечение, но они не могут быть универсальными (на все случаи жизни) и не способны заменить клинический опыт врача.

Уровни доказательности

Чтобы различать, насколько сильно можно доверять рекомендациям, были придуманы градации (А, Б, В) и уровни доказательств (1, 2, 3, 4, 5). Я собирался дать здесь эту классификацию, но при более подробном рассмотрении выяснил, что все имеющиеся у меня классификации отличались в мелочах, поскольку принимались разными организациями. По этой причине просто привожу один из примеров:

Так выглядит пример классификации уровней доказательности и градаций рекомендаций

В порядке убывания достоверности различные виды исследований располагаются в следующем порядке (источник - Шведский совет по методологии оценки в здравоохранении):

• рандомизированное контролируемое испытание (т.е. наличие опытной и контрольной группы с рандомизацией),
• нерандомизированное контролируемое исследование с одновременным контролем,
• нерандомизированное контролируемое исследование с историческим контролем,
• исследование типа «случай-контроль»,
• перекрестное контролируемое исследование, поперечное исследование,
• результаты наблюдений (открытое нерандомизированное исследование без группы),
• описание отдельных случаев.

Как анализировать результаты исследований

Все полученные в клиническом исследовании результаты обрабатываются с помощью методов математической статистики . Формулы и принципы расчетов довольно сложные, практическому врачу знать их точно ни к чему, а в медвузе на лечебном факультете с ними знакомятся на двух занятиях по физике на 1-м курсе и используют на социальной гигиене (организации здравоохранения) на 6-м курсе. Все расчеты организаторы клинических испытаний проводят самостоятельно с использованием пакетов статистических программ.

1) Статистическую достоверность. В медицине какая-либо величина считается статистически достоверной , если она определена с вероятностью 95% или больше. Этот позволяет исключить случайные воздействия на итоговый результат.

Если вероятность оказалась меньше 95%, то нужно увеличивать число анализируемых случаев. Если увеличение выборки не помогает, то надо признать, что достоверного результата в данном случае добиться трудно.

2) Вероятность ошибки . Параметр, обозначаемый латинской буквой p (p-value).

p - вероятность ошибки в получении достоверного результата. Считается в долях от единицы. Чтобы перевести в проценты, нужно умножить на 100. В отчетах о клинических испытаниях чаще упоминаются три общепринятых значения p :

• p > 0.05 - НЕ является статически значимым (то есть вероятность ошибки больше 5%),
• p < 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• p < 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Теперь вы в состоянии понять большую часть выводов в публикациях научных медицинских журналов. Потренируйтесь:

Проведено мультицентровое рандомизированное проспективное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек. ... Получено достоверное снижение индекса чувствительности к инсулину через 16 недель лечения по сравнению с исходными значениями как в группе моксонидина (р = 0,02), так и в группе метформина (р = 0,03). Не выявлено достоверных различий по этому показателю между исследуемыми группами (р = 0,92).

Сейчас невозможно представить, как в прошлом медицина справлялась с лечением больных без клинических испытаний лекарств. Тем не менее рандомизированные плацебо-контролируемые исследования - лишь недавнее изобретение человечества, которому нет и века. Более тысячи лет потребовалось для формирования их методологической и этической составляющих. Эта статья открывает цикл публикаций о клинических исследованиях - и в ней вы узнаете о том, как рандомизированные контролируемые клинические исследования стали такими, какими мы их знаем сегодня.

В статьях спецпроекта мы подробно расскажем о том, что такое клинические исследования, кто и как их проводит и с какими трудностями можно столкнуться при выводе нового лекарства на фармацевтический рынок.

Независимый рецензент спецпроекта - Алексей Водовозов , врач-терапевт высшей категории, медицинский журналист. Регулярно выступает с научно-популярными лекциями и ведёт блог «Смотровая военврача ».

Партнер спецпроекта - компания «Атлант Клиникал »: международная контрактно-исследовательская организация, занимающаяся проведением клинических исследований.

У одного участника диагностирована смерть мозга и еще пятеро госпитализированы - так прошли клинические исследования обезболивающего средства на основе марихуаны от португальской компании Bial во французской лаборатории Biotrial. Работу тут же прервали, и Агентство по лекарственным средствам Франции (ANSM) начало расследование. Этот трагической инцидент 2016 года отнюдь не первый - и наверняка не последний - в истории создания новых препаратов. Но, к счастью, сейчас такие случаи, как в лаборатории Biotrial, - большая редкость.

Так что же такое клиническое исследование?

Согласно определению Международного комитета редакторов медицинских журналов (International committee of medical journal editors ), клиническое исследование/испытание (КИ ) - это любой исследовательский проект, в котором проспективно разделяют участников на опытную и контрольную группы для изучения причинно-следственной связи между медицинским вмешательством и реакцией на него организма человека . Проведение КИ строго регулируется и контролируется, протоколы исследований многократно выверяются. Каждая фаза протокола требует много времени и ресурсов, а также динамического сотрудничества не только ученых, врачей и участников исследования, но и зачастую фармкомпаний и государств.

Термин «клиническое исследование» объединяет множество дизайнов эксперимента. Две самые широкие категории - это обсервационные (наблюдательные ) и клинические интервенционные исследования . Первые часто ретроспективны и используются для установления причинно-следственной связи между уже оказанным воздействием и результатом. Исследования же из второй группы, напротив, разрабатываются для оценки эффекта будущего лечения или профилактических мер на проявления заболевания . Именно в нее попадают рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (randomized controlled trials, RCTs ), и о ней в основном пойдет речь в этой статье.

Интервенционному клиническому исследованию предшествует доклиническое изучение препарата в лаборатории , в том числе и на животных. После доклинических исследований проводят три основные фазы изучения препарата на людях, которые и являются интервенционными клиническими исследованиями. Наконец, после выхода лекарства на рынок, проводят мониторинг воздействия препарата, неограниченный по времени, - четвертая фаза клинического исследования . Краткое описание этапов дано на рисунке 1, подробнее же о них будем рассказывать в следующей статье цикла.

Сразу разрешим законный вопрос: неужели нельзя обойтись опытами на животных и не прибегать к проверке препарата на людях? Нет, нельзя, поскольку, как наглядно показала талидомидовая трагедия, о которой пойдет речь ниже, воздействие одного и того же препарата на представителей разных видов различается. Без тестирования медикаментов на людях нельзя сказать о безопасности и эффективности их применения.

1. Лекарство не должно содержать случайных примесей.
2. Его следует использовать при простой, а не многокомпонентной болезни.
3. Лекарство необходимо проверить на двух противоположных типах болезни, поскольку иногда лекарство исцеляет одну болезнь своими основными свойствами, а вторую - случайными эффектами.
4. Характеристики лекарства должны соответствовать силе болезни.
5. Необходимо отследить время действия лекарства, чтобы не спутать его действительный эффект и случайность.
6. Эффект лекарства должен прослеживаться всегда или хотя бы в большинстве случаев, иначе это - случайность.
7. Проверку следует проводить в человеческом теле, поскольку проверка на львах и конях ничего не скажет о действии лекарства на человека.

Во времена Ренессанса методика клинических исследований пришла из неожиданного источника. Небезызвестный итальянский поэт Петрарка (1304–1374) очень не любил докторов. Он писал своему не менее знаменитому другу Боккаччо (1313–1375), как один прославленный врач утверждал, что «если сто или тысяча людей одного возраста, темперамента и привычек, совместно с одинаковой окружающей средой, подверглись бы одновременно нападению одной и той же болезни и если бы одна половина следовала предписаниям врачей, практикующих в наши дни, а другая половина бы не принимала никаких лекарств, но полагалась на естественные инстинкты и свое собственное усмотрение, то я не сомневаюсь, что многие из первой половины бы умерли и что многие из второй половины избежали бы смерти ». Чем не модель эксперимента ?

С переводом этого высказывания с латыни на французский и в итоге на английский случилось много путаницы , . Всегда находились индивидуумы, которые, намеренно или нет, чуть меняли смысл письма. Догадаться, какая же половина понесет бóльшие потери, было невозможно. Любопытных отсылаю к чтению литературы.

Первым задокументированным клиническим исследованием в истории считают эксперимент Амбруаза Паре (рис. 2), провести который его заставили обстоятельства. Будучи французским военным хирургом, он применял стандартную для своего времени практику - прижигал огнестрельные раны от аркебуз кипящим маслом . Считалось, что порох ядовит, и масло нивелирует отравляющее действие. В реальности же, конечно, его применение больше приносило вред, чем пользу.

Как писал Паре, у него закончилось масло, и ему пришлось применить вместо него смесь из яичных желтков, масла розы и скипидара: «В ту ночь я не мог спать спокойно, опасаясь, что из-за отсутствия прижигания я найду раненых, для которых я не использовал масло, умершими из-за отравления. Я рано поднялся, чтобы навестить их, - и, превзойдя все мои надежды, /.../ их раны не были опухшими и воспаленными ». Те же, кому хватило масла, чувствовали себя гораздо хуже и мучились от боли . По результатам такого невольного эксперимента французский врач больше никогда не применял прижигание маслом при огнестрельных ранениях.

Паре, однако, знаменит не только этой историей. Он был придворным врачом и многое сделал для развития медицины - о нем даже можно прочесть в нескольких романах Дюма-отца !

История сохранила и упоминание первого исследования на платной основе . Автор известного дневника о жизни Лондона в период Реставрации Стюартов Самуэль Пипс задокументировал, что 21 ноября 1667 года «бедный и развратный человек » получил деньги от одного колледжа за то, чтобы ему перелили овечью кровь. В итоге вроде бы здоровье реципиента не пострадало . (Об истории переливания крови и противостоянии Англии и Франции можно почитать в «Газете.ру» .)

Следующая веха в истории клинических исследований - пожалуй, самый известный эпизод в ней. Это первое продуманное преднамеренное испытание лечения 1747 года, в котором было несколько опытных групп. Как часто происходит и сейчас, немедленному внедрению лечения в практику помешал денежный вопрос. Главными участниками этой истории стали цинга, цитрусы и Джеймс Линд - шотландский военно-морской хирург.

Рисунок 3. Титульная страница сочинения Джеймса Линда: «Трактат о цинге. В трех частях. Содержит исследование природы, причины и излечения этого заболевания. Вместе с критическим и хронологическим взглядом на то, что было ранее опубликовано по этой теме. Написана Джеймсом Линдом. Эдинбург: Отпечатано Сэндсом, Мюрреем и Кокраном для А. Кинкейда и А. Дональдсона».

Тысячи британских (и не только) моряков ежегодно погибали от страшной болезни - цинги . То, что ее вызывает недостаток витамина С, известно, конечно, еще не было - это открыли только в 1932 году .

Линд подошел к вопросу как любой современный ученый перед новым экспериментом: начал с изучения литературы. Так он выявил шесть предложенных методов борьбы с цингой: разведенная серная кислота, уксус, сидр, морская вода, цитрусовые и мускатный орех. Кроме того, он изучил и опыт членов Общества военно-морской службы (Society of naval services ), сталкивавшихся с цингой лично.

Двенадцать больных цингой матросов отделили от остальной команды и перевели в обособленное помещение. Из них составили 6 групп по два человека. Дополнительно к обычному рациону им выдавали продукты, о которых Линд нашел информацию в книгах. Оказалось, что два апельсина и один лимон в день творят чудеса: всего за шесть суток они позволили больным встать на ноги и даже отчасти вернуться к работе. За две недели лечения остальными средствами такого добиться не удалось. Сидр чуть уменьшил слабость и подлечил десны. Серная кислота позволила немного улучшить состояние ротовой полости, но не повлияла на остальные симптомы цинги. Оставшиеся методы очевидно не сработали . Результаты опыта и обработку литературных данных Джеймс Линд описал в книге «Трактат о цинге» 1753 года (рис. 3).

К сожалению, экономические реалии никто не отменял: цитрусы были дороги и малодоступны. Из-за этого их не удалось широко внедрить в рацион моряков еще 40 лет .

Работа Джеймса Линда оценена по заслугам и широко известна. Например, его портрет поместили на почтовую марку (рис. 4), а Королевский колледж врачей учредил библиотеку его имени в честь 250-летия публикации «Трактата о цинге» .

Постепенно все больше современных характеристик КИ входило в обиход врачей. Например, слово «плацебо» появилось в медицинской литературе в начале 19 века. Согласно медицинскому словарю Хупера 1811 года, это определение для любого лекарства, нужного для того, чтобы угодить пациенту, а не принести ему реальную пользу . Первое же исследование с использованием опытной группы и группы, получающей плацебо, провел Остин Флинт в 1863 году. При сравнении двух групп оказалось, что хоть лечи ревматическую лихорадку тогдашними методами, хоть не лечи, симптомы постепенно проходят не из-за медицинского вмешательства, а естественным путем .

Примерно в то же время французский физиолог Клод Бернар агитировал коллег применять экспериментальные методы и научный подход в медицине, а не бездумно использовать традиционное лечение .

Время менялось. Стало очевидным, что старые методы не всегда (мягко говоря) эффективны, и требуется предъявлять более строгие критерии к медицинским исследованиям. Больницы расширились, выяснилась роль микробов в патогенезе болезней, появились новые области биологии - и разрослась индустрия, занимающаяся лекарственными агентами. Назрела острая необходимость в борьбе с мошенниками и в новых методах проверки эффективности лекарств .

Страннодоказательная медицина: лекарство «Банбар» против FDA

Сейчас аббревиатуру FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами CША) знает каждый причастный к фармакологической области.

Первые организации, частично несущие функции FDA, появились в США еще в середине 19 века. В 1906 году вышел важнейший закон , защищающий права потребителей, который, среди прочего, включал запрет на продажу фальсифицированных лекарств. В 1927-м появился новый орган надзора за продовольствием, лекарствами и инсектицидами, чье название спустя три года сократили до привычного нам FDA.

Один изготовитель лекарств, давно присутствовавший на рынке, запатентовал и выпустил в продажу «эффективное средство от диабета» с молочным сахаром и хвощом. Название препарата было «Банбар» (рис. 5). Естественно, современных проверок эффективности и безопасности препарата не проводили - идея необходимости этого только начала зарождаться.

В 1922 году выделили инсулин, и поэтому пациенты ставили под угрозу свою жизнь, предпочитая инъекциям это «лекарство». FDA в середине 1930-х годов обвинил производителя в мошенничестве. В свою защиту же владелец предоставил письма, где пациенты благодарили его за такое чудесное средство. Юрист производителя лекарств настаивал, что его подзащитный понятия не имел, что его продукт мог не работать: ведь люди решили потратить свое время и написать ему искренние благодарности! Сторона обвинения на это предоставила свидетельства о смерти от диабета всех этих благодарных людей. Однако суд в соответствии с законами того времени оправдал производителя «Банбара», поскольку у него, согласно показаниям, не было злого умысла. Лекарство же оставалось доступным до 1938 года, когда законодательство изменили и подобную лазейку для мошенников из него вычеркнули.

Следующий важнейший этап истории КИ - это 1943–1944 годы, первое двойное слепое исследование : когда ни исследователи, ни пациенты не знали, в какую группу определены участники и получали ли они настоящее лечение . Однако с этим экспериментом связана современная история.

Совет медицинских исследований (Medical research council, MRC ) Великобритании в 1940-х годах изучал, хорош ли микотоксин патулин , выделенный из Penicillium patulinum , для лечения простуды.

31 октября 1943 года газета Sunday Express опубликовала громкую новость: найдено новое средство для лечения простуды (рис. 6)! Полученное из плесени, оно убивает микроорганизмы в носу, на языке и в гортани. Как утверждала газетная статья, пресс-секретарь MRC сообщил газете, что положительные результаты исследования будут вскорости обнародованы.

Однако на самом деле результаты большого исследования, опубликованные позже, оказались отрицательными. Патулин не оправдал возложенных на него надежд, а статья Sunday Times оказалась fake news.

Как написал Артур Мортимер из Управления медицинских поставок в министерстве снабжения (Directorate of medical supplies in the Ministry of supply ) в письме коллеге, «заявление в Sunday Express было столь же точным, как и большинство новостей в этой газете. /.../ название газеты, ее стоимость и дата выхода - единственные верные данные, которые в ней приведены» .

Первое рандомизированное контролируемое исследование не заставило себя долго ждать. Случайное распределение участников в опытную и контрольную группы помогает не только добиться однородности самих групп, но и избежать случайной или предумышленной фальсификации результатов. Ведь кто-то может определить более больных пациентов в группу контроля, а более здоровых - в группу получающих лекарство...

Сама идея рандомизации (случайного распределения) появилась на пару десятков лет раньше, но полноценно воплотилась в жизнь только в 1946 году. Опять Великобритания, опять MRC. Организация поручила Остину Брэдфорду Хиллу (Austin Bradford Hill ) и Филиппу Харту (Philip Hart ) исследовать действие антибиотика стрептомицина на лечение туберкулеза. На основании случайной последовательности чисел они разделили участников на две группы: опытную S (стрептомицин + постельный режим) и контрольную C (только постельный режим). Информация о распределении была неизвестна ни исследователям, ни координаторам исследования в разных госпиталях. Пациенты же из контрольной группы до определенного момента вообще не знали, что принимали участие в эксперименте, - их просто лечили по всем стандартам того времени . Этот эксперимент и подробное описание рандомизации, опубликованные в 1948 году, были восприняты некоторыми как начало «новой эры медицины» .

Наконец, важным пунктом в формировании исследования лекарств в сегодняшнем виде стала громкая трагедия, связанная с талидомидом (рис. 7). Его рекламировали как успокаивающее и снотворное. Производитель в США Chemie Grünenthal сфокусировал рекламу на том, что средство помогает женщинам справиться с неприятными симптомами беременности, и добился крайней популярности. Проверки безопасности были, как выяснилось, недостаточны: полноценно провели только исследования на крысах. Талидомид оказался сильнейшим тератогеном - веществом, вызывающим дефекты развития плода. В Европе, Австралии и Японии около 10 000 детей родились с мальформациями (пороками развития, проявляющимися в виде деформации органов) конечностей. Препарат запретили для широкого использования в большинстве стран в 1961 году.

После этого печального опыта стало ясно, что лекарства до выпуска на рынок надо очень тщательно изучать. Результаты исследования на животных нельзя напрямую перенести на людей, поскольку виды различаются по чувствительности к активным молекулам. Сейчас обычно до начала исследования на добровольцах эксперимент проводят на двух видах животных .

Так методом проб и трагических ошибок сформировалась методологическая часть клинических исследований. Осталось лишь разобраться с этической стороной вопроса...

Расстояние до идеала: несовершенство клинических исследований

Хотя рандомизированные контролируемые исследования и считаются «золотым стандартом» работы исследователя, остались и другие источники знания о лечении. Ценны описания отдельных случаев, важны метаанализы и обработка большого массива данных о результатах некоего медицинского вмешательства. Более того, в некоторых областях, как считают критики, проводить контролируемые исследования или бессмысленно (для психотерапии), или некорректно (для хирургических операций: каждый пациент и хирург уникальны, что мешает стандартизации процесса).

Несмотря на то, что исследователи разработали эффективные инструменты проверки медицинских вмешательств, на результат работы всё еще могут влиять внешние факторы. КИ сейчас вовлечены в игру больших денег. На выбор разрабатываемого препарата могут оказывать давление политика, экономические и социальные реалии жизни. Не секрет, что некоторые области привлекают больше денег, а спонсорство иногда оказывает влияние на исход исследования. Кроме того, деньги на исследования обычно поступают из богатых стран, и из-за этого КИ отражают их интересы , . Например, вакцины против вируса Зика , который несколько десятилетий циркулировал по Африке и убивал немалое количество людей, начали активно разрабатывать только после угрозы развитым странам - распространения по обеим Америкам: эпидемии в Бразилии в 2015 году и некоторых случаев заражения в США в 2016 году .

Подробнее речь о несовершенствах КИ пойдет во второй статье этого цикла.

Принципы гуманности в медицинском исследовании

Кажется, большинство методологических «дыр» клинических исследований были закрыты к середине 20 века. Но для этической стороны все только начиналось...

Конечно, в целом исследования с участием людей проводили с оглядкой на моральные устои, и общие этические принципы были сформулированы (но не прописаны!) давно. Однако 20 век преподнес несколько кровавых и трагических случаев, которые заставили общественность задуматься о создании документов, способных обеспечить безопасность участников клинических исследований с правовой точки зрения.

Самым громким событием стало, конечно, принятие в 1947 году первого международного документа по этике - Нюрнбергского кодекса . Он содержит 10 основных постулатов проведения медицинских испытаний с участием людей. Среди прочего в нем четко указана необходимость добровольного согласия участников и то, что польза от исследования должна перевешивать риски. Нюрнбергский кодекс стал результатом Нюрнбергского процесса, на котором нацистских врачей судили за преступления при проведении экспериментов над людьми .

Темные страницы клинических исследований, 20 век

Помимо опытов нацистов в концентрационных лагерях, есть и другой широко известный пример неэтичных массовых исследований. Это длительный американский эксперимент в Таскиги . В нем изучали сифилис, его течение и связанные с ним осложнения. Работа в городе Таскиги, штат Алабама, началась в 1932 году с участием более чем 300 мужчин из бедного черного населения. Она продолжалась 40 лет. Сотрудники совершали множество неэтичных шагов, соблазняли участников «бесплатной медициной» и даже шли на прямой обман. Когда же, в 1947 году, пенициллин стал стандартным методом лечения сифилиса, исследователи не сообщили об этом участникам, то есть фактически лишили их возможности вылечиться . Принятие Нюрнбергского кодекса просто проигнорировали. В результате жертвами оказались не только люди, которые участвовали в исследовании: пострадали их семьи, заразились жены, дети появились на свет с врожденной болезнью. Эксперимент прекратили только после громкого освещения в прессе .

К сожалению, помимо опытов в нацистской Германии и Таскиги были и другие трагические случаи. Это, например, американские исследования венерических заболеваний в Гватемале 1946–1948 гг., где ученые намеренно заражали ничего не подозревающих пациентов: 83 человека в результате опытов умерли. Спустя много лет Белый дом в лице тогдашнего президента Барака Обамы принес официальные извинения народу Гватемалы за эти исследования .

Другой печальный случай связан с новозеландским гинекологом Гербертом Грином , который проводил неэтичный эксперимент на женщинах с диагностированной карциномой шейки матки in situ с 1955 по 1976 год (информацию о нем можно легко найти по запросу Cartwright inquiry ) .

Однако Нюрнбергского кодекса оказалось недостаточно для установления этических принципов проведения КИ. В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация (WMA) создала более подробный документ - Хельсинкскую декларацию . Декларация не имеет юридической силы, однако на нее опираются законы, регулирующие медицинские исследования по всему миру. Хельсинкскую декларацию регулярно обновляют - последняя версия опубликована в 2013 году .

«Никто не должен подвергаться пыткам или жестокому, бесчеловечному или унижающему достоинство обращению или наказаниям. В частности, никто не может быть подвергнут без его согласия медицинскому или научному лечению », - так сказано в Международном пакте о гражданских и политических правах (International covenant on civil and political rights ) 1966 года, который сейчас принят большинством стран .

В США, после печальных экспериментов в Таскиги и Гватемале, позиции Хельсинкской декларации подкрепили еще одним документом - Бельмонтским докладом 1979 года. Его подготовила Национальная комиссия по защите прав человека в биомедицинских и поведенческих исследованиях. Три столпа проведения исследований с участием людей, согласно этому документу, это - уважение к людям, благонамеренность и справедливость .

Наконец, в 1996 году опубликовали рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice ), или Стандарт GCP . В нем идет речь не только о правах участников и мерах по соблюдению их безопасности. GCP регламентирует и претворение стандарта исследований в жизнь для улучшения качества самих исследований: например, в нем даны нормы оформления КИ и расписаны роли участников . Одним из основных положений GCP является то, что «права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества » .

В 1997 году приняли Конвенцию о правах человека и биомедицине, которая имеет юридическую силу и обязательна к исполнению .

Отечественные клинические испытания сегодня

В СССР клинические исследования новых лекарств также проводили и даже изредка публиковали книги об отдельных препаратах, однако информации в общедоступных источниках крайне мало. На сайте «Медузы» создатель мельдония - допинга, из-за которого случился скандал с российскими спортсменами, - рассказывает об изобретенных им лекарствах, хотя и не говорит подробно о КИ. Согласно данным РБК , советские проверки лекарств не соответствовали современным (число участников составляло 12–18 человек, что по сегодняшним меркам крайне мало), и поэтому эффективность как минимум части советских препаратов считается недоказанной.

Согласно официальным заявлениям, количество проводимых КИ в России сейчас активно растет: с 2011 по 2015 год выросло больше чем на 40% . В соответствии с российским законодательством их проводит либо сам производитель, либо уполномоченная им организация.

Клинические исследования, проводимые в нашей стране, обязаны соответствовать международным медицинским, этическим и юридическим нормам. Соблюдение же прав человека при участии в КИ в Российской Федерации на регуляторном уровне гарантируется Федеральным законом об обращении лекарственных средств и Конституцией РФ: «Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам » (Конституция РФ, ст. 21, ч. 2) По мнению некоторых экспертов, юридическая сторона проведения медицинских исследований в России требует уточнений в дополнительных документах .

Безопасность участников, согласно данным сайта о клинических исследованиях в Российской Федерации , обеспечивается несколькими путями. Во-первых, для проведения КИ необходимо получить одобрение от нескольких инстанций: Федерального этического комитета, Фармакологического комитета и местного независимого Этического комитета при каждом учреждении, участвующем в работе. Росздравнадзор ранее участвовал в процессе одобрения проведения КИ, но сейчас он осуществляет общий надзор за процессом. Протокол исследования тщательно проверяется, и проведение работы четко по протоколу контролируется. Исследователи и испытуемые оперативно получают обновленные данные по исследуемому лекарству: это поможет быстро остановить работу, если потребуется (например, могут появиться данные о ранее неизвестных рисках или о более эффективном лечении, которые сделают текущее исследование опасным или ненужным) .

На сайте Минздрава России можно найти реестр выданных разрешений на проведение КИ и реестр главных исследователей , задействованных в проведении КИ сейчас или в прошлом.

Помимо информации от Минздрава Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ, некоммерческая организация, созданная в 2007 году, которая объединяет юридических лиц - участников отечественного рынка КИ) советует пользоваться и реестром КИ Национального института здоровья США (NIH) с информацией о клинических исследованиях в 203 странах. Кроме того, на сайте АОКИ дан пошаговый алгоритм поиска нужного исследования на обеих платформах.

Информацию можно искать и на более специализированных сайтах. Например, интернет-портал Российского общества клинической онкологии предоставляет список КИ, направленных на борьбу с раком , а сайты крупнейших фармкомпаний Novartis или Roche - данные по их клиническим исследованиям, проводимым в России.

Клинические исследования, которые пошли не по плану

К сожалению, ни методы исследования, ни принятие этических норм не могут всегда защитить участников КИ. Такие явления очень редки и получают громкую огласку в прессе, как испытание в лаборатории Biotrial, описанное в самом начале этой статьи. Хотя научный мир иногда видит в СМИ своего врага, в некоторых случаях журналисты помогают добиться справедливости.

Несколько громких случаев произошло в США. Например, один из участников исследования антипсихотического препарата совершил самоубийство в 2004 году. Считается, что исследователи допустили ряд ошибок при наборе участников и проведении эксперимента. В частности, они не учли серьезность ментального расстройства больного до начала исследования и не прервали его участие, несмотря на ухудшение психического состояния. Громкие разбирательства способствовали расследованию этого случая .

Еще одна печальная история произошла в 1999 году, тоже в США - когда молодой человек погиб при исследовании генной терапии. Журналисты, подняв материалы, смогли показать, что при проведении исследования на людях было допущено множество ошибок .

Кроме того, к сожалению, проведение всех фаз исследований на людях не всегда может гарантировать безопасность препарата, попавшего на рынок. К примеру, из-за случаев гепатотоксичности в США отозвали из продаж антидиабетический препарат троглитазон . Возможность этого побочного эффекта выявил производитель, что, однако, не помешало ему продвигать лекарство, а FDA - одобрить его в 1997 году . Так небезопасный препарат какое-то время был в продаже. До сих пор точный механизм повреждения им клеток печени не установлен, но все еще появляются новые модели, учитывающие, например, воздействие на дыхательную цепь митохондрий . А родственные троглитазону безопасные препараты сейчас используют в клинической практике.

Заключение

Сегодня невозможно представить себе лекарство, для которого не проводилось клиническое исследование перед попаданием к пациенту. Кажется странным, что когда-то результативность лечения можно было пытаться проверить, не вводя понятий рандомизации или слепого метода. Сейчас КИ стало стандартизованной процедурой, в которой важны обе стороны: безопасность и права участника и эффективность препарата, проверенная научными методами.

Впрочем, структура проведения КИ всё еще продолжает меняться. Очень часто непосредственным исследованием на людях занимается не производитель или разработчик препарата, а специальные контрактные исследовательские организации - CROs . Они появились вместе с сильной коммерциализацией фармацевтического рынка в ‘70-х годах. Сейчас же это уже огромная индустрия. Через них, например, прошли 85 из 88 новых лекарств, одобренных в Европе и США в 2013 году . Подробнее о таких организациях пойдет речь в третьей статье.

Медицина непрерывно эволюционирует. Этические, социальные и методологические проблемы продолжают возникать, но на них оперативно реагируют. Стратегия лечения тоже продолжает меняться. Раньше врачи часто вели одних и тех же пациентов долгое время и хорошо знали тех, кого лечат: вспомните, например, семейных врачей или докторов, которые всю жизнь проводили в одной деревне. Затем здравоохранительная система усложнилась, и справляться с большим потоком пациентов старыми методами стало затруднительно. Клинические исследования позволили выработать тактику назначения такого лекарства, которое бы помогло среднестатистическому больному в подобных обстоятельствах. Это удобно, если время на прием каждого человека строго ограничено. Однако оказалось, что в клинической практике такой метод хорошо работает отнюдь не всегда - ведь все люди разные. Теперь же снова возвращаются к персонализации терапии , где на первое место выходит индивидуальный подход к каждому пациенту - но уже с опорой на весь багаж знаний, полученный в ходе клинических исследований с участием многочисленных групп людей.