Ингибиторы конвертирующего фермента препараты. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии. Показания к применению

Члены рабочей группы: Jose Lopez-Sendon, председатель* (Испания), Karl Swedberg (Швеция), John McMurray (Великобритания), Juan Tamargo (Испания), Aldo P. Maggioni (Италия), Henry Dargie (Великобритания), Michal Tendera (Польша), Finn Waagstein (Швеция), Jan Kjekshus (Норвегия), Philippe Lechat (Франция), Christian Torp-Pedersen (Дания)

Комитет по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов: Silvia G. Priori (председатель) (Италия), Maria Angeles Alonso Garcia (Испания), Jean-Jacques Blanc (Франция), Andrzej Budaj (Польша), Martin Cowie (Великобритания), Veronica Dean (Франция), Jaap Deckers (Нидерланды), Enrique Fernandez Burgos (Испания), John Lekakis (Греция), Bertil Lindahl (Швеция), Gianfranco Mazzotta (Италия), Keith McGregor (Франция), Joao Morais (Португалия), Ali Oto (Турция), Otto A. Smiseth (Норвегия)

Рецензенты: Maria Angeles Alonso Garcia (координатор) (Испания), Diego Ardissino (Италия), Cristina Aven-dano (Испания), Carina Blomstrem-Lundqvist (Швеция), Denis Clement (Бельгия), Helmut Drexler (Германия), Roberto Ferrari (Италия), Keith A. Fox (Великобритания), Desmond Julian (Великобритания), Peter Kearney (Ирландия), Werner Klein (Австрия), Lars Kober (Дания), Giuseppe Mancia (Италия), Markku Nieminen (Финляндия), Witold Ruzyllo (Польша), Maarten Simoons (Нидерланды), Kristian Thygesen (Дания), Gianni Tognoni (Италия), Isabella Tritto (Италия), Lars Wallentin (Швеция)

* Контактное лицо: Jose Lopez-Sendon, Cardiology, Area 1 200, Hospital Universitario Gregorio Maranon, Doctor Esquerdo 46, 28007 Madrid, Spain. Tel.: +34-91-586-8295; Fax: +34-91-586-6672. E-mail address: [email protected] (J. Lopez-Sendon).

Оригинальный текст Заключения, подготовленный экспертами Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях, был опубликован в European Heart Jornal,

2004;25:1454-1470.

© 2004 Европейское общество кардиологов. Адаптированный перевод с английского языка и тиражирование произведены с согласия Европейского общества кардиологов.

Преамбула

В рекомендациях и заключениях экспертов рассматриваются все имеющиеся данные по определенному вопросу, что помогает врачу взвесить пользу и риск того или иного диагностического или лечебного вмешательства. Соответственно, подобные документы могут быть полезными для врача в его повседневной практике.

За последние годы Европейским обществом кардиологов и другими организациями было выпущено большое число рекомендаций и экспертных заключений. Это могло отразиться на качестве опубликованных документов, которое можно гарантировать только в том случае, если нельзя подвергнуть сомнению сам процесс их разработки. По этой причине указанные организации создали руководство по подготовке рекомендаций и экспертных заключений. Хотя существуют четкие стандарты подготовки качественных рекомендательных документов, тем не менее, результаты анализа рекомендаций, опубликованных в рецензируемых журналах с 1985 по 1988г., показали, что методологические стандарты в подавляющем большинстве случаев не выдерживались. Очень важно, чтобы формат рекомендаций обеспечивал их легкую интерпретацию. После выхода рекомендаций необходимо контролировать их внедрение. Комитет по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов контролирует и координирует подготовку новых рекомендаций и экспертных заключений рабочими и экспертными группами и консультативными советами. Экспертам, принимающим участие в этом процессе, предлагается предоставить информацию о возможном конфликте интересов. Специальные формы хранятся в штаб-квартире Европейского общества кардиологов. Комитет отвечает также за утверждение рекомендаций и экспертных заключений. Рабочая группа предложила классификацию рекомендаций и выделила уровни доказательств.

Уровни доказательств

Введение

Ренинангиотензиновая система играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. На протяжении последнего десятилетия проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при различных клинических состояниях. На основании полученных данных было рекомендовано применять препараты этой группы у больных сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией, острым и перенесенным инфарктом миокарда. В данном документе обсуждается целесообразность назначения ингибиторов АПФ больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями и приведены клинические данные, подтверждающие их пользу.

Члены рабочей группы по ингибиторам АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях были назначены комитетом по практическим рекомендациям Европейского общества кардиологов. Поиск оригинальных статей проводился в рецензируемых журналах, включенных в базу данных Medline. Кроме того, были проанализированы рекомендации Европейского общества кардиологов, а также Американской ассоциации сердца/Американской коллегии кардиологов.

Выделение градаций рекомендаций упрощает их восприятие. Класс рекомендаций определяют на основании результатов клинических исследований. Они проводятся у подобранных больных, которые могут быть нерепрезентативными по отношению к общей выборке. Например, из исследований исключают пациентов, у которых имеются противопоказания к лечению. При этом "сила" доказательств может отражать разный клинический эффект (снижение заболеваемости и смертности, уменьшение симптомов и частоты комбинированных конечных точек, небольшой, но статистически значимый эффект, быстро достигаемый эффект или эффект, проявляющийся только спустя несколько лет после начала лечения). И, наконец, в конкретных случаях рекомендуемый препарат может быть лишь одним из вариантов лечения, а другие средства могут оказаться такими же или даже более приемлемыми.

Документ, подготовленный рабочей группой, был роздан членам редакционного совета, назначенным Европейским обществом кардиологов, и утвержден комитетом по практическим рекомендациям общества. Окончательный документ был направлен на рецензию в European Heart Journal.

Данное заключение отражает мнение Европейского общества кардиологов и было подготовлено на основании тщательного анализа имеющихся данных. Врачи должны учитывать эти данные при принятии решений. Однако этот документ не заменяет ответственность врача, который должен принять решение в конкретной ситуации после обсуждения всех вопросов с больным, а при необходимости с его близкими или опекунами.

Фармакология

Определение

Ингибиторы АПФ конкурентно подавляют ангиотензинпревращающий фермент . АПФ - это неспецифический фермент, который участвует в метаболизме многих небольших пептидов, в частности, превращает неактивный октапептид ангиотензин I в ангиотензин II. Кроме того, ингибиторы АПФ конкурентно подавляют кининазу - фермент, который катализирует разрушение брадикинина и других пептидов, обладающих мощными сосудорасширяющими свойствами. Основные эффекты ангиотензина II указаны в табл. 1.

Классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ разделяют на три категории в зависимости от характера группы, которая связывается с атомом цинка в молекуле АПФ - сульфгидрильная, карбоксильная или фосфонильная (табл. 2) .

Фармакокинетика

Всасывание различных ингибиторов АПФ является вариабельным (25-75%). Прием пищи не оказывает влияния на скорость всасывания или снижает ее, но не изменяет степень абсорбции. Некоторые ингибиторы АПФ являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты путем гидролиза в печени или желудочно-кишечном тракте . Концентрации препаратов в плазме достигают пика через 1-4 ч после приема. Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани-мишени после превращения в активные метаболиты.

Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводится в основном почками, в то время как фозиноприл, зофеноприл, трандолаприл и спираприл имеют два пути выведения (печенью и почками) . Каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч). В то же время рамиприлат (активный метаболит рамиприла) и особенно трандолаприлат выводятся медленнее, чем другие ингибиторы АПФ (табл. 2).

У больных застойной сердечной недостаточностью пониженные всасывание и биотрансформация могут замедлить начало действия ингибиторов АПФ. За счет ухудшения перфузии почек может снизиться почечный клиренс, что приводит к увеличению максимальных концентраций лекарственных веществ в плазме и длительности их действия. В связи с этим при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее ≤30 мл/мин) показано снижение дозы . Фозиноприл, спираприл, трандолаприл и зофеноприл выводятся как с мочой, так и с желчью, поэтому их клиренс существенно не меняется при ухудшении функции почек (табл. 2).

Механизм действия

Ингибиторы АПФ конкурентно блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и снижают уровни его в крови и тканях. Кроме того, они снижают секрецию альдостерона и вазопрессина и активность симпатической нервной системы, а также подавляют трофические эффекты ангиотензина II. Однако препараты этой группы не ингибируют действие ангиотензина II, которое опосредуется АТ1 - и АТ2-рецепторами, и прямо не взаимодействуют с другими компонентами ренинангиотензиновой системы . Ингибиторы АПФ подавляют также кининазу II и повышают уровни брадикинина, который стимулирует В2-рецепторы и вызывает высвобождение оксида азота (NO) и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2) .

При длительном лечении снижение уровня АПФ в плазме, по-видимому, имеет меньшее значение. В этой ситуации фармакологические эффекты ингибиторов АПФ в большей мере связаны с подавлением АПФ в различных тканях (сосудах, почках, сердце) .

Таблица 1. Эффекты ангиотензина II

Ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия, поэтому их эффекты общие для всего класса этих препаратов. Тем не менее, ингибиторы АПФ существенно отличаются по аффинности к тканевому АПФ и фармакокинетическим свойствам, что может определять значительные различия их тканевых концентраций и клинических эффектов. Однако клиническое значение подобных различий не установлено. Фактически можно считать, что все современные ингибиторы АПФ оказывают одинаковое антигипертензивное действие. Следовательно, выбор препарата и дозы должен основываться на результатах клинических исследований, в которых была продемонстрирована польза того или иного ингибитора АПФ.

Таблица 2. Фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ

Эффекты ингибиторов АПФ

Гемодинамические эффекты/p>

Ингибиторы АПФ снижают общее периферическое сосудистое сопротивление, усиливают натрийурез, но вызывают небольшие изменения частоты сердечных сокращений . Эти эффекты частично связаны с ингибированием тканевого АПФ и блокадой образования ангиотензина II в определенных тканях-мишенях.

У пациентов с нормальным и повышенным АД, не страдающих застойной сердечной недостаточностью, ингибиторы АПФ оказывают слабое влияние на сердечный выброс или заклинивающее давление в легочных капиллярах. При их применении, в отличие от других вазодилататоров, не развивается рефлекторная тахикардия, что может быть следствием изменения чувствительности барорецепторов, стимуляции блуждающего нерва и/или снижения активности симпатической нервной системы. После физической нагрузки или изменения положения тела частота сердечных сокращений не нарушается . Ингибиторы АПФ вызывают регресс гипертрофии сердца у больных артериальной гипертонией и уменьшают эндотелиальную дисфункцию у пациентов с коронарной болезнью сердца и нормальным АД, артериальной гипертонией, сахарным диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью . Улучшение функции эндотелия связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки NO при повышении уровня брадикинина .

У больных застойной сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ расширяют вены и артерии . При венодилатации повышается емкость периферического сосудистого русла, снижается давление в правом предсердии и легочной артерии, заклинивающее давление в легочных капиллярах, объем и давление заполнения левого желудочка, что приводит к быстрому уменьшению застоя крови в легких. В результате расширения артерий уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и повышается сердечный выброс. Ингибиторы АПФ улучшают расслабление и растяжимость сердца, а их длительное применение приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка и АД у больных артериальной гипертонией .

Нейрогуморальные эффекты

Кратковременная терапия ингибитором АПФ сопровождается снижением уровней ангиотензина II и альдостерона и увеличением выработки ренина и концентрации ангиотензина I . Ангиотензин II повышает симпатический тонус в ЦНС и на периферии и стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников , поэтому ингибиторы АПФ снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме.

Кроме того, увеличение уровня ангиотензина I может привести к повышению выработки брадикинина , который обладает сосудорасширяющими свойствами, и к усилению синтеза ангиотензина II под действием альтернативных ферментов, например, химазы . При длительном лечении уровни ангиотензина II и альдостерона могут возвращаться к исходным значениям за счет активации альтернативных путей (феномен ускользания альдостерона) . Секреция альдостерона поддерживается под действием стероидогенных факторов, таких как гиперкалиемия, гипермагниемия и адренокортикотропный гормон . С другой стороны, ингибиторы АПФ повышают уровни кининов, простациклина и NO, что может частично объяснять их сосудорасширяющие, антитромботические и антипролиферативные эффекты.

Антипролиферативные эффекты

Ингибиторы АПФ оказывают также антипролиферативное действие (уменьшают гипертрофию стенки сосудов и миокарда и пролиферацию внеклеточного матрикса) и подавляют ремоделирование левого желудочка после инфаркта миокарда . Последний эффект связан с уменьшением преднагрузки/посленагрузки желудочка, блокадой пролиферативных эффектов ангиотензина II, снижением активности симпатической нервной системы и ингибированием действия альдостерона, вызывающего гипертрофию сердца и интерстициальный и периваскулярный фиброз . При гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ вызывают уменьшение массы сердца и улучшают его диастолическую функцию. Препараты этой группы предупреждают апоптоз сердечных миоцитов при перегрузке сердца давлением.

Воздействие на почки

Ингибиторы АПФ снижают почечное сосудистое сопротивление, увеличивают почечный кровоток и усиливают экскрецию ионов натрия и воды. При этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не меняется или снижается незначительно, поэтому фильтрационная фракция уменьшается. Этот эффект связан с преимущественным расширением постгломерулярных эфферентных артериол, которое приводит к снижению гидростатического давления в капиллярах клубочков и СКФ . Увеличение натриуреза обусловлено улучшением почечной гемодинамики, снижением секреции альдостерона и брадикинина, которые оказывают прямое действие на канальцы, и подавлением прямых почечных эффектов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ предупреждают нарастание микроальбуминурии и появление явной протеинурии , замедляют прогрессирование почечной недостаточности у больных с различными недиабетическими нефропатиями и предупреждают или замедляют прогрессирование нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа .

Другие эффекты

Ренинангиотензиновая система играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза . В опытах на животных ингибиторы АПФ замедляли атерогенез . Антиатерогенные свойства препаратов этой группы могут быть связаны с блокадой образования ангиотензина II, повышением уровней брадикинина и NO, которые приводят к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, таксиса и активации воспалительных клеток, снижению окислительного стресса и улучшению эндотелиальной функции. В исследованиях SAVE (The Survival And Ventricular Enlargement) и SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) , а также при мета-анализе клинических исследований было показано, что ингибиторы АПФ снижают на 20-25% риск развития нестабильной стенокардии и повторного инфаркта миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) терапия рамиприлом привела к снижению заболеваемости и смертности у больных группы риска атеротромботических сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SECURE, которое проводилось в рамках HOPE, изучалось влияние рамиприла и витамина Ε на состояние сонных артерий с помощью ультразвукового метода. Было показано, что длительная терапия ингибитором АПФ задерживает прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, не страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка .

Влияние на фибринолитическую систему

Ингибиторы АПФ оказывают модулирующее влияние на баланс фибринолитической системы за счет снижения образования ангиотензина II, который стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАМ), и повышения уровней брадикинина, стимулирующего активатор тканевого плазминогена . Таким образом, ингибиторы АПФ снижают концентрацию PAI-1 и молярное отношение его уровня к содержанию активатора тканевого плазминогена.

Кроме того, ингибиторы АПФ блокируют агрегацию тромбоцитов, вызванную ангиотензином II, так как они повышают продукцию NO и простациклина.

Побочные эффекты

Переносимость ингибиторов АПФ у большинства больных хорошая, хотя они могут вызвать различные нежелательные реакции .

Артериальная гипотония. Может развиться клинически явная артериальная гипотония, связанная с устранением сосудосуживающего эффекта ангиотензина II, особенно после приема первой дозы ингибитора АПФ, в частности у больных с высокой активностью ренина плазмы (например, на фоне терапии диуретиками в высоких дозах или застойной сердечной недостаточности).

Сухой кашель развивается у 5-10% больных . Его не всегда легко дифференцировать от кашля, связанного с застоем крови в легких или сопутствующими заболеваниями, например, дыхательной системы . Причина кашля при лечении ингибиторами АПФ не установлена, однако он может быть следствием увеличения уровней брадикинина и/или субстанции Ρ в легочной ткани. Кашель не зависит от дозы, чаще встречается у женщин и представителей монголоидной расы, развивается в сроки от 1 недели до нескольких месяцев после начала лечения и иногда заставляет прекращать терапию. Некоторые больные переносят лечение ингибиторами АПФ, возобновленное после определенного перерыва. После прекращения терапии кашель обычно проходит через 3-5 дней. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не отличаются.

Гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона, редко встречается у больных с нормальной функцией почек, но достаточно часто развивается у больных застойной сердечной недостаточностью и пожилых людей. Частота гиперкалиемии повышается у больных почечной недостаточностью и сахарным диабетом, пациентов, получающих препараты калия или калийсберегающие диуретики, гепарин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) .

Острая почечная недостаточность. Ингибиторы АПФ могут вызвать повышение уровней азота мочевины и креатинина крови. У большинства больных концентрация креатинина остается стабильной или снижается до исходных значений при продолжении терапии. Острая почечная недостаточность чаще развивается на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, при наличии гипонатриемии, двустороннего стеноза почечных артерий, стеноза преобладающей почечной артерии, одной почки и после трансплантации почки. При этих состояниях повышается секреция ренина и уровень ангиотензина II, который вызывает селективное сужение эфферентной артериолы клубочков и поддерживает СКФ. Ингибиторы АПФ снижают уровень ангиотензина II, расширяют эфферентные артериолы и снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к росту уровня креатинина. Риск острой почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ особенно высокий у пожилых больных застойной сердечной недостаточностью. После отмены ингибиторов АПФ функция почек фактически у всех больных восстанавливается .

Протеинурия. Ингибиторы АПФ могут вызвать появление протеинурии. Однако наличие ее не является противопоказанием к назначению препаратов этой группы, так как они оказывали нефропротективное действие при заболеваниях почек, сопровождавшихся протеинурией (например, при диабетической нефропатии).

Ангионевротический отек - это редкий побочный эффект, однако он может создавать угрозу для жизни. Симптомы его варьируют от легких желудочно-кишечных нарушений (тошнота, рвота, диарея, колики) до тяжелой одышки, связанной с отеком гортани, и смерти. Ангионевротический отек чаще возникает в течение первого месяца терапии, а также у афроамериканцев. Проявления исчезают в течение нескольких часов после отмены ингибитора АПФ . Причиной ангионевротического отека считают накопление брадикинина и его метаболита - десаргининбрадикинина и ингибирование инактиватора эстеразы комплемента-1.

Тератогенное действие. Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности может вызвать развитие пороков у плода (олигогидроамнион, гипоплазия легких, задержка внутриутробного развития плода, пороки почек, анурия и смерть новорожденных) .

Другие побочные эффекты, не связанные с блокадой АПФ, включают в себя отсутствие и другие нарушения вкуса (особенно у пожилых людей), нейтропению и макулопапулярную сыпь. Нейтропения встречается редко. Она чаще наблюдается у больных с заболеваниями почек и васкулитами.

Противопоказания

Ангионевротический отек в анамнезе, аллергия и двусторонний стеноз почечных артерий являются абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ. Хотя препараты этой группы могут применяться у женщин репродуктивного возраста, их следует сразу отменить в случае беременности, в том числе предполагаемой . Низкое АД (систолическое менее 90 мм рт. ст.) при лечении ингибиторами АПФ является приемлемым, если отсутствуют симптомы гипотонии. Терапию ингибиторами АПФ следует прекратить при повышении уровня калия более 6,0 ммоль/л или уровня креатинина более чем на 50%, или более 3 мг/дл (256 ммоль/л). Умеренная почечная недостаточность (сывороточный креатинин не более 3 мг/дл, или 265 ммоль/л), легкая гиперкалиемия (<6.0 ммоль/л) и пониженное АД (снижение систолического АДдо 90 мм рт. ст.) не являются противопоказаниями к лечению ингибиторами АПФ, однако в таких случаях проводить его следует под контролем функции почек. Риск развития гипотонии и дисфункции почек повышается при увеличении дозы у пожилых больных и пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, при лечении диуретиками в высоких дозах, дисфункции почек или гипонатриемии. Ингибиторы АПФ, как и другие вазодилататоры, не следует назначать больным с динамической обструкцией выносящего тракта левого желудочка .

Взаимодействие с другими препаратами

Антациды снижают биодоступность ингибиторов АПФ. НПВП могут уменьшить сосудорасширяющие эффекты препаратов этой группы. Калийсберегающие диуретики, препараты калия и заменители соли с большим содержанием калия могут способствовать развитию гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ, поэтому подобных комбинаций следует избегать. В то же время комбинация ингибитора АПФ со спиронолактоном может быть полезной, хотя применять ее следует под тщательным контролем. При значительном повышении уровней мочевины или креатинина желательно отменить нефротоксичные препараты (например, НПВП, циклоспорин). Ингибиторы АПФ могут вызвать повышение уровней дигоксина и лития в плазме. Больные, получающие диуретики, особенно чувствительны к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ. В некоторых исследованиях одновременная терапия салицилатами снижала эффективность ингибиторов АПФ у больных застойной сердечной недостаточностью. Однако при мета-анализе результатов лечения более чем у 20 000 больных не было обнаружено признаков ослабления благоприятного эффекта ингибиторов АПФ при одновременном применении аспирина .

Дозирование

Дозу ингибитора АПФ подбирают с учетом клинической ситуации и индивидуального ответа на лечение. В табл. 2 приведены средние суточные дозы различных препаратов, а в табл. 4 указаны стартовая и целевая дозы у больных хронической сердечной недостаточностью.

Показания к назначению ингибиторов АПФ

• Все больные сердечной недостаточностью и бессимптомной дисфункцией левого желудочка.
• Без противопоказаний (ангионевротический отек в анамнезе, беременность, двусторонний стеноз почечных артерий)
С
• облюдать осторожность
• Выраженное нарушение функции почек (креатинин >2,5 мг/дл или >221 мкмоль/л)
• Гиперкалиемия (K > 5,0 ммоль/л)
• Артериальная гипотония (снижение систолического АД менее 90 мм рт. ст.), сопровождающаяся симптомами
• Взаимодействие с другими препаратами: препараты калия, калийсберегающие диуретики (включая спиронолактон), заменители соли с высоким содержания калия, НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина II

Что обещать больным?

• Первичной целью терапии является профилактика смерти и госпитализаций. Функциональный класс и толерантность к физической нагрузке могут и не улучшиться

Когда начинать лечение?

• Сразу после установления диагноза и исключения противопоказаний

Дозы ингибиторов АПФ

• Лечение начинать с низкой дозы
• Дозу увеличивать в два раза каждые 2 недели (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, легкой сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией и госпитализированных пациентов)
• Дозу следует увеличивать до целевой или максимальной переносимой

Мониторирование

• Клиническое состояние, АД регулярно во время титрования
• Функция почек: креатинин и сывороточный уровень калия
• Информировать больного о пользе лечения
• Рекомендовать ему сообщать о нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель)

Решение проблем

• Оценить целесообразность продолжения применения других средств, снижающих АД (нитратов, антагонистов кальция, других вазодилататоров)
• При отсутствии задержки жидкости обсудить возможность снижения доз или отмены диуретиков
• Снизить дозу

• Исключить другие причины кашля (заболевания легких и бронхов, отек легких)
• Если кашель вызывает сильное беспокойство и появляется вновь после временной отмены и возобновления приема ингибитора АПФ, обсудить возможность назначения блокатора рецепторов ангиотензина II

• В начале лечения возможно некоторое повышение уровней креатинина (в пределах <3 мг/дл, или 266 мкмоль/л) и калия (<6 ммоль/л). Если эти изменения небольшие и не сопровождаются симптомами, то какиелибо действия не требуются. Продолжить наблюдение
• Обсудить возможность отмены нефротоксичных препаратов (НПВП), препаратов калия, калийсберегающих диуретиков. При отсутствии признаков застоя крови снизить дозу диуретиков
• Если уровни креатинина/калия остаются высокими, снизить дозу ингибитора АПФ в 2 раза. Повторно определить уровни креатинина и калия. Направить пациента на консультацию к специалисту

Клиническая эффективность и практическое применение

Ингибиторы АПФ эффективны при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе хронической сердечной недостаточности, бессимптомной дисфункции левого желудочка, остром инфаркте миокарда, артериальной гипертонии, а также у пациентов группы высокого сердечно-сосудистого риска. Особую пользу терапия приносит указанным больным при наличии сахарного диабета. Терапию ингибиторами АПФ следует проводить под контролем АД, функции почек и сывороточного уровня калия и начинать с низкой дозы с последующим постепенным ее увеличением, особенно у больных с артериальной гипотонией или сердечной недостаточностью.

Сердечная недостаточность

При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяют в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (класс I, уровень доказательств A) (табл. 3) . К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относятся снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности, наблюдавшиеся у мужчин и женщин, черных и белых, пациентов, страдающих и не страдающих сахарным диабетом, хотя польза лечения была меньше у женщин . Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (класс I, уровень доказательств A) (табл. 4) . Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее, не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях.

В исследованиях CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) и SOLVD было показано, что ингибиторы АПФ повышают выживаемость у больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы I-IV по NYHA). У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. В исследовании CONSENSUS больных с IV функциональным классом наблюдали в течение в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ (эналаприлом) смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44%). В исследовании SOLVD больных с II-III функциональными классами наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7% в группе плацебо и 35,2% в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченых больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 лет (NNT), равнялось 22. В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам и особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.

В исследовании V-HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trial) была сопоставлена эффективность эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом у мужчин с сердечной недостаточностью. Через 2 года смертность в группе эналаприла была достоверно ниже, чем в группе гидралазина/изосорбида динитра (18 и 25% соответственно). Снижение смертности в группе эналаприла было связано с уменьшением частоты внезапной смерти. Этот благоприятный эффект был более значительным у больных с менее выраженными симптомами (функциональные классы I или II). В то же время потребление кислорода при максимальной нагрузке увеличилось только при лечении гидралазином и изосорбида динитратом.

В исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) . Уже вскоре после начала лечения было выявлено значительное снижение смертности.

В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебоконтролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности , однако этот эффект наблюдался не всегда . Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности может быть не связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости физической нагрузки.

Целевая доза

В перечисленных исследованиях ингибиторы АПФ применяли в высоких дозах (табл. 4), хотя они значительно отличались у разных пациентов. Следует подчеркнуть, что схема применения ингибиторов АПФ в клинической практике должна соответствовать таковой в крупных клинических исследованиях. В крупном исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) были сопоставлены результаты лечения ингибитором АПФ в низкой и высокой дозах у больных с II-IV функциональными классами по NYHA. Общая смертность не отличалась между группами, однако частота комбинированной конечной точки (смерть от любых причин и госпитализация по любым причинам) была значительно ниже у больных, получавших препарат в высокой дозе, как и общее число госпитализаций (снижение на 24%). По этой причине высокие целевые дозы ингибиторов АПФ, использованные в основных клинических исследованиях, рекомендуются и для повседневной клинической практики, хотя увеличение дозы со средней до высокой, вероятно, приносит небольшую пользу.

В рандомизированном исследовании NETWORK больные сердечной недостаточностью II-IV функционального класса получали эналаприл в дозах 2,5 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки. Через 24 недели зависимости между дозой препарата и клиническими результатами лечения выявлено не было. Смертность в 3 группах составила 4,2, 3,3 и 2,9% соответственно (разница недостоверна). Частота комбинированной конечной точки (смерть, госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью, или ее прогрессирование) также была сходной (1 2,3, 1 2,9 и 14,7% соответственно).

В исследованиях ATLAS и NETWORK не было выявлено различий частоты конечных точек при лечении ингибиторами АПФ в средних и высоких дозах. Таким образом, врачи должны стараться повышать дозы ингибиторов АПФ до целевых значений, эффективность которых была продемонстрирована в соответствующих клинических исследованиях (при условии хорошей переносимости). Практические рекомендации по применению ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности приведены в табл. 4 .

Сравнение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II

В нескольких исследованиях сравнивали клиническую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. В большинстве из них блокаторы рецепторов не имели преимуществ перед ингибиторами АПФ. В исследование ELITE-2 были включены 3152 больных хронической сердечной недостаточностью. В течение в среднем 555 дней смертность была сопоставимой в группах лозартана и каптоприла (11,7 и 10,4% соответственно). В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) были рандомизированы 5447 больных сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, которым назначали лозартан или каптоприл. Смертность через 2,7 года наблюдения была сходной в двух группах (18 и 16% соответственно). В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) были рандомизированы 15 703 больных инфарктом миокарда, осложнившимся систолической дисфункцией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью, которым назначали каптоприл, валсартан или комбинацию двух препаратов. В течение 24,7 месяца не было выявлено различий смертности или других исходов между тремя группами. Напротив, в исследовании CHARM-added (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) добавление кандесартана к ингибитору АПФ привело к клинически значимому снижению частоты сердечно-сосудистых исходов, хотя смертность не изменилась.

Учитывая отсутствие различий между ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II в завершенных к настоящему времени исследованиях, ингибиторы АПФ должны оставаться препаратами первой линии у больных сердечной недостаточностью. Продолжающиеся клинические исследованиях в различных подгруппах больных, а также у пациентов с сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией позволят уточнить сравнительную роль препаратов двух групп в лечении сердечной недостаточности.

В крупном исследовании OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomised Trial of Utility in Reducing Events) была сопоставлена эффективность ингибитора АПФ и омапатрилата (ингибитора АПФ и нейтральной эндопептидазы) у 5570 больных хронической сердечной недостаточностью. Через 14,5 месяца не было выявлено разницы частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) между двумя группами.

Бессимптомная систолическая дисфункция левого желудочка

Таблица 3. Применение ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности

Больные с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40-45%) должны получать ингибиторы АПФ при отсутствии противопоказаний (класс I, уровень доказательств A) (табл. 3). В одном крупном исследовании (профилактическая часть SOLVD) были рандомизированы больные с низкой фракцией выброса левого желудочка (≤0,35), у которых отсутствовали клинические признаки сердечной недостаточности. Им назначали плацебо или эналаприл. Большинство больных страдали коронарной болезнью сердца и перенесли ИМ. В среднем через 3,12 года терапия ингибитором АПФ привела к снижению риска смерти или госпитализации по поводу появившейся или прогрессирующей сердечной недостаточности с 24,5 до 20,6%. Снижение числа госпитализаций по поводу прогрессирования сердечной недостаточности составило примерно 70 случаев на 1000 леченых больных (NNT в течение 3 лет равнялось 14). Риск развития сердечной недостаточности снизился с 38,6 до 29,8%, а медиана срока до появления симптомов сердечной недостаточности увеличилась с 8,3 месяцев в группе плацебо до 22,3 месяцев в основной группе. Снижения общей смертности или частоты госпитализаций по любым причинам при лечении ингибитором АПФ не выявлено. Однако недавно Jong и соавт. , продолжившие исследование SOLVD-P, сообщили о значительном снижении смертности (50,9 против 56,4%) в течение 11,3 лет у больных основной группы. Представляет интерес тот факт, что эналаприл значительно снижал частоту сахарного диабета у больных с дисфункцией левого желудочка, особенно при наличии нарушенной гликемии натощак .

Эффективность ингибиторов АПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда изучалась в двух крупных исследованиях -SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) . Лечение каптоприлом и трандолаприлом привело к снижению смертности и частоты повторных госпитализаций.

Диастолическая сердечная недостаточность

Проблема лечения диастолической сердечной недостаточности остается спорной, главным образом из-за недостатка исследований . Ингибиторы АПФ могут улучшить расслабление и растяжимость сердца, а также подавляют нейрогуморальную активацию и вызывают регресс гипертрофии левого желудочка при длительном лечении . Соответственно, ингибиторы АПФ рекомендуют применять для лечения сердечной недостаточности у больных с сохранной систолической функцией левого желудочка (класс Па, уровень доказательств C) (табл. 3) .

Альтернативой, вероятно, могут служить блокаторы рецепторов ангиотензина II, в пользу чего свидетельствует эффективность кандесартана в этой выборке, продемонстрированная в исследовании CHARM-preserved . В любом случае роль различных методов лечения диастолической сердечной недостаточности нуждается в дополнительном изучении.

Острый инфаркт миокарда

Пероральное применение ингибиторов АПФ в течение 36 ч после развития острого ИМ дает благоприятный эффект (класс На, уровень доказательств A), особенно при наличии инфаркта передней стенки левого желудочка, снижения фракции выброса и легкой или умеренной сердечной недостаточности (класс I, уровень доказательств А) (табл. 5) . После острого инфаркта миокарда больным с клиническими признаками сердечной недостаточности или бессимптомной дисфункцией левого желудочка следует проводить длительную терапию ингибиторами АПФ (класс I, уровень доказательств А). Терапия показана также больным группы высокого риска и пациентам с сахарным диабетом (класс I, уровень доказательств A) (табл. 5). Польза ингибиторов АПФ после острого ИМ, по-видимому, наиболее значительная у больных сахарным диабетом.

Таблица 5. Применение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда

В зависимости от срока назначения ингибиторов АПФ после острого ИМ крупные исследования можно разделить на 2 группы (раннее и позднее вмешательство). В несколько непродолжительных исследований, предполагавших раннее назначение ингибиторов АПФ, включали любых больных острым ИМ: CONSENSUS-2 (2nd Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study) , ISIS 4 (4th International Study of Infarct Survival) , GISSI-3 (the 3rd Study of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza) , CCS-1 (The 1st Chinese Cardiac Study) . В другие рандомизированные исследования, наоборот, включали больных группы высокого риска, а лечение начинали позднее и продолжали в течение более длительного срока: SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) , AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) . В этих исследованиях принимали участие больные с клиническими признаками сердечной недостаточности (AIRE) или систолической дисфункции левого желудочка (SAVE, TRACE). В исследованиях обоих типов было показано, что ингибиторы АПФ снижают смертность после острого ИМ.

Назначение ингибиторов АПФ в ранние сроки после ИМ (<24-36 ч) оказывало небольшое влияние на смертность, что, вероятно, отражало более низкий сердечно-сосудистый риску пациентов, включенных в эти исследования, и короткую продолжительность лечения. Клиническая значимость достигнутого эффекта была спорной, что позволяет подвергнуть сомнению целесообразность применения ингибиторов АПФ у пациентов группы низкого риска.

В исследовании ISIS 4 у 58 050 больных каптоприл или плацебо назначали в среднем через 8 ч после появления симптомов острого ИМ . В течение 5 нед смертность была немного, но достоверно ниже в группе каптоприла (7,2 и 7,7% соответственно). Абсолютная разница составила 4,9 случая смерти на 1000 больных за 1 мес. Благоприятный эффект препарата сохранялся в течение по крайней мере 1 года (разница 5,4 случая смерти на 1000 больных). Через 1 мес разница была небольшой и статистически незначимой. Абсолютная польза лечения была более выраженной в определенных подгруппах высокого риска, например, у пациентов, перенесших ИМ в анамнезе (разница 18 случаев смерти на 1000 больных), больных с клиническими признаками сердечной недостаточности (разница 14 случаев смерти на 1000 больных) и инфарктом передней стенки левого желудочка. Напротив, у пациентов с другой локализацией инфаркта пользы от терапии каптоприлом не выявлено. Частота повторного ИМ, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта была сходной в двух группах. Терапия каптоприлом сопровождалась увеличением частоты артериальной гипотонии, которая требовала прекращения лечения (10,3 и 4,8% соответственно).

В исследование GISSI-3 были включены 19 394 больных, которым назначали лизиноприл или плацебо. Через 6 нед смертность была ниже в группе лизиноприла (6,3 и 7,1% соответственно). Эта разница сохранялась через 6 мес. Частота повторного ИМ, постинфарктной стенокардии, кардиогенного шока и инсульта не отличалась между группами лизиноприла и плацебо.

В исследовании CCS-1 были рандомизированы 13 634 больных острым ИМ, которым назначали каптоприл или плацебо. В основной группе была выявлена тенденция к снижению смертности через 35 дней (9,1 и 9,6% соответственно; разница недостоверна).

В исследовании CONSENSUS-2 6090 рандомизированных больных получали эналаприл или плацебо в течение 24 ч после развития острого ИМ. Терапию начинали с внутривенной инфузии эналаприла, после чего больные продолжали прием препарата внутрь. Через 1 и 6 мес смертность в двух группах существенно не отличалась (соответственно 6,3 и 10,2% в группе плацебо и 7,2 и 11,0% в группе эналаприла). Артериальная гипотония в ранние сроки наблюдалась у 12% больных группы эналаприла и 3% больных группы плацебо. Был сделан вывод о том, что терапия эналаприлом, начатая в течение 24 ч после развития острого ИМ, не улучшает выживаемость больных в течение ближайших 180 дней.

И, наконец, в исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) были включены 1 556 больных в течение 24 ч после появления симптомов острого ИМ (им не проводился тромболизис). Пациентам назначали зофеноприл или плацебо. Частота смерти или тяжелой сердечной недостаточности через 6 нед была значительно ниже в группе зофеноприла (7,1 и 10,6% соответственно). Отмечено также недостоверное снижение смертности, однако через 1 год она была значительно ниже в группе зофеноприла (10,0 и 14,1 %).

При мета-анализе результатов лечения ингибиторами АПФ более чем 100 000 больных инфарктом миокарда было выявлено снижение смертности в течение 30 дней с 7,6% в группе плацебо до 7,1 %. Разница между группами составила 5 случаев на 1000 больных, получавших ингибитор АПФ в течение 4-6 нед (NNT=200). Благоприятный эффект был более выраженным (до 10 на 1000) в группах высокого риска, например, у пациентов с сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда передней стенки левого желудочка. Напротив, эффект отсутствовал у пациентов группы низкого риска, включая больных с ИМ нижней стенки, не страдавших сердечной недостаточностью. У больных сахарным диабетом выявлена только тенденция к снижению смертности. Ингибиторы АПФ снижали также частоту нефатальной сердечной недостаточности (14,6 и 15,2% соответственно), но не влияли на риск повторного ИМ или инсульта. Терапия препаратами этой группы сопровождалась увеличением частоты стойкой гипотонии (17,6 и 9,3%) и нарушения функции почек (1,3 и 0,6%).

Результаты анализа показали, что благоприятный эффект проявлялся в основном в течение первой недели: раннее назначение ингибиторов АПФ позволило спасти жизнь 239 больным, в том числе в течение первой недели после ИМ - 200 пациентам. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ могут быть использованы в острую фазу ИМ, но только у больных группы высокого риска. При их применении следует избегать внутривенного введения эналаприла и начинать лечение с низкой дозы, которую постепенно увеличивают в течение 48 ч под контролем АД и функции почек.

Позднее вмешательство. В этих исследованиях продемонстрирована более значительная польза терапии ингибиторами АПФ, которую назначали подобранным больным группы высокого риска в более поздние сроки (более 48 ч) после ИМ и продолжали в течение длительного времени.

В исследование SAVE были включены 2230 больных с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. Их рандомизировали в течение 3-16 дней после ИМ и назначали каптоприл или плацебо. Через 42 мес смертность была ниже в группе каптоприла (20 и 25% соответственно). Кроме того, лечение каптоприлом привело к снижению частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сердечной недостаточности, госпитализации и повторного ИМ. Благоприятный эффект не зависел от тромболитической терапии и лечения аспирином или β-блокаторами.

В исследовании TRACE приняли участие 1 749 больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 35%), страдавших и не страдавших явной сердечной недостаточностью, которым назначали трандолаприл или плацебо через 3-7 дней после ИМ. В течение 24-50 мес смертность была ниже в группе трандолаприла (34,7 и 42,3% соответственно; p<0,001). Терапия трандолаприлом привела также к снижению риска развития внезапной смерти и тяжелой сердечной недостаточности, но не влияла на риск повторного ИМ. Проанализированы отдаленные результаты лечения спустя 6 лет после его начала . Ожидаемая продолжительность жизни составила 4,6 года в группе плацебо и 6,2 года в группе трандолаприла. Таким образом, медиана продолжительности жизни у больных, получавших трандолаприл во время исследования, увеличилась на 15,3 мес (27%) Следовательно, лечение ингибитором АПФ в критический период ассоциируется с улучшением отдаленного прогноза.

В исследовании AIRE 1986 больных с клиническими признаками сердечной недостаточности после острого ИМ были рандомизированы на 2 группы и получали рамиприл или плацебо, которые назначали через 3-10 дней после ИМ. Пациентов наблюдали в течение по крайней мере 6 мес (в среднем 15). Смертность значительно снизилась в группе рамиприла (17 и 23% соответственно). Снижение частоты комбинированной конечной точки (смерть, тяжелая/рефрактерная сердечная недостаточность, ИМ или инсульт) также было статистически значимым. Благоприятный эффект проявлялся уже в первые 30 дней и был сопоставимым в различных выборках больных.

При мета-анализе исследований, предполагавших более позднее назначение ингибиторов АПФ , было выявленно снижение смертности с 29,1 до 23,4% в течение в среднем 2,6 лет. Разница между группами составила 57 случаев смерти на 1000 больных, получавших лечение (NNT 18). Исследования также показали, что ингибиторы АПФ снижают риск развития сердечной недостаточности и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. При лечении ингибиторами АПФ риск повторного ИМ снизился с 13,2 до 10,8%, а риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности - с 1 5,5 до 11,9%.

Результаты исследований вызвали споры по поводу того, как следует применять ингибиторы АПФ у больных ИМ. Одни авторы предлагали назначать лечение всем больным и продолжать его только при наличии клинических признаков сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка. По мнению других экспертов, небольшая польза терапии, начатой в ранние сроки, в действительности проявлялась только у больных группы высокого риска; соответственно, им и следует назначать ингибиторы АПФ. При этом продолжать терапию следует в течение неопределенного срока. Точку в этих спорах поставили исследования HOPE (Heart Outcomes Protection Evaluation) и EUROPA (EURo-pean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) , которые продемонстрировали пользу применения ингибиторов АПФ у больных коронарным атеросклерозом (или пациентов группы высокого риска) (см. вторичная профилактика).

Артериальная гипертония

Ингибиторы АПФ показаны для лечения артериальной гипертонии (класс I, уровень доказательств A) (табл. 6) . В современных руководствах рекомендуется снижать АД до различных значений в зависимости от профиля риска (чем выше риск, тем ниже целевое АД) . У больных артериальной гипертонией первичной целью лечения является контроль АД, который может быть достигнут с помощью различных препаратов, которые снижают риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии, в том числе диуретиков, β-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Добиться адекватного снижения АД можно только с помощью комбинации антигипертензивных средств. В ряде крупных длительных сравнительных исследований не было выявлено преимуществ какой-либо определенной схемы лечения. Результаты этих исследований следует интерпретировать осторожно, так как некоторые из них не обладали достаточной статистической силой. Кроме того, небольшие различия в уровне АД на момент рандомизации могли оказать существенное влияние на отдаленные результаты, а схема антигипертензивной терапии меняется в течение длительного срока. С учетом результатов этих исследований, а также информации, полученной из других источников (например, у больных сердечной недостаточностью, ИМ и т.д.), подбирать конкретный препарат следует индивидуально . Так, ингибиторы АПФ можно рассматривать в качестве средств первой линии у больных сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или сахарным диабетом, перенесенным ИМ или инсультом, а также у пациентов группы высокого риска коронарной болезни сердца, так как эффективность препаратов этой группы в указанных выборках была подтверждена в специальных исследованиях (табл. 6).

Таблица 6. Применение ингибиторов АПФ при артериальной гипертонии

В исследовании STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension) 6614 больных в возрасте 70-84 года с артериальной гипертонией были рандомизированы на две группы и получали терапию стандартными антигипертензивными средствами (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлортиазид) или новыми препаратами (эналаприл, лизиноприл, фелодипин или исрадипин). Снижение АД было сходным во всех группах. Частота первичной комбинированной конечной точки (фатальные инсульт и ИМ и другие сердечно-сосудистые осложнения) была сопоставимой в группах сравнения. Разницы частоты другой комбинированной конечной точки (фатальный и нефатальный инсульт, фатальный и нефатальный ИМ, смерть от других сердечно-сосудистых осложнений) также не выявили.

Одной из вторичных целей исследования ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) было сравнение эффективности нисолдипина и эналаприла в профилактике развития и прогрессирования диабетических осложнений в течение 5 лет у 470 больных. С помощью множественного регрессионного анализа было показано, что терапия нисолдипином ассоциируется с более высокой частотой фатального и нефатального ИМ, чем лечение эналаприлом, однако число подобных исходов было слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы. Смертность была сходной в двух группах.

В исследовании CAPPP (The Captopril Prevention Project) сравнивали эффекты ингибиторов АПФ и стандартной терапии (диуретики, β-блокаторы) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у 10 985 больных артериальной гипертонией. По влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений (комбинация ИМ, инсульта и сердечнососудистой смерти) две схемы не отличалась, однако частота инсульта была выше в группе каптоприла. В то же время частота диабета снизилась при лечении каптоприлом. В подгруппе больных сахарным диабетом ингибитор АПФ имел преимущества по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений.

В рандомизированном контролируемом исследовании UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study) была сопоставлена эффективность ингибитора АПФ (каптоприла) и β-блокатора (атенолола) у больных СД 2 типа. Каптоприл и атенолол одинаково эффективно снижали АД и риск макрососудистых осложнений, включая смертность, однако исследование, вероятно, не обладало достаточной статистической силой. Прогрессирование ретинопатии в течение

9 лет и развитие альбуминурии отмечено у одинакового процента больных двух групп. Частота гипогликемических реакций не отличалась между группами. Был сделан вывод о том, что антигипертензивная терапия каптоприлом и атенололом одинаково эффективна в профилактике диабетических осложнений. Это исследование не подтвердило каких-либо преимуществ или недостатков одного из двух препаратов. Можно предположить, что снижение АД само по себе имеет более важное значение, чем выбор конкретного антигипертензивного препарата.

В исследовании PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) 6105 больных, страдавших и не страдавших артериальной гипертонией и перенесеших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, были рандомизированы на две группы и получали активную терапию (периндоприл, к которому при необходимости добавляли индапамид) или плацебо. Первичной конечной точкой был любой инсульт. В течение 4 лет активная терапия привела к снижению частоты инсульта (10 и 14% соответственно) и риска любых сосудистых осложнений. Снижение риска инсульта было сопоставимым у больных с повышенным и нормальным АД. Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом вызывала более выраженное снижение АД и сердечно-сосудистого риска (43%), чем монотерапия периндоприлом. Однако последняя также сопровождалась клинически значимым снижением риска инсульта.

При мета-анализе 4 плацебоконтролируемых исследований ингибиторов АПФ (12 124 больных, в основном с коронарной болезнью сердца) было выявлено снижение риска инсульта на 30%, коронарной болезни сердца на 20% и основных сердечно-сосудистых исходов на 21%. Результаты антигипертензивной терапии различной интенсивности и применения антигипертензивных препаратов разных классов менее убедительны. При сравнении схем терапии ингибиторами АПФ или диуретиками/β-блокаторами разницы частоты конечных точек выявлено не было. Только в 2-х исследованиях прямо сравнивали схемы терапии, основанной на ингибиторах АПФ и антагонистах кальция (STOP-2 и ABCD). При объединении результатов исследований было отмечено снижение риска коронарной болезни сердца у больных, получавших ингибиторы АПФ, однако частота инсульта, сердечнососудистая и общая смертность существенно не отличались между группами сравнения. При анализе частоты сердечной недостаточности обнаружили тенденцию к снижению риска ее развития при применении ингибиторов АПФ.

В другой мета-анализ были включены 9 рандомизированных исследований, в которых сравнивались "старые" препараты (диуретики и β-блока-торы), антагонисты кальция и ингибиторы АПФ у 62 605 больных артериальной гипертонией. Частота исходов не отличалась между группами.

В исследовании ANBP-2 (Australian national blood pressure study) изучались результаты лечения у 6083 больных артериальной гипертонией, получавших ингибитор АПФ (эналаприл) или диуретик (гидрохлортиазид). При необходимости в обеих группах к лечению добавляли β-блокаторы, антагонисты кальция и α-блокаторы. Снижение АД было сопоставимым в двух группах, однако через 4,1 года кумулятивная частота смерти и сердечно-сосудистых осложнений оказалась ниже в группе больных, которым назначали ингибиторы АПФ (56,1 и 59,8 на 1000 человеко-лет), в основном за счет снижения частоты ИМ, в то время как частота инсульта была сопоставимой в двух группах.

Иные результаты были получены в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) , в которое были включены 33 357 больных артериальной гипертонией, у которых имелся еще по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска. Больных разделили на 3 группы и назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых причин и нефатальный ИМ. Вторичные конечные точки включали в себя смерть от любых причин, инсульт и различные комбинации сердечно-сосудистых исходов, в том числе реваскуляризация коронарных артерий, госпитализация по поводу стенокардии, сердечная недостаточность и поражение периферических артерий. Длительность наблюдения составила 4,9 года. Разницы частоты первичной конечной точки между группами не выявили. Общая смертность также была сходной в группах лизиноприла и хлорталидона. В группе лизиноприла была выше частота сердечно-сосудистых исходов (33,3 и 30,9% соответственно), инсульта (6,3 и 5,6%) и сердечной недостаточности (8,7 и 7,7%), что заставляет подвергнуть сомнению целесообразность применения ингибиторов АПФ в качестве средств первой линии у больных артериальной гипертонией, не относящихся к группе высокого риска и не страдающих сердечной недостаточностью.

В целом создается впечатление, что целевое АД или степень его снижения имеют большее значение, чем выбор определенного препарата, хотя результаты исследований у больных с другими сердечнососудистыми заболеваниями продемонстрировали преимущества ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и больных группы высокого сердечно-сосудистого риска.

Вторичная профилактика в группе высокого сердечно-сосудистого риска

Длительная терапия ингибиторами АПФ у больных без сердечной недостаточности эффективна при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета и некоторых других факторов риска (класс I, уровень доказательств A) (табл. 7). В нескольких исследованиях изучалась эффективность ингибиторов АПФ у больных коронарной болезнью сердца, не страдающих застойной сердечной недостаточностью. В исследовании PART-2 у 600 больных с поражением коронарных, церебральных или периферических артерий рамиприл по сравнению с плацебо в течение 2 лет несколько снижал АД (6 мм рт. ст.) и массу левого желудочка, но не влиял на толщину стенки общей сонной артерии и частоту основных сердечно-сосудистых исходов. Эти данные свидетельствуют о том, что гипотензивное действие ингибиторов АПФ имеет более важное значение, чем другие их эффекты. В исследовании QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) в течение 3-х лет оценивали частоту сердечных конечных точек при лечении квинаприлом или плацебо у больных с нормальной функцией левого желудочка, которым выполняли коронарную ангиографию. Разницы прогрессирования коронарного атеросклерза при ангиографии не выявили. Исследование, в котором приняли участие 1 750 больных без сердечной недостаточности, не обладало статистической силой, достаточной для выявления разницы клинических исходов. В исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) изучали эффекты гипохолестеринемического препарата (симвастатина) и ингибитора АПФ (эналаприла) на коронарный атеросклероз у 460 больных с нормальным уровнем холестерина. Эналаприл не отличался от плацебо по влиянию на тяжесть коронарных поражений.

Таблица 7. Применение ингибиторов АПФ с целью вторичной профилактики

В нескольких крупных многоцентровых исследованиях проверялась гипотеза о том, что ингибиторы АПФ способны снизить риск основных сердечно-сосудистых исходов у больных с коронарной болезнью сердца и поражением других сосудов: HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), PEACE (Prevention of Events with Angiotensin- Converting Enzyme Inhibition) и ONTARGET (telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial).

В исследование HOPE были включены 9297 мужчин и женщин с подтвержденным атеросклерозом (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом и по крайней мере еще одним фактором риска (артериальная гипертония, курение сигарет, микроальбуминурия или дислипидемия). У 80% больных имелась коронарная болезнь сердца, у 55% - стенокардия, у 52% - инфаркт миокарда в анамнезе, у 43% - атеросклероз периферических артерий, у 25% - нестабильная стенокардия в анамнезе, у 26% - аортокоронарное шунтирование в анамнезе, у 18% - чрескожная реваскуляризация коронарных артерий, у 11 % - инсульт или транзиторная ишемическая атака. Почти половина пациентов страдали артериальной гипертонией и около 40% -сахарным диабетом. Больным назначали плацебо или ингибитор АПФ (рамиприл) и продолжали наблюдение в среднем 5 лет. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) была зарегистрирована у 1 7,8% больных группы плацебо и 14,0% больных группы рамиприла (разница составила 38 первичных исходов на 1000 больных, получавших лечение; NNT за 5 лет = 26,3). Терапия рамиприлом привела к снижению частоты всех компонентов этой конечной точки, а также различных вторичных конечных точек, включая общую смертность (с 1 2,2 до 10,4% в течение 5 лет), необходимость в реваскуляризации, диабетические осложнения, развитие сахарного диабета, остановка сердца, прогрессирование стенокардии или сердечная недостаточность. Представляет интерес тот факт, что снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим (систолическое АД - 3,3 мм рт. ст.), поэтому результаты лечения нельзя объяснить только антигипертензивным действием препарата .

Дополнительным подтверждением эффективности длительной терапии ингибиторами АПФ во вторичной профилактике являются результаты исследования EUROPA . В него были включены 13 655 пациентов группы невысокого риска без сердечной недостаточности, страдавших стабильной коронарной болезнью сердца. В течение в среднем 4,2 лет им проводили лечение периндоприлом или плацебо. У больных группы периндоприла выявлено снижение частоты сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и внезапная смерть) с 10 до 8% (это означало, что для профилактики одного сердечно-сосудистого исхода необходимо проводить лечение в течение 4,2 лет у 50 больных). Польза ингибитора АПФ была сопоставимой во всех подгруппах больных.

В сочетании с результатами исследований у больных сердечной недостаточностью и ИМ исследования HOPE и EUROPA убедительно доказали общее протективное действие ингибиторов АПФ на сосуды у больных с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза. В исследовании PEACE изучается эффективность ингибитора АПФ (трандолаприла) в профилактике сердечно-сосудистых исходов у больных с подтвержденной коронарной болезнью сердца и нормальной систолической функцией левого желудочка. В исследовании ONTARGET сравниваются монотерапия ингибитором

АПФ (рамиприлом) и блокатором рецепторов ангиотензина II (телмисартаном) и их комбинация . Результаты этих крупных продолжающихся исследований расширят наши представления о подходах к лечению больных с высоким риском атеросклеротических осложнений.

Профилактика внезапной сердечной смерти

Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной сердечной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью после ИМ считается показанием I класса (уровень доказательств А) (табл. 8) . У больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка и умеренной и выраженной сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ приводило к снижению частоты внезапной смерти на 20-54%. В некоторых исследованиях у больных сердечной недостаточностью этот эффект достиг статистической значимости, хотя внезапная сердечная смерть не была первичной конечной точкой .

Таблица 8. Применение ингибиторов АПФ для профилактики внезапной смерти

Литература

3
1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
3 KГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань

Для цитирования: Ермолаева А.С., Дралова О.В., Максимов М.Л. Ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // РМЖ. 2014. №12. С. 906

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти вЕвропе исоставляют более 4,3млн смертей ежегодно. Артериальная гипертензия (АГ) относится кчислу наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (около 40% взрослого населения РФимеют повышенный уровень АД) иявляется важнейшим фактором риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда иострое нарушение мозгового кровообращения, определяющих высокую смертность виндустриально развитых странах .

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) рассматривается как основной фактор регуляции АД и гомеостаза, играет центральную роль в возникновении АГ и ее последствий, выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска, потенциирования развития атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, ишемической болезни сердца (ИБС), гипертрофии ЛЖ, ремоделирования миокарда и завершая финальной сердечной недостаточностью, а также развитием хронической болезни почек (ХБП) .

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), b-адреноблокаторы (БАБ), диуретики . На фоне антигипертензивной терапии возможно изменение активности РААС. Одним из путей снижения ее активности является подавление синтеза ангиотензина II .

иАПФ представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Актуальность их применения в практике лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, вазо-, кардио- и нефропротективными свойствами .

В течение последних лет неуклонно растет количество иАПФ, дифференцирующихся по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензинпревращающего фермента .

В основе клинически значимых фармакологических эффектов иАПФ лежит их способность подавлять активность фермента (АПФ или кининаза II), превращающего ангиотензин I в. ангиотензин II, и таким образом влиять на функционирование РААС. Ангиотензин II считается основным эффекторным звеном РААС . Ангиотензин II, активируя АТ1-рецепторы, обладает мощным вазоконстрикторным действием. Под воздействием ангиотензина II происходит сокращение гладкомышечных клеток, усиливается сократимость миокарда, повышается продукция альдостерона, а также экскреция катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и симпатических нервных окончаний. Ангиотензин II также регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. В дополнение к физиологическим функциям локально продуцированный ангиотензин II вызывает воспаление, пролиферацию клеток, митоз, апоптоз, миграцию и дифференцирование клеток, регулирует генную экспрессию биоактивных веществ и активирует множественные внутриклеточные сигнальные пути, многие из которых способствуют повреждению тканей .

иАПФ снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, препятствуют разрушению брадикинина. Брадикинин, накапливаясь в эндотелии, действуя через β 2-рецепторы брадикинина, вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению зависимого от эндотелия релаксирующего фактора и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2). Кроме того, под влиянием иАПФ снижается синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и АГ. Основные органопротективные эффекты иАПФ обусловлены блокадой АПФ в различных тканях (например, сосудах, почках, сердце) .

Различают следующие основные фармакологические эффекты иАПФ: гемодинамические, нейрогуморальные, антипролиферативные, почечные и др. .

Гемодинамический эффект иАПФ реализуется через их способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, вызывать натрийурез, однако влияние на ЧСС невелико. Уменьшение тонуса периферических сосудов также происходит в результате блокады тканевого АПФ, что приводит к уменьшению содержания ангиотензина II в. органах-мишенях (например, сосудистой стенке). У пациентов с нормальным и повышенным АД без сердечной недостаточности иАПФ практически не влияют на минутный объем сердца и ударный объем. В отличие от других вазодилататоров иАПФ не вызывают рефлекторной тахикардии, по-видимому, за счет воздействия на барорецепторы, усиления парасимпатической активности и, возможно, уменьшения симпатической активности. Также не происходит изменений ЧСС во время физической нагрузки. Применение иАПФ улучшает способность кардиомиоцитов к релаксации. иАПФ уменьшают гипертрофию левых отделов сердца у пациентов с ИБС, АГ, страдающих инсулинонезависимым сахарным диабетом (СД) и сердечной недостаточностью. Также иАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде АПФ .

У пациентов с ХСН иАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни и улучшают прогноз, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации. Это обусловлено их способностью вызывать как артериальную, так и венозную вазодилатацию. Венозная вазодилатация повышает емкость венул, уменьшает нагрузку на правое предсердие, вследствие этого уменьшается давление в легочной вене, снижается нагрузка объемом левого желудочка и уменьшается застой по малому кругу кровообращения .

Артериальная вазодилатация приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и увеличению сердечного выброса. Короткий курс приема иАПФ сопровождается уменьшением содержания ангиотензина II, однако по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс ренина и уровень ангиотензина I. Ангиотензин II обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, активирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, стимулирует симпатическую нервную систему, усиливает жажду и желание употреблять соленую пищу. Также ангиотензин II регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. Кроме того, иАПФ уменьшают содержание в плазме эпинефрина, норэпинефрина и вазопрессина .

Помимо этого, к повышению уровня ангиотензина I приводит увеличение концентрации брадикинина, а также активация альтернативных путей превращения ангиотензина I в. ангиотензин II. Таким образом, применение иАПФ повышает уровень кининов, простациклина и окиси азота. При длительном применении иАПФ уменьшается выработка альдостерона, в норме стимулируемая гиперкалиемией, гипермагниемией и АКТГ, что приводит к усилению выведения натрия и воды .

При длительном применении иАПФ возникает антипролиферативный эффект: снижение гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда, уменьшение пролиферации внеклеточного матрикса. Возможными механизмами действия иАПФ на уменьшение гипертрофии миокарда считаются: механическая причина за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки, а также уменьшение симпатической активности и снижение стимуляции роста. Кроме того, иАПФ уменьшают образование коллагена за счет уменьшения содержания ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдостерона. Торможение роста и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводит к увеличению их просвета, а также восстановлению и улучшению эластичности артериальной стенки. Таким образом, нормализуется центральная гемодинамика и снижается периферическое сосудистое сопротивление .

Известны относительно новые данные по объяснению антифибротического действия иАПФ на миокард при АГ. Исследователи считают, что этот эффект иАПФ является результатом блокады гидролиза N-ацетил-серил- аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток, экспрессии трансформирующего фактора роста и отложению коллагена. Помимо этого, иАПФ препятствуют апоптозу кардиомиоцитов .

иАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, т. к. расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. Таким образом снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный кровоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Несмотря на уменьшение сосудистого сопротивления в клубочках, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией. В результате улучшения почечной гемодинамики возрастает натрийурез, уменьшается выработка альдостерона, что приводит к замедлению прогрессирования нефропатии .

РААС играет важную роль в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Таким образом, при назначении иАПФ замедляется развитие атеросклероза вследствие блокады образования ангиотензина II и увеличения концентрации брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию .

В опубликованном сравнительном анализе трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию иАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза, но без дисфункции левого желудочка, на показатели общей смертности, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий показано, что назначение иАПФ приводит к достоверному снижению общей (7,8 против 8,9%, p=0,0004) и сердечно-сосудистой (4,3 против 5,2%, p=0,0002) смертности, нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p=0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p=0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p=0,0007) и проведению аортокоронарного шунтирования (6,0 против 6,9%, p=0,0036). Авторы заключили, что назначение иАПФ должно быть рассмотрено у всех пациентов с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса .

Таким образом, иАПФ показаны для лечения АГ (класс IA). У больных АГ первичной целью лечения является контроль АД, который может быть достигнут с помощью различных препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии. иАПФ рассматривают также в качестве средств первой линии у больных с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или СД, перенесших ИМ или инсульт, а также у пациентов группы высокого риска коронарной болезни сердца .

За последние десятилетия исследованы более 30 химических соединений, относящихся к классу иАПФ. Одним из наиболее эффективных, безопасных и экономичных иАПФ является фозиноприл натрия (Моноприл). Клинически важным отличием фозиноприла от многих других иАПФ является наличие в его химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов данного класса, и позволяет отнести его к третьей, наиболее современной, генерации иАПФ .

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой ЖКТ, почках, кровяном русле) в активный метаболит — фозиноприлат, который связывается с белками плазмы крови (95-98%). Период полувыведения фозиноприла составляет 12-15 ч, что обусловливает его длительное антигипертензивное действие и прием 1 р./сут. Препарат отличается чрезвычайно высокой липофильностью — индекс липофильности фозиноприлата составляет более 2,0 ЕД, тогда как у эналаприлата — 0,108 ЕД. Это облегчает проникновение фозиноприлата через клеточные мембраны и позволяет подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС в сердце, легких, почках и головном мозге. Экспериментально показано, что фозиноприлат ингибирует АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамиприлат и эналаприлат, что лежит в основе более выраженного (по сравнению с другими иАПФ) гипотензивного и кардиопротективного эффектов. В отличие от других иАПФ (каптоприла, эналаприла, лизиноприла и др.), которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации — почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1:1. Причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью и, наоборот, при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой . Это делает препарат наиболее эффективным у пожилых, а также у пациентов с патологией печени и почек.

Клинически значимым преимуществом фозиноприла, отличающим его от большинства других иАПФ, является хорошая переносимость. Так, у больных с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Отмечено, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл. Так, в двойном слепом сравнительном исследовании с эналаприлом показано достоверно более редкое возникновение кашля при назначении фозиноприла. В это исследование были включены 179 больных, уже прекративших прием иАПФ из-за развития кашля. Попытка возобновления лечения была гораздо более успешной при выборе фозиноприла — повторное развитие кашля наблюдалось более чем вдвое реже по сравнению с эналаприлом. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» — у пожилых гипертоников или больных СД. Фозиноприл отличает и удобный режим дозирования — однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту — 64%) и предотвращает его повышение в ранние утренние часы. Начальная суточная доза фозиноприла при АГ составляет 10 мг однократно с возможным последующим увеличением до 20-40 мг. При ХСН начальная суточная доза — 5-10 мг (у больных с гипотонией — 2,5-5 мг), средняя терапевтическая — 10-20 мг, максимальная — 20-40 мг .

В исследовании FOPS (757 больных старше 60 лет) целевой уровень АД за 12 нед. лечения фозиноприлом был достигнут у 80% пациентов, причем части из них дополнительно назначали 12,5 мг гидрохлоротиазида для достижения лучшего терапевтического результата. В исследовании FLIGHT (19 432 больных с АГ, 989 из них — старше 75 лет) через 12 нед. от начала лечения целевое АД было достигнуто у 79,8% пациентов. Отмечено, что антигипертензивная активность фозиноприла постепенно возрастает в первые несколько недель лечения, АД чаще достигает целевых уровней без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не приводит к быстрому подъему АД. Действие фозиноприла, как правило, не зависит от возрастно-половых особенностей и массы тела больных .

При проведении российской программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) оценивалась вероятность достижения целевых уровней АД у больных с мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10-20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Всего в исследование были включены 2557 пациентов, из которых 26,7% составили лица старше 60 лет. Целевое АД достигнуто у 62,1% пациентов. Побочные эффекты отмечены у 8,3% больных, причем только у 5,2% потребовалась отмена препаратов .

В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертензией Осложненного Течения) были включены 2596 пациентов с мягкой или умеренной АГ и наличием двух факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Сравнивалась эффективность монотерапии фозиноприлом или его сочетания с гидрохлоротиазидом и общепринятой терапии (диуретиками, БАБ, антагонистами кальция) у пациентов разного возраста. Целевое АД при приеме фозиноприла и гидрохлоротиазида достигнуто у 67,8% пациентов. Показано, что скорость достижения гипотензивного эффекта и его выраженность при применении фозиноприла не различаются у пациентов пожилого и молодого возраста, но выше, чем при использовании традиционной схемы лечения. По сравнению с другими препаратами фозиноприл выгодно отличала простота приема и затратная экономичность .

Фозиноприл является эффективным в предупреждении и обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) при АГ, т. е. он не только снижает АД, но и способствует регрессу структурного ремоделирования камер сердца. В течение 9 мес. масса миокарда ЛЖ снижается у лиц с выраженной гипертрофией на 5 г, а в группе сравнения — нарастает. Подобное наблюдение очень важно, поскольку гипертрофия стенки ЛЖ — один из ключевых предикторов сердечно-сосудистых катастроф. Препарат также благоприятно воздействует на течение атеросклероза сонных артерий. Показано, что толщина комплекса интима-медиа в этом участке сосудистого русла через 36 нед. регулярного приема препарата снижается на 0,0278±0,03 мм, в то время как вне приема фозиноприла данный показатель только увеличивается.

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PHYLLIS продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом (20 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза сосудов каротидного бассейна, т. е. антиатерогенное действие. В исследовании участвовали 508 больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонных артерий и их крупных ветвей. Средний срок наблюдения составил 2,6 года. Толщина комплекса интима-медиа, как и зона атеросклеротического поражения, у больных, принимавших фозиноприл, достоверно и сходно уменьшалась. Таким образом, уже в нескольких исследованиях продемонстрировано, что фозиноприл оказывает антиатерогенное действие у больных АГ, по крайней мере на отдельных участках сосудистого русла .

Фозиноприл также способен улучшать диастолическую функцию ЛЖ у молодых лиц с мягкой АГ без гипертрофии стенки ЛЖ. В исследовании приняли участие 66 молодых людей (средний возраст 36 лет) со средней продолжительностью АГ, согласно медицинской документации, 5,4 года. Доза фозиноприла составила 20 мг/сут. Группа контроля получала комбинацию гидрохлоротиазида и гидралазина. Монотерапия фозиноприлом продемонстрировала неоспоримые преимущества в нормализации диастолической функции ЛЖ и профилактике гипертрофии ЛЖ .

Для подтверждения собственного нефропротективного эффекта фозиноприла, не связанного со снижением АД, проведено исследование PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial). Исследование включало 854 пациента с микроальбуминурией, которым назначали 2 препарата в течение 46 мес.: правастатин и фозиноприл, каждый из которых имел плацебо-контроль. Основной целью данного исследования была оценка влияния фозиноприла и правастатина на сердечно-сосудистые осложнения и почечную недостаточность у больных с микроальбуминурией, нормальным уровнем АД и общего холестерина. За первые 3 мес. уровень альбуминурии существенно снизился у больных, получавших фозиноприл, что сохранялось на протяжении 4 лет наблюдения. Применение правастатина не сопровождалось изменением микроальбуминурии. В сравнении с плацебо фозиноприл уменьшил риск инсульта, но не влиял на риск инфаркта миокарда .

Применение фозиноприла — длительно действующего иАПФ, характеризующегося взаимно компенсирующимися путями экскреции с мочой и желчью, — сопряжено с минимальным риском кумуляции при хронической почечной недостаточности, в т. ч. выраженной (клиренс эндогенного креатинина <30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных ХСН с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими иАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия. У пожилых больных с изолированной систолической АГ (исследование FOPS), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек иАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект «Три Ф») .

При сравнении фозиноприла и нифедипина в виде длительно действующей гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС) у 241 больных с паренхиматозными заболеваниями почек и хронической почечной недостаточностью, у которых за предшествующий год наблюдалось удвоение уровня креатинина плазмы крови, проводилось лечение фозиноприлом 10-20 мг/сут в сравнении с нифедипином продленного действия 30-60 мг/сут. Конечными точками в исследовании выступали удвоение уровня креатинина и необходимость в гемодиализе. Через 3 года наблюдения 36% больных в группе, получавшей нифедипин, и 21% пациентов (p<0,05) в группе, получавшей фозиноприл, достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином — возрос на 7% .

Заключение. иАПФ фозиноприл (Моноприл) — эффективный современный препарат, который позволяет не только достичь целевого уровня АД у пациентов с АГ, но также имеет доказанные кардио-, вазо- и нефропротективные эффекты и способен тормозить атеросклеротический процесс. Фозиноприл (Моноприл) может служить препаратом выбора в качестве гипотензивной терапии АГ у лиц всех возрастных групп. Для обеспечения оптимального органопротективного эффекта фозиноприл может с успехом применяться как в монотерапии, так и в комбинации, в т. ч. с тиазидными диуретиками или антагонистами кальция. Соединяя в себе разностороннюю эффективность, хорошую переносимость и простоту использования, фозиноприл может быть рекомендован для терапии пациентов с АГ, в т. ч. в сочетании с ХБП, ИБС и ХСН.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5-26.
2. Чазова И.Е., Ратова Л. Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. С. 784.
3. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Выбор комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков в лечении артериальной гипертензии в новой редакции российских рекомендаций: фокус на лечение пожилых пациентов // Фарматека. 2011. № 8. С. 42-49.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В. С. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста ». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 864 с.
5. Карпов Ю. А. Лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью сартанов // РМЖ. 2009. № 23. С. 1548-1554.
6. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер. архив. 2004. № 6. С. 39-47.
7. Медведев И.Н., Кумова Т.А., Гамолина О. В. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. 2009. № 4. С. 82-84.
8. Jacoby D.S., Rader D. J. Renin -angiotensin system and atherothrombotic disease: from genes to treatment // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163(10). P. 1155-1164.
9. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. № 9 (7). С. 90-96.
10. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31. P. 1281-1357.
11. Клиническая фармакология / Под ред. В. Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 1056 с.
12. Чазов Е.И., Чазова И. Е. Руководство по артериальной гипертонии. М., 2005. 734 с.
13. Арутюнов Г.П., Чернявская Т. К. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики // Качество жизни. Медицина. 2005. № 3. С. 22-27.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2005. 972 с. (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 6).
15. Таяновская Ю.В., Лелюк В.Г., Кутузова А.Б. и др. Методология и прикладное значение исследования функции эндотелия в общеклинической практике и клинике радиационной медицины // Эхография. 2001. Т. 2, № 4. С. 384-396.
16. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. № 5. С. 100-104.
17. Метелица В. И. Клиническая фармакология сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Миа, 2005. 926 с.
18. Клиническая фармакология: национальное руководство (Серия «Национальные руководства»). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с.
19. Stella A., Zanchetti A. Control of renal renin release // Kidney Int. 1987. Vol. 31 (Suppl. 20). P. 89-94.
20. Диагностика и лечение в кардиологии: учебн. пособие для студ. медвузов / Под ред. Майкла Х. Кроуфорда; пер. с англ. яз.; под общ. ред. акад. РАМН Р. Г. Оганова. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 800 с.
21. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. № 5. С. 26-29.
22. Griendling K.K. et al. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle // New concepts — Hypertension. 1997. Vol. 29. P. 366-373.
23. Карпов Ю. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2009. № 18. С. 1122-1127.
24. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. № 7. Р. 20-39.
25. Ратманова А. Ингибиторы РААС в нефропротекции. Целесообразна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА? // Med. Review. 2008. № 3 (03). С. 74-80.
26. Freedman J.E., Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1(6). Р. 1183-1188.
27. Шишкин А.Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. № 4. С. 315-319.
28. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова Е.И. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая) // Российский кардиологический журнал. 2000. № 4. С. 78-85.
29. С. А. Бойцов, А. М. Уринский, Р. Л. Кузнецов, Ю. М. Поздняков Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах — Кардиология. — 2009. — № 4. — С. 19-24.
30. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тарасов А.В. и др. Оценка органопротективных эффектов современных антигипертензивных препаратов // Вестник РГМУ. 2006. № 4 (51). С. 22-27.
31. Преображенский Д.В., Савченко М.В., Кектев В.Г., Сидоренко Б. А. Фозиноприл — первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2000. № 5. C. 75-81.
32. Краснова Е. А. Фозиноприл в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2006. № 4.
33. Отрохова Е. В. Фозиноприл в лечении и профилактике хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией: проблема оптимального выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента // Фарматека. 2006. № 20. С. 28-32.
34. Агеев Ф.Т., Мареев В. Ю. Моноприл (фозиноприл) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2000. Т. 8. С. 11-16.
35. Geluk C.A., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et at. Impact of statins in microalbuminuric subjects with the metabolic syndrome: a substudy of the PREVEND Intervention Trial // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26(13). P. 1314-1320.
36. Huang K., Dai G. The effect and mechanism of forsinopril on ventricular hypertrophy of SHR and left ventricular pressure overloading rat // J. Huazriong. Univ. Sci Technolog. Med. Sci. 2002. Vol. 22. P. 17-20.
37. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K. et al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 49. P. 457-467.
38. Ford N.F. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol.35. P. 145-150.
39. Deedwania P. C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure // Heart Failure. 1995. Vol. 11. P. 3.
40. Levinson B., Graney W.F., DeVault A.R. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. // Am. J. Hypertens. 1989. Vol. 2 (pt2). 8A.
41. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 597-603.
42. Стуров Н. В. Место ингибитора АПФ фозиноприла в лечении артериальной гипертонии // Трудный пациент. 2007. № 2.
43. Vetter W. Treatment of senile hypertension: the Fosinopril in Old Patients Study (FOPS) // AJH. 1997. Vol. 10. S. 255-261.
44. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. 1998. Vol. 47(3). P. 169-175.
45. Карпов Ю. А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. Т. 9. № 10. С. 406-410.
46. Чазова И. Е. Первые результаты исследования ФАГОТ // Consihum Medicum. 2002. Т. 4. № 11. С. 596-598.
47. Tasic I.S., Mijalkovic D., Djordjevic D. et al. Effect of fosinopril on progression of the asymptomatic carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Srp. Arh. Celok. Lek. 2006. Vol. 134(3-4). P. 106-113.
48. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS- a randomized double-blind trial // Stroke. 2004. Vol. 35(12). P. 2807-2812.
49. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et al. Fosinopril improves left ventricular diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. Vol. 16(2). P. 141-147.
50. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Хамхоева М. С. Хроническая сердечная недостаточность и поражение почек: перспективы лечения // Consilium Medicum. 2008. № 09.
51. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J. et al. Comparison of the steady-state pharmacokinetics of fosinopril, lisinopril and enalapril in patients with chronic hepatic and renal insufficiency // Clin. Pharmacokinet. 1991. Vol. 20. P. 420-427.
52. Vetter W. Treatment of senile hypertension. The Fosinopril in Old Patiets Study (FOPS) // Am. J. Hypertens. 1997. Vol. 10. S. 255-261.
53. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И. Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект Три Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ) // Сердечная недостаточность. 2003. № 4 (5). С. 2-6.

А ртериальная гипертензия считается фактором риска развития целой группы опасных патологических процессов и неотложных состояний: от классического геморрагического или ишемического инсульта для инфаркта, острой почечной недостаточности или хронической ее формы с быстрым прогрессированием.

Наиболее эффективная терапия указанного состояния на ранних этапах, когда показатели тонометра не достигают стабильно высоких значений.

Эффективное лечение предполагает применение целой группы медикаментов разных фармацевтических типов. Они влияют на триггеры роста артериального давления, но иными путями. Потому вероятность побочных эффектов, их тяжесть, общая действенность неодинаковы.

Ингибиторы АПФ - это мощные, но при этом более мягкие в плане нежелательных явлений лекарства для терапии артериальной гипертензии, которые блокируют биохимическую составляющую сужения сосудов, благодаря чему считаются одним из самых эффективных средств из существующих сегодня.

Используются длительными курсами, в некоторых случаях требуется пожизненный прием.

Выписываются для лечения артериальной гипертензии и профилактики неотложных состояний у пациентов из группы риска (см. Показания).

Суть фармацевтического эффекта заключается не в одном, а в группе положительных явлений.

• Почки постоянно продуцируют прегормон-ренин. Под воздействием особого вещества в ходе реакции он превращается в ангиотензин, который способствует сужению просвета всех сосудов организма и стабильному росту артериального давления.

При повышении его концентрации развивается стойкая гипертензия, которая с трудом корректируется прочими средствами.

Веществом, которое способствует химической реакции выступает - ангиотензин превращающий фермент сокращенно (АПФ). Термин ингибирует значит замедляет или снижает скорость синтеза до приемлемых отметок. Потому артериальное давление приходит в норму.

Препараты ингибиторы воздействуют на фундаментальный биохимический фактор, потому они считаются одними из самых эффективных.

• Активизация выработки брадикинина. Очередное специфическое вещество. Выступает естественным цитологическим протектором.

Предотвращает повреждение тканей и клеток почек, сердца (миокарда). Снижает риски неотложных состояний на 20-30% в среднем.

Потому ингибитор АПФ любого поколения используется в рамках профилактики инфаркта и почечной недостаточности.

• Замедление синтеза гормонов коры надпочечников. За счет снижения скорости выработки ренина и ангиотензина.

По этой причине фильтрующая функция почек остается на должном уровне, жидкость не задерживается в организме.

Косвенно это приводит к падению артериального давления и снижает нагрузку на почки, сердце.

Что особенно важно у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, эндокринными заболеваниями.

Также медикаменты группы ингибирующих ангиотензин превращающий фермент предотвращают слипание форменных клеток крови, не позволяют образоваться тромбам, снижают концентрацию холестерина.

Механизм действия ингибиторов АПФ (фармакокинетика) основан на торможении одних биохимических реакций и ускорении других.

Эффект комплексный, что и делает медикаменты едва ли не самыми главными в вопросе терапии на любом этапе патологического процесса.

Классификация и отличия

Ингибиторы АПФ типизируются по поколениям. Каждое включает в себя группу наименований средств.

Соответственно, последующее поколение считается более эффективным и безопасным, чем предыдущее.

Сказанное не всегда абсолютная истина. Многие средства ранних групп отличаются высокой эффективностью, но и существенными рисками, потому как влияют на организм слишком грубо.

1 поколение

Созданы в середине 70-х годов прошлого столетия. Исторически первые средства указанной фармацевтической группы.

Отличаются высокой фармакологической активностью и эффективностью, однако провоцируют множество побочных эффектов и крайне требовательны к выбору дозировки (как и другие медикаменты, но в данном случае речь идет о критической зависимости).

При неправильном использовании возникает резкое падение артериального давления, что чревато неотложными состояниями. Потому медикаменты категорически не подходят для самостоятельного приема.

На современном рынке представлены три ключевых типа с сульфгидрильной группой:

• Каптоприл . Имеет несколько торговых названий: Катопил, Капотен, Блокордил, Ангиоприл. Считается основным медикаментом для срочного, экстренного снижения артериального давления.

Используется малыми дозировками, потому как результат достигается в считанные минуты.

Исторически синтезирован первым в 1975 году. Используется в практике кардиологов как средства неотложной помощи больным при гипертоническом кризе. Также в деле лечения стойкой ГБ (стабильный рост давления).

• Более мягкий ингибитор АПФ при общей высокой фармацевтической активности. Используется для коррекции уровня артериальной гипертензии умеренной стадии. Еще одним показанием считается застойная сердечная недостаточность.

• (Зокардис). Самый мягкий препарат первого поколения. Вызывает минимум нежелательных явлений. Но и эффект не столь выраженный. Однако это делает медикамент подходящим для лечения начальных стадий артериальной гипертензии.

Ключевые особенности «ранних» ингибиторов АПФ:

• Малая продолжительность действия, поскольку средства нестабильны и в организме основные вещества быстро окисляются.
• Высокая биодоступность. Что способствует стремительному наступлению положительного эффекта. Преимущество этого момента заключается в возможности использовать препараты для экстренной помощи при гипертоническом кризе, неотложных состояниях.
• Выведение происходит, преимущественно, почками.

2 поколение

Активнее всего используется сегодня в практике кардиологов России и стран бывшего Союза. Отличается хорошим сочетанием эффективности и безопасности.

При этом вероятность побочных явлений, тяжесть таковых все еще велика.

Перечень наименований с карбоксильной группой:

• Эналаприл (Вазолаприл, Эналакор, Энам, Рениприл, Ренитек, Энап, Инворил, Корандил, Берлиприл, Багоприл, Миоприл).

Используется для лечения патологического роста артериального давления в качестве средства для комплексного применения.

Преимущественно у пациентов старшей возрастной группы, потому как обладает выраженной активностью по предотвращению образования тромбов и выведению холестерина, хотя и не может конкурировать в этом отношении со специализированными медикаментами.

• Периндоприл. Имеет множество торговых вариантов: Перинева, Престариум, Перинпресс, Парнавел, Гиперник, Стопресс, Арентопреси.

Используется в качестве средства комплексного лечения гипертонической болезни, в рамках профилактики инфаркта, инсульта.

Также может применяться в решении задачи монотерапии при гипертензии на ранних стадиях, симптоматическом роста показателей тонометра.

Считается наиболее эффективным и безопасным из ингибиторов АПФ второго поколения.

• Лизиноприл. Среди наименований Диротон, Ирумед, Диропресс, Литэн, Синоприл, Даприл, Лизигамма, Принивили прочие.

Используется сравнительно часто у пациентов без патологий почек с преимущественным поражением кардиальных структур. Потому как полностью выводится с мочой.

• Перечень препаратов: Дилапрел, Вазолонг, Пирамил, Корприл, Рамепресс, Хартил, Тритаце, Амприлан.

Назначается пациентам в качестве средства для лечения артериальной гипертензии на ранних этапах.

Более выраженные фазы со стойким повышением показателей требуют применения других препаратов.

Особенности иАПФ второго поколения:

• Выводятся различными путями: почками, печенью, сразу несколькими (зависит от конкретного наименования).
• Высокая биодоступность. Но она меньше, чем у средств первого поколения. Потому эффект наступает не сразу, а спустя 20-30 минут, возможно больше.
• Продолжительность действия выше. Если у средств вроде Каптоприла длительность порядка 1-1.5 часа, в данном случае 5-8.

Медикаменты могут использоваться в качестве постоянных в деле терапии.

3 поколение

Несмотря на то, что созданы относительно поздно, и это последнее поколение, их преимущества не так очевидны, как может показаться.

Отмечают факторы эффективности (действие мягкое), количества побочных явлений (встречаются нечасто, те, что есть, относительно легко переносятся пациентами).

Однако спорными эти медикаменты делает сравнительно малая биодоступность (результат наступает почти через 30-60 минут), выведение сразу несколькими путями: печенью и почками, что увеличивает количество противопоказаний и повышает риски побочных явлений при дисфункции.

Список препаратов ингибиторов АПФ последнего поколения с фосфинильной группой:

• Фозиноприл. Моноприл, Фозинап, Фозикард, Фозинотек.
• Церонаприл.

Внимание:

В экстренных ситуациях категорически не подходят по причине долгого периода до начала действия.

В то же время клинический эффект сохраняется на протяжении многих часов, что качественно отличает средства третьего поколения от аналогичных.

Список конкретных торговых вариантов неполный, но именно эти лекарства назначаются чаще всего.

Все рассмотренные поколения имеют собственную сферу преимущественного применения, сказать какие препараты лучше или хуже не получится. Зависит от ситуации и конкретного случая, пациента.

Классифицировать ингибиторы АПФ можно и по основанию частоты приема:

• Короткая продолжительность действия: Каптоприл. Принимают 2-3 раза в сутки.
• Средние по длительности. Эналаприл. 2 раза в сутки.
• Пролонгированные. Периндоприл, Лизиноприл. 1 раз в день.

Показания

Основания для применения ингибиторов АПФ разнообразны. Главным безусловно является артериальная гипертензия любого происхождения.

Эффект будет неодинаковым, потому как причину сужения сосуда могут быть разными, биохимическая составляющая с выработкой ангиотензина из ренина присутствует всегда, но роль во всех ситуациях отлична.

Помимо, можно назвать следующие показания к использованию:

• . Средства способствуют снижению скорости деструкции кардиальных тканей, что уменьшает общую площадь и обширность поражения структур сердца. Эффект уже описывался выше.

• , перенесенная в недавнем прошлом. То есть состояние после инфаркта. Суть та же, ингибиторы АПФ снижают риски развития рецидива.

• Инсульт ишемического типа. Отмирание мозговых тканей, церебральных структур без нарушения целостности сосудов.

Ингибиторы АПФ используются для нормализации артериального давления, которое почти всегда повышается на фоне неотложного состояния.

Но врачи внимательно следят за жизненно важным показателем. Потому как возможна нестабильность уровня АД.

• . Кардиальная недостаточность в любой фазе. Для превенции инфаркта.

• Хроническая почечная дисфункция.

Важное условие - препарат не должен выводиться только парным органов. Иначе состояние усугубится.

• Сахарный диабет с вовлечением в патологический процесс периферических сосудов (страдают конечности), также выделительной системы. Рост концентрации холестерина в связи с течением эндокринного заболевания.
• Падение сократительной функции миокарда. .

• Облитерирующий атеросклероз рук или ног (без отложения холестериновых бляшек).
• Нефропатия на фоне текущего сахарного диабета. Суть ее заключается в поражении почек, прогрессирующем снижении фильтрующей функции.

Указанные показания в большинстве своем предполагают комплексную терапию, одних ингибиторов АПФ недостаточно. Не считая легких и средних форм артериальной гипертензии как диагноза или симптоматического момента.

Не всегда целесообразно применять указанную фармацевтическую группу если речь идет только об атеросклерозе, гиперхолестеринемии без роста показателей тонометра. Есть более подходящие средства.

Внимание:

В любом случае, использовать лекарства нужно только по рекомендации врача. Это не безобидные витамины (кстати, и они могут негативно подействовать при неправильном использовании).

При систематическом приеме ингибиторы АПФ почти вдвое снижают вероятность инсульта или инфаркта, защищают кардиальные структуры и сосуды, почки от деструкции. Косвенным образом нормализуют сократительную способность миокарда.

Противопоказания

Не во всех случаях можно использовать описанные препараты. В каких ситуациях лучше воздержаться:

• Рост концентрации калия. Чрезмерное его количество (уровень свыше 5.5).
• Стабильно низкое давление или склонность к стремительному палению показателей тонометра.
• Выраженная почечная недостаточность.
• Сужение артерий области того же парного органа.
• Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату, обнаруживается только опытным путем.
• Поливалентная аллергическая реакция на медикаменты. Встречается редко. Но требует осторожного подхода. Относительное противопоказание.
• Беременность, независимо от фазы.
• Лактация, кормление грудью.

При наличии хотя бы одного основания, описанного выше, вред может оказаться несоизмеримо больше, чем польза. Без назначения специалиста ни о каком приеме речи не идет.

Побочные эффекты

Среди часто встречающихся нежелательных реакций:

• Резкое падение артериального давления. Особенно, если принята большая доза или схема терапии неадекватная. Обычно организм адаптируется самостоятельно спустя несколько дней, максимум неделю от приема и восстанавливает тонус сосудов.
• Аллергическая реакция на компоненты препарата. Проявляется кожным зудом, приступом бронхиальной астмы, отеком Квинке, в крайних случаях анафилактическим шоком.
• Сухой непродуктивный кашель на протяжении длительного времени.
• Тошнота, рвота, изжога, отрыжка, понос, чередование нарушений стула (то послабление, то запор).
• Диспепсические явления. Также на ранних этапах лечения, до привыкания к воздействию средства.
• Холестаз. Боли в правом подреберье. Печеночные проблемы.
• Извращение гастрономических предпочтений. Крайне редко.
• Острая почечная недостаточность. При наличии сердечной дисфункции возможен отказ работы парного органа. Побочное явление встречается у тяжелобольных людей, чаще пожилых.
• Рост количества нейтрофилов, эозинофилов при проведении общего анализа крови. Это вариант клинической нормы, но врачи должны быть предупреждены о приеме средств, чтобы не сделать ложного вывода.
• Изменение биохимических показателей организма, электролитический дисбаланс.

Эти побочные эффекты ингибиторов АПФ требуют дополнительной консультации с лечащим специалистом-кардиологом, потому как могут нести опасность для здоровья и жизни или существенно снизить качество последней.

В остальном же переносимость медикаментов хорошая, нет оснований для отмены или пересмотра курса.

В заключение

Ингибиторы АПФ - эффективные препараты для комплексного лечения, а в некоторых случаях и монотерапии артериальной гипертензии.

Сложные механизмы влияния на организм также позволяют назначать лекарства указанной группы в сочетанных случаях, когда имеют место патологии сердца, почек, сосудов.

Однако же это далеко не безобидные медикаменты, потому речи о самостоятельном бесконтрольном использовании не идет. Опасно для жизни и здоровья.

Необходимо проконсультироваться с кардиологом, пройти полное обследование. Только после можно говорить о терапии.

Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает вазодилатирующий эффект.

Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ, влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.

Основной фармакодинамический эффект - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с застойной сердечной недостаточностью - в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного выброса.

Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие; благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен (повышают уровень ЛПВП).

Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях и протеинурии.

Класс-специфические побочные проявления - кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек, азотемия.

Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6.1). В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.

РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-

низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.

Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.

Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности

ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.

Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).

Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.

В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6.2).

Таблица 6.2

Разные фракции РААС и их эффекты

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими фермен-

тами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.

АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са 2 +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.

Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТШ в крови и тканях,

устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их сосудорасширяющий эффект.

Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих препараты этой группы (табл. 6.3):

1) химическое строение (наличие Sff-группы, карбоксильной группы, фофсорсодержащие);

2) лекарственная активность (drug или prodrug);

3) влияние на тканевые РААС;

4) фармакокинетические свойства (липофильность).

Таблица 6.3

Характеристика ингибиторов АПФ

Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ. Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их продолжительность действия.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.

ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).

Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее короткодействующих - каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6.4). Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и выраженность гипотонии «первой дозы».

Таблица 6.4

Продолжительность гипотензивного действия ингибиторов АПФ

Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким индексом Т/p (табл. 6.5).

Таблица 6.5

Отношение T/p ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ замедляют ремоделирование сердца и сосудов.

Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен. Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6.6.

Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны, устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности, так как АТ11 является важным регулятором высвобождения

Таблица 6.6

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ

катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и увеличению

доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.

Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).

Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ 1 -рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.

Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях показаны для рамиприла, квинаприла.

Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является класс-специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие

на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.

Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно, органопротективные эффекты (табл. 6.8).

Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6.9.

Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) является

Таблица 6.8

Индекс липофильности активных форм основных ингибиторов АПФ

Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.

выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на «пролекарства», фармакологическое действие которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла - синтетический аналог эналаприлата, который используется для купирования гипертонических кризов.

Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90%). Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы ран-

нее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т 1/2 a); начальная фаза элиминации, отражающая элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т 1/2 b); длительная терминальная фаза элиминации, отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.

Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ:

преимущественно почечный (более 60%) - лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл; билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция - важная альтернатива почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертония (табл. 6.9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50% больных с АГ. Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.

Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.

Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и пациентов высокого риска.

Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых

Таблица 6.9

Показания к назначению ингибиторов АПФ

осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах - приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены сразу же после установления беременности.

Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии

(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.

Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования дозы - использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2 недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный органопротективный эффект ингибиторов АПФ.

Таблица 6.10

Дозирование ингибиторов АПФ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфичес-

ким ПЭ ингибиторов АПФ относятся: 1) наиболее частые - гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия; 2) менее частые - ангионевротический отек, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функции почек (в частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики).

Гипотония «первой дозы» и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2%, при сердечной недостаточности - до 10%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии «первой дозы» рекомендуется медленное титрование доз препаратов.

Кашель - класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до 20%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды (например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.

Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона, возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.

Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.

Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена препаратов.

Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5%).

Таблица 6.11

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с ними относятся к фармакодинамическим.

Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6.11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.

Таблица 6.12

Фармакокинетика ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) - медикаменты нового поколения, действие которых направлено на снижение артериального давления. В настоящее время в фармакологии представлено свыше 100 видов таких препаратов.

Все они обладают общим механизмом действия, но отличаются друг от друга по структуре, способу выведения из организма и длительности воздействия. Общепринятая классификация ИАПФ отсутствует, и все деления этой группы препаратов являются условными.

Условная классификация

По способу фармакологического действия существует классификация, которая делит ингибиторы АПФ на три группы:

1. ИАПФ с сульфгидрильной группой;
2. ИАПФ с карбоксильной группой;
3. ИАПФ с фосфинильной группой.

Классификация основана на таких показателях, как способ выведения из организма, период полувыведения и т.д.

К лекарственным препаратам 1 группы относятся:

• Каптоприл (Капотен);
• Беназеприл;
• Зофеноприл.

Эти препараты имеют показания к применению пациентам, у которых гипертония сочетается с ишемической болезнью сердца. Они быстро всасываются в кровь. Для более эффективного действия их принимают за 1 час до приёма пищи, чтобы ускорить процесс всасываемости. В некоторых случаях ингибиторы АПФ могут быть назначены вместе с диуретиками. Медикаменты этой группы также можно принимать диабетикам, пациентам с лёгочной патологией и сердечной недостаточностью.

С осторожностью следует относиться к приёму пациентам с заболеванием мочевыделительной системы, так как лекарство выводится почками.

Перечень препаратов 2 группы:

• Эналаприл;
• Квинаприл;
• Ренитек;
• Рамиприл;
• Трандолаприл;
• Периндоприл;
• Лизиноприл;
• Спираприл.

Ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу, имеют механизм более длительного действия. Подвергаются метаболическому превращению в печени, оказывая сосудорасширяющий эффект.

Третья группа: Фозиноприл (Моноприл).

Механизм действия Фозиноприла направлен преимущественно на контролирование утренних подъёмов АД. Его относят к препаратам последнего поколения. Он обладает длительным воздействием (около суток). Выводится из организма при помощи печени и почек.

Существует условная классификация ингибиторов АПФ нового поколения, которые представляют собой комбинацию с диуретиками и с антагонистами кальция.

Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками:

• Капозид;
• Эланаприл Н;
• Ирузид;
• Скоприл плюс;
• Рамазид Н;
• Аккузид;
• Фозикард Н.

Комбинация с диуретиком обладает эффектом более быстрого действия.

Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция:

• Корипрен;
• Эквакард;
• Триапин;
• Эгипрес;
• Тарка.

Механизм действия этих медикаментов направлен на усиление растяжимости крупных артерий, что особенно важно для пожилых гипертоников.

Таким образом, комбинирование препаратов предусматривает усиление действия лекарства при недостаточной эффективности ИАПФ в отдельности.

Преимущества

Преимуществом препаратов ИАПФ является не только их способность снижать артериальное давление: основной механизм их действия направлен на защиту внутренних органов больного. Они хорошо воздействуют на миокард, почки, сосуды головного мозга и т.д.

При гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ более интенсивно сокращают сердечную мышцу левого желудочка в отличие от других препаратов от гипертонии.

ИАПФ улучшают функцию почек при хронической почечной недостаточности. Также отмечено, что эти препараты улучшают общее состояние больного.

Показания

Основные показания к применению:

• гипертония;
• инфаркт миокарда;
• атеросклероз;
• дисфункция левого желудочка;
• хроническая сердечная недостаточность;
• ишемическая болезнь сердца;
• диабетическая нефропатия.

Как принимать ингибиторы АПФ

Запрещено во время приёма ИАПФ употреблять заменители соли. В состав заменителей входит калий, который задерживается в организме препаратами против гипертензии. Не следует применять в пищу продукты, обогащённые калием. К ним относятся картофель, грецкие орехи, курага, морская капуста, горох, чернослив и фасоль.

Во время лечения ингибиторами нельзя принимать такие противовоспалительные нестероидные средства, как Нурофен, Бруфен и т. п. Данные медикаменты задерживают в организме жидкость и натрий, тем самым снижая эффективность ИАПФ.

Очень важно при постоянном приёме препаратов АПФ контролировать уровень артериального давления и функцию почек. Не рекомендуется самостоятельно отменять препараты без консультации с врачом. Непродолжительный курс лечения ингибиторами может не проявить своей эффективности. Только при длительном лечении лекарство способно регулировать уровень АД и быть весьма действенным при таких сопутствующих заболеваниях, как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и т.д.

Противопоказания

У ингибиторов АПФ существуют как абсолютные, так и относительные противопоказания.

Абсолютные противопоказания:

• беременность;
• лактация;
• гиперчувствительность;
• гипотония (ниже 90/60 мм);
• стеноз почечных артерий;
• лейкопения;
• тяжёлый аортальный стеноз.

Относительные противопоказания:

• умеренная артериальная гипотония (от 90 до 100 мм);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность;
• тяжёлая анемия;
• хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации.

Показания к применению с вышеперечисленными диагнозами определяются лечащим специалистом.

Побочные эффекты

Ингибиторы АПФ чаще всего хорошо переносимы. Но иногда могут проявляться и побочные действия лекарства. К ним относят головную боль, тошнота, головокружения и утомляемость. Не исключено и появление артериальной гипотензии, усугубление почечной недостаточности, возникновение аллергических реакций. Реже встречаются такие побочные эффекты, как сухой кашель, гиперкалиемия, нейтропения, протеинурия.

Не стоит самостоятельно назначать себе ингибиторы АПФ. Показания к применению определяются сугубо врачом.